PL211573B1

PL211573B1 - Złożona kompozycja desloratadyny-pseudoefedryny w stałej powlekanej doustnej postaci użytkowej o przedłużonym uwalnianiu

Info

Publication number: PL211573B1
Application number: PL344715A
Authority: PL
Inventors: Jim H. Kou
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1999-12-20
Filing date: 2000-12-20
Publication date: 2012-05-31
Also published as: TR200003787A3; NO20006504D0; WO2001045668A3; DE60044117D1; NZ509028A; KR20010062542A; JP5042403B2; MY130773A; HUP0004988A3; IL140450A0; KR101234940B1; SK287684B6; SA06270069B1; AR027033A1; AU2277101A; EP1112738A2; SA01210741B1; ID28675A; CA2329217A1; RU2423106C9

Description

(21) Num er zgłoszenia: 344715

Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 20.12.2000 (51) Int.Cl.

A61K 9/22 (2006.01)

A61K 31/445 (2006.01) A61K 31/4545 (2006.01) A61P 11/02 (2006.01)

A61P 37/08 (2006.01)

₍₅₄₎ Złożona kompozycja desloratadyny-pseudoefedryny w stałej powlekanej doustnej ⁽⁵⁴⁾ postaci użytkowej o przedłużonym uwalnianiu
(30) Pierwszeństwo: 20.12.1999, US, 60/172836	(73) Uprawniony z patentu: SCHERING CORPORATION, Kenilworth, US
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 02.07.2001 BUP 14/01	(72) Twórca(y) wynalazku: JIM H. KOU, Basking Ridge, US
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.05.2012 WUP 05/12	(74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Jolanta Mitura

PL 211 573 B1

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy złożonej kompozycji desloratadyny-pseudoefedryny w stałej powlekanej doustnej postaci użytkowej o przedłużonym uwalnianiu. Pseudoefedryna, będąca lekiem zmniejszającym przekrwienie nosa, znajduje się w rdzeniu o kontrolowanym uwalnianiu, a zewnętrzna powłoczka zawiera niesedetywną antyhistaminę, desloratadynę.

Kompozycje według niniejszego wynalazku są przydatne w leczeniu pacjentów, u których występują symptomy związane ze stanami alergicznymi i/lub zapalnymi, takimi jak zwykłe przeziębienie, jak symptomy związane ze stanami alergicznymi i/lub zapalnymi skóry i górnych i dolnych dróg oddechowych, takie jak alergiczny nieżyt nosa, sezonowy alergiczny nieżyt nosa i zatkanie nosa, choroby górnych dróg oddechowych, alergiczny nieżyt nosa i zatkanie nosa.

Desloratadyna, zwana także deskarbetoksyloratadyną, jest ujawniona w patencie US-4659716, jako niesedatywna antyhistamina przydatna jako środek przeciwalergiczny. W patencie US-6100274 ujawniono kompozycje zawierające desloratadynę. W patencie US-5595997 ujawniono sposoby i kompozycje do leczenia objawów sezonowego alergicznego nież ytu nosa przy uż yciu desloratadyny. Desloratadyna, po absorpcji doustnej, ulega hydroksylacji w pozycji 3 tworząc metabolit, 3-hydroksydesloratadynę.

W patentach US-4990535 i US-5100675 ujawniono tabletkę powlekaną o przedł u ż onym uwalnianiu do podawania dwa razy dziennie, w której powłoczka tabletki zawiera deskarbetoksyloratadynę, polimer hydrofilowy i glikol polietylenowy, a rdzeń tabletki zawiera acetaminofen, pseudoefedrynę lub jej sól, pęczniejący polimer hydrofilowy i farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze.

W patencie US-5314697 ujawniono tabletkę o przedł u ż onym uwalnianiu zawierają c ą rdzeń matrycowy zawierającą siarczan pseudoefedryny i powłoczkę zawierającą loratadynę.

Publikacja WO 98/34614 (PL 192072) dotyczy rozwiązania problemu degradacji desloratydyny w obecnoś ci laktozy. Problem ten rozwią zano w dwojaki sposób - przez eliminację tej reaktywnej, niekompatybilnej z desloratadyną substancji pomocniczej i dostarczenie stabilnych kompozycji desloratadyny bez laktozy, albo przez eliminację wody, tj. dostarczenie kompozycji, które zawierają laktozę, ale są bezwodne.

W stanie techniki nie ujawniono stałej powlekanej doustnej postaci użytkowej kompozycji zawierającej desloratadynę-pseudoefedrynę do podawania raz dziennie według niniejszego wynalazku.

Zatem byłoby pożądane pomyślne opracowanie formulacji produktu zawierającego desloratadynę-pseudoefedrynę do podawania raz dziennie, ale wymagałoby osiągnięcia profilu szybkości uwalniania pseudoefedryny w przedłużonym czasie około dwunastu godzin, a korzystnie co najmniej 16 godzin, przy utrzymywaniu dostarczania skutecznej dawki desloratadyny raz dziennie.

Dla zwiększonego zdyscyplinowania chorego pożądane byłoby dysponowanie skutecznym i bezpiecznym produktem zawierającym desloratadynę-pseudoefedrynę o przedłuż onym uwalnianiu, stosowanym raz dziennie do leczenia, prowadzenia chorego i/lub łagodzenia objawów związanych z przeziębieniem, jak i stanami alergicznymi i/lub zapalnymi skóry i górnych i dolnych dróg oddechowych, takimi jak sezonowy alergiczny nieżyt nosa i zatkanie nosa.

Opracowaliśmy produkt zawierający desloratadynę-pseudoefedrynę do podawania raz dziennie, który ma profil szybkości uwalniania pseudoefedryny w przedłużonym czasie około 12 godzin, a korzystnie co najmniej 16 godzin, przy utrzymywaniu dostarczania skutecznej dawki desloratadyny raz dziennie.

Zgodnie z powyższym, złożona kompozycja desloratadyny-pseudoefedryny w stałej powlekanej doustnej postaci użytkowej o przedłużonym uwalnianiu do leczenia stanów alergicznych i zapalnych skóry i dróg oddechowych według obecnego wynalazku, charakteryzuje się tym, że zawiera (a) rdzeń zawierający pseudoefedrynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości 120-360 mg oraz (b) powłoczkę jednolicie powlekającą rdzeń i zawierającą desloratadynę w ilości 5 mg, przy czym 120-360 mg pseudoefedryny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli zapewnia uzyskanie średniej geometrycznej maksymalnego stężenia pseudoefedryny w osoczu w zakresie od 345 ng/ml do 365 ng/ml w czasie 7,60 godziny do 8,40 godziny, a 5 mg desloratadyny zapewnia uzyskanie ś redniej geometrycznej maksymalnego stężenia desloratadyny w osoczu w zakresie od 2,10 ng/ml do 2,45 ng/ml w czasie 4,0 godziny do 4,5 godziny po podaniu pojedynczej dawki kompozycji.

W innym korzystnym wykonaniu stałej powlekanej doustnej postaci uż ytkowej kompozycji o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku rdzeniem jest rdzeń matrycowy, przy czym pierwsza

PL 211 573 B1 powłoczka jednolicie powleka rdzeń matrycowy, a druga powłoczka jednolicie powleka pierwszą powłoczkę zawierającą desloratadynę.

W stałej powlekanej doustnej postaci użytkowej kompozycji o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku ilość desloratadyny jest skuteczna by wytworzyć geometryczne maksymalne stężenie 3-hydroksydesloratadyny w osoczu wynoszące około 0,75 ng/ml do około 1,15 ng/ml w czasie około 5,50 godziny do około 6,25 godziny po podaniu pojedynczej dawki wspomnianej kompozycji.

W innym korzystnym wykonaniu kompozycja w postaci stałej powlekanej dawki doustnej o przedł uż onym uwalnianiu wedł ug wynalazku zawiera mniej niż okoł o 2% wagowych N-formylodesloratadyny.

W innym korzystnym wykonaniu kompozycja w postaci stałej powlekanej dawki doustnej o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku charakteryzuje się tym, że rdzeń zawiera:

(1) pseudoefedrynę;

(2) matrycę polimerową;

(3) nierozpuszczalną w wodzie zasadową sól wapnia, magnezu lub glinu;

(4) substancję wiążącą;

(5) substancję smarującą; i ewentualnie;

(6) substancję poślizgową; przy czym pierwsza powłoczka jednolicie pokrywająca rdzeń matrycowy zawiera:

(1) pęczniejący w wodzie, tworzący warstewkę obojętny lub kationowy ester kopolimerowy;

(2) substancję smarującą;

(3) modyfikator warstewki; i ewentualnie;

(4) środek przeciwpienny; zaś druga powłoczka jednolicie powlekająca pierwszą powłoczkę zawiera:

(1) 5 mg desloratadyny;

(2) pęczniejący w wodzie, tworzący warstewkę obojętny lub kationowy ester kopolimerowy;

(3) substancję smarującą;

(4) rozpuszczalny w wodzie modyfikator warstewki; i (5) ewentualnie, środek przeciwpienny.

W innym korzystnym wykonaniu kompozycja wed ł ug wynalazku zawiera ponadto trzecią powłoczkę jednolicie pokrywającą drugą powłoczkę, przy czym trzecia powłoczka zawiera:

(1) farmaceutycznie dopuszczalny barwnik;

(3) substancję smarującą;

(4) co najmniej jeden rozpuszczalny w wodzie modyfikator warstewki; i (5) ewentualnie, środek przeciwpienny.

Kompozycja według wynalazku zawiera rozpuszczalny w wodzie modyfikator warstewki o małej lepkości wybrany z grupy obejmującej hydroksypropylometylocelulozę, hydroksyetylometylocelulozę lub sól sodową karboksymetylocelulozy, glikol polietylenowy wybrany spośród glikoli polietylenowych 200 do 8000 i ich mieszaniny.

W stał ej powlekanej doustnej postaci uż ytkowej kompozycji o przedł uż onym uwalnianiu wedł ug wynalazku korzystnie nierozpuszczalną w wodzie zasadową solą wapnia, magnezu lub glinu w rdzeniu matrycowym jest węglan, fosforan, krzemian lub siarczan wapnia, magnezu lub glinu, albo ich mieszaniny.

Szczególnie korzystne kompozycje w postaci stałej powlekanej dawki doustnej o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku obejmują rdzeń matrycowy, który zawiera:

Składnik	mg/rdzeń
Siarczan pseudoefedryny	120 do 360
Hydroksypropylometyloceluloza
2280 100000 cps	160 do 480
Etyloceluloza	40 do 120
Dihydrat dizasadowego
fosforanu wapnia	56 do 162
Powidon	20 do 60
Ditlenek krzemu	6 do 12
Stearynian magnezu	2 do 6,
przy czym przybliżony zakres ciężaru rdzenia z matrycą wynosi od 400 do 1200 mg

PL 211 573 B1

W innej korzystnej stał ej powlekanej doustnej postaci uż ytkowej kompozycji o przedł u ż onym uwalnianiu według wynalazku pierwsza powłoczka zawiera:

(1) obojętny kopolimer akrylanu etylu i akrylanu metylu;

(2) substancję smarującą wybraną z grupy obejmującej talk, ditlenek krzemu i stearynian magnezu;

(3) glikol polietylenowy wybrany z grupy obejmującej glikole polietylenowe 200 do 8000, oraz (4) ewentualnie, farmaceutycznie dopuszczalną mieszaninę homologicznych, ciekłych polimerów metylosiloksanowych z żelem krzemionkowym.

W innym wykonaniu kompozycji według wynalazku, korzystnie druga powłoczka zawiera:

(1) 5 mg desloratadyny;

(2) obojętny kopolimer akrylanu etylu i akrylanu metylu;

(3) substancję smarującą wybraną spośród talku, ditlenku krzemu i stearynianu magnezu;

(4) glikol polietylenowy wybrany spośród glikoli polietylenowych 200 do 8000, i (5) ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalną mieszaninę homologicznych, ciekłych polimerów metylosiloksanowych z żelem krzemionkowym.

W innym również korzystnym wykonaniu kompozycja w postaci stałej powlekanej dawki doustnej o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku obejmuje trzecia powłoczkę, która zawiera:

(1) obojętny kopolimer akrylanu etylu i akrylanu metylu;

(2) substancję smarującą wybraną spośród talku, ditlenku krzemu i stearynianu magnezu;

(3) skuteczną ilość rozpuszczalnego w wodzie środka modyfikującego powłoczkę o małej lepkości wybranego z grupy obejmującej hydroksypropylometylocelulozę, hydroksyetylometylocelulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy, glikol polietylenowy wybrany spośród glikoli polietylenowych 200 do 8000 i ich mieszaniny;

(4) farmaceutycznie dopuszczalny barwnik, oraz (5) ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalną mieszaninę homologicznych polimerów metylosiloksanu z żelem krzemionkowym.

Szczególnie korzystna jest stała powlekana doustna postać użytkowa kompozycji o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku charakteryzująca się tym, że ilość desloratadyny jest skuteczna, aby wytworzyć geometryczne maksymalne stężenie 3-hydroksydesloratadyny w osoczu wynoszące około 0,75 ng/ml do około 1,15 ng/ml w czasie około 5,50 godziny do około 6,25 godziny po podaniu pojedynczej dawki wspomnianej kompozycji.

Zatem, niniejszy wynalazek dostarcza stałej powlekanej doustnej postaci użytkowej kompozycji o przedł uż onym uwalnianiu obejmuj ą cej (a) rdzeń zawierają cy skuteczną ilość pseudoefedryny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli i (b) powłoczkę jednolicie powlekającą rdzeń i zawierającą skuteczną ilość desloratadyny, w której ilość pseudoefedryny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli jest skuteczna, by wytworzyć geometryczne maksymalne stężenie pseudoefedryny w osoczu wynoszące 345 ng/ml do 365 ng/ml w czasie 7,60 godziny do 8,40 godziny i ilość desloratadyny jest skuteczna, by wytworzyć geometryczne maksymalne stężenie desloratadyny w osoczu wynoszące 2,10 ng/ml do 2,45 ng/ml w czasie 4,0 godziny do 4,5 godziny po podaniu pojedynczej dawki kompozycji.

Korzystne wykonania stałej powlekanej doustnej postaci użytkowej kompozycji według niniejszego wynalazku o przedłużonym uwalnianiu także wytwarzają geometryczne maksymalne stężenie 3-hydroksydesloratadyny w osoczu wynoszące 0,75 ng/ml do 1,15 ng/ml w czasie 5,50 godziny do 6,25 godziny po podaniu pojedynczej dawki kompozycji.

Bardziej korzystne wykonania stałej powlekanej doustnej postaci użytkowej kompozycji według niniejszego wynalazku o przedłużonym uwalnianiu także wytwarzają geometryczne maksymalne stężenie desloratadyny w osoczu wynoszące 2,10 ng/ml do 2,45 ng/ml w czasie około 4,0 godziny do 4,5 godziny i geometryczne maksymalne stężenie 3-hydroksydesloratadyny w osoczu wynoszące 0,75 ng/ml do 1,15 ng/ml w czasie 5,50 godziny do 6,25 godziny po podaniu pojedynczej dawki wspomnianej kompozycji.

Zatem, w korzystnym wykonaniu, niniejszy wynalazek dostarcza farmaceutycznej kompozycji zawierającej terapeutycznie skuteczną ilość siarczanu pseudoefedryny w rdzeniu i skuteczną ilość desloratadyny oraz powłoczkę, przy utrzymywaniu pożądanych parametrów farmakokinetycznych desloratadyny, 3-hydroksydesloratadyny i pseudoefedryny wymienionych w niniejszym tekście powyżej i zawierającą mniej niż około 2% wagowych produktów rozkładu desloratadyny, takich jak N-formylodesloratadyna, korzystnie mniej niż 1,4% wagowych do 1,6% wagowych produktów rozkładu desloratadyny takich jak N-formylodesloratadyna, początkowo, jak również, gdy takie kompozycje są

PL 211 573 B1 przechowywane w temperaturze 25°C i przy 60% względnej wilgotności przez okres co najmniej 24 miesięcy.

Stwierdziliśmy także, że umieszczenie pierwszej powłoczki pomiędzy powłoczka zawierającą desloratadynę a rdzeniem zawierającym lek zmniejszający przekrwienie nosa, na przykład sól pseudoefedryny, korzystnie siarczan pseudoefedryny, powoduje uwalnianie desloratadyny z drugiej powłoczki i przedłużone uwalnianie leku zmniejszającego przekrwienie nosa - siarczanu pseudoefedryny z rdzenia, korzystnie z rdzenia matrycowego, przez okres ponad dwunastu godziny, przy utrzymywaniu pożądanych parametrów farmakokinetycznych desloratadyny, 3-hydroksydesloratadyny i pseudoefedryny wymienionych w niniejszym tekście powyżej i przy wytwarzaniu mniej niż 2% wagowych rozpadu desloratadyny do N-formylodesloratadyny.

Zatem, w korzystnym wykonaniu, niniejszy wynalazek dostarcza stałej powlekanej doustnej postaci użytkowej kompozycji o przedłużonym uwalnianiu zawierającej:

(a) rdzeń matrycowy zawierający:

1. farmaceutycznie dopuszczalny lek o przedłużonym uwalnianiu zmniejszający przekrwienie, np. pseudoefedrynę;

2. matrycę polimerową;

3. nierozpuszczalną w wodzie zasadową sól wapnia, magnezu lub glinu;

4. substancję wiążącą;

5. substancję smarującą; i ewentualnie,

6. substancję poślizgową;

(b) pierwszą powłoczkę jednolicie powlekającą rdzeń matrycowy zawierającą:

1. pęczniejący w wodzie, tworzący warstewkę obojętny lub kationowy ester kopolimerowy;

2. substancję smarującą;

3. modyfikator warstewki; i

4. ewentualnie, środek przeciwpienny;

(c) drugą powłoczkę jednolicie powlekającą pierwszą powłoczkę, zawierającą:

1. natychmiastowo uwalnianą desloratadynę;

2. pęczniejący w wodzie, tworzący warstewkę obojętny lub kationowy ester kopolimerowy;

3. substancję smarującą;

4. rozpuszczalny w wodzie modyfikator warstewki; i ewentualnie

5. środek przeciwpienny;

To korzystne wykonanie stałej powlekanej doustnej postaci użytkowej kompozycji według niniejszego wynalazku o przedłużonym uwalnianiu uwalnia co najmniej około 80% wagowych desloratadyny do 0,1N roztworu HCl w temperaturze 37°C w ciągu około 45 minut i około 64% wagowych siarczanu pseudoefedryny w 6 godziny i 88% wagowych siarczanu pseudoefedryny w 12 godziny w metodzie USP z uż yciem łopatki przy 100 obr/min przy czym stałej powlekanej doustnej postać użytkowa kompozycji przedłużonym uwalnianiu zawiera mniej niż około 2% wagowych produktów rozkładu desloratadyny, takich jak N-formylodesloratadyna.

W innym korzystnym wykonaniu, niniejszy wynalazek dostarcza sta ł ej powlekanej doustnej postaci użytkowej kompozycji o przedłużonym uwalnianiu zawierającej:

(a) rdzeń matrycowy zawierający:

Składnik	mg/rdzeń
Siarczan pseudoefedryny	240
Hydroksypropylometyloceluloza
2208 100000 cps	160-480
Etyloceluloza	40-120
Dihydrat dizasadowego
fosforanu wapnia	56-162
Powidon	20-60
Ditlenek krzemu	6-12
Stearynian magnezu	2-6
Przybliżony zakres ciężaru
rdzenia matrycowego	518-1082 mg

i (b) pierwszą powłoczkę jednolicie powlekającą rdzeń matrycowy, zawierającą:

(1) obojętny kopolimer akrylanu etylu i akrylanu metylu;

PL 211 573 B1 (2) substancję smarującą wybraną z talku, ditlenku krzemu i stearynianu magnezu;

(3) glikol polietylenowy z glikolu polietylenowego 200 do glikolu polietylenowego 8000, oraz (4) ewentualnie, farmaceutycznie dopuszczalną mieszaninę homologicznych, ciekłych polimerów metylosiloksanowych z żelem krzemionkowym, i (c) drugą powłoczkę jednolicie powlekającą pierwszą powłoczkę zawierającą:

(1) desloratadynę skuteczną do wytworzenia geometrycznego, maksymalnego stężenia w osoczu desloratadyny wynoszącego około 2,10 ng/ml do około 2,45 ng/ml w czasie od około 4,0 do około 4,5 godziny po podaniu pojedynczej dawki kompozycji;

(2) obojętny kopolimer akrylanu etylu i akrylanu metylu;

(4) glikol polietylenowy wybrany spośród glikoli polietylenowych 200 do 8000, i ewentualnie (5) farmaceutycznie dopuszczalną mieszaninę homologicznych, ciekłych polimerów metylosiloksanowych z żelem krzemionkowym.

Wskazana powyżej korzystna stała powlekana doustna kompozycja w postaci użytkowej o przedłużonym uwalnianiu może ponadto zawierać trzecią powłoczkę jednolicie powlekając ą drugą powłoczkę, przy czym trzecia powłoczka zawiera:

(1) obojętny kopolimer akrylanu etylu i akrylanu metylu;

(2) substancję smarującą wybraną z talku, ditlenku krzemu i stearynianu magnezu;

(3) skuteczną ilość co najmniej jednego rozpuszczalnego w wodzie środka modyfikującego powłoczkę o małej lepkości wybranego z grupy obejmującej hydroksypropylocelulozę, metylohydroksyetylocelulozę i sól sodową karboksymetylocelulozy, oraz glikol polietylenowy wybrany spośród glikoli polietylenowych 200 do 8000 lub ich mieszanin, (4) farmaceutycznie dopuszczalny barwnik, oraz (5) ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalną mieszaninę homologicznych polimerów metylosiloksanu z żelem krzemionkowym.

W jeszcze bardziej korzystnym wykonaniu, niniejszy wynalazek dostarcza stałej powlekanej doustnej postaci użytkowej kompozycji o przedłużonym uwalnianiu zawierającej (a) rdzeń matrycowy zawierający:

Składnik mg/rdzeń

240

Siarczan pseudoefedryny Hydroksypropylometylocelulozę

2208 100000 cps 160-480

Etylocelulozę 40-120

Dihydrat dizasadowego fosforanu wapnia 54-162

Powidon 20-60

Ditlenek krzemu 6-12

Stearynian magnezu 2-6

Przybliżony zakres ciężaru (rdzenia matrycowego) 518-1082 mg (b) pierwszą powłoczkę jednolicie powlekającą rdzeń matrycowy zawierającą:

Składnik (1) obojętny kopolimer akrylanu etylu i akrylanu metylu o średnim ciężarze cząsteczkowym 800000 substancję smarującą wybraną z talku, ditlenku krzemu, i (2) stearynianu magnezu (3) glikol polietylenowy wybrany z glikolu polietylenowego 6000 8000 mg/pierwsza powłoczka

1,36 do 4,08 1,36 do 4,08

0,136 do 0,408 (4) ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalną mieszaninę homologicznych polimerów ciekłego metylosiloksanu z żelem krzemionkowym 0,11 do 0,33

Całość pierwszej powłoczki 2,96-8,89 mg i

i

PL 211 573 B1 (c) drugą powłoczkę jednolicie powlekającą pierwszą powłoczkę, przy czym druga powłoczka zawiera:

Składnik (1) 24-godzinną ilość desloratadyny (2) obojętny kopolimer akrylanu etylu i akrylanu metylu o średnim ciężarze cząsteczkowym 800000 (3) substancję smarującą wybraną spośród talku, ditlenku krzemu i stearynianu magnezu (4) glikol polietylenowy wybrany z grupy obejmującej glikol polietylenowy 6000 do glikol polietylenowy 8000 mg/druga powłoczka

5,0 do 6,0

3,04 do 9,12

3,5 do 10,5

0,915 do 2,75 (5) ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalną mieszaninę homologicznych polimerów ciekłego metylosiloksanu z żelem krzemionkowym 0,14 do 0,42

Całość drugiej powłoczki 12,60 do 38,79 mg

W korzystnym wykonaniu niniejszy wynalazek dostarcza stałej powlekanej doustnej postaci użytkowej kompozycji o przedłużonym uwalnianiu zawierającej;

(a) rdzeń matrycowy zawierający: Składnik	mg/rdzeń
Siarczan pseudoefedryny	240
Hydroksypropylometylocelulozę
2208 100000 cps	160-480
Etylocelulozę	40-120
Dizasadowy fosforan wapnia	56-162
Powidon	20-60
Ditlenek krzemu, i	6-12
Stearynian magnezu	2-6
Przybliżony zakres ciężaru
rdzenia matrycowego	518-1082 mg

(1) obojętny kopolimer akrylanu etylu i akrylanu metylu o ciężarze cząsteczkowym 800000;

(3) glikol polietylenowy wybrany z grupy obejmującej glikole polietylenowe 200 do 8000, i (4) ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalną mieszaninę homologicznych polimerów ciekłego metylosiloksanu z żelem krzemionkowym, oraz (c) drugą powłoczkę jednolicie powlekającą pierwszą powłoczkę, przy czym druga powłoczka zawiera:

(1) ilość desloratadyny skuteczną do wytworzenia geometrycznego, maksymalnego stężenia desloratadyny w osoczu wynoszącego 2,10 ng/ml do 2,45 ng/ml w czasie od 4,0 do 4,5 godziny po podaniu pojedynczej dawki wspomnianej kompozycji;

(2) obojętny kopolimer akrylanu etylu i akrylanu metylu;

(3) substancję smarującą wybraną z talku, ditlenku krzemu i stearynianu magnezu;

(4) glikol polietylenowy wybrany z glikolu polietylenowego 200 do glikolu polietylenowego 8000, i (5) ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalną mieszaninę homologicznych, ciekłych polimerów metylosiloksanowych z żelem krzemionkowym.

Szczególnie korzystna kompozycja według niniejszego wynalazku ma skład podany poniżej:

1. Rdzeń matrycowy

Składnik mg/rdzeń

Siarczan pseudoefedryny USP- 240

Hydroksypropylometyloceluloza

2208 USP 100000 cps

320

PL 211 573 B1

Etyloceluloza NF typ 7 80

Dihydrat dizasadowego fosforanu wapnia USP 108

Powidon USP 40

Ditlenek krzemu NF 8

Stearynian magnezu NF 4

Przybliżony zakres ciężaru rdzenia matrycowego 800 mg

Powłoczki rdzenia matrycowego

1. Pierwsza powłoczka:

Składnik mg/tabletka

Simetikon 0,22

Glikol polietylenowy 8000 0,27

Talk NF 2,72

Obojętny kopolimer akrylan etylu/metakrylan metylu (30% dyspersja w wodzie) 2,72

Suma częściowa dla pierwszej powłoczki 5,93 mg

2. Druga powłoczka (natychmiastowe uwalnianie)

Składnik

Desloratadyna

Simetikon

Glikol polietylenowy 8000

Talk NF

Obojętny kopolimer akrylan etylu/metakrylan metylu

Suma częściowa dla drugiej powłoczki 3.Trzecia powłoczka

Składnik

Hydroksypropylometyloceluloza

2910 USP 6 cps

Talk NF

Obojętny kopolimer akrylan etylu/metakrylan metylu

Glikol polietylenowy 8000 NF

Simetikon

Barwnik niebieski Spectra spray Med.

Suma częściowa dla trzeciej powłoczki Przybliżony całkowity ciężar trzech powłoczek:

Przybliżony ciężar tabletki (rdzeń matrycowy i trzy powłoczki):

Inna szczególnie korzystna kompozycja według

1. Rdzeń matrycowy

Składnik

Siarczan pseudoefedryny USP

Hydroksypropylometyloceluloza

2208 USP 100000 cps

Etyloceluloza NF typ 7

Dihydrat dizasadowego fosforanu wapnia USP

Powidon USP

Ditlenek krzemu NF

Stearynian magnezu NF

Przybliżony zakres ciężaru rdzenia matrycowego mg/tabletki

6,0

0,28

1,83

5,88

6,09

20,08 mg mg/tabletka

2,09

5,79

4,18 0,42 0,11 3,65 16,24 42,37 842,97 mg niniejszego wynalazku ma skład podany poniżej:

mg/rdzeń

240

320

108

800 mg

PL 211 573 B1

2. Powłoczki rdzenia matrycowego

1. Pierwsza powłoczka:

Składnik mg/tabletka

Simetikon 0,22

Glikol polietylenowy 8000 0,27

Talk NF 2,72

Suma częściowa dla pierwszej powłoczki 5,93 mg

2. Druga powłoczka (natychmiastowe uwalnianie)

Składnik mg/tabletka

Desloratadyna 5,0

Simetikon 0,28

Glikol polietylenowy 8000 0,61

Talk NF 5,17

Obojętny kopolimer akrylan etylu/metakrylan metylu 6,09

Hydroksypropylometyloceluloza

2910 USP 6 cps 3,05

Suma częściowa dla drugiej powłoczki 20,20

3. Trzecia powłoczka

Składnik mg/tabletka

Hydroksypropylometyloceluloza

2910 USP 6 cps 2,09

Talk NF 5,79

Obojętny kopolimer akrylan etylu/metakrylan metylu 4,18

Glikol polietylenowy 8000 NF 0,42

Simetikon 0,11

Barwnik niebieski Spectra spray Med. 3,65

Suma częściowa dla trzeciej powłoczki 16,24

Przybliżony całkowity ciężar trzech powłoczek: 42,37 mg

Przybliżony ciężar tabletki (rdzeń matrycowy i trzy powłoczki): 842,97 mg

Podobne wyniki są oczekiwane, jeśli skuteczna do zmniejszenia przekrwienia ilość innej farmaceutycznie dopuszczalnej soli pseudoefedryny, na przykład chlorowodorku pseudoefedryny, byłaby użyta w miejsce siarczanu pseudoefedryny.

Kompozycje według niniejszego wynalazku są przydatne w leczeniu stanów alergicznych i/lub zapalnych skóry (na przykład pokrzywka) oraz górnych i dolnych dróg oddechowych włączając nosowe i nienosowe objawy sezonowego alergicznego nieżytu nosa, w tym zatkanie nosa, u pacjentów wymagających takiego leczenia.

Podczas opracowywania kompozycji według niniejszego wynalazku stwierdzono, że desloratadyna jest nietrwała i ulega odbarwieniu, gdy jest przechowywana w połączeniu z różnymi substancjami pomocniczymi, takimi jak ujawnione w patencie US-5314697 jako część rdzenia matrycowego zawierającego siarczan pseudoefedryny. Substancje pomocnicze powodujące utratę barwy i nietrwałość desloratadyny obejmują kwasowe substancje pomocnicze o pH mniejszym niż 7 w wodzie, takie jak kwasy organiczne, takie jak kwas stearynowy, powidon, krospowidon i substancje zawierające grupę karbonylową takie jak: laktoza i etyloceluloza i hydroksylopropylometyloceluloza. Substancję wiążące, takie jak powidon i polimery, takie jak hydroksypropymetyloceluloza są przydatne jako matryca polimerowa dla spowolnionego uwalniania siarczanu pseudoefedryny z wewnętrznego rdzenia matrycowego polimerowej.

Stwierdziliśmy, że jednolicie powlekając wewnętrzną matrycę rdzenia zawierającą lek zmniejszający przekrwienie nosa, na przykład siarczan pseudoefedryny i hydroksypropylometylocelulozę, etylocelulozę i powidon pierwszą powłoczką zawierającą pęczniejący w wodzie, tworzący warstewkę obojętny lub kationowy ester kopolimerowy, modyfikator warstewki i substancję smarującą, desloratadyna

PL 211 573 B1 może bezpiecznie być nakładana na pierwszą powłoczkę. Stwierdzono, że desloratadyna ma dopuszczalny profil natychmiastowego uwalniania z drugiej powłoczki (80% uwalniania w 0,1 N roztworze HCl w mniej niż 45 min.) i zawiera mniej niż 2% wagowych N-formylodesloratadyny, korzystnie 1,4% do 1,6% wagowych N-formylodesloratadyny nawet po przechowywaniu przez co najmniej 24 miesiące - korzystnie do 36 miesięcy w temperaturze 25°C i przy wilgotności względnej (RH) 60%.

Gdy trzecią powłoczkę zawierającą pęczniejący w wodzie, tworzący warstewkę obojętny lub kationowy ester kopolimerowy i glikol polietylenowy jako modyfikator warstewki umieszczono na wierzchu drugiej powłoczki, to szybkość rozpuszczania desloratadyny z drugiej powłoczki i pseudoefedryny z rdzenia obniżyła się do niedopuszczalnie niskich poziomów.

Nieoczekiwanie, dodanie hydroksylopropylometylocelulozy o małej lepkości do trzeciej powłoczki jako modyfikatora warstewki, przywróciło szybkości rozpuszczania obydwu aktywnych składników (siarczanu pseudoefedryny i desloratadyny) do poziomów w przybliżeniu takich samych jak otrzymane, gdy rdzeń matrycowy był jednolicie pokryty dwiema powłoczkami.

Określenie alergiczne i zapalne stany skóry i dróg oddechowych oznacza stany i symptomy alergiczne i zapalne występujące na skórze i w górnych i dolnych drogach oddechowych od nosa do płuc. Typowe alergiczne i zapalne stany skóry i górnych i dolnych dróg oddechowych obejmują sezonowe i całoroczne alergiczne nieżyty nosa, niealergiczne nieżyty nosa, astmę, w tym astmę alergiczną i niealergiczną, zapalenie zatok, przeziębienia (w kombinacji z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi NSAID), na przykład, aspiryną, ibuprofenem lub acetaminofenem) i/lub lekiem zmniejszającym przekrwienie na przykład pseudoefedryną), zapalenie skóry, zwłaszcza alergiczne i atopowe zapalenie skóry, i pokrzywkę i objawowy dermografizm jak również retinopatię, choroby drobnych naczyń krwionośnych, związane z cukrzycą.

Ilość desloratadyny skuteczna w leczeniu lub zapobieganiu alergicznych i zapalnych stanów skóry i górnych i dolnych dróg oddechowych zmienia się w zależności od wieku, płci, ciężaru ciała i ostrości stanu alergicznego i zapalnego u pacjenta. W typowym przypadku ilość desloratadyny skuteczna w leczeniu lub zapobieganiu takim alergicznym i zapalnym stanom jest w zakresie 2,5 mg/dzień do 60 mg/dzień, korzystnie 2,5 mg/dzień do 20 mg/dzień, lub 4,0 mg/dzień do 15 mg/dzień, lub 5,0 mg/dzień do 10 mg/dzień, korzystniej 5,0 mg/dzień do 10,0 mg/dzień, i najkorzystniej 5,0 mg/dzień do 6,0 mg/dzień w jednej dawce.

Desloratadyna to niesedatywny, długotrwale działający antagonista histaminy o silnej selektywnej aktywności antagonisty obwodowego receptora H1. Po podaniu doustnym, loratadyna jest szybko metabolizowana do deskarboetoksyloratadyny lub desloratadyny, farmakologicznie aktywnego metabolitu. Prowadzono badania farmakologiczne na zwierzętach in vitro i in vivo w celu oceny różnych skutków farmakodynamicznych desloratadyny i loratadyny. Przy ocenie antyhistaminowej aktywności u myszy (porównanie wartości ED50) desloratadyna relatywnie nie powodowała zmian w zachowaniu i neurologicznych lub autonomicznych funkcjach. Zdolność deloratadyny lub loratadyny do zajmowania mózgowych receptorów HI oceniono u świnek morskich po podaniu i.p., a wyniki sugerują słaby dostęp desloratadyny lub loratadyny do centralnych receptorów histaminowych.

Oprócz aktywności anthistaminowej, desloratadyna wykazała aktywność antyalergiczną i przeciwzapalną w licznych testach in vitro i in vivo. Te testy in vitro (głównie prowadzone na komórkach pochodzenia ludzkiego) wykazały, że desloratadyna może hamować wiele zdarzeń w kaskadzie zapalenia alergicznego. To działanie przeciwzapalne desloratadyny jest niezależne od działania desloratadyny jako antagonisty H1 i obejmują:

• uwalnianie mediatorów zapalnych, histaminy, tryptazy, leukotrienu i prostaglandyny D2 z komórek tucznych;

• uwalnianie cytokin zapalnych obejmujących IL-4, IL-6, IL-8 i IL-13;

• uwalnianie chemokin zapalnych, takich jak RANTES (ang. Regulated on Activation, Normal T cell Expressed and Secreted);

• wytwarzanie anionu nadtlenku polimorfojądrzastych neutrofilów;

• wydzielanie cząsteczek powodujących adhezję komórek, takich jak cząsteczki adhezji wewnątrzkomórkowej (ICAM-1) i selektyny P w komórkach śródbłonka; oraz • migracja i adhezja eozynofilów.

Badania in vivo sugerują także, że można oczekiwać hamującego działania desloratadyny na alergiczny skurcz oskrzeli i kaszel.

PL 211 573 B1

Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo desloratadyny udokumentowano w ponad 3200 pacjentów z sezonowym alergicznym nieżytem nosa w 4 randomizowanych próbach klinicznych z podwójną ślepą próbą.

Wyniki tych badań chemicznych wykazały skuteczność desloratadyny w leczeniu dorosłych i nastoletnich pacjentów z sezonowym nież ytem nosa.

Leki zmniejszające przekrwienie błony śluzowej nosa przydatne w niniejszym wynalazku obejmują fenylopropanoloaminę, fenyloefrynę i pseudoefedrynę. Pseudoefedryna jak też i farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami na przykład sole z HCl lub H2SO4, jest sympatykomimetycznym lekiem uznanym za bezpieczny środek terapeutyczny skuteczny w leczeniu zatkania nosa i jest powszechnie podawany doustnie i razem z lekiem antyhistaminowym w leczeniu zatkania nosa związanego z alergicznym nieżytem nosa. Stosowanie pseudoefedryny jako leku zmniejszającego przekrwienie błony śluzowej nosa w niniejszym wynalazku jest korzystne; stosowanie siarczan pseudoefedryny jest bardziej korzystne.

Podczas opracowywania kompozycji doustnych postaci użytkowych według niniejszego wynalazku stwierdzono, że wybór polimerów do rdzenia matrycowy polimerowej był krytyczny dla osiągnięcia pożądanego okresu przedłużonego uwalniania co najmniej 12 godziny, korzystnie 12 do 16 godziny i korzystniej co najmniej 16 godziny w odniesieniu do siarczanu pseudoefedryny. Na przykład użycie hydroksypropylometylocelulozy 4000 cps lub 15000 cps jako polimerów w rdzeniu matrycowym nie dało tego bardziej korzystnego przedłużonego czasu uwalniania co najmniej 16 godziny dla dawki siarczanu pseudoefedryny. Stwierdziliśmy, że jedynie przez dobór trzech określonych polimerów do włączenia w rdzeń matrycowy w konkretnych stosunkach wagowych osiąga się pożądany profil uwalniania pseudoefedryny. Jedynie przez połączenie (1) czterech części wagowych hydroksypropylometylocelulozy 2208 USP, 100000 cps z (2) jedną częścią wagową etylocelulozy wraz z (3) 1/2 części wagowej powidonu jako drugiej substancji wiążącej osiąga się bardziej korzystny profil przedłużonego uwalniania z rdzenia matrycowego co najmniej 16 godzin dla siarczanu pseudoefedryny. Rdzeń matrycowy zawiera także określone ilości ditlenku krzemu jako substancji poślizgowej i stearynianu magnezu jako substancji smarującej. Twardość tabletki 22±6 SCU (jednostek Stronga-Cobba) nie zależy w dużym stopniu od wyższej zawartości substancji smarującej (6 mg/tabletka) lecz jest korzystne zachowanie ilości substancji smarującej 1/10 części wagowej substancji smarującej do jednej części wagowej powidonu jako drugiej substancji wiążącej.

Określenie środek smarujący stosowane w niniejszym opisie odnosi się do substancji dodawanej do postaci użytkowej, aby umożliwić postaci użytkowej, takiej jak na przykład tabletka, oddzielenie się po tłoczeni od formy lub kokilki.

Odpowiednie substancje smarujące obejmują talk, stearynian magnezu, stearynian wapnia, kwas stearynowy, uwodornione oleje roślinne itp. Korzystnie stosuje się stearynian magnezu lub talk.

Określenie substancje poślizgowe stosowane w niniejszym tekście odnosi się do substancji, takiej jak środek przeciw zbrylaniu, która poprawia właściwości zsypowe mieszaniny proszków.

Odpowiednie substancje poślizgowe obejmują ditlenek krzemu i talk. Korzystnie stosuje się ditlenek krzemu.

Określenie substancja wiążąca stosowane w niniejszym opisie oznacza dowolną substancję, która jest dodawana do kompozycji farmaceutycznej, by wspomóc utrzymywanie składników takiej kompozycji razem i uwalnianie z niej środka leczniczego.

Odpowiednie substancje wiążące są wybrane z grupy obejmującej: sól sodową kroskarmelozy, usieciowany polimer soli sodowej karboksymetylocelulozy, powidon, krospowidon, skrobie, celulozy, alginiany, i żywice; zob. także USP XXII str. 1858 (1990). Korzystnie stosuje się powidon.

W typowym przypadku odpowiednie ś rodki przeciwpienne obejmują mieszaniny homologicznych: ciekłego metylosiloksanu i żelu krzemionkowego dostępne pod nazwą handlową Simethecone (simetikon).

Określenie pęczniejący w wodzie, tworzący warstewkę obojętny lub kationowy ester kopolimerowy stosowane w niniejszym opisie oznacza neutralne i kationowe kopolimery akrylanu etylu i podstawionych lub niepodstawionych metakrylanów metylu lub etylu.

W typowym przypadku odpowiednie pę cznieją ce w wodzie, tworzą ce warstewkę neutralne estry kopolimerowe obejmują neutralne kopolimery akrylanu etylu i metakrylanu metylu, takie jak dostępne z Farma Poloymers, firmy Grupy H^s pod nazwą handlową EUDRAGIT®; EUDRAGIT NE30D i Kollicoat dostępne z BASF, Mt Olive, New Jersey. Korzystna jest wodna dyspersja zawierająca 30%

PL 211 573 B1 wagowo neutralnego kopolimeru opartego na akrylanie etylu i metakrylanie metylu (średni ciężar cząsteczkowy przybliżeniu 800000).

W typowym przypadku odpowiednie pęczniejące w wodzie, tworzące warstewkę kationowe estry kopolimerowe obejmują kationowe kopolimery oparte na metakrylanie dimetylaminoetylu i obojętnym estrze metakrylowym, takie jak kopolimery EUDRAGIT E dostępne z Farma Polimers jako 12,5% roztwór (EUDRAGIT E 12,5) lub jako substancja stała (EUDRAGIT E 100) i czwartorzędowe kopolimery amoniowe opisane w USP/NF jako Amoniowy kopolimer metakrylanowy, Typ A i Type B. Takie kopolimery są dostępne jako wodne dyspersje kopolimerów estrów kwasu akrylowego i metakrylowego z niską zawartością (obecnych przez podstawienie) czwartorzędowych grup amoniowych występujących jako sole (na przykład czwartorzędowe chlorki amoniowe). Typ A i Typ B są dostępne jako 30% wodne dyspersje pod nazwami handlowymi odpowiednio EUDRAGIT RL 30D i EUDRAGIT RS 30D. Korzystne jest użycie pęczniejących w wodzie, tworzących warstewkę obojętnych kopolimerowych estrów opartych na akrylanie i metakrylanie etylu.

Określenie rozpuszczalny w wodzie modyfikator warstewki, stosowane w niniejszym opisie, oznacza środek tworzący warstewkę, który modyfikuje właściwości pęcznienia w wodzie tworzących warstewkę obojętnych lub kationowych estrów kopolimerowych przydatnych w kompozycjach według niniejszego wynalazku. W typowym przypadku odpowiednim rozpuszczalnym w wodzie modyfikatorem warstewki jest celuloza o małej lepkości (< 20 cps), taka jak hydroksypropylometyloceluloza małej lepkości, hydroksyletylometyloceluloza o małej lepkości; sól sodowa karboksymetylocelulozy o małej lepkości lub glikol polietylenowy wybrany spośród glikoli polietylenowych 200 do 8000.

Stosowanie glikolu polietylenowego 6000 do 8000 jako modyfikatora warstewki jest korzystne w pierwszej i drugiej powłoczce: stosowanie glikolu polietylenowego 8000 w każdej powłoczce jest bardziej korzystne.

Stosowanie glikolu polietylenowego w połączeniu z hydroksypropylometyloceluloza o małej lepkości w trzeciej powłoczce jest korzystne. Stosowanie mieszaniny glikolu polietylenowego 8000 i hydroksypropylometylocelulozy 2910 cps w trzeciej lub najbardziej zewnętrznej powłoczce jest bardziej korzystne.

Określenie nierozpuszczalne w wodzie zasadowe sole wapnia, magnezu i glinu stosowane w niniejszym opisie oznacza farmaceutycznie dopuszczalne węglany, fosforany, krzemiany i siarczany wapnia, magnezu i glinu lub ich mieszaniny. W typowym przypadku odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne zasadowe sole obejmują bezwodny siarczan wapnia, hydraty siarczanu wapnia, takie jak dihydrat siarczanu wapnia, bezwodny siarczan magnezu, hydraty siarczanu magnezu, dizasadowy fosforan wapnia, dizasadowy krzemian wapnia, trikrzemian magnezu, fosforan magnezu, krzemian glinu, a hydraty fosforanu magnezu, fosforan glinu i fosforan wapnia są bardziej korzystne. Najbardziej korzystne jest stosowanie dihydratu dizasadowego fosforanu wapnia.

Hydroksylopropylometyloceluloza 2910 działa jako środek tworzący warstewkę w powłoczce, a glikole polietylenowe działają jako modyfikator warstewki. Inne odpowiednie polimery tworzące warstewkę, które można stosować obejmują hydroksypropylocelulozy, metylohydroksyetylocelulozę i sól sodową karboksymetylocelulozy o małej lepkości (720 cps).

Doustna postać użytkowa kompozycji według niniejszego wynalazku umożliwia dopuszczalny okres magazynowania ponad 24 miesiące, na przykład do 36 i 48 miesięcy, o ile tabletki są przechowywane w standardowym opakowaniu w temperaturze otoczenia w zakresie od 2° do 30°C przy wilgotności względnej 60%.

Podczas wytwarzania rdzenia tabletki, powidon jest rozpuszczany w mieszaninie alkoholu i wody. Siarczan pseudoefedryny, hydroksypropylometyloceluloza 2208 USP, 100000 cps, etyloceluloza i dizasadowy fosforan wapnia są mieszane i granulowane z alkoholowym roztworem wodnym zawierającym powidon. Granulat jest poddawany mieleniu i suszeniu do uzyskania straty przy suszeniu w granicach 0,5 do 2,0% wagowych.

Wysuszony granulat jest poddawany mieleniu i mieszaniu z wymaganymi ilościami ditlenku krzemu i stearynianu magnezu. Końcowa mieszanka jest poddawana prasowaniu, by wytworzyć kompozycję rdzenia wewnętrznej matrycy polimerowej.

Powłoczki są w typowo nanoszone na rdzenie wewnętrznej matrycy polimerowej w następujący sposób.

Rdzenie są ładowane do odpowiedniej panwi do powlekania. Na rdzenie matrycowe nanosi się dyspersję wodną talku, Simetikonu, glikolu polietylenowego 8000 i EUDRAGITu NE30D jako pierwszą powłoczkę. Te pokryte rdzenie matrycowe są następnie powlekane dyspersją desloratadyny, Simetikonu,

PL 211 573 B1

EUDRAGITu NE 30D, glikolu polietylenowego 8000 NF i dyspersją talku. Następnie nanosi się trzecią powłoczkę zawierającą dyspersję laku glinowego FD & C Blue No. 2 zawierającego EDTA jako środek chelatujący, talk, Simetikon, EUDRAGIT NE30D, zawierający hydroksypropylometylocelulozę 2910 cps i glikol polietylenowy 8000 NF. Powlekane tabletki są następnie znakowane (czarnym atramentem) i pakowane w plastikowe butelki i opakowania typu blistr w celu przechowywania w temperaturze otoczenia w zakresie od 2°C do 30°C.

Podczas opracowywania receptur według niniejszego wynalazku stwierdziliśmy, że badania rozpuszczania in vitro wykazały obniżenie zarówno szybkości uwalniania desloratadyny jak i stężenia desloratadyny przy zwiększonym pH, zwłaszcza wartościach pH > 7,0, w porównaniu z wynikami dla tabletki 5 mg desloratadyny. Badania in vivo wykazały, że Tmax było większe niż 4 godziny i że znacząca część procesu absorpcji desloratadyny zachodzi w jelicie cienkim, które ma alkaliczne pH (wartości pH > 7,0).

Stwierdziliśmy, że można zwiększyć uwalnianie desloratadyny przez zwiększenie ilości hydroksypropylometylocelulozy i obniżenie ilości plastyfikatora na przykład glikolu polietylenowego 8000, i substancji smarującej, na przykład talku, w drugiej powłoczce zawierającej desloratadynę. Patrz Przykład 4.

W innym korzystnym wykonaniu, skuteczna ilość desloratadyny w drugiej powłoczce została zwiększona do 6,0 mg, a ilość talku zmniejszona (o około 1,12 mg), by wytworzyć dopuszczalny profil farmakokinetyczny. Patrz Przykład 3 i Tabela 3.

W przypadku stałych doustnych postaci dawkowania według niniejszego wynalazku, geometryczne średnie maksymalne stężenie pseudoefedryny w osoczu (PES) wynosi około 345 ng/ml do około 365 ng/ml w czasie (Tmax) około 7,60 godziny do około 8,40 godziny; geometryczne średnie maksymalne stężenie desloratadyny w osoczu (DL) wynosi około 2,10 ng/ml do około 2,45 ng/ml i korzystnie 2,15 ng/ml do około 2,35 ng/ml w czasie (Tmax), około 4,0 godziny do około 4,5 godziny i geometryczne średnie maksymalne stężenie 3-hydroksydesloratadyny (3-OH-DL) w osoczu wynosi około 0,75 ng/ml do około 1,15 ng/ml, korzystnie około 0,85 ng/ml do około 1,05 ng/ml, i korzystniej około 0,88 ng/ml do około 1,02 ng/ml w czasie (Tmax) około 5,50 godziny do około 6,25 godziny po podaniu pojedynczej dawki wspomnianej kompozycji osobnikom zdrowym.

Badanie Farmakokinetyczne Nr 1

Farmakokinetycznym celem tego badania było oznaczenie biodostępności i biorównoważności desloratadyny (DL), 30H DL i pseudoefedryny (PES) z receptury z Przykładu 2 (5 mg DL/240 mg PES) niniejszego zgłoszenia względem receptury 5 mg z Przykładu 11 patentu US-6100274 (USP'274) i rdzenia pseudoefedryny o przedłużonym uwalnianiu jako odniesień. Badanie to było typu open-label, o pojedynczej dawce, statystycznym trójkryterialnym krzyżowym-badaniem fazy I z siedmiodniowym okresem wypłukiwania się z ustroju leku przed podaniem następnego. Każdy z 36 zdrowych osobników męskich i żeńskich otrzymał następujący zestaw w kolejności przypisanej przez losowy kod wygenerowany przez komputer:

Kuracja A: Jedna tabletka 5 mg DL/240 mg PES z Przykładu 2.

Kuracja B: Jedna tabletka DL 5 mg z Przykładu 11 USP'274.

Kuracja C: Jedna tabletka 240 mg siarczanu pseudoefedrynu (owalne rdzenie pseudoefedryny o przedłużonym uwalnianiu z Claritin® D-24 powlekane powłoczką placebo Claritin® D-24).

Tabletki podano z 180 ml (6 uncji płynu) niegazowanej wody o temperaturze pokojowej. Tabletka była połykana w całości, bez żucia lub bez miażdżenia. Po dawkowaniu, jamę ustną skontrolowano, by się upewnić, że osobnik połknął tabletkę. Osobnicy nadal pościli do zakończenia czterogodzinnej procedury badania. W czasie poszczenia zezwalano na wodę, oprócz dwóch godzin po dawkowaniu. Osobnicy pozostali w stanie czuwania i siedzieli w pozycji wyprostowanej/ruchomej przez cztery godziny po podaniu. Każdy z osobników był ograniczony do miejsca przebywania w miejscu badania do chwili otrzymania po 120 godzinach próbek krwi, oznak życia i prób laboratoryjnych.

Seryjne próbki krwi (10 ml) zbierano do probówek zawierających heparynę jako antykoagulant w następujących punktach czasowych. 0 (przed podaniem), 0,5; 1, 1,5; 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 48, 48, 72, 96 i 120 godziny po podaniu. Nie zezwalano na żywność przez cztery godziny po podaniu. Nie zezwalano na wodę do picia od jednej godziny przed podaniem do jednej godziny po podaniu, oprócz 120 ml podanych wraz z kuracją. Stężenia pseudoefedryny w osoczu oznaczono stosując walidowaną chromatografię cieczową z tandemową spektrometrią mas (LC/MS/MS) o niskiej granicy oznaczania ilościowego (LOQ) 10,0 ng/ml, i liniowym zakresie 10,0-400 ng/ml. Związane z tym średnie parametry farmakokinetyczne podano w Tabeli 1.

PL 211 573 B1

Średnie Cmax DL po podaniu tabletki DL z Przykładu 2 niniejszego wynalazku lub 5 mg tabletki desloratadyny z Przykładu 11 USP'274 wyniosły odpowiednio 1,79 i 2,23 ng/ml i osiągnięto je przy średnich wartościach Tmax odpowiednio, 6,78 i 5,10 godziny.

T a b e l a 1.

Średnie (%CV^a) parametry farmakokinetyczne DL i 3-OH DL u zdrowych osobników po pojedynczej dawce doustnej DL D-24 i DL

	DL
	Przykład 2-5 mg/240 mg (Kuracja A)	Przykład 11 wg USP'274 - 5 mg (Kuracja B)
Parametr (jednostki)	Średnia	%CV	Średnia	%CV
Cmax (ng/ml)	1,79	35,8	2,23	34,8
Tmax (godz.)	6,78	57,3	5,10	52,5
	3-OH DL
	Przykład 2-D-24 5mg/240 mg (Kuracja A)	Przykład 11 wg USP '274 - 5 mg (Kuracja B)
	Średnia	%CV	Średnia	%CV
Cmax (ng/ml)	0,695	59,4	0,832	55,2
Tmax (godz.)	6,09^b	32,7	4,96^b	31,4

a: %CV to współczynnik zmiany w procentach, który jest względną miarą zmienności. Patrz: Steele i Torrie, Principles and Procedures of Statistics, (1980) 2 wyd., McGraw-Hill, NY, str. 27. b: n=35

Średnie Cmax 3-OH DL po podaniu tabletki 5 mg DL/240 mg PES z Przykładu 2 niniejszego zgłoszenia i tabletki 5 mg desloratadyny z Przykładu 11 USP'274 wyniosły odpowiednio, 0,695 i 0,832 ng/ml, i osiągnięto je przy średnich wartościach Tmax 6,09 i 4,96 godziny, odpowiednio. Maksymalne stężenie w osoczu 3-OH DL obniżyło się powoli wraz z okresem półtrwania 29,6 godziny po podaniu tabletki 5 mg DL/240 mg PES z Przykładu 2 niniejszego zgłoszenia, i 29,5 godziny po podaniu tabletki 5 mg DL z USP'274.

Porównania statystyczne Cmax i AUC(tf) po podaniu tabletki z Przykładu 2 niniejszego zgłoszenia i tabletki 5 mg desloratadyny z USP'274 wykonano dla stężeń w osoczu DK i 3-OH DL.

Wyniki wskazały, że 90% przedziały ufności dla DL i 3-OH DL nie spełniły wytycznych 80-125% biorównoważności zarówno dla Cmax jak i AUC(tf). Dla tych osobników, gdzie AUC(I) mogło być oznaczone, przedziały ufności DL dla AUC(I) nie spełniły wytycznych 80-125 biorównoważności. Jednak, przedziały ufności 3-OH DL dla AUC(I) spełniły wytyczne 80-125 biorównoważności.

Średnie parametry farmakokinetyczne pseudoefedryny podano w Tabeli 2.

T a b e l a 2.

Średnie (%CV^a) parametry farmakokinetyczne pseudoefedryny u zdrowych osobników po pojedynczej dawce doustnej DL D-24 i tabletek 240 mg siarczanu pseudoefedryny (owalne rdzenie pseudoefedryny o przedłużonym uwalnianiu z Claritin® D-24 powlekane powłoczką placebo Claritin® D-24) (n=36)

	Pseudoefedryna
	Przykład 2 niniejszego zgłoszenia 5 mg/240 mg	Siarczan pseudoefedryny (owalne rdzenie pseudoefedryny o przedłużonym uwalnianiu z Claritin D-24)
	Średnia	%CV	Średnia	%CV
Cmax (ng/ml)	328	25	349	18,1
Tmax (godziny)	8,42	34	7,36	36,3
AUC(tf) (ng-godziny/ml)	6438	42	6225	38,5
tf (godziny)	44,0	37	40,0	25,8
AUC(I) (ng-godziny/ml)	6780	40	6452	37,3
T1/2 (godziny)	10,3	148	7,25	21,6

a: %CV to współczynnik zmiany w procentach, który jest względną miarą zmienności. Patrz: Steele i Torrie, Principles and Procedures of Statistics, (1980) 2 wyd., McGraw-Hill, NY, str. 27.

PL 211 573 B1

Średnie Cmax pseudoefedryny po podaniu tabletki (5 mg DL /240 mg PES) z Przykładu 2 lub rdzenia 240 mg siarczanu pseudoefedryny o przedłużonym uwalnianiu wyniosły odpowiednio, 328 i 349 ng/ml.

Wykonano porównania statystyczne Cmax i AUC(tf) dla DL D-24 (5 mg/240 mg) względem 240 mg siarczanu pseudoefedryny (rdzeń o przedłużonym uwalnianiu). Moc do wykrycia 20% różnicy w środkach kuracji na poziomie 0,05 (dwustronnie) dla transformowanego logarytmicznie Cmax i AUC(tf) wyniosła odpowiednio 100 i 93%.

90% przedziały ufności dla pseudoefedryny spełniły wytyczne 80-125% biorównoważności zarówno dla Cmax jak i AUC(tf). Dla osobników, dla których można było oznaczyć AUC(I), przedziały ufności dla AUC(I) także spełniły wytyczne 80-125.

Badanie farmakokinetyczne Nr 2

Osobnicy byli przez co najmniej 12 godziny przed każdą kuracją ograniczeni do przebywania w miejscu badania (Dzień - 1). Rano Dnia 1, po dziesięciogodzinnym głodowaniu przez noc, każdy osobnik otrzymał jedną z następujących kuracji opartych na jego numerze osobnika i okresie badania:

Kuracja A: Jedna tabletka (5 mg DL/240 mg PES) z Przykładu 2 niniejszego zgłoszenia

Kuracja B: Jedna tabletka (6 mg DL/240 mg PES) z Przykładu 3 niniejszego zgłoszenia

Kuracja C: Jedna tabletka 5 mg DL z Przykładu 11 USP'274 plus jedna tabletka 120 mg PES (owalny rdzeń o przedłużonym uwalnianiu pseudoefedryny).

Zastosowano procedury badania, czasy pobierania krwi i metodologię analityczną przedstawioną w Badaniu nr 1.

Średnie parametry farmakokinetyczne podano w Tabeli 3. Moc do wykrycia 20% różnicy w środkach kuracji DL na poziomie α 0,05 (dwustronnie) dla transformowanych logarytmicznie AUC(tf), AUC(I) i Cmax wyniosła odpowiednio 89%, 90% i 88%.

T a b e l a 3.

Średnie (%Cv¹) parametry farmakokinetyczne DL, 3-OH DL i pseudoefedryny u zdrowych dorosłych ochotników (n=42) po pojedynczej dawce doustnej tabletek DI z Przykładów 2 (5 DL/240 PES mg),

Przykładu 3 (6DL/240PES mg) lub tabletki 5 mg DL USP'274 plus jednej tabletki 240 mg PES.

Kuracja	DL
	Cmax (ng/ml)/CV	Tmax (godziny)/CV
A²	1,91	44	4,69	52
B³	2,35	43	4,33	50
C⁴	2,28	40	3,87	67
Kuracja	3-OH DL
	Cmax (ng/ml)/CV	Tmax (godziny)/CV
A²	0,77	28	6,67	52
B³	1,00	39	6,72	48
C⁴	0,93	31	5,68	58
Kuracja	Pseudoefedryna
	Cmax (ng/ml)/CV	Tmax (godziny)/CV
A²	353	3D	7,71	45
B³	362	28	8,14	46
C⁴	34s	2z	8,31	47

1. %CV to współczynnik zmiany w procentach, który jest względną miarą zmienności. Patrz: Steele i Torrie, Principles and Procedures of Statistics, (1980) 2 wyd., McGraw-Hill, NY, str. 27.

2. Kuracja A = jedna tabletka (5 mg/240 mg) z Przykładu 2.

3. Kuracja B = jedna tabletka (6 mg/240 mg) z Przykładu 3.

4. Kuracja C = jedna tabletka 5 mg DL z Przykładu 11 USP'274 plus jedna tabletka 240 mg pseudoefedryny.

PL 211 573 B1

Wyniki wskazują, że w oparciu o stężenia 3-OH DL w osoczu, (5 mg/240 mg) z Przykładu 2 nie jest równoważne tabletce 5 mg DL z Przykładu 11 USP'274 i że 6 mg DL/240 PES mg z Przykładu 3 i tabletka 5 mg DL z Przykładu II USP'274 15 są biorównoważne.

Wyniki wskazują, że ustanowiono biorównoważność pseudoefedryny z receptur z Przykładów 2 i 3 względem produktu odniesienia.

Badanie farmakokinetyczne Nr 3

Czterdziestu zdrowych ochotników przyjęto do tego typu otwartego randomizowanego trzytorowego badania krzyżowego, z zastosowaniem jednej dawki. Osobników podzielono statystycznie tak, by otrzymali po dziesięciogodzinnym poszczeniu przez noc:

Kuracja A: 5 mg DL/ 240mg PES z Przykładu 4 niniejszego zgłoszenia

Kuracja B: 5 mg DL z Przykładu 11 USP'274 plus 240 mg siarczanu pseudoefedryny.

Postępowano według procedur z badania nr 1, stosując wyżej podane kuracje.

Średnie parametry farmakokinetyczne dla DL, 3-OH DL i pseudoefedryny podano w tabeli 4.

T a b e l a 4.

Średnie (%Cv¹) parametry farmakokinetyczne DL, 3-OH DL i pseudoefedryny u zdrowych dorosłych ochotników (n=40) po pojedynczej dawce doustnej jednej tabletki 5 mg D-24 z Przykładu 4 lub jednej tabletki 5 mg DL z USP'274 plus jednej tabletki 240 mg pseudoefedryny.

Kuracja	DL
	Cmax (ng/ml)/CV	Tmax (godziny)/CV
A²	2,15	41	4,13	66
B²	2,30	44	4,83	62
Kuracja	3-OH DL
	Cmax (ng/ml)	Tmax (godziny)
A²	0,89	a 8	5,60	42
B²	1,07	36	6,10	37
Kuracja	Pseudoefedryna
	Cmax (ng/ml)	Tmax (godziny)
A²	382	34	7,93	29
B²	399	32	8,43	36

2. Kuracja A = jedna tabletka (5 mg DL/240 mg PES) z Przykładu 4 niniejszego zgłoszenia.

3. Kuracja B = jedna tabletka 5 mg DL Przykładu 11 USP 6,100,274 plus jedna tabletka 240 mg pseudoefedryny.

P r z y k ł a d 1

Przykład ten ilustruje wytwarzanie korzystnej kompozycji dawki doustnej według niniejszego wynalazku. Składniki i ich szczególne ilości podano poniżej.

1. Rdzeń matrycowy

A. Sposób wytwarzania:

1. Rozpuścić powidon w mieszaninie 3 części alkoholu i 1 części wody oczyszczonej,

2. Połączyć siarczan pseudoefedryny, hydroksypropylometylocelulozę 2208, etylocelulozę i dizasadowy fosforan wapnia (dihydrat) w naczyniu odpowiednim do mieszania i miesza w otoczeniu azotu.

3. Granulować mieszankę z etapu 2 z roztworem z etap 1, przepuścić mokry granulat przez odpowiednie urządzenie do mielenia, by rozbić duże zbrylenia.

4. Wysuszyć mokry granulat w temperaturze około 70°C w odpowiednim urządzeniu fluidalnym do osiągnięcia straty przy suszeniu w granicach 0,5-2,0% oznaczanej przez bilans lub równowagę wilgoci.

5. Przepuścić suszone granulki przez odpowiednie urządzenie do mielenia,

6. Dodać wymagane ilości ditlenku krzemu i stearynianu magnezu do wysuszonych zmielonych granulek i mieszać.

7. Prasować mieszankę na odpowiedniej prasie do tabletek.

PL 211 573 B1

Rdzenie tabletek powleka się w następujący sposób:

A. Wytwarzanie dyspersji i roztworów powlekających

1. Pierwszy roztwór powlekający (1) Dyspergować simetikon i glikol polietylenowy 8000 w części wody oczyszczonej i mieszać do zupełnego rozpuszczenia.

(2) Do produktu z etapu 1, dodać resztę wody oczyszczonej i talk; mieszać tak utworzoną zawiesinę w temperaturze pokojowej do uzyskania jednorodności.

(3) Powoli dodać tak utworzoną jednorodną zawiesinę z etapu 2 do poddawanej mieszaniu dyspersji EUDRAGIT NE30D i kontynuować mieszanie tak utworzonej mieszaniny do uzyskania jednorodnej dyspersji. Przepuścić dyspersję przez sito.

(4) Rozpylić dyspersję na rdzeniach matrycowych utrzymywanych w temperaturze 40°C ± 5°C w panwi obrotowej.

(5) Wysuszyć ochłodzone rdzenie matrycowe w panwi obrotowej.

2. Dyspersja drugiej powłoczki (1) Dyspergować Simetikon i glikol polietylenowy 8000 w części wody oczyszczonej. Dodać dalszą ilość wody i mieszać dyspersję w temperaturze pokojowej do całkowitego rozpuszczenia.

(2) Powoli dodać desloratadynę do dyspersji z etapu 1 i mieszać do utworzenia jednolitej dyspersji. Połączyć talk z tak utworzoną jednolitą dyspersją i kontynuować mieszanie do utworzenia jednorodnej zawiesiny.

(3) Dodać dyspersję z etapu 2 do dyspersji EUDRAGIT NE30D i mieszać do utworzenia jednolitej dyspersji. Przepuścić dyspersję przez sito.

(4) Rozpylić wymaganą ilość dyspersji z etapu 3 na rdzeń matrycowy z pierwszą powłoczka w panwi obrotowej w 25-27°C.

(5) Wysuszyć powlekane rdzenie matrycowe w panwi obrotowej.

3. Roztwór trzeciej powłoczki (1) Dodać hydroksypropylometylocelulozę 2910 do gorącej wody oczyszczonej (75°C) i mieszać do utworzenia roztworu. Ochłodzić tak utworzony roztwór do temperatury pokojowej.

(2) Do oddzielnego pojemnika, dodać Simetikon i glikol polietylenowy 8000 do wody oczyszczonej i kontynuować mieszanie do utworzenia roztworu (3) Dodać talk do roztworu z etapu 2 i kontynuować mieszanie do utworzenia jednolitej dyspersji.

(4) Dodać roztwór z etapu 1 do dyspersji z etapu 3 i kontynuować mieszanie.

(5) Dodać lak glinowy FD&C Blue No. 2 zawierający EDTA jako środek chelatujący do wody oczyszczonej w trzecim pojemniku i (6) Dodać roztwór laku Blue z etapu 5 do dyspersji z etapu 4 i mieszać do utworzenia jednorodnej mieszaniny.

(7) Powoli dodać mieszaninę z etapu 6 do dyspersji EUDRAGIT NE30D i kontynuować mieszanie do homogenizacji.

(8) Przepuścić dyspersję z etapu 6 przez sito (60 mesh).

(9) Rozpylić wymaganą ilość dyspersji z etapu 8 na dwukrotnie powlekane rdzenie matrycowe w panwi obrotowej w temperaturze 35° - 45°C. Wysuszyć trzykrotnie powlekane rdzenie matrycowe w formie tabletek w panwi obrotowej.

(10) Usunąć tak utworzone tabletki z panwi i dalej suszyć w 40° przez 16 godziny

P r z y k ł a d 2

Następujące bardziej korzystne kompozycje według niniejszego wynalazku wykonano zgodnie z powyższą procedurą z Przykładu 1.

1. Rdzeń matrycowy

Składnik mg/rdzeń

Siarczan pseudoefedryny USP 240

Hydroksypropylometyloceluloza

2208 USP 100 000 cps 320

Etyloceluloza NF typ 7 80

Dihydrat dizasadowego fosforanu wapnia USP 108

Powidon USP 40

Ditlenek krzemu NF 8

Stearynian magnezu NF 4

Przybliżony zakres ciężaru rdzenia matrycowego 800 mg

PL 211 573 B1

2. Powłoczki rdzenia matrycowego 1. Pierwsza powłoczka: Składnik	mg/tabletka
Simetikon	0,22
Glikol polietylenowy 8000	0,27
Talk NF	2,72
Obojętny kopolimer akrylan etylu/metakrylan metylu (30% dyspersja w wodzie)	2,72
Suma częściowa dla pierwszej powłoczki	5,93 mg
2. Druga powłoczka (natychmiastowe uwalnianie) Składnik	mg/tabletka
Desloratadyna	5,0
Simetikon	0,28
Glikol polietylenowy 8000	1,83
Talk NF	7,00
Obojętny kopolimer akrylan etylu/metakrylan metylu	6,09
Suma częściowa dla drugiej powłoczki	20,20 mg
3. Trzecia powłoczka Składnik	mg/tabletka
Hydroksypropylometyloceluloza 2910 USP 6 cps	2,09
Talk NF	5,79
Obojętny kopolimer akrylan etylu/metakrylan metylu	4,18
Glikol polietylenowy 8000 NF	0,42
Simetikon	0,11
Barwnik niebieski Spectra spray Med.	3,65
Suma częściowa dla trzeciej powłoczki 16,2	16,24
Przybliżony całkowity ciężar trzech powłoczek:	42,37 mg
Przybliżony ciężar tabletki (rdzeń matrycowy i trzy powłoczki):	842,97 mg
Profil uwalniania in vitro tabletki z Przykładu 1 zmierzono w poddawanym mieszaniu 0,1N roz-
tworze HCl w temperaturze 37°C (1-sza godziny) i następnie w poddawanym mieszaniu buforze fosfo-
ranowym o pH 7,5 w temperaturze 37°C. 80% desloratadyny w powłoczce rozpuszczono w ciągu
pierwszych 45 minut i cała dawka siarczanu pseudoefedryny w rdzeniu matrycowym była powoli uwal-
niana przez erozję i mechanizmy uwalniania przez okres co najmniej 16 godzin.
P r z y k ł a d 3 Następujące bardziej korzystne kompozycje według niniejszego wynalazku wykonano zgodnie
z powyższą procedurą z Przykładu 1. 1. Rdzeń matrycowy Składnik	mg/rdzeń
Siarczan pseudoefedryny USP	240
Hydroksypropylometyloceluloza 2208 USP 100000 cps	320
Etyloceluloza NF typ 7	80
Dihydrat dizasadowego fosforanu wapnia USP	108
Powidon USP	40
Ditlenek krzemu NF	8
Stearynian magnezu NF	4
Przybliżony zakres ciężaru rdzenia matrycowego	800 mg
2. Powłoczki rdzenia matrycowego (1) Pierwsza powłoczka: Składnik	mg/tabletka
Simetikon	0,22
Glikol polietylenowy 8000	0,27

PL 211 573 B1

Talk NF 2,72

Suma częściowa dla pierwszej powłoczki 5,93 mg (2) Druga powłoczka (natychmiastowe uwalnianie)

Składnik mg/ml

Desloratadyna 6,0

Simetikon 0,28

Glikol polietylenowy 8000 1,83

Talk NF 5,88

Obojętny kopolimer akrylan etylu/metakrylan metylu 6,09

Suma częściowa dla drugiej powłoczki 20,08 mg

3. Trzecia powłoczka

Składnik mg/tabletka

Hydroksypropylometyloceluloza

2910 USP 6 cps 2,09

Talk NF 5,79

Obojętny kopolimer akrylan etylu/metakrylan metylu 4,18

Glikol polietylenowy 8000 NF 0,42

Simetikon 0,11

Barwnik niebieski Spectra spray Med. 3,65

Suma częściowa dla trzeciej powłoczki 16,24

Przybliżony całkowity ciężar trzech powłoczki 42,37 mg

Przybliżony ciężar tabletki 842,97mg (rdzeń matrycowy i trzy powłoczki).

P r z y k ł a d 4

1. Rdzeń matrycowy

Składnik mg/rdzeń

Siarczan pseudoefedryny USP 240

Hydroksypropylometyloceluloza USP 100000 cps 2208 320 Etyloceluloza NF typ 7 80

Dihydrat dizasadowego fosforanu wapnia USP 108

Powidon USP 40

Ditlenek krzemu NF 8

Stearynian magnezu NF 4

Przybliżony zakres ciężaru rdzenia matrycowego 800 mg

2. Powłoczki rdzenia matrycowego

1. Pierwsza powłoczka:

Składnik mg/tabletka

Simetikon 0,22

Glikol polietylenowy 8000 0,27

Talk NF 2,72

Suma częściowa dla pierwszej powłoczki 5,93 mg

3. Powłoczki rdzenia matrycowego

1. Pierwsza powłoczka

Składnik mg/tabletka

Simetikon 0,22

Glikol polietylenowy 8000 0,27

Talk NF 2,72

Suma częściowa dla pierwszej powłoczki 5,93 mg

PL 211 573 B1

2. Druga powłoczka (natychmiastowe uwalnianie)

Składnik mg/tabletka

Desloratadyna 5,0

Simetikon 0,28

Glikol polietylenowy 8000 0,61

Talk NF 5,17

Obojętny kopolimer akrylan etylu/metakrylan metylu 6,09

Hydroksypropylometyloceluloza 2910 USP 6 cps 3,05

Suma częściowa dla drugiej powłoczki 20,20 mg

3. Trzecia powłoczka

Składnik mg/tabletka

Hydroksypropylometyloceluloza 2910 USP 6 cps 2,09

Talk NF 5,79

Obojętny kopolimer akrylan etylu/metakrylan metylu 4,18

Glikol polietylenowy 8000 NF 0,42

Simetikon 0,11

Barwnik niebieski Spectra spray Med. 3,65

Suma częściowa dla trzeciej powłoczki 16,24

Przybliżony całkowity ciężar trzech powłoczek: 42,37 mg

Przybliżony ciężar tabletki (rdzeń matrycowy i trzy powłoczki): 842,97 mg

Podobnych wyników można oczekiwać w przypadku użycia ilości skutecznej przy przekrwieniu błony śluzowej nosa innej farmaceutycznie dopuszczalnej soli pseudoefedryny - leku zmniejszającego przekrwienie nosa, na przykład chlorowodorku pseudoefedryny zamiast siarczanu pseudoefedryny.

Kompozycje według niniejszego wynalazku są przydatne w leczeniu stanów alergicznych i/lub zapalnych skóry (na przykład pokrzywki) oraz górnych i dolnych dróg oddechowych, w tym nosowych i nienosowych objawów sezonowego alergicznego nieżytu nosa, obejmujących zatkanie nosa u pacjentów wymagających takiego leczenia.

Dokładne dawkowanie i tryb dawkowania mogą być zmieniane przez prowadzącego lekarza ze względu na informacje zawarte w niniejszym zgłoszeniu w zależności od wymogów w odniesieniu do danego pacjenta, na przykład wieku, płci i ostrości stanu alergicznego i/lub zapalnego poddawanego leczeniu. Określenie dokładnego dawkowania i trybu dawkowania będzie się mieścić w zakresie umiejętności prowadzącego lekarza.

W powyższych przykładach przedstawiliśmy kilka korzystnych wykonań niniejszego wynalazku, jednak oczywiste jest, że zakres wynalazku jest określony w załączonych zastrzeżeniach patentowych.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

(1) obojętny kopolimer akrylanu etylu i akrylanu metylu;

(1) 5 mg desloratadyny (2) obojętny kopolimer akrylanu etylu i akrylanu metylu;

(1) obojętny kopolimer akrylanu etylu i akrylanu metylu;

(1) farmaceutycznie dopuszczalny barwnik;

(1) 5 mg desloratadyny (2) pęczniejący w wodzie, tworzący warstewkę obojętny lub kationowy ester kopolimerowy;

(1) pęczniejący w wodzie, tworzący warstewkę obojętny lub kationowy ester kopolimerowy;

(1) pseudoefedrynę;

PL 211 573 B1 (2) matrycę polimerową;

1. Złożona kompozycja desloratadyny-pseudoefedryny w stałej powlekanej doustnej postaci użytkowej o przedłużonym uwalnianiu do leczenia stanów alergicznych i zapalnych skóry i dróg oddechowych, znamienna tym, że zawiera (a) rdzeń zawierający pseudoefedrynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości 120-360 mg oraz (b) powłoczkę jednolicie powlekającą rdzeń i zawierającą desloratadynę w ilości 5 mg, przy czym 120-360 mg pseudoefedryny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli zapewnia uzyskanie średniej geometrycznej maksymalnego stężenia preudoefedryny w osoczu w zakresie od 345 ng/ml do 365 ng/ml w czasie 7,60 godziny do 8,40 godziny, a 5 mg desloratadyny zapewnia uzyskanie średniej geometrycznej maksymalnego stężenia desloratadyny w osoczu w zakresie od 2,10 ng/ml do 2,45 ng/ml w czasie 4,0 godzin do 4,5 godziny po podaniu pojedynczej dawki kompozycji.
(2) substancję smarującą wybraną spośród talku, ditlenku krzemu i stearynianu magnezu;

(2) substancję smarującą wybraną z grupy obejmującej talk, ditlenek krzemu i stearynian magnezu;

(2) pęczniejący w wodzie, tworzący warstewkę obojętny lub kationowy ester kopolimerowy;

(2) substancję smarującą;

2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że rdzeń stanowi rdzeń matrycowy, przy czym pierwsza powłoczka jednolicie powleka rdzeń matrycowy, a druga powłoczka jednolicie powleka pierwszą powłoczkę zawierającą desloratadynę.
(3) skuteczną ilość rozpuszczalnego w wodzie środka modyfikującego powłoczkę o małej lepkości wybranego z grupy obejmującej hydroksypropylometylocelulozę, hydroksyetylometylocelulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy, glikol polietylenowy wybrany spośród glikoli polietylenowych 200 do 8000 i ich mieszaniny, (4) farmaceutycznie dopuszczalny barwnik, oraz (5) ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalną mieszaninę homologicznych polimerów metylosiloksanu z żelem krzemionkowym.

(3) substancję smarującą wybraną spośród talku, ditlenku krzemu i stearynianu magnezu;

(3) glikol polietylenowy wybrany z grupy obejmującej glikole polietylenowe 200 do 8000, oraz (4) ewentualnie, farmaceutycznie dopuszczalną mieszaninę homologicznych, ciekłych polimerów metylosiloksanowych z żelem krzemionkowym.

(3) substancję smarującą;

(3) substancję smarującą;

(3) modyfikator warstewki; i ewentualnie, (4) środek przeciwpienny; zaś (c) druga powłoczka jednolicie powlekająca pierwszą powłoczkę zawiera:

(3) nierozpuszczalną w wodzie zasadową sól wapnia, magnezu lub glinu;

3 Kompozycja w stałej powlekanej doustnej postaci użytkowej o przedłużonym uwalnianiu według zastrz. 2, znamienna tym, że (a) rdzeń zawiera:
(4) glikol polietylenowy wybrany spośród glikoli polietylenowych 200 do glikolu polietylenowego 8000, i (5) ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalną mieszaninę homologicznych, ciekłych polimerów metylosiloksanowych z żelem krzemionkowym.

PL 211 573 B1

(4) co najmniej jeden rozpuszczalny w wodzie modyfikator warstewki; i (5) ewentualnie, środek przeciwpienny.

4. Kompozycja według zastrz. 2 albo 3, znamienna tym, że zawiera ponadto trzecią powłoczkę jednolicie pokrywającą drugą powłoczkę, przy czym trzecia powłoczka zawiera:

(4) rozpuszczalny w wodzie modyfikator warstewki; i (5) ewentualnie, środek przeciwpienny.

(4) substancję wiążącą;
5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera rozpuszczalny w wodzie modyfikator warstewki o małej lepkości wybrany z grupy obejmującej hydroksypropylometylocelulozę, hydroksyetylometylocelulozę lub sól sodową karboksymetylocelulozy, glikol polietylenowy wybrany spośród glikoli polietylenowych 200 do 8000 i ich mieszaniny.

(5) substancję smarującą; i ewentualnie, (6) substancję poślizgową; przy czym (b) pierwsza powłoczka jednolicie pokrywająca rdzeń z matrycą zawiera:
6. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że jako nierozpuszczalną w wodzie zasadową sól wapnia, magnezu lub glinu w rdzeniu matrycowym zawiera węglan, fosforan, krzemian lub siarczan wapnia, magnezu lub glinu lub ich mieszaniny.
7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że rdzeń matrycowy zawiera następujące składniki:

Składnik mg/rdzeń

Siarczan pseudoefedryny 120 do 360

Hydroksypropylometyloceluloza

2280 100000 cps 160 do 480

Etyloceluloza 40 do 120

Dihydrat dizasadowego fosforanu wapnia 56 do 162

Powidon 20 do 60

Ditlenek krzemu 6 do 12

Stearynian magnezu 2 do 6, przy czym przybliżony zakres ciężaru rdzenia matrycowego wynosi od 400 do 1200 mg
8. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że pierwsza powłoczka zawiera:
9. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że druga powłoczka zawiera:
10. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że trzecia powłoczka zawiera:
11. Kompozycja stałej dawki doustnej powlekanej o przedłużonym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera mniej niż 2% wagowych N-formylodesloratadyny.