SA01210741B1 - تركيب ثابت على شكل جرعات عن طريق الفم ممتدة الإنطلاق - Google Patents
تركيب ثابت على شكل جرعات عن طريق الفم ممتدة الإنطلاق Download PDFInfo
- Publication number
- SA01210741B1 SA01210741B1 SA01210741A SA01210741A SA01210741B1 SA 01210741 B1 SA01210741 B1 SA 01210741B1 SA 01210741 A SA01210741 A SA 01210741A SA 01210741 A SA01210741 A SA 01210741A SA 01210741 B1 SA01210741 B1 SA 01210741B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- desloratadine
- formulation
- pseudoephedrine
- extended
- release
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 136
- 238000013265 extended release Methods 0.000 title claims abstract description 73
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 claims abstract description 126
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 116
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 claims abstract description 90
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 claims abstract description 88
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 87
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 57
- CAVQBDOACNULDN-NRCOEFLKSA-N (1s,2s)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1.CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 CAVQBDOACNULDN-NRCOEFLKSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 229960004159 pseudoephedrine sulfate Drugs 0.000 claims abstract description 43
- 239000010408 film Substances 0.000 claims abstract description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 38
- 239000010409 thin film Substances 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 98
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 53
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 46
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 44
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 44
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 44
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 43
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 33
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 28
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 27
- 239000004353 Polyethylene glycol 8000 Substances 0.000 claims description 23
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 23
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 23
- 229940085678 polyethylene glycol 8000 Drugs 0.000 claims description 23
- 235000019446 polyethylene glycol 8000 Nutrition 0.000 claims description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 23
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 22
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 21
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 21
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 21
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 21
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 21
- -1 methyl siloxane Chemical class 0.000 claims description 20
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 19
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims description 16
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 14
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 13
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 12
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 11
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 claims description 10
- NDFMTPISBHBIKE-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-piperidin-4-ylidene-5,6-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-3-ol Chemical compound C=1C(O)=CN=C2C=1CCC1=CC(Cl)=CC=C1C2=C1CCNCC1 NDFMTPISBHBIKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 claims description 9
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 claims description 9
- 208000017022 seasonal allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims description 8
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 7
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 claims description 5
- QGLIUOLEDZMNSF-UHFFFAOYSA-N 4-(8-chloro-5,6-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-ylidene)piperidine-1-carbaldehyde Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCN(C=O)CC1 QGLIUOLEDZMNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VLXSCTINYKDTKR-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-(1-methylpiperidin-4-ylidene)-5,6-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 VLXSCTINYKDTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 241000271566 Aves Species 0.000 claims description 3
- 206010039094 Rhinitis perennial Diseases 0.000 claims description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920003118 cationic copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000022719 perennial allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 claims 2
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKYDTGSQPZBYTF-UHFFFAOYSA-J calcium;magnesium;disulfate Chemical compound [Mg+2].[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O OKYDTGSQPZBYTF-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 claims 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 claims 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 claims 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000133 nasal decongestant Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 39
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 39
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 39
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 36
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 16
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 9
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 8
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 6
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940088529 claritin Drugs 0.000 description 5
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 5
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 3
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 3
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 3
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 3
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- VZMQWZVOXMCQKY-UHFFFAOYSA-L dimagnesium;octadecanoate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O VZMQWZVOXMCQKY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000019239 indanthrene blue RS Nutrition 0.000 description 2
- UHOKSCJSTAHBSO-UHFFFAOYSA-N indanthrone blue Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=C4NC5=C6C(=O)C7=CC=CC=C7C(=O)C6=CC=C5NC4=C3C(=O)C2=C1 UHOKSCJSTAHBSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000478345 Afer Species 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 102000001327 Chemokine CCL5 Human genes 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 244000304337 Cuminum cyminum Species 0.000 description 1
- 235000007129 Cuminum cyminum Nutrition 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 101100112225 Emericella nidulans (strain FGSC A4 / ATCC 38163 / CBS 112.46 / NRRL 194 / M139) cpa-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003157 Eudragit® RL 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000032023 Signs and Symptoms Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000532784 Thelia <leafhopper> Species 0.000 description 1
- 102000001400 Tryptase Human genes 0.000 description 1
- 108060005989 Tryptase Proteins 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940009859 aluminum phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003254 anti-foaming effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000037424 autonomic function Effects 0.000 description 1
- DZGUJOWBVDZNNF-UHFFFAOYSA-N azanium;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [NH4+].CC(=C)C([O-])=O DZGUJOWBVDZNNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQNPDAVSHFGLIQ-UHFFFAOYSA-N calcium;hydrate Chemical class O.[Ca] ZQNPDAVSHFGLIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHZFKLKREFECML-UHFFFAOYSA-L calcium;sulfate;hydrate Chemical compound O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O ZHZFKLKREFECML-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 208000027744 congestion Diseases 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- QUKNGMSFJZLFPS-UHFFFAOYSA-J dicalcium disulfate tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Ca++].[Ca++].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O QUKNGMSFJZLFPS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- ASZFKFIGBAULFP-UHFFFAOYSA-J dicalcium hydrogen phosphate tetrahydrate Chemical compound O.O.P(=O)(O)([O-])[O-].[Ca+2].O.O.P(=O)(O)([O-])[O-].[Ca+2] ASZFKFIGBAULFP-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical class CCOC(=O)C(C)=C SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPNLOZNCOBKRNJ-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C XPNLOZNCOBKRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000774 hypoallergenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000003960 inflammatory cascade Effects 0.000 description 1
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229920003113 low viscosity grade hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- IAVGMIBOMLTFSU-UHFFFAOYSA-L magnesium dioxosilane octadecanoate Chemical compound [Mg+2].O=[Si]=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IAVGMIBOMLTFSU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007658 neurological function Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 229920003168 pharmaceutical polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229940070208 polyethylene glycol 8000000 Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 229960003447 pseudoephedrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N pseudoephedrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Toys (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
الملخص: يبين هذا الإختراع تركيب على شكل جرعات صلبة عن طريق الفم ممتدة الإنطلاق ومغلفة بطبقة رقيقة film، ويحتوي هذا التركيب على مضاد لإحتقان الأنف nasal decongestant، سودوإفيدرين pseudoephedrine أو ملح منه وذلك مثل كبريتات السودوإفدرين pseudoephedrine sulfate داخل قلب له فاعليته في إعداد تركيز هندسي أقصى لبلازما plasmaالسودوإفدرين قدرة حوالي ٣٤٥ نانوجرام/ملي لتر إلى حوالي ٣٦٥ نانوجرام/ملي لتر في وقت يتراوح من حوالي ٧,٦ ساعة إلى حوالي 8,40ساعة وبه من اثنين إلى ثلاثة أغلفة من طبقات رقيقة، الثانية منها تحتوي على كمية من مضاد للهيستامين antihistamine غير مسكن، ديسلوراتادين desloratadine، له فاعليته في إعطاء تركيز هندسي أقصى من بلازما plasma السودوإفدرين pseudoephedrine قدرة حوالي 2,15 نانوجرام/ملي لتر إلى حوالي 2,45 نانوجرام/ملي لتر في زمن يتراوح من حوالي ٤,٠ساعات إلى حوالي 4,5 ساعة. كما يتعلق الاختراعباستعمال التركيب في علاج المرضى الذين يظهر عليهم العلامات والأعراض المصاحبة لحالات الحساسية و/ أو الالتهاب في الجلد والممرات الهوائية
Description
الا تركيب ثابت على شكل جرعات عن طريق الفم ممتدة الإنطلاق STABLE EXTENDED RELEASE ORAL DOSAGE COMPOSITION الوصف الكامل خلفية FAY) £1 يتعلق هذا الإختراع بتركيبة جرعة صلبة تؤخذ بالفم ممتدة الإنطلاق ومغلفة بطبقة رقيقة تحتوي على مزيل لاحتقان الأنف nasal decongestant مثل السودوإفدرين pseudoephedrine في لب محكم الإنطلاق وغلاف خارجي من طبقة رقيقة film تحتوي على مضاد الهيستامين antihistamine © غير المهدئ؛ الديسلوراتادين desloratadine وتكون تركيبات الجرعة الفمية الصلبة في هذا الإختراع مفيدة في علاج المرضى الذين يعانون من الأعراض والعلامات المصاحبة لحالات الحساسية و/ أو الإلتهابات مثل البرد بوجه ale بالإضافة إلى العلامات والأعراض المصاحبة لحالات الحساسية و/ أو الإلتهاب في الجلد أو الممرات الهوائية العلوية والسفلية مثلا التهاب الأنف التحساسي والتهاب الأنف التحساسي الموسمي واحتقان الأنف ٠ والأمراض التنفسية. العلوية مثل إلتهاب الأنف التحساسي واحتقان الأنف. وتم وصف الديسلوراتادين cdesloratadine الذي يطلق عليه Lad الديكا كاربيتوكسي لوراتادين descarbethoxyloratadine في براءة الإختراع الأمريكية 4,659,716 Pat.
No. .5. كمضاد للهيستامين tamine غير مهدئ مفيد كعامل مضاد للحساسية. وتصف براءة الإختراع الأمريكية _274 ,6,100 Pat.
No. .11.5 تركيبات تحتوي على الديسلوراتادين. وتصف براءة Ve الإختراع الأمريكية رقم 5,595,997 U.S.
Pat.
No. طرق وتركيبات لعلاج أعراض التهاب الأنف التحساسي الموسمي باستخدام الديسلوراتادين ويتعرض الديسلوراتادين؛ بعد الإمتصاص الفمي إلى عملية إضافة هيدروكسيل hydroxylated عند الموضع ¥ للحصول على المركب الأيضي = هيدروكسيل ديسلوراتادين -3-hydroxyldesloratadine وتصف براءة الإختراع الأمريكية أرقام .4,990,535 U.S.
Pat.
Nos. و 5,100,675 jad Ye مغلف ممتدة الإنطلاق مرتين في اليوم وفيه يحتوي غلاف القرص على الديكا كاربيثوكسي لوراتادين descarbethoxyloratadine وعلى بوليمر polymer محب للماء وعلى بولي إثيلين جليكول polyethylene glycol ويحتوي لب core القرص على الأسيتامينوفين Yédeo
اد _ acetaminophen والسودوإفدرين pseudoephedrine أو ملحه؛ وعلى بوليمر محب للماء hydrophilic polymer قابل للإنتفاخ وعلى سواغات مقبولة صيدلانياً. وتصف براءة الإختراع الأمريكية رقم 5,314,697 U.S.
Pat.
No. قرص ممتد الإنطلاق ممتد الإنطلاق يحتوي على لب هيكلي يحتوي على كبريتات السودوإفدرين pseudoephedrine sulfate © وغلاف يحتوي على اللوراتادين Joratadine ولم يتم فيما سبق وصف تركيبة الجرعة الفمية الصلبة المغلفة بطبقة رقيقة التي تؤخذ مرة واحدة في اليوم Gig لهذا الإختراع. ويكون التطوير الناجح لتكوين الديسلوراتادين desloratadine والسودوإفدرين pseudoephedrine يتم تناوله مرة واحدة في اليوم مطلوبآء ولكن يتطلب الحصول على نمط ٠ . معدل إنطلاق لمكون السودوإفدرين لفترة ممتدة تزيد عن VY ساعة ويفضل على الأقل ٠١ ساعة مع الحفاظ على توصيل جرعة فعالة مرة واحدة في اليوم من الديسلوراتادين. ويكون من المطلوب لزيادة تقبل المريض ان يتم الحصول على منتج ديسلوراتادين - سودوإفدرين ممتد الإنطلاق فعال وآمن عند استخدامه على أساس مرة واحدة في اليوم لعلاج؛ ومداواة و/ أو إزالة الآثار والأعراض المصاحبة_للزكام بالإضافة إلى حالات الحساسية و/ أو Yo الإلتهابات التي تصيب الجلد أو الممرات الهوائية العلوية والسفلية مثل التهاب الأنف التحساسي الموسمي واحتقان الأنف. الوصف العام للاختر اع لقد اكتشفنا منتج ديسلوراتادين سودوإفدرين desloratadine-pseudoephedrine يتم تناوله مرة واحدة في اليوم والذي يعطي نمط معدل إنطلاق للسودوإفدرين لفترة ممتدة من الوقت Yo تزيد عن VY ساعة ويفضل على الأقل V1 ساعة مع الحفاظ على توصيل جرعة يومية فعالة من الديسلوراتادين. وبالتالي؛ يعمل هذا الإختراع على إعداد تركيبة جرعة فمية صلبة ممتدة الإنطلاق مغلف بطبقة رقيقة تتكون من (أ) لب Core يحتوي على كمية فعالة من السودوإفدرين أو ale المقبول صيدلانيا و(ب) غلاف من طبقة رقيقة تغطي بشكل متجانس اللب وتحتوي على كمية YO فعالة من الديسلوراتادين حيث تكون كمية السودوإفدرين أو dale المقبول صيدلانياً فعال لإنتاج
م أقصى تركيز بلازما هندسي من السودوإفدرين بمقدار حوالي VEO مجم/ مل إلى حوالي Yio نانوجرام/ ملي لتر في خلال زمن يتراوح من 7,10 ساعة إلى حوالي 4,50 ساعة وتكون كمية الديسلوراتادين فعالة في إنتاج أقصى تركيز بلازما هندسي من الديسلوراتادين بمقدار حوالي ٠ نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي Vio نانوجرام/ ملي لتر في خلال فترة زمنية تتراوح من © حوالي ؛ ساعات إلى حوالي ؛ ساعات ونصف بعد تناول جرعة فردية من هذه التركيبة. وتنتج أيضاً التجسيمات المفضلة لتركيبة الجرعة الفمية الصلبة ممتدة الإنطلاق مغلفة بطبقة رقيقة في هذا الإختراع أقصى تركيز بلازما هندسي من =F هيدروكسي ديسلوراتادين 3-hydroxydesloratadine بمقدار حوالي Ye نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي Vive نانوجرام/ ملي لتر في فترة زمنية تتراوح ما بين حوالي 9,5٠ ساعة إلى حوالي 1,76 ساعات ٠ بعد تناول جرعة فردية من هذه التركيبة. وتنتج Wa التجسيمات الأكثر تفضيلا لتركيبة الجرعة الفمية الصلبة ممتدة الإنطلاق مغلفة بطبقة رقيقة في هذا الإختراع أقصى تركيز بلازما هندسي من الديسلوراتادين بمقدار حوالي 7,٠١ نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي Voge نانوجرام/ ملي لتر في خلال فترة زمنية تتراوح من حوالي ؛ ساعات إلى حوالي 5,؛ ساعات وأقصى تركيز بلازما هندسي من TV | هيدروكسي ديسلوراتادين 3-hydroxydesloratadine بمقدار حوالي ١,75 نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي 1,١5 نانوجرام/ ملي لتر في خلال فترة زمنية تتراوح ما بين حوالي 5,5٠0 ساعة إلى حوالي 1,75 ساعات بعد تناول جرعة فردية من هذه التركيبة. وبالتالي وفي تجسيم مفضل؛ يعمل هذا الإختراع على إعداد تركيبة صيدلية تحتوي على كمية فعالة Ladle من كبريتات السودوإفدرين في اللب وكمية فعالة من الديسلوراتادين في غطاء ٠ بطبقة رقيقة تحافظ على وسيط (باراميتر (parameters الحركية الدوائية للديسلوراتادين» و TV هيدروكسي ديسلوراتادين 3-hydroxydesloratadine والسودوإفدرين pseudoephedrine المذكورة هنا سابقا. يعمل هذا الإختراع أيضاً على dae) تركيبة de ja فمية صلب ممتدة الإنطلاق مغلفة بطبقة رقيقة تتكون من (أ) لب يحتوي على حوالي 75٠0 مجم من سودوإفيدرين أو ملحه المقبول YO صيدلانيا؛ (ب) غلاف من طبقة رقيقة يغطي بشكل موحد اللب ويحتوي على حوالي © مجم من
Coe الديسلوراتادين بحيث تكون نواتج تحلل الديسلوراتادين الكلية في تركيبة الجرعة الفمية ممتدة من الوزن. ويستحسن أن تكون 967,٠ الإنطلاق مغلفة بطبقة رقيقة أقل من أو تساوي حوالي نواتج تحلل الديسلوراتادين الكلية في تركيبة الجرعة الفمية الصلبة ممتدة الإنطلاق مغلفة بطبقة إلى حوالي 961,5 من الوزن؛ وبصورة مفضلة أقل من أو ٠١ رقيقة أقل من أو تساوي حوالي ce Ve إلى حوالي 961.0 من الوزنء بعد أن يتم تغخزين التركيبات عند A تساوي حوالي © شهر. YE وعند 967650 رطوبة نسبية في خلال على الأقل حوالي وتكون أغلبية نواتج تحلل الديسلوراتادين في تركيبة الجرعة الفمية الصلبة ممتدة —(Y) و )1( N-methyl-desloratadine مثيل - دسلوراتادين -N )١( الإنطلاق المغلفة رقيقة راجع المخطط. - )2( N-formyldesloratadine فورمايل ديسلوراتادين N على إعداد تركيبة جرعة فمية صلبة ممتدة الإنطلاق مغطاة Lea ويعمل هذا الإختراع Ye مجم من سودوإفدرين أو ملحه المقبول YE بطبقة رقيقة تتكون من )1( لب يحتوي على حوالي يغطي بشكل موحد اللب؛ (ج) غلاف من طبقة Jf صيدليا؛ و (ب) غلاف من طبقة رقيقة رقيقة - ثاني يغطي بشكل موحد الغلاف الأول متضمناً على حوالي © مجم من الديسلوراتادين» وفيه يذوب أكثر من حوالي 9640 من الديسلوراتادين في تركيبة الجرعة الفمية الصلبة في عياري عند ١”م. في خلال *؛ +) HOT حمض هيدروكلوريك (HCI) محلول مقلب من VO ويذوب أكثر من حوالي 9640 من كبريتات السودوإفيدرين في تركيبة جرعة فمية صلبة cdi عياري عند ”م (أول ساعة) وبعد ذلك في منظم كبريتات ١1 1101 في محلول مقلب من ساعة. ١١ خلال FY عند ١,5 مقلب لرأس هيدروجيني حوالي كما يعمل هذا الإختراع على إعداد تركيبة جرعة فمية صلبة ممتدة الإنطلاق مغلفة بطبقة رقيقة تتكون من )1( لب يحتوي على كمية فعالة من السودوايفيدرين أو ملحه المقبول ٠ صيدليا (ب) غلاف من طبقة رقيقة يغلف بشكل موحد اللب ويحتوي على كمية فعالة من فعال حتى تنتج أقصى Glas الديسلوراتادين وفيه تكون كمية السودوإفيدرين أو ملحه المقبول نانوجرام/ ملي لتر PAY تركيز بلازما ذات حالة ثابتة أي هندسية من السودوإفيدرين من حوالي أيام متتابعة. ٠١ إلى حوالي 764 نانوجرام/ ملي لتر خلال فترة زمنية 5,75 ساعة إلى حوالي وتكون كمية من الديسلوراتادين فعالة لكي تنتج أقصى تركيز بلازما ذات حالة ثابتة أي هندسية YO
من الديسلوراتادين بمقدار حوالي 1,54 نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي 7,74 نانوجرام/ ملي لتر عند زمن بمقدار حوالي 7,7 ساعة إلى حوالي 5,١7 ساعة بعد تعاطي جرعة يومية من الجرعة المذكورة لمدة على الأقل VY يوم متتابع. كما توجد تجسيمات مفضلة من التركيبة الجرعة الفمية الصلبة ممتدة الإنطلاق المغلفة © بطبقة رقيقة لهذا الإختراع تعطي Load أقصى تركيز بلازما ذي حالة ثابتة أي هندسية من السودوإفيدرين تكون حوالي 498 نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي WA نانوجرام/ ملي لتر خلال وقت قدرة 50,7 ساعة إلى حوالي VA ساعة بعد تعاطي جرعة يومية من هذه التركيبة لمدة على الأقل ٠١ أيام متتابعة. ويكون أقصى تركيز بلازما ذي حالة ثابتة أي هندسية قدرة حوالي 58 نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي 7,97 نانوجرام/ ملي لتر عند زمن قدره حوالي YAE Yo ساعة إلى 7؛,؛ ساعة بعد تناول جرعة يومية من التركيبة المذكورة لمدة على الأقل ١١ يوم متتابع. كما توجد تجسيمات مفضلة لتركيبة جرعة فمية- صلبة ممتدة الإنطلاق مغلفة بطبقة رقيقة تعطى أيضاً أقصى تركيز بلازما ذي حالة ثابتة أي هندسية من TV هيدروكسي - ديسلوراتادين بمقدار حوالي ٠,75 نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي VAY نانوجرام/ ملي لتر عند VO زمن حوالي YEE ساعة إلى حوالي AT ساعة وهندسية تعني حالة ثابتة لمساحة تحت منحنى زمن تركيز البلازما من صفر- YE ساعة ل *- هيدروكسي- ديسلوراتادين بمقدار حوالي “,1 نانوجرام ساعة/ ملي إلى حوالي YOY نانوجرام ساعة/ ملي بعد تعاطي جرعة يومية لتركيبة مذكورة خلال ١١ يوم متتابع على الأقل. كما توجد تجسيمات مفضلة لتركيبة جرعة فمية صلبة ممتدة الإنطلاق مغلفة بطبقة Ys رقيقة لهذا الإختراع تعطي Lind هندسية قيمة لحالة ثابتة أي لمساحة تحت منحنى زمن تركيز LoL من صفر إلى YE ساعة لديسلوراتادين بمقدار حوالي 77,0 نانوجرام- ساعة/ ملي إلى حوالي 47,7 نانوجرام- ساعة/ ملي. كما توجد تجسيمات مفضلة لتركيبة جرعة فمية صلبة ممتدة الإنطلاق مغلفة بطبقة رقيقة لهذا الإختراع تعطى Load هندسية أي قيمة لحالة ثابتة لمساحة تحت منحنى زمن تركيز Yédo
—y— ساعة للسودوإفيدرين بمقدار حوالي 1744 نانوجرام ساعة/ ملي إلى YE البلازما من صفر إلى نانوجرام ساعة/ ملي. ١١ حوالي 7؛ كما توجد تجسيمات مفضلة لتركيبة جرعة فمية صلبة ممتدة الإنطلاق مغلفة بطبقة هندسية أي قيمة لحالة ثابتة لمساحة تحت منحنى زمن تركيز Load رقيقة لهذا الإختراع تعطي ساعة للسودوإفدرين بمقدار حوالي 7070 نانوجرام- ساعة/ ملي إلى YE البلازما من صفر إلى © نانوجرام/ ساعة/ ملي. ٠١528 4 Jia كما يعمل هذا الإختراع على إعداد تركيبة جرعة فمية صلبة ممتدة الإنطلاق مغطاة المقبول صيدياء dale بطبقة رقيقة تتكون من (أ) لب يحتوي على كمية فعالة للسودوإفيدرين أو و (ب) تغليف بطبقة رقيقة تغطي اللب بشكل موحد وتحتوي على كمية فعالة من الديسلوراتادين؛ بحيث تكون كمية السودوإفيدرين أو ملحه المقبول صيدلياً فعالة لتعطي أقل قيمة لتركيز بلازما Yo نانوجرام/ Yer نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي AY ذات حالة ثابتة أي هندسية بمقدار حوالي أيام متتابعة وتكون ٠١ ملي لتر بعد تعاطي جرعة يومية للتركيبة المذكورة لمدة على الأقل كمية الديسلوراتادين فعالة لتعطي أقل قيمة لتركيز بلازما ذات حالة ثابتة أي هندسية نانوجرام/ ملي لتر ٠040 نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي FeV للديسلوراتادين بمقدار حوالي يوم متتابعة. VY بعد تعاطي جرعة يومية للتركيبة المذكورة لمدة على الأقل VO الفمية الصلبة الممتدة الإنطلاق المغلفة de jal كما توجد تجسيمات مفضلة لتركيبة ثابتة أي هندسية من Ala أقل قيمة لتركيز بلازما ذات Lind بطبقة رقيقة لهذا الإختراع تعطى نانوجرام/ ملي لتر ١74 نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي ١79 السودوإفدرين تكون من حوالي أيام متتابعة وأقل قيمة ٠١ بعد تعاطي جرعة يومية من التركيبة المذكورة لمدة على الأقل حوالي ذات حالة ثابتة أي هندسية للديسلوراتادين تكون حوالي من 0174 نانوجرام/ LDL SE AY. ملي لتر إلى حوالي 947 نانوجرام/ ملي لتر بعد تعاطي جرعة يومية من التركيبة المذكورة يوم متتابعة. VY لمدة على الأقل حوالي كما توجد تجسيمات مفضلة لتركيبة جرعة فمية صلبة ممتدة الإنطلاق مغلفة بطبقة -٠؟ لتركيز بلازما ذات حالة ثابتة أي هندسية ل ded أقل Lad رقيقة لهذا الإختراع تعطي نانوجرام/ ملي 5٠ بمقدار من حوالي 3-hydroxy-desloratadine هيدروكسي- ديسلوراتادين Yo
- لتر إلى حوالي AYE نانوجرام/ ملي لتر بعد تعاطي جرعة يومية للتركيبة المذكورة لمدة على الأقل حوالي VY يوم متتابعة. كما توجد تجسيمات مفضلة لتركيبة جرعة فمية صلبة ممتدة الإلطلاق مغلفة بطبقة رقيقة لهذا الإختراع تعطي Lea أقل قيمة لتركيز بلازما ذات حالة ثابتة أي هندسية ل ؟- © هيدروكسي ديسلوراتادين 3-hydroxy-desloratadine بمقدار حوالي 0,55١ نانوجرام/ ملي لتر بمقدار حوالي 877 نانوجرام/ ملي لتر بعد تعاطي جرعة يومية للتركيبة المذكورة لمدة على الأقل حوالي ١١ يوم متتابعة. وقد اكتشفنا أيضاً أنه عن طريق وضع غلاف أول بين الغلاف بالطبقة الرقيقة المحتوى على الديسلوراتادين واللب المحتوي على مزيل إحتقان الأنف مثل ملح السودوإفدرين؛ ويفضل ٠ كبريتات السودوإفدرين فإنه يتم الحصول على إنطلاق للديسلوراتادين من غلاف بالطبقة الرقيقة الثانية وإنطلاق ممتد لمزيل احتقان الأنف كبريتات السودوإفدرين من اللب؛ ويفضل لب هيكلي لفترة تزيد عن VY ساعة مع الحفاظ على الباراميترات الحركية الدوائية المطلوبة =F (pall) shall هيدروكسي ديسلوراتادين والسودوإفدرين المذكورة هنا سابقاً وفيه تكون نواتج تحلل الديسلوراتادين الكلية الناتجة أقل من أو تساوي 967,0 من الوزن؛ وبصورة مفضلة VO أقل من أو تساوي ٠١ إلى حوالي 961,58 من الوزن؛ وبصورة أكثر تفضيلاآً أقل من أو تساوي 4 إلى حوالي 961,0 من الوزن؛ بعد أن يتم تخزين التركيبات عند 75”م و 7660 رطوبة نسبية sad على الأقل YE شهر. وبالتالي؛ وفي تجسيم مفضل؛ يعمل هذا الإختراع على إعداد تركيبة جرعة فمية صلبة ممتدة الإنطلاق مغلفة بطبقة رقيقة تحتوي على: 7٠ )) لب هيكلي يحتوي على: -١ كمية م تدة الإنطلاق من مزيل احتقان متبول Wann و "- هيكل بوليمر ‘polymer matrix ¥— ملح كالسيوم calcium أو ماغنسيوم magnesium أو ألومنيوم aluminum قاعدي غير قابل للذوبان في الماء؛ و Yo ؛- مادة ربط «binder و
—q- واختيارياً lubricant تخليق sala —o و «glidant .3Y 31 sala —1 ب) غلاف بطبقة رقيقة أولى تغطي بشكل متجانس اللب الهيكلي؛ وتحتوي على: إستر بوليمري تصاحبي متعادل او كاتيوني مكون لطبقة رقيقة قابلة للإنتفاخ في -١ الماء؛ و © مادة تزليق 100116871 و -" معدل للطبقة الرقيقة؛ و YF ؟- اختياريا عامل مضاد للرغوة؛ و ج) غلاف بطبقة رقيقة ثانية تغطي بشكل متجانس الغلاف الأولي؛ وتحتوي على: «desloratadine كمية إنطلاق مباشر من الديسلوراتادين -١ ٠١ إستر بوليمر تصاحبي متعادل او كاتيوني مكون لطبقة رقيقة قابل للإنتفاخ والماء؛ -" تخليق؛ و sale -“ ؛- معدل للطبقة الرقيقة قابل للذوبان في الماء؛ واختياريا «anti-foaming agen عامل مضاد للرغوة —0 ويقوم هذا التجسيم المفضل لتركيبة الجرعة الفمية الصلبة ممتدة الإنطلاق مغلفة بطبقة Vo ويفضل على الأقل 9690 من Ar رقيقة في هذا الإختراع بإنطلاق على الأقل حوالي خلال حوالي £2 دقيقة ويذوب OY الديسلوراتادين إلى داخل محلول )+ عياري 1161 عند من كبريتات السودوإفدرين في محلول متصلب من 1101 )+ عياري عند 965٠ على الأقل عند ١م خلال Vio لاثم. (أول ساعة) وبعد ذلك في منظم كبريتات مقلب له أس هيدروجيني ساعات. ويذوب على الأقل حوالي 96860 من كبريتات السودوإيفيدرين في محلول مقلب خلال * Ye ساعات ويذوب على الأقل حوالي 9647 من كبريتات السودوإيفيدرين في المحلول المقلب ٠ ساعة. ١١ خلال مفضل؛ يعمل هذا الإختراع على إعداد تركيبة جرعة فمية صلبة ممتدة AT وفي تجسيم الإنطلاق مغلفة بطبقة رقيقة تحتوي على: ا
-١ = أ) لب هيكلي يحتوي على: العنصر الأصلي الفعال مجم / اللب كبريتات سودوإفدرين حوالي Yeo Pseudoephedrine Sulfate هيدروكسي بروبيل مثيل سيليلوز YY A Hydroxypropyl Methylcellulose Cps ٠١ حوالي 4800-1656 إثيل سيليلوز Ethylcellulose حوالي Ve mie ثاني هيدرات فوسفات الكالسيوم ثنائي القاعدية خوالي 157-87 Calcium Phosphate Dihydrate Povidone بوفيدون Povidone حوالي 160-7٠١ ثاني أكسيد السيليكون Silicon Dioxide حوالي WT ستيارات ماغنسيوم Magnesium Stearate حوالي =Y مدى وزن اللب الهيكلي التقريبي حوالي ٠١87-5148 مجم؛ و ب) غلاف من طبقة رقيقة أول يغطي بشكل متجانس اللب الهيكلي ويحتوي على: -١ بوليمر تصاحبي متعادل من أكريلات الإثيل ethyl acrylate وأكريلات المثيل «acrylate methyl و هت "- مادة تزليق مختارة من التلك 1816 وثاني أكسبد السيليكون silicon dioxide وستيارات الماغنسيوم 51687816 «Magnesium و Snr إثيلين جليكول polyethylene glycol مختار من البولي إثيلين جليكول ٠٠١ إلى البولي إثيلين جليكول glycol polyethylene 60686 و ؛- اختياريآا؛ خليط مقبول صيدلانياً من بوليمرات المثيل سيلوكسان methyl siloxane polymers | ٠ السائلة المتماثلة والسيليكاجيل esilicagel و ج) غلاف بطبقة رقيقة ثاني يغطي بشكل متجانس غلاف بطبقة رقيقة أول؛ وتحتوي على:
-١١- كمية من الديسلوراتادين فعالة لإنتاج أقصى تركيز بلازما هندسي من -١ نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي 7,56 نانوجرام/ ملي لتر في 7,٠١ الديسلوراتادين بمقدار حوالي فترة زمنية تمتد من حوالي ؛ ساعات إلى حوالي £50 ساعات بعد تناول جرعة فردية من هذه التركيبة؛ و وأكريلات المثيل ethyl acrylate بوليمر تصاحبي متعادل من أكريلات الإثيل = °
Ava, له متوسط الوزن الجزيئي methyl acrylate مادة تزليق مختارة من التلك وثاني أكسيد السيليكون وستيارات الماغنسيوم؛ -» إلى البولي إثيلين 7٠0 بولي إثيلين جليكول مختار من البولي إثيلين جليكول —¢ مو اختيارياء خليط مقبول صيدلانيا من بوليمرات والمثيل سيلوكسان السائلة المتمائلة -# ٠ والسيليكاجيل. وتم وصف تركيبة مفضلة أكثر لهذا الإختراع فيما يلي: اللب الهيكلي -١ العنصر الأصلي الفعال مجم / اللب
Yeu دستور الأدوية Pseudoephedrine Sulfate كبريتات السودوإفدرين الأمريكي TY. Hydroxypropyl Methylcellulose الهيدروكسي بروبيل مثيل سليلوز
Cps ٠٠٠٠٠٠١٠ دستور الأدوية الأمريكي YY LA
As الصيغة القومية النوع أ Ethyleellulose إثيل سليلوز ٠١8 Calcium Phosphate Dihydrate ثاني هيدرات فوسفات الكالسيوم 2 ثنائي القاعدية دستور الأدوية الأمريكي دستور الأدوية الأمريكي Povidone بوفيدون A الصيغة القومية Silicon Dioxide ثاني أكسيد السيليكون ¢ الصيغة القومية Magnesium Stearate ستيارات الماغنسيوم مجم ٠ وزن اللب الهيكلي التقريبي
١7- أغلفة اللب الهيكلي -١ غلاف بطبقة رقيقة أول -١ العنصر الأصلي الفعال مجم قرص
YY Simethicone سايمثيكون YY A+++ Polyethylene glycol بولي إثيلين جليكول تلك (الصيغة القومية) ا
Methyl Methacrylate أكريلات الإثيل/ ميشاكريلات المثيل jail os موزع في الماء) لا BV) التصاحبي المتعادل إجمالي الغلاف الأول 7 مجم غلاف بطبقة رقيقة ثاني (إنطلاق مباشر) > مجم / قرص -»
Te Desloratadine ديسلوراتادين +, YA Simethicone سايميثيكون VAY Polyethylene glycol 8000 A+ «+ بولى إثيلين جليكول o,AA NF Talc تلك 1,08 بوليمر أكريلات الإثيل/ ميثاكريلات المثيل التصاحبى المتعادل
Ethyl Acrylate/Methyl methacrylate neutral copolymer مجم oe A إجمالي غلاف بطبقة رقيقة ثاني غلاف بطبقة رقيقة ثالث مجم / قرص -*“ 9,5 الهيدروكسى بروبيل مثيل سيلبلوز
Cps 1 UPS 14٠١ Methylcellulose Hydroxypropyl 8,75 NF Talc تلك بوليمر أكريلات الإثيل/ ميثاكريلات المثيل التصاحبى المتعادل ل
Ethyl Acrylate/Methyl methacrylate neutral copolymer
A NF Polyethylene glycol 8000 80060 بولى إثيلين جليكول
AR Simethicone سايمثيكون
س١ صبغة زرقاء متوسطة للرش سبكترا م Spectra Spray Med Blue Dye إجمالي الغلاف الثالث ¢ Viv إجمالي الوزن التقريبي للأغلفة الثلاثة 7,١ مجم وزن القرص التقريبي (اللب الهيكلي والثلاث أغلفة) 7,1 مجم وتم وصف تركيبة مفضلة أخرى لهذا الإختراع فيما يلي:
-١ اللب الهيكلي العنصر الأصلي الفعال مجم / لب كبريتات السودوإفدرين Pseudoephedrine Sulfate دستور الأدوية Yeo الأمريكى (UPS) الهيدروكسى بروبيل مثيل سيليلوز YY. ٠٠٠٠٠١ UPS YY + A Methylcellulose Hydroxypropyl سنتيبواز الإثيل سيليلوز NF Ethyleellulose من النوع ١ ثانى هيدرات فوسفات الكالسيوم شائى القاعدية Dibasic Calcium مم ٠١ UPS Phosphate البوفيدون UPS Povidone ثانى أكسيد السيليكون NF Silicon Dioxide € ستيارات الماغنسيوم A NF Magnesium Stearate
¢ مدى وزن اللب الهيكلي التقريبي ٠ مجم ض
-١؟- "- أغلفة اللب الهيكلي -١ غلاف بالطبقة الرقيقة الأول العنصر الأصلي الفعال مجم / قرص سايمثيكون YY . Simethicone بولى إثيلين جليكول Polyethylene glycol 8000 A+++ لل تلك Y, VY NF Talc | Y, VY أكريلات الإثيل/ ميثاكريلات المثيل التصاحبى المتعادل pad
Ethyl Acrylate/Methyl methacrylate neutral copolymer ©١( 96 موزع فى ماء) إجمالي الغلاف الأول 7 مجم "- غلاف بطبقة رقيقة ثاني (إنطلاق مباشر) مجم / قرص Oy Desloratadine ديسلور اتادين YA Simethicone سايميثيكون بولى إثيلين جليكول Polyethylene glycol 8000 A+++ 11 تلك NF Talc فا بوليمر أكريلات الإثيل/ ميثاكريلات المثيل التصاحبى المتعادل 1,44 Ethyl Acrylate/Methyl methacrylate neutral copolymer الهيدروكسى بروبيل مثيل سيليلوز 7,8 سنتيبواز ١ UPS 11٠١ Methylceellulose Hydroxypropyl
YoY. إجمالي الغلاف الأول “- غلاف بطبقة رقيقة ثالث مجم / قرص Yes الهيدروكسى بروبيل مثيل سيليلوز سنتيبواز ١ UPS 15٠١ Methylcellulose Hydroxypropyl تلك NF Talc 8,74 بوليمر أكريلات الإثيل/ ميثاكريلات المثيل التصاحبى المتعادل ل
ع -١ Ethyl Acrylate/Methyl methacrylate neutral copolymer بولى إثيلين جليكول 803050 8000 NF Polyethylene glycol سايمثيكون EY Simethicone صبغة زرقاء متوسطة للرش سبكترا SAR Spectra Spray Med Blue Dye م إجمالي الغلاف الثالث RF إجمالي الوزن التقريبي للأغلفة الثلاثة ار وزن القرص التقريبي (اللب الهيكلي والثلاث أغلفة) 457,5 مجم ومن المتوقع الحصول على نتائج مماثلة إذا تم إستخدام كمية فعالة مزيلة للإحتقان من ملح سودوإفدرين AT مقبول صيدلانياً مثل كلوريد هيدروجين السودوإفدرين بدلا من كبريتات السودوإفدرين. وتكون تركيبات هذا الإختراع مفيدة فى علاج حالات الحساسية و/ أو الإلتهاب التى © تصيب dad (مثل الأرتيكاريا) والممرات الهوائية العلوية والسفلية بما فيها أعراض إلتهاب الأنف التحساسى الموسمى الأنفية وغير النفية بما فيها إحتقان الأنف فى المرضى الذين فى حاجة لهذا العلاج. الوصف التفصيلي أثناء فترة تطوير تركيبات هذا الإختراع؛ وجد أن ديسلوراتادين غير ثابت وأن لونه ٠ يزول عند تخزينه بالاتحاد مع سواغات مختلفة مثل تلك الموصوفة فى براءة الإختراع الأمريكية رقم 8,7١5,599 كجزء من اللب الهيكلي المحتوى على كبريتات السودوإفدرين. وتشمل السواغات التى تسبب في إزالة اللون وعدم ثبات الديسلوراتادين السواغات الحمضية الى بها PH أقل من 7 في الماء ie الأحماض العضوية كحمض الستياريك والبوفيدون والكرسبوفيدون والمواد المحتوية على الكربونيل Jie اللاكتوز؛ والإثيل سيليلوز والهيدروكسى بروبيل مثيل VO ميليلوز وتكون مواد الربط مثل البوفيدون والبوليمرات Jie الهيدروكسى بروبيل مثيل سيليلوز
-١١- مفيدة كهيكل بوليمرى للإنطلاق الممتد لكبريتات السودوإفدرين من اللب الهيكل البوليمرى الداخلي. وقد اكتشفنا أنه عن طريق التغطية المتناسقة للب المركزي الهيكلي الداخلي المحتوى
Obl كبريتات السودوإ|فدرين والهيدروكسى بروبيل مثيل Jie على مزيل إحتقان الأنف والإثيل سيليلوز والبوفيدون بغلاف أول يحتوى على إستر بوليمر تصاحبى كاتيونى أو متعادل © معدل الطبقة الرقيقة ومادة مزلقة؛ ويمكن og مكون لطبقة رقيقة وقابل لانتفاخ فى الماء؛ تغطية الديسلواتادين بشكل أمن على الغلاف الأول. وقد وجد أن الديسلوراتادين يكون له نمسط إنطلاق مباشر مقبول من الغلاف الثاني (9680؛ ويفضل على الأقل 96960 من الديسلوراتادين عيارى 1101 فى أقل من حوالى £0 دقيقة) وتكون نواتج تحلل الديسلوراتادين ١,١ المنطلق في الكلية في تركيبة الجرعة الفمية الصلبة الممتدة الإنطلاق المغلفة بطبقة رقيقة أقل من أو تساوي - ٠ إلى حوالي A إلى حوالي 961,5 من الوزن؛ وبصورة مفضلة أقل من أو تساوي من ٠ 76680 شهر عند 75”م. وحوالي VE من الوزن؛ وبعد أن يتم التخزين لمدة على الأقل 0 ("RH") رطوبة نسبية وعند ما يتم وضع غلاف من مادة رقبيقة ثالثة تحتوى على إستر بوليمرى تصاحبى متعادل أو كاتيونى مكون لطبقة رقيقة وقابل للإنتفاخ فى الماء وبولى إثيلين جليكول كمعدل _- ١5 للطبقة الرقيقة على قمة الغلاف الثاني وأنخفض معدل ذوبان الديسلوراتادين من الغلاف الثاني والسودوإفدرين من اللب إلى مستويات منخفضة غير مقبولة. وبشكل مفاجئ؛ أدت إضافة هيدروكسيل بروبيل مثيل سيليلوز منخفض اللزوجة إلى الغلاف الثالث كمعدل الطبقة الرقيقة إلى استعادة معدلات الذوبان لكل العناصر الأصلية الفعالة (كبريتات السودوإفدرين والديسلوراتادين) إلى مستويات مماثلة تقريبا لتلك الناتجة عندما يتم ٠ تغطية لب هيكلي بشكل متجانس بغلافين من طبقتين رقيقتين. ونعنى بالعبارة "حالات الحساسية والالتهاب التي تصيب الجلد والممرات الهوائية" تلك الحالات والأعراض المصاحبة للحساسية والالتهاب التى تصيب الجلد والممرات الهوائية السفلية العلوية من الأنف حتى الرئتين وتشمل حالات الحساسية والالتهابات الفعلية التي تصيب الجلد والممرات الهوائية العلوية والسفلية. وإلتهاب الأنف التحساسى الموسمى والدائم وإلتهاب الأنف YO
١ /- اللا تحساسي؛ والربو بما فيه الربو التحساسى وغير التحساسيء وإلتهاب الجيوب الأنفية والبرد (بالإتحاد مع Jie (NSAID الإسبرين؛ الإيبوبروفين أو الأسيتامينوفين) و/ أو مزيل إحتقان Jie السودوإفدرين) وإلتهاب الجلد وبخاصة إلتهاب الجلد التحساس والمستشري (الشاذ في موضعه) والأرتيكاريا ووشم الجلد المصاحب بأعراض بالإضافة إلى اعتلال الشبكية وأمراض الأوعية © الصغيرة المصاحبة لمرض البول السكرى. وتختلف كمية الديسلوراتادين الفعالة فى علاج أو منع حدوث الحساسية وحالات الإلتهاب التى تصيب الجلد والممرات الهوائية العلوية والسفلية بإختلاف السن؛ والنوع؛ ووزن الجسم وحدة Ala الحساسية والالتهاب فى المريض. (Glad y تتراوح كمية الديسلوراتادين الفعالة فى علاج أو منع حدوث حالات الحساسية والالتهابية في المدى من حوالى 7,5 مجم / يوم إلى ٠ حولى ١٠مجم/ يوم؛ ويفضل من حوالى V0 مجم/ يوم إلى حوالى ١٠مجم/ يوم؛ أو حوالى ؛ مجم/ يوم إلى حوالى Vo مجم/ cam أو Jn © مجم/ يوم إلى حوالى ٠١ مجم/ يوم؛ وبفضل من حوالى © مجم/ يوم إلى حوالى ٠١ مجم/ cam والأكثر تفضيلاً من حوالى © مجم/ يوم إلى حوالى 76 مجم/ يوم فى جرعة فردية. ويكون الديسلوراتادين عبارة عن مضاد هيستامين ممتد المفعول غير المهدئ له فاعلية ٠ مضادة لمستقبل HY الطرف بشكل إنتقائى قوى وبعد التناول بالفم؛ يتكون اللوراتادين Lua بسرعة إلى الديكاربيثوكسيلوراتادين أو الديسلوراتادين؛ وهو مركب أيضى فعال فارماكولوجيا وتم إجراء دراسة فارماكولوجية حيوانية داخل المعمل وداخل الجسم لتقييم التأثيرات المختلفة المتعلقة بفعل العقاقير للديسلوراتارين واللوراتادين. وعند تقييم الفاعلية المضادة للهيستامين فى الفكران (مقارنة قيمة (EDs كان الديسلوراتادين GIA نسبياً من إحداث تغييرات فى السلوكء Yo الوظائف العصبية أو الذاتية. وتم تقييم قدرة الديسلوراتادين أو اللوراتادين لشغل مستقبلات H' فى خنازير غينيا بعد التناول في الغشاء البيريتونى وتقترح النتائج إنقاص الزيادة لمستقبلات الهيستامين المركزية بالنسبة للديسلوراتادين أو اللوراتادين. وبالإضافة إلى الفاعلية المضادة للهيستامين» أظهر الديسلوراتادين فاعلية مضادة للحساسية ومضادة للألتهابات فى العديد من الإختبارات المعملية وداخل الجسم. وأظهرت هذه Yo الإختبارات المعملية (تم إجراؤها بشكل رئيسي على خلايا من مصدر بشرى) أن بإمكان
م -١ الديسلوراتادين أن يثبط أحداث عديدة فى تتابع الالتهاب التحساسى وتعتمد التأثيرات المضادة للالتهابات بالنسبة للديسوراتادين على التأثير المضاد لمستقبل HY الخاص بالديسلوراتادين وتشمل: إنطلاق الأوساط الإلتهابية بالهيستامين والترابتاز والليوكوترايين والبروستاجلاندين د؟ من © الخلايا الجسدية. وإنطلاق السيتوكينات الالتهابية التى تشمل 11-4 و11-6 و 11-8 و 11-13 وإنطلاق الكيموكينات الالتهابية متل RANTES (المنظم عند التنشيط «regulated upon activation المعبر La die والذي تم إفرازه بشكل مفترض من خلية طبيعية)؛ وإنتاج فوق أكسيد الأنيون للخلايا المتعادلة ذات الأنوية متعددة الأشكالء ٠ والتعبير عن جزيئات الإلتصاق الخلوي مثل جزيئات الالتصاق البين خلوي (ICAM-1) و 2-5610 فى خلايا الطبقة المبطنة؛ و هجرة وإلتصاق الخلايا المحبة للأيوزين. وتقترح الدراسات التى تم إجراؤها داخل الجسم Lad أنه يمكن توقع تأثير byte للديسلوراتادين على إنقباض الشعب التحساسى والسعال. وتم تسجيل الفاعلية السريرية والأمان Vo الخاص بالديسلوراتادين فى ما يتعدى 37٠١ مريض بالتهاب الأنف التحساسى الموسمى فى ؛ تجارب سريرية عشوائية مزدوجة الأفقاد وأوضحت تتائج هذه الدراسات فاعلية الديسلوراتادين فى علاج المرضى البالغين والمراهقين المصابين بإلتهاب الأنف التحساسى La) يتعلق بالحساسية). وتشمل مزيلات الإحتقان المفيدة فى هذا الإختراع الفنيل بروبانول أمين؛ والفنيل أفدرين ٠ السودوإفدرين. ويكون السودوإفدرين بالإضافة إلى أملاح الإضافة الحمضية المقبولة صيدلانيا منه؛ «(Jie تلك HCL أو ب11:50؛ عبارة عن دواء مشابه للسمتباوى تم تمييزه بواسطة المتمرسين فى هذا المجال على أنه عامل علاجي آمن وفعال فى علاج إحتقان الأنف ويتم تناوله بشكل شائع عن طريق الفم وسوياً مع مضادة للهيستامين لعلاج احتقان الأنف المصاحب لالتهاب الأنف التحساسى. ويفضل أكثر إستخدام السودوإفدرين كمزيل الإحتقان الأنف فى هذا الإختراع YO ويفضل استخدام كبريتات السودوإفدرين.
-١و-
وخلال فترة تطوير تركيبة الجرعة الفمية فى هذا الإختراع» تم اكتشاف أن اختيار
البوليمرات للب الهيكلى البوليمرى يكون مؤثرآ للحصول على فترة الإنطلاق الممتدة المطلوبة وهى على الأقل ١١ ساعة؛ ويفضل من ١١ إلى ١١ ساعة ويفضل على الأقل ١١ ساعة لكبريتات السودوإفدرين. وعلى سبيل المثال؛ لم يعطى استخدام الهيدروكسى بروبيل مثيل
© سيليلوز CPS ٠٠ أو CPS 1500٠0 كبوليمرات فى اللب الهيكلى هذه الفترة للإنطلاق الممتد المفضل أكثر بأن تكون على الأقل VT ساعة لجرعة من كبريتات السودوإفدرين. وقد اكتشفنا أنه
فقط عن طريق الإختبار لما يشتمل فى اللب الهيكلي من نسب وزن معينة من ثلاثة بوليمرات محددة تم الحصول على نمط إنطلاق السودوإفدرين المطلوب. وفقط عن طريق إتحاد )١ أربعة أجزاء من الوزن من الهيدروكسى بروبيل die سيليلوز 77٠08 دستور الأدوية الأمريكىء؛
CPS ٠١.0١0 ٠ مع ) جزء واحد من الوزن من الإثيل سيليلوز سوياً مع *) نصف جزء من الوزن من البوفيدون كمادة ربط ثانوية تم الحصول على نمط الإنطلاق الممتد الاكثر تفضيلا عند على الأقل VT ساعة لكبريتات السودوإفدرين من اللب الهيكلى. ويمكن أن يحتوى اللب الهيكلى Lia على كميات محددة من ثانى أكسيد السيليكون كمادة إنزلاق وستيارات الماغنسيوم كمادة مزلقة. ولم تتأثر صلابة القرص 77+ ١ وحدات كوب قوى (SCU) بشكل كبير بالمستوى
VO المرتفع من المادة المزلقة )1 مجم/ قرص) ولكن يفضل الحفاظ على مستوى المادة المزلقة عند ٠١ جزء من الوزن من المادة الزلقة لكل جزء واحد من الوزن من البوفيدون كمادة ربط ثانوية.
ويشير مصطلح sale! مزلقة lubricant كما هو مستخدم هنا إلى مادة تضاف إلى شكل لكي تكون قادرة على إطلاق شكل الجرعة؛ مثتل؛ قرص؛ بعد كبسه من القالب أو العكس.
٠ وتشمل المواد المزلقة المناسبة التلك؛ وستيارات الماغخنسيوم؛ وستيارات الكالسيوم؛ وحمض الستياريك؛ والزيوت ASL المهدرجة وما شابهما. ويفضل أن تستخدم ستيارات الماغنسيوم أو التلك.
ويشير مصطلح "مواد إنزلاق "glidants كما هو مستخدم هنا إلى مادة مثل عامل مضاد للتعجن canti-caking agent التى تحسن من خواص تدفق الخليط المسحوق.
دولا وتشمل مواد الإنزلاق المناسبة ثانى أكسيد السيليكون والتلك ويفضل إستخدام ثانى أكسيد السيليكون. ويعنى مصطلح "مواد ربط أو لاصقة "binders كما هو مستخدم هنا إلى أى مادة تضاف إلى التركيبات الصيدلية للمساعدة فى إبقاء هذه التركيبات متماسكة سوياً وإنطلاق الدواء dda © ويتم إختيار مواد الربط المناسبة من المجموعة التى تتكون من: الكروسكارميللوز صوديوم ccroscarmellose sodium والبوليمر المرتبط عرضياً cross-linked polymer من الكربوكسى مثيل مسيليلوز صوديوم ccarboxymethylcellulose sodium والبوفيدون «povidone والكروسبوفيدون ccrospovidone والمواد النشوية starches والمواد السيليلوزية ٠ #عومان1ك»؛ مواد إنزلاق calginates والمواد الصمغية «gums وراجع أيضاً دستور الأدوية . الأمريكى USP XXII رقم YY صفحة .)٠9490( VACA ويفضل؛ إستخدام البوفيدون. Led تشمل العوامل المضادة للرغوة المناسبة مخاليط من المثيل سيلوكسان السائل Jed والسيليكاجيل المتاحة تحت الاسم التجارى سايميثيكون. ويعنى مصطلح "إستر بوليمرى تصاحبي متعادل أو كاتيونى مكون لطبقة رقيقة وقابل vo للإنتفاخ فى الماء " كما هو مستخدم هنا البوليمرات التصاحبية المتعادلة والكاتيونية لأكريلات Jd وإسترات ميثاكريلات الإثيل ethyl methacrylate esters أو المثيل methyl المستبدلة وغير المستبدلة. Ulad تشمل الإسترات البوليمرية التصاحبية المتعادلة المكونة للطبقة الرقيقة القابلة للإنتفاخ فى الماء البوليمرات التصاحبية المتعادلة لأكريلات الإثيل وميثاكريلات المثيل مثل تلك Ye المتاحة من شركة فارما بولبمرز Pharma Poloymers وهى شركة ضمن مجموعة Hsp Group 11015 تحت الإسم التجارى © EUDRAGIT وإسم EUDRAGIT NE30D والكوليكوات Kollicoat المتاح من شركة Mt Olive, NJ (BASF نيوجيرسى ويفضل إستخدام موزع مائى يحتوى على 0 96 من الوزن من بوليمر تصاحبى متعادل معتمد على أكريلات الإثيل ethyl crylate وميثاكريلات المثيل methyl methoacrylate (متوسط الوزن الجزئي i Yo ا cationic التصاحبية الكاتيونية polymeric esters تشمل الإسترات البوليميرية (led
المكونة للطبقة الرقيقة القابلة للإنتفاخ فى الماء البوليمرات التصاحبية الكاتيونية المعتمدة على
ثانى مثيل أمينو إثيل dimethylaminoethylmethacrylate <u SU fia وإستر ميثاكريليك estermethacrylate متعادل مثل بوليمرات 3 EUDRAGIT التصاحبية المتاحة من شركة
© فارما بوليمرز على هيئة 961,5 محلول )12.5 (EUDRAGIT E أو مادة صلبة (EUDRAGIT E 1 00( وبوليمرات الأمونيوم الرباعى التصاحبية quaternay ammonium copolymers الموصوفة فى USP/NF على أنها "بوليمرات تصاحبية.
من أمونيوم ميثاكريلات e sl Amononio methacrylate copolymer "ا" والنوع "ب". وتكون هذه البوليمرات التصاحبية متاحة على هيئة موزعات مائية من البوليمرات التصاحبية
٠ الإسترات حمض الأكريليك acrylic and methacrylic acid esters والميثاكريليك مع محتوى منخفض (إستبدال) من مجموعات الأمونيوم الرباعية الموجودة على هيئة أملاح؛ (مثل؛ كلوريدات الأمونيوم الرباعية -(quaternary ammonium chlorides وتكون الأنواع أوب متاحة على هيئة 907٠0 موزعات مائية تحت إسم EUDRAGIT RL 30D و EUDRAGIT
RS 300 على التوالى. ويفضل إستخدام الأسترات البوليمرية التصاحبية المتعادلة المكونة لطبقة
Vo رقيقة والقابلة للإنتفاخ فى الماء المعتمدة على أكريلات الإثيل ethyl acrylate والميتاكريلات
.methacrylate
ويعنى مصطلح "معدل الطبقة الرقيقة القابل للذوبان فى الماء" كما هو مستخدم هنا عامل
مكون للطبقة الرقيقة الذى يعدل خواص الإنتفاخ فى الماء للإسترات البوليمرية التصاحبية Cat jonic copolymeric esters المتعادلة أو الكاتيونية المكونة للطبقة الرقيقة والمفيدة فى تركيبات
Ys هذا الإختراع. ويكون العامل المعدل للطبقة الرقيقة القابل للذوبان فى الماء المناسب فعلياً هو السيليلوز منخفض اللزوجة (< ٠١ ستتيبواز) مثل الهيدروكسى بروبيل مثيل سيليلوز hydroxypropyl methyl cellulose منخفض اللزوجة والهيدروكسى إثيل مثيل سيليلوز hydroxylethyl methyl cellulose منخفض اللزوجة؛ والكربوكسى مثيل سيليلوز صوديوم carboxymethyl cellulose 0 منخفض اللزوجة أو البولى إثبيلين جليكول
الال polyethylene glycol المختار من البولى إثيلين جليكول polyethylene glycol 200 ٠٠١ حتى البولى إثيلين جليكول .polyethylene glycol 8000 A+++ ويفضل إستخدام البولى إثيلين جليكول polyethylene glycol 6000 ٠0٠١ حتسى البولى إثيلين جليكول 80660 8000 polyethylene glycol كمعدل للطبقة الرقيقة فى الغلافين © الأول والثاني ويفضل أكثر إستخدام البولى إثيلين جليكول 800٠ فى كل غلاف. ويفضل إستخدام البولى إثيلين جليكول بالإتحاد مع الهيدروكسى بروبيل مثيل سيليلوز منخفض اللزوجة فى الغلاف الثالث. ويفضل أكثر إستخدام خليط من البولى إثيلين جليكول » والهيدروكسى بروبيل مثيل سلليلوز 15٠١ hydroxypropyl methylcellulose سنتيبواز 8م فى الغلاف الثالث أو غلاف بالطبقة الرقيقة العلوي. " ويعنى مصطلح Zo الكالسيوم calcium والماغنسيوم magnesium والألومنيوم aluminium salts القاعدي غير القابلة للذوبان فى الماء' كما هو مستخدم هنا كربونات carbonates وفوسفات cphosphates وسيليكات «silicates وكبريتات الكالسيوم csulfates of calcium والماغنسيوم magnesium والألومنيوم aluminum المقبولة صيدلانياً أو مخاليط منها. وفعلياً تشمل الأملاح القاعدية المقبولة صيدلانياً المناسبة كبريتات الكالسيوم Yo اللامائية sulfate anhydrous ستتاهلق»؛ وهيدرات كبريقات الكالسيوم of calcium sulfate 0570:3168 مقثل ثانى هيدرات كبريتقات الكالسيوم calcium sulfate dihydrate وكبريتات الماغنسيوم اللامائية magnesium sulfate anhydrous وهيدرات كبريتات الماغخنسيوم chydrates of magnesium sulfate وفوسفات الكالسيوم ALS calcium phosphate القاعدية؛ وسيليكات الكالسيوم ALS القاعدية «dibasic calcium silicate ٠ وثالث سيليكات الماغنسيوم emagnesium trisilicate وفوسفات الماغنسيوم amagnesium phosphate وسيليكات الألومنيوم caluminum silicate وهيدرات فوسفات الماغنسيوم chydrates of magnesium phosphate وفوسفات الألومنيوم aluminum phosphate وفوسفات الكالسيوم calcium phosphate بصورة مفضلة. يفضل أكثر استخدام ثانى هيدرات فوسفات الكالسيوم ثتنائى القاعدية dibasic calcium phosphate .dihydrate Yo
اا ا ويعمل الهيدروكسيل بروبيل مثيل سيليلوز YA) + hydroxylpropyl methylcellulose كعامل تكوين طبقة رقيقة فى التغليف بالطبقة الرقيقة؛ ويعمل البولى إثيلين جليكولات كمعدل للطبقة الرقيقة. ويمكن استخدام البوليمرات المكونة للطبقة الرقيقة المناسبة الأخرى والتى تشمل الهيدروكسى بروبيل سيليلوزات منخفضة اللزوجة )+ VY سنتيبواز)؛ والمثيل هيدروكسى إثيل hydroxypropyl celluloses job uw © والكربوكسى Soll wd fe صسوديوم .methyl hydroxyethyl cellulose وتعطى تركيبة الجرعة الفمية فى هذا الإختراع أيضاً فترة صلاحية تمتد لأكثر من VE Sle Fed حتى يصل إلى 776 و $A شهرآً طالما تم تخزين الأقراص فى عبوات قياسية ما بين 2م و LY فى البيئة المحيطة عند ١ 96 رطوبة نسبية. Ye وعند تحضير لب القرصء يتم إذابة البوفيدون فى خليط من الكحول والماء ثم تم مزج كبريتات السودوإفدرين؛ والهيدروكسى بروبيل مثيل سيليلوز YY OA دستور الأدوية الأمريكى؛ ٠ ستتيبواز والإثيل سيليلوز وفوسفات الكالسيوم ثنائى القاعدية وتحببه بمحلول ماء كحولى على البوفيدون. ثم تم طحن الحبيبات؛ وتجفيفها لتفقد على التجفيف ما بين 0 إلى ؟ % Vo ثم تم طحن الحبيبات المجففة ومزجها مع الكميات المطلوبة من ثانى أكسيد السيليكون وستيارات الماغسيوم. ثم تم كبس المزيج النهائى للحصول على تركيبة لب هيكلى بوليمرى داخلى. وتم إستخدام الأغلفة بشكل طبيعى على اللب (الأجزاء المركزية) الهيكلية البوليمرية الداخلية في الطريقة التالية. Ye تم وضع الأجزاء المركزية فى وعاء تغطية مناسبة. ثم تم وضع موزع مائى من Bl والسايمثيكون؛ والبولى إثيلين جليكلول 8000 و EUDRAG IT NE30D على الأجزاء المركزية الهيكلية كغلاف أول. ثم يتم تغطية هذه الإجزاء المركزية الهيكلية المغلفة بموزع من الديسلوراتادين» والسايمثيكون» (BUDRAG IT NE30 والبولي إثيلين جليكلول 1150000 وموزع الثلك. وتم بعد ذلك وضع غلاف ثالث يحتوى على موزع من صبغة الألومنيوم الزرقاء Yo رقم ؟ FD&C المحتوية على EDTA كعامل DS ¢ والتلك؛ والسايمثيكون؛ و EUDRAG IT ا
اهل (NE30D المحتوى على الهيدروكسى بروبيل مثيل سيليلوز 79٠١ سنتيبوار. والبولي إثيلين جليكلول NF 000١0 ثم تم تلوين الأقراص المغلفة (بحبر أزرق) Letts فى زجاجات بلاستيكية وشرائط للتخزين عند درجات حرارة ما بين “2م و 30م فى البيئة المحيطة. وأثناء فترة تطوير تكوينات موضوع هذا الإختراع؛ تم إكتشاف أن دراسات الذوبان © المعملية قد أظهرت إنخفاض فى كل من معدل إنطلاق الديسوراتادين وفى تركيز الديسوراتادين. عند pH (أس هيدروجيني) مرتفعة وبخاصة قيم (VSPH مقارنة بتلك الخاصة بقرص © مجم من الديسوراتادين وأظهرت الدراسات داخل الجسم أن ...1 كان أكبر من ؛ ساعات وأن هناك جزء كبير من عملية إمتصاص الديسوراتادين تحدث فى الأمعاء الدقيقة التى يكون لها PH قلوى (قيم (V > PH Ve وقد اكتشفنا أنه بالإمكان زيادة إنطلاق الديسوراتادين desloratadine عن طريق زيادة مستوى الهيدروكسى بروبيل مثيل سيليلوز hydroxypropyl methylcellulose وخفقض مستويات عامل التلوين؛ مثل البولى إثيلين جليكول polyethylene glycol 8000 و العامل المزلق؛ مثل التلك tale فى الغلاف بالطبقة الرقيقة الثاني المحتوي على الديسوراتادين. راجع المثال رقم 4 . yo وفى تجسيم مفضل Al تم زيادة الكمية الفعالة من الديسوراتادين فى غلاف بالطبقة : الرقيقة الثاني حتى ١ مجم وتم خفض كمية التلك (بحوالى ١,١١ مجم) للحصول على نمط حركة دوائية مقبول. راجع المثال رقم “ و الجدول رقم 7. وبالنسبة لتكوينات الجرعة الفمية الصلبة فى هذا الإختراع؛ يكون متوسط أقصى تركيز بلازما هندسى للسودوإفدرين (PES) حوالى 45 ؟ نانوجرام/ ملي لتر حتى حوالى Vio Yo نانوجرام/ ملي لتر عند فترة زمنية (Tm) حوالى 7,٠0 ساعة إلى 4,/ ساعة؛ ويكون متوسط أقصى تركيز بلازما هندسى من الديسوراتادين (DL) حوالى ٠,٠١ نانوجرام/ ملي لتر حتى حوالى 7,58 نانوجرام/ ملي لتر ويفضل 7,١5 نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالى Yove نانوجرام/ ملي لترء عند زمن( (Toy حوالى € ساعات إلى حوالى £0 ساعات ويكون متوسطا أقصى تركيز بلازما هندسى من =F هيدروكسى ديسلوراتادين (3-OH-DL) حوالى ٠,75 نانوجرام/ Yo ملي لتر إلى حوالى ٠,١5 نانوجرام/ ملي لترء ويفضل حوالى Ae نانوجرام/ ملي لتر إلى ل
—Yo—
VV نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالى ١,88 ويفضل من حوالى cde جم/ ٠,١5 حوالى ساعة إلى حوالى 1,75 ساعة بعد تناول 0,5٠0 حوالى (Tom) نانوجرام/ ملي لتر عند زمن جرعة فردية من هذه التركيبة للأشخاص الأصحاء. ١ دراسة الحركية الدوائية رقم الدوائية من هذه الدراسة هو تحديد الإتاحة الحيوية والتكاف الحيوي AS all كان هدف ©
DL من تكوين المثال ¥ (*مجم من (PES) والسودوإفدرين 3-011 DL (DL) للديسلوراتادين فى براءة الإختراع ١١ فى هذا الطلب نسبة إلى تلك 5 مجم من المثال (PES مجم من 75٠0 لكل ولب السودوإفدرين ممتد الإنطلاق (YVE رقم UPS) 17.5. Pat. No. 6,100,274 الأمريكية كمراجع. وكانت هذه الدراسة عبارة عن دراسة عرضية ثلاثية الطرق؛ عشوائية؛ فردية الجرعة؛ مفتوحة التمييزء ذات طور أول؛ مع وجود فترة إسترجاع مدتها 7 أيام بين كل علاج. ٠ شخص ذكور وإناث أصحاء كل واحد العلاجات التالية بترتيب تم تصميمه TY حيث تم إعطاء باستخدام شفرة عشوائية مجددة للكمبيوتر: واحد من المثال ؟ PES مجم 7460 [DL العلاج أ: قرص © مجم
YEAS ad فى براءة الإختراع ١١ واحد من المثال DL العلاج ب: قرص © مجم العلاج: ج140 مجم كبريتات سودوإفدرين واحد (أجزاء سودوإفدرين مركزية بيضاوية © 1-24 غلاف dh ug المغطى Claritin © ممتدة الإنطلاق من0-24 وهمية). Claritin لتر (7 وحدات وزن من مائع) من ماء غير كربونى عند VA وتم تناول الأقراص درجة حرارة الغرفة. ثم تم بلع القرص بالكامل؛ ولم يمضغ أو يفتت. وبعد تناول الجرعة؛ تم فحص التجويف الفمى للتأكد من أن الشخص قد إبتلع القرص. واستمر الأشخاص فى الصيام عن VO الطعام حتى تم استكمال إجراءات الدراسة لمدة ؛ ساعات. وتم السماح للماء خلال فترة الصيام؛ بإسثناء ساعتين بعد تناول الجرعة. واستخدام أشخاص مستيقظين وجالسين في وضع عمودي معتدل لمدة أربعة ساعات بعد تناول الجرعة. وتم حجز كل الأشخاص فى مكان الدراسة حتى تم ساعة. والعلامات الحيوية والإختبارات المعملية. ١7١ أخذ عينات الدم بعد
وتم تجميع عينات دم تسلسلية (١٠مل) فى أنابيب تحتوى على الهيبارين كمضاد للتجلط عند النقاط الزمنية التالية: صفر (قبل الجرعة)و 54,0 او ,او "و"و؛و*واةوم و١٠او ١" واو ١٠و VE و © و 6A و VY و46 و١١ ساعة بعد تناول الجرعة. ولم يتم السماح لتناول الطعام لمدة day Jf ساعات بعد الجرعة. ولم يتم السماح بتناول ماء الشرب قبل ساعة من تناول جرعة إلى ما بعد تناول الجرعة بساعة؛ بإستثناء مقدار ١7١ ملي لتر الذى تم تناوله مع العلاج. وتم تحديد تركيزات البلازما من السودوإفدرين بإستخدام كروماتوجرافيا السائل المزود بمطياف الكتلة (LCIMS) مع حد أدنى للتقدير الكمى (LOQ) عند ٠١ نانوجرام/ ملي لتر ومدى خطى عند ٠١ إلى 5060 نانوجرام/ ملي لترء وتم إعطاء عناصسر الحركية الدوائية المتوسطة المصاحبة فى الجدول .١ Ve وكان متوسط DL Cay بعد تناول قرص DL من المثال ؛ في هذا الإختراع أو ٠ك مجم قرص ديسلوراتادين من المثال ١١ في براءة الإختراع الأمريكية رقم U.S.
Pat.
No. 4 ,6,100 هما 1,74 و 7,77 نانوجرام/ ملي لتر على التوالي؛ وتم الوصول Lgl عند متوسط Tig af عند 7,48 و 5,٠١ ساعة؛ على التوالي. الجدول ١ Vo متوسط عناصر الحركة الدوائية (%CV) وكل من ,آ1 و DL -3-011 في الأشخاص الاصحاء بعد تناول جرعة فميه فردية من DL DL D-24 يللا المثال ؟ المثال ١١ Yeo [ana 0 مجم (العلاج أ) من 41157 77-دمجم (العلاج ب) som المثال ؟ المثال ١١ YE + fone © 4 مجم (العلاج أ) | من 1088 "- © مجم (العلاج ب)
va © mse | wey [a عبارة عن معامل النسبة المئوية للإختلاف؛ والذي هو مقياس نسبي للتباين. راجع ما 67 الطبعة الثانية؛ )١980( في "مبادئ وطرق الإحصاء" Steele and Tonie كتبه ستلي وتوري
VV الصفحة (NY McGraw-Hill ماكجروهيل a مجم 0155) في 740 [DL قرص )© مجم J5 بعد 3-011 DL Cpe وكان متوسط 8 في براءة الإختراع ١١ هذا الطلب وقرص © مجم ديسلوراتادين من المثال SY المثال نانوجرام/ ملي لترء على التوالي AYY و 1517.8. Pat. No. 6,100274 الأمريكية رقم وتم الوصول إليها عند متوسط قيم ,م1 عند 57,08 5,17 ساعة؛ على التوالي. وانخفض نصف عند 79,6 ساعة بعد تناول jee ببطء مع فترة 3- OH DL تركيز البلازما الأقصى من © في هذا الطلب و 79,5 ساعة بعد تناول قرص Y قرص من المثال 0858 ٠ /DL مجم # ٠
THY TYE لبراءة الإختراع الأمريكية Gg مجم من بعد تناول قرص من المثال ؟ (tf) Aue وتم إجراء مقارنات إحصائية لكل من ,يم و 1,٠٠٠7746 لبراءة الإختراع الأمريكية Gi في هذا الطلب وقرص © مجم ديسلوراتادين في البلازما. 3-011 DL و DK لتركيزات لم تحقق إطار 3-011 DL وأظهرت النتائج أن فترات التأكد 9646 لكل من ,01 و Yo لهؤلاء AUC (I) وأمكن تحديد (tf) AUC و Cray لكل من % ١78 — A التكافؤ الحيوي عند إطار التكافؤ الحيوي عند AUC (I) بالنسبة إلى DL الأشخاص» ولم يحقق فترات التأكد لمركب
AUC) بالنسبة إلى 3-011 DL وبالرغم من ذلك؛ تحقق فترات التأكد لمركب 96 ١75 -٠ .96 ١8 -860 إطار التكافؤ الحيوي عند وتم إعطاء متوسط عناصر الحركية الدوائية للسودوإفدرين في الجدول ؟ ve متوسط عناصر الحركية الدوائية (29607) للسودوإفدرين في الأشخاص الأصحاء بعد و 740مجم من كبريتات السودوإفدرين (أجزاء 21, D-24 تناول جرعة فمية فردية من
YA
®D-24 المغطاة بغلاف Claritin ®D-24 سودوإفدرين مركزية ممتدة الإنطلاق بيضاوية من .) وهمية) الجداول (دح Claritin ل المثال ؟ فى هذا الطلب كبريتات السودوإفدرين (إجزاء ؛ ١مجم/ قرص السودوإفدرين المركزية ممتدة ٠١ دمجم/ (Claritin 0-24 الإنطلاق من © | ess |» [mga عبارة عن معامل النسبة المئوية للإختلاف؛ الذي هو مقياس نسبي للتباين. 677 الطبعة (V4A) وطرق الإحصاء" (salud في Steele and Tonie راجع ما كتبه ستلي وتوري
YY الصفحة (NY McGraw-Hill الثانية؛ ماكجروهيل © في (PES 7مجم 40 DL السودوإفدرين بعد تناول قرص )0 مجم Cong وكان متوسط
VEL مجم من لب كبريتات السودوإفدرين ممتد الإنطلاق هو 778و 7١0 المثال ؟ أو
AUCH) نانوجرام/ ملي لتر. على التوالي. وتم إجراء مقارنات احصائية من حيث قيم ين و 7مجم) مقابل 50 "مجم من كبريتات السودوإفدرين (لب 5٠0 / مجم ©) DL 7-24 بالنسبة إلى إختلاف في متوسطات العلاج عند مستوى الفا عند % Ve ممتد الإنطلاق) . وكانت قوة تحديد Vs على 96 AY و٠٠١ هي AUCH) (ثنائي الذيل) لكل من ,يم المتحول لوغاريثميا و 5 التوالي.
Rr 76 ١78 — Av الحيوي عند SESH وحققت فترات التأكد 90 % للسودوإفدرين إطار وحققت أيضا فترات AUC (I) و 00 ناآل. ولهؤلاء الأشخاص أمكن تحديد Coax لكل من .١759-/86 إطار AUC) التأكد بالنسبة إلى دراسة الحركية الدوائية رقم ؟ ساعة على الأقل قبل كل علاج (اليوم VY تم إبقاء الأشخاص عند موقع الدراسة لمدة 2 الأول). وفي صباح اليوم الأول وبعد صيام طوال الليل لمدة عشر ساعات تناول كل شخص واحد من العلاجات التالية إعتمادآ على رقمه أو رقمها وفترة الدراسة: . واحد من المثال ؟ في هذا الطلب (PES 7مجم 50 [DL العلاج أ: قرص (*مجم . في هذا الطلب Y واحد من المثال (PES 0؟7مجم [DL anal) العلاج ب: قرص
PES pa) Yo زائد قرص YVE رقم USP في ١١ العلاج ج: قرص *مجم .01 من المثال ٠ واحد (لب سودوإفدرين ممتد الإنطلاق بيضاوي). وفترات تجميع الدم وطرق التحلل الملحقة في الدراسة رقم ؟ هنا cad all وتم إجراء أيضا. ٠١ وكانت قوة تحديد FW وتم توضيح عناصر الحركية الدوائية المتوسطة في الجدول الذيل) بالنسبة إلى AW) ١.05 عند مستوى ألفا DL إختلاف في متوسطات العلاج لكل من % Yo على 96 AN والمتحولة لوغارتميا 84 96 و 60 96 و «Cras )ناه AUC(tf) قيم كل من التوالي. * الجدول 3-011والسودوإفدرين DL و DL لكل من (*%CV) متوسط عناصر الحركية الدوائية
DL بعد تناول جرعة فمية فردية من أقراص )47 =n) في متطوعين أصحاء بالغين ٠ أو قرص © مجم (PES 7مجم 40 [DL anal) ¥ مجم) والمثال 288 ٠ /DLO) الأمثلة ؟ واحد. PES زائد قرص 50 "مجم YVE رقم USP من DL ا
— Con (نانوجرام/ ملي CVI || يي (ساعة) CV) ايا | اصع اماج | SE سن ل Coe | جرم CV] (ed Tams | CVS ¢ تسج wees fii |] شال | OV (i) To ض ¢ 607 عبارة عن معامل النسبة المئوية للاختلاف والذي هو مقياس نسبي للتباين راجع ما كتبه ستلي وتوري Steele and Tonie في gale" وطرق الإحصاء" ) 8 ( الطبعة dal) ماكجروهيل (NY McGraw-Hill الصفحة VY 'العلاج = قرص (5 مجم / ٠ مجم) واحد من المثال ١ 0 "لعلاج ب - قرص ( مجم / YE مجم) واحد من المثال ؟ “العلاج ج = قرص © مجم DL من المثال ١١ في البراءة الأمريكية رقم ٠٠٠" زائد قرص سودوإفدرين 3560 مجم واحد. وتوضح النتائج إعتمادا على تركيزات DL 3-011 في البلازماء أن (همجم / ٠مجم) من المثال ؟ لم يكن مكافئا لقرص © مجم 21 من المثال ١١ في البراءة الأمريكية
داس رقم 4 وأن كل من anal .750/1 مجم من PES في المثال ؟ وقرص * مجم O— DL المثال AY البراءة الأمريكية رقم 7١74 متكافئتين حيويا. وتوضح النتائج؛ أنه تم تقدير التكافؤ الحيوي للسودوإفدرين من تكوينات الأمثلة Vo نسبة إلى المنتجع المرجعي. © دراسة الحركية الدوائية رقم ؟ تم تعريض £0 متطوع إصحاء فى هذه الدراسة فردية الجرعة العرضية ثلاثية الطرق العشوائية مفتوحة التمييز حيث تم توزيع الأشخاص عشوائيا لتناول ما يلى؛ بعد صيام طوال الليل لمدة عشرة ساعات: ا العلاج ب: © مجم DL من المثال ١١ في البراءة الأمريكية رقم A HVE كبريتات السودوإفدرين 856 مجم. : وتم إتباع الخطوات المذكورة فى الدراسة رقم ١ باستخدام العلاجات السابقة. Ye وتم إعطاء متوسط عناصر الحركية الدوائية لكل من DL و ,3011101 والسودوإفدرين فى الجدول 4. الجدول ؛: متوسط ( ('%CV عناصر الحركية الدوائية لكل من بآ و 301101 والسودوإفدرين في متطوعين بالغين أصحاء (« = £1( بعد تناول جرعة فمية فردية من فرص © مجم 4 واحد من المثال ؛ أو قرص © مجم DL واحد فى البراءة الأمريكية رقم YVE VO زائد قرص سودوإفدرين YE مجم واحد. ااا سسا سس ال
الام eee 67 عبارة عن معامل النسبة المئوية للاختلاف والذي هو مقياس نسبي للتباين راجع ما كتبه ستلي وتوري Steele and Tonie في "مبادئ وطرق الإحصاء" (VAAL) الطبعة الثانية؛ ماكجروهيل (NY McGraw-Hill الصفحة YY ؟) العلاج أ- قرص (*مجم ٠ [DL 7مجم (PES واحد من المثال ؛ في هذا الطلب . العلاج ب- قرص DL axed من المثال ١١ في 1158 رقم 4لا" ١ ٠0١ زائد قرص سودوإفدرين 868 مجم واحد. دراسة الحركة الدوائية رقم ؛ ويكون هدف الحركة الدوائية بهذه الدراسة هو تحديد نمط الحركة الدوائية للديسلوراتادين DL «(DL) 3-011 والسودوإفدرين (PES) بعد تناول يومي لتكوين المثال © )0 ٠ مجم من 15٠0 [DL مجم من (PES لهذا الطلب لمدة VE يوم متتابعة. كما أن VA شخص ذكور وإناث و ١١7 مكتملين الدراسة؛ واحد موقوف. ومن المثال © يتم تتاول قرص © مجم [DL ٠ مجم PES في الصباح )58 Ty الساعة A صباحا) ويتم تناول الأقراص ب ١8١ ملي لتر ) 7 وحدات وزن من مائع) من ele غير كربون درجة حرارة الغرفة. ويتم إبتلاع القرص بالكامل؛ ولا يمضغ أو يفتت. Vo وبعد تناول الجرعة؛ تم فحص التجويف الفمي للتأكد من أن الشخص قد إبتلع القرص. وإستمر الأشخاص في الصيام عن الطعام حتى تم إستكمال إجراءات الدراسة لمدة £ ساعات. وتم السماح للماء خلال فترة الصيام؛ باستثناء ساعتين بعد تناول الجرعة. وإستخدام أشخاص مستيقظين وجالسين في وضع عمودي/ معتدل لمدة أربعة ساعات بعد تناول الجرعة. وتم حجز كل الأشخاص في مكان الدراسة حتى تم أخذ عينات الدم بعد ١7١ ساعة؛ العلامات الحيوية ٠ والإختبارات المعملية.
سا _
وتم تجميع عينات دم تسلسلية ٠١( ملي) في انابيب تحتوي على الهيبارين كمضاد
للتجلط عند النقاط الزمنية التالية: صفر (قبل الجرعة) فرت ١ درك EY فى كف
٠ كحك EA FT YE آلاء 37( ١١ ساعة بعد Joli الجرعة. ولم يتم السماح لتناول الطعام لمدة أربعة ساعات بعد الجرعة. ولم يتم السماح بتناول ماء الشرب قبل ساعة من Js
© الجرعة إلى ما بعد تناول الجرعة بساعة؛ باستثناء مقدار ١7١ ملي لتر الذي تم تناوله مع العلاج. وتم تحديد تركيزات البلازما من السودوإفدرين باستخدام كروماتوجرافيا السائل المزود بمطياف الكتلة (1.01845). مع حد أدنى للتقدير الكمي (LOQ) عمد ١078 نانوجرام/ ملي Al
١5 ,؛ نانوجرام/ ملي لترء و ٠٠١ نانوجرام/ ملي لترء على التوالي. وتم تعديل الطرق على
مدى تراكيز يتراوح من ٠.075 نانوجرام/ ملي لتر- fe mY ee نانوجرام/ ملي لتر بالنسبة
| ال ١75 (DL نانوجرام/ ملي لتر 50٠0 -٠٠١ نانوجرام/ ملي لتر بالنسبة ل DL 3-011؛ و 5-٠١١ نانوجرام/ ملي لتر بالنسبة للسودوإفدرين. وتم إعطاء عناصر الحركية الدوائية
ذات الحالة الثابتة المتوسطة في الجدول Seo الجدول ه متوسط (%CV?) عناصر الحالة الثابتة للحركية الدوائية ل DL DL 3-017 والسودوإفدرين في الأشخاص الأصحاء بعد تناول جرعة متعددة فمية من DL D-24 لمدة ١4 يوم متتابع Crux (ثانوجرام/ | ...1 (ساعة) AUC Cavg (صفر-؛ ؟ : ملي لتر) (نانوجرام/ ملي | ساعة) (نانوجرام- لتر) ساعة/ ملي لتر) 000 متسطألاات ov mp متبط |00© متبط ov] سودوإفدرين | “3ه YW مره 7١١ تت | Ya مولام | Ya Pseudoephed rine
ده" %CV هي عامل التباين في Ala الذي هو مقياس نسبي للتباين. راجع ما كتبه Steele and Tonie في "مبادئ وطرق (VAAL) "ela a) الطبعة الثانية؛ ماكجروهيل (NY McGraw-Hill الصفحة YV وكان متوسط الحالة الثابتة DL بعد تناول فرص DL من المثال © بهذا الإختراع لمدة ass VE © متتابعة ؟7,4 نانوجرام/ ملي لترء كما وصلت إلى متوسط قيمة VTA Tmax ساعة. كما أن متوسط الحالة الثابتة ل (Cave) DL بعد تناول قرص كان ٠,459 نانوجرام/ ملي لتر. وكان متوسط الحالة الثابتة بعد تناول القرص تساوي YEA نانوجرام/ ملي =o) Al 74 ساعة) AUC وكان (Tmax) 3-011 DL daw sie بعد تناول قرص * مجم IDL 40 مجم PES بالمثال © في هذا الطلب هو ١,87 نانوجرام ٠ ملي لترء ووصلت إلى متوسط قيمة Tmax Ys £70 ساعة. وكانت متوسط الحالة الثابتة ٠١١7 )0878( 3-011 DL نانوجرام/ ملي لتر. ويكون متوسط الحالة الثابتة AUV (صفر- YE ساعة) بعد تناول القرص 75,7 مجم - ساعة/ ملي لتر. بالنسبة لتكوينات الجرعة الفمية الصلبة بهذا cp) AY يكون متوسط أقصى تركيز بلازما هندسية للسودوإفدرين (PES) حوالي YAY نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي 114 No نانوجرام/ ملي لتر عند الزمن (Tmax) حوالي 5 ساعة إلى حوالي 7,54 ساعة؛ و بصورة مفضلة؛ من حوالي 4 نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي VA وكانت متوسط قيمة Adal) الثابتة الهندسية للمساحة تحت منحنى زمن تركيز البلازما من صفر- VE ساعة بالنسبة للسودوإفدرين من حوالي 1744 نانوجرام. ساعة/ ملي لتر إلى حوالي NIVEL نانوجرام. ساعة/ ملي «il وبصورة مفضلة؛ كانت من حوالي 707٠0 نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي ٠١540 ٠ نانوجرام/ ملي لترء بعد تناول جرعة متعددة من التركيبة المذكورة للأشخاص الأصحاء لمدة ٠١ أيام متتابعة على الأقل (ويتم الحصول على الحالة الثابتة بعد ٠١ أيام؛ وتقاس البيانات خلال VE يوم) ويكون متوسط أقصى تركيز بلازما هندسية من الدسللوراتادين ٠,24 (DL) نانوجرام/ ملي لترء إلى حوالي 9,99 نانوجرام/ ملي لترء عند زمن (Tmax) من حوالي LYE ساعة إلى حوالي 7 ساعة؛ وبصورة مفضلة من ٠,95 نانوجرام/ ملي لترء إلى حوالي Yo 7,199 نانوجرام/ ملي لتر؛ عند زمن (Tmax) من حوالي 7,94 ساعة إلى حوالي 5,47 ساعة؛
جم ويكون متوسط قيمة الحالة الثابتة الهندسية للمساحة تحت منحنى زمن تركيز البلازما من صفر- ؟؛؟ ساعة للديسلوراتادين من حوالي 7,٠ نانوجرام. ساعة/ ملي لترء إلى حوالي EL نانوجرام. ساعة/ ملي «il وبصورة مفضلة كانت حوالي من 77,8 نانوجرام. ساعة/ ملي لتر إلى حوالي 5٠,8 نانوجرام. ساعة/ ملي لترء بعد تناول جرعة متعددة من التركيبة المذكورة © لأشخاص أصحاء لمدة ١١ يوم متتابعة (يتم الحصول على الحالة الثابتة بعد ١١ يوم وتقاس البيانات خلال VE يوم)؛ ويكون متوسط أقصى تركيز بلازما هندسية ل TF هيدروكسي ديسلوراتادين ١75 )3-011 DL) نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي VAY نانوجرام/ ملي لتر عند زمن (Tmax) من حوالي 9,54 ساعة إلى حوالي 0,87 ساعة؛ ويكون متوسط قيمة الحالة الثابتة الهندسية للمساحة تحت منحنى زمن تركيز البلازما من صفر- YE ساعة بالنسبة ل TV ٠ هيدروكسي - ديسلوراتادين حوالي 7007 نانوجرام. ساعة/ ملي لتر إلى حوالي 5,١١ نانوجرام. ساعة/ ملي لتر بعد تناول جرعة متعددة من التركيبة المذكورة للأشخاص الأصحاء لمدة VY يوم متتابعة على الأقل (يتم الحصول على الحالة الثابتة بعد ١١ يوم؛ وتقاس البيانات خلال (os VE وبعطي متوسط تراكيز مجرى من DL 3-011 و DL وللسودوإفدرين في الجدول 6. No الجدول ١ متوسط (CV") عناصر الحركية الدوائية للسودوإفدرين في الأشخاص الأصحاء بعد تناول dc ja فمية متعددة من (n = YV) DLD-24 لمدة ١ يوم متتابعة. عماس شاضت er mov) msl wey] ws] 0300| سودوإفدرين YY YoY 3 ٠١١ Pseudoephedrine
م 67 هي معامل التباين في المائة؛ الذي هو مقياس نسبي للتباين. راجع ما كتبه Steele and Tonie في "مبادئ وطرق الإحصاء" (VAAL) الطبعة الثانية؛ ماكجروهيل (NY «McGraw-Hill الصفحة YV ويتم الحصول على حالات الحالة الثابتة ل يم و DL 3-011 في ١١ يوم بعد تناول © يومي من DL كما ذكر بنفص تباين كبير (P> 0,701( Lilian) في متوسط مجرى تراكيز البلازما ل (DL Day) وفي اليوم NE وكان متوسط الحالة الثابتة بمجرى تركيز البلازما للسودوإفدرين قد تم الحصول عليها في اليوم .٠١ وبالنسبة لتكوينات الجرعة الفمية الصلبة في هذا الإختراع؛ يكون متوسط أقل تركيز Ye بلازما هندسي للسودوإفدرين (PES) حوالي AY نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي VEY نانوجرام/ ملي «i وبصورة مفضلة؛ من حوالي ١79 نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي ١57 نانوجرام/ ملي لثر بعد تناول جرعة متعددة من التركيبة المذكورة للأشخاص الأصحاء لمدة ٠١ أيام متتابعة على الأقل (تم الحصول على الحالة الثابتة بعد ٠١ أيام؛ وتقاس البيانات خلال VE يوم)؛ ويكون متوسط أقل بلازما هندسية للديسلوراتادين (DL) من حوالي ١7097 نانوجرام/ ملي لتر إلى Vo حوالي ٠١58 نانوجرام/ ملي لترء ويفضل؛ ١,174 نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي UE نانوجرام/ ملي لتر بعد تناول جرعة متعددة من التركيبة المذكورة للأشخاص الأصحاء لمدة VY يوم متتابعة على الأقل (يتم الحصول على الحالة الثابتة بعد cas VY وتقاس البيانات خلال VE يوم) « ويكون متوسط أقل تركيز بلازما هندسية ل =F هيدروكسي ديسلوراتادين (3-OH DL) حوالي 0,507 نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي 4878 نانوجرام/ ملي لترء ويفضل حوالي voy نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي 87١ نانوجرام/ ملي لتر بعد تناول جرعة متعددة من التركيبة المذكورة للأشخاص الأصحاء لمدة على الأقل ١١ يوم متتابعة (يتم الحصول على الحالة الثابتة بعد ١١ يوم؛ وتقاس البيانات خلال VE يوم). المثال ١ يوضح هذا المثال طريقة تحضير تركيبة جرعة فمية فى هذا الإختراع. وتم ذكر Yo العناصر الأصلية الفعالة والكميات المحددة منها فيما يلى.
الاسم _ )١ اللب الهيكلى أ) طريقة التصنيع 0( أذيب البوفيدون povidone فى خليط من ؟ ol al من الكحول alcohol وجزء ١ من الماء النقى. | ) مزج كبريتات السودوإفدرين pseudoephedrine sulfate الهيدروكسى بروبيل مثيل سيليلوز «YY +A hydroxypropyl methylcellulose والإثيل سليليوز ethylcellulose وثانى هيدرات فوسفات الكالسيوم ثنائي القاعدية dibasic calcium phosphate في وعاء خلط مناسب وإمزجها تحت جو من النيتروجين nitrogen overlay ) - قم بتحبيب المزيج من الخطوة ؟ مع المحلول من الخطوة .١ ثم قم بإمرار الحبيبات ٠ الرطبة عبر جهاز طحن مناسب لتفتيت التكثلات الكبيرة. ؛) جفف الحبيبات الرطبة عند حوالى 70م. فى معالج طبقة تحتية متميعة مناسب لفقدان ما بين ٠,8 إلى " 96 بعد التجفيف كما تم تحديده بواسطة ميزان أو مكافئ رطوبة. 0( مرر الحبيبات المجففة عبر جهاز طحن مناسب. 7( أضف الكميات المطلوبة من ثانى أكسيد السيليكون dioxide 51116007 وستيارات الماغنسيوم magnesium stearate Vo إلى الحبيبات (Adal المطحونة وإمزجها. (V أكبس المزيج فى جهاز كبس أقراص مناسب. وتم تغطية اللب الهيكلي بالطرق التالية: أ) تحضير موزعات ومحاليل الغلاف -١ محلول غلاف الطبقة الرقيقة الأول )١ ٠ قم بتوزيع السيميثيكون Simethicone والبولى إثيلين جليكول Aves polyethylene glycol 8000 فى جزء من ماء نقى ورجه حتى يذوب بالكامل. ") إلى الناتج من الخطوة ١ء أضيف المتبقي من الماء النقي والتلك ctale ثم قلب المعلق المتكون عند درجة حرارة الغرفة حتى يتجانس.
A= ببطء أضيف المعلق المتجانس المتكون في الخطوة ؟ إلى موزع مقلب من )" ٠ واستمر في خلط الخليط المتكون حتى يتم تكوين موزع متجانس EUDRAG IT 108300 ثم قم بإمرار الموزع عبر غربال. ؛) قم برش الموزع على الأجزاء الهيكلية المركزية المحفوظة عند 40م + "5م وعلى حوض هت مسطح دوار. م( جفف الأجزاء المركزية الهيكلية المبردة على الحوض المسطح الدوار. ْ موزع غلاف الطبقة الرقيقة الثاني -"
Aver والبولى إثيلين جليكول Simethicone قم بتوزيع السايميثيكون )١ فى جزء من الماء النقى. ثم أضيف الماء بكمية إضافية وقم polyethylene glycol 8000 -بتقليب الموزع عند درجة حرارة الغرفة حتى يذوب بالكامل. ٠ وأخلط حتى يتم تكوين موزع موحد. ثم قم ١ ببطء أضيف الديسلوراتادين إلى موزع الخطوة (v بالتداخل مع التلك للموزع الموحد المتكون؛ واستمر فى الرج حتى يتم تكوين معلق متجانس. وأخلط حتى يتم تكوين موزع 21016 IT NE 30 © أضف موزع الخطوة 7 إلى موزع )" موحد. ثم قم بإمرار الموزع خلال غربال. ؛) قم برش الكمية المطلوبة من الموزع الناتج فى الخطوة ؟ على اللب الهيكلى مع الغلاف ١ الأول فى وعاء دوار عند 27776م. قم بتجفيف الأجزاء المركزية (اللب) الهيكلية المغلفة على حوض مستوي دوار. (0 محلول غلاف بالطبقة الرقيقة الثالث -“ إلى 14٠١ hydroypropyl methylcellulose قم بإضافة الهيدروكسى بروبيل مثيل سيليلوز )١ : -ماء نقى ساخن (75م) وقم بالرج حتى يتكون محلول ثم قم بتبريد المحلول المتكون فى درجة ٠ حرارة الغرفة. 5000 والبولى إثيلين جليكول Simethicone إلى وعاء منفصل قم بإضافة السايميثيكون )" إلى ماء نقى وإستمر فى الخلط حتى يتم تكوين محلول. polyethylene glycol 8000 أضف التلك إلى محلول من الخطوة وأستمر فى الخلط حتى يتم تكوين موزع موحد. (v إلى الموزع من الخطوة ¥ وإستمر فى الخلط. ١ أضف المحلول من الخطوة (Yo
Véqo
و م( أضف صبغة الألومنيوم aluminum الزرقاء رقم FD&C Y المحتوى على EDTA كعامل DE إلى الماء النقى في وعاء ثالث؛ و 1( أضف محلول الصبغة الزرقاء من الخطوة © إلى الموزع من الخطوة ؛ واخلط حتى يتم تكوين خليط متجانس. #) ببطء أضيف الخليط من الخطوة + إلى موزع من EUDRAG IT NE30D واستمر فى الخلط حتى يتجانس. (A قم بإمرار موزع من الخطوة + خلال غربال Ve مش mesh 3( قم برش الكمية المطلوبة من موزع الخطوة A على الجزئين المركزين الهيكليين المغلفين مرتين فى حوض مسطح دوار عند FO إلى 00 ثم قم بتجفيف الأجزاء المركزية المغلاف ٠ ثلاثة مرات فى شكل أقراص فى حوض مسطح دوار. )٠١ قم بإزالة الأقراص المتكونة من الوعاء وقم بتجفيفها عند 208 لمدة ١١6 ساعة. المثال ؟ تم تحضير التركيبة الأكثر Sait هذا الإختراع التالية طبقا للطريقة السابقة فى المثال .١ )١ ١ الجزء (اللب) الهيكلى كبريتات السودوإفدرين Pseudoephedrine Sulfate دستور الأدوية Ye. الأمريكى (UPS) الهيدروكسى بروبيل J fia سلليلوز YY.
Methylcellulose ٠٠٠٠٠١ UPS YY A Hydroxypropyl سنتيبواز الإثيل سيليلوز NF Ethylcellulose من النوع As ١7 ثانى هيدرات فوسفات الكالسيوم ثنائى القاعدية ٠١ UPS Dibasic Calcium Phosphate البوفيدون UPS Povidone £ ثانى أكسيد السيليكون A NF Silicon Dioxide
") أغلفة اللب الهيكلى )١ غلاف بالطبقة الرقيقة الأول سايمثيكون YY Simethicone بولى إثيلين جليكول YY A+ «+ Polyethylene glycol تلك NF Talc لا بوليمر أكريلات الإثيل/ ميثاكريلات المثيل Y, VY Ethyl Aery talc/Methyl Methacrylate neutral copolymer التصاحبى المتعادل YY) % موزع فى ماء) »- الغلاف بالطبقة الرقيقة الثاني (إنطلاق مباشر) ديسلوراتادين Desloratadine هت سايميثيكون OYA Simethicone بولى إثيلين جليكول +« YAY Polyethylene glycol 8000 A« تلك NF Talc ل بوليمر أكريلات الإثيل/ ميثاكريلات المثيل التصاحبى المتعادل 1,4 Ethyl Acrylate/Methyl methacrylate neutral copolymer awa] ال اس ؛- الغلاف بالطبقة الرقيقة الثالثة ا
١ UPS 71٠١ Methyleellulose Hydroxypropyl سنتيبواز تلك NF Talc 8,4 بوليمر أكريلات الإثيل/ ميثاكريلات المثيل التصاحبى المتعادل ل Ethyl Acrylate/Methyl methacrylate neutral copolymer بولى إثيلين جليكول EY NF Polyethylene Glycol 8000 A+++ سايمثيكون FAR Simethicone صبغة زرقاء متوسطة للرش من سبكترا 1,16 Spectra Spray Med Blue Dye إجمالى الغلاف الثالث 4 مجم إجمالي وزن الأغلفة الثلاثة التقريبية 7,١ مجم وزن القرص التقريبي الجزء المركزي (اللب) الهيكلي والثلاث 457,5 مجم أغلفة) :
وتم قياس نمط الذوبان فى المعمل للقرص الموصوف فى المثال ١ فى محلول ٠,١ عيارى HOL مقلب عند "م (الساعة الأولى) ومن بعد ذلك فى محلول فوسفات منظم مقلب له V,0 PH عند ١ ”م. ثم تم إذابة 6١٠ 96 من الديسلوراتارين desloratadine فى الغلاف خلال £0 دقيقة الأولى وتم ببطء إنطلاق الجرعة الإجمالية لكبريتات السودوإفدرين
pseudoephedrine © فى اللب الهيكلي من خلال أليات التفتيت والذوبان لفترة تمتد إلى ١١ ساعة
على الأقل. المثال ؟
تم تحضير التركيبة الأكثر تفضيلاً فى هذا الإختراع التالية طبقا للطريقة السابقة فى المثال .١
)١ | ٠ اللب الهيكلى كبريتات السودوإفدرين Pseudoephedrine Sulfate دستور الأدوية Yeo الأمريكى (UPS)
الم الهيدروكسى بروبيل مثيل سيليلوز YY. ٠١١.٠٠١ UPS YY +A Methylcellulose Hydroxypropyl سنتيبواز الإثيل سيليلوز NF Ethylcellulose من النوع ١7 ف ثانى هيدرات فوسفات الكالسيوم ثنائى القاعدية ٠١ Dibasic Calcium UPS Phosphate البوفيدون UPS Povidone 2 ثانى أكسيد السيليكون A NF Silicon Dioxide ستيارات الماغنسيوم NF Magnesium Stearate ¢ "- أغلفة اللب الهيكلي -١ غلاف بالطبقة الرقيقة الأول سايمثيكون Simethicone ا بولى إثيلين جليكول Polyethylene glycol 8000 A+++ لل تلك NF Talc لا ad أكريلات الإثيل/ ميثاكريلات المثيل التصاحبى المتعادل Y, VY Ethyl Acrylate/Methyl methacrylate neutral copolymer Ye) 96 موزع فى ماء) "- الغلاف بالطبقة الرقيقة الثانية (إنطلاق مباشر) ديسلوراتادين Desloratadine 1 سايميثيكون Simethicone مد بولى إثيلين جليكول 8006050 8000 Polyethylene glycol “كضرا Yédo
سي تلك NF Talc فر بوليمر أكريلات الإثيل/ ميثاكريلات المثيل التصاحبى المتعادل 1,44 Ethyl Acrylate/Methyl methacrylate neutral copolymer —v الغلاف بالطبقة الرقيقة الثالث الهيدروكسى بروبيل مثيل سيليلوز 7,4 ١ 1005 79٠١ Methylcellulose Hydroxypropyl سنتيبواز تلك NF Talc 28,74 بوليمر أكريلات الإثيل/ ميثاكريلات المثيل التصاحبى المتعادل £,9A Ethyl Acrylate/Methyl methacrylate neutral copolymer بولى إثيلين جليكول EY NF Polyethylene glycol 8000 A+++ سايمثيكون ٠١١ Simethicone صبغة زرقاء متوسطة للرش سبكترا .1,1 Spectra Spray Med Blue Dye إجمالى الغلاف الثالث 4 مجم إجمالي وزن الأغلفة الثلاثة التقريبية ,7 مجم وزن القرص التقريبي (اللب الهيكلي والثلاث أغلفة): ALYY مجم المثال + تم تحضير التركيبة الأكثر Smit فى هذا الإختراع التالية طبقا للطريقة الموصوفة Gil المثال .١ )١ اللب الهيكلى ا كبريتات السودو إفدرين Pseudoephedrine Sulfate دستور الأدوية Yeo الأمريكى (UPS)
م الهيدروكسى بروبيل مثيل سيليلوز "7 YY.
A Methylcellulose Hydroxypropyl 5ط ٠١ سنتيبواز الإثيل سيليلوز NF Ethylcellulose من النوع As ١7 ثانى هيدرات فوسفات الكالسيوم ثنائى القاعدية ٠8 Dibasic Calcium UPS Phosphate البوفيدون UPS Povidone 2 ثانى أكسيد السيليكون A NF Silicon Dioxide ستيارات الماغنسيوم NF Magnesium Stearate ¢ ه- أغلفة اللب الهيكلى سايمثيكون ١ Simethicone بولى إثيلين جليكول Polyethylene glycol 8000 A+++ مف تلك NF Talc ا بوليمر أكريلات الإثيل/ مبثاكريلات المثيل التصاحبى المتعادل ل Ethyl Acrylate/Methyl methacrylate neutral copolymer )¥ 96 موزع فى (slo "- الغلاف بالطبقة الرقيقة الثاني (إنطلاق مباشر) ديسلوراتادين Desloratadine © سايميثيكون “YA Simethicone بولى إثيلين جليكول Polyethylene glycol 8000 A+++ 11 تلك NF Talc 5,7
—fo— 1,44 بوليمر أكريلات الإثيل/ ميثاكريلات المثيل التصاحبى المتعادل
Ethyl Acrylate/Methyl methacrylate neutral copolymer
Yeo الهيدروكسى بروبيل مثيل سيليلوز سنتيبواز ١ UPS ٠١ Methylcellulose Hydroxypropyl : إلغلاف بالطبقة الرقيقة الثالث -©
AFER الهيدروكسى بروبيل مثيل سيليلوز سنتيبواز ١ UPS 9٠١ Methylcellulose Hydroxypropyl 8,74 NF Talc تلك £,)A بوليمر أكريلات الإثيل/ ميثاكريلات المثيل التصاحبى المتعادل
Ethyl Acrylate/Methyl methacrylate neutral copolymer
EY NF Polyethylene glycol 8000 000 بولى إثيلين جليكول ٠١١ Simethicone سايمثيكون rie صبغة زرقاء متوسطة للرش سبكترا
Spectra Spray Med Blue Dye 4 إجمالى الغلاف الثالث مجم 7,١ الوزن إجمالي الأغلفة الثلاثة وزن القرص التقريبي (اللب الهيكلي والأغلفة الثلادث): 4,17 مجم مثال ه .١ التالية في هذا الإختراع وفقآ للإجراء السابق بالمثال Sai تصنع التركيبة الأكثر حيث يستخدم التكوين من المثال ؛ فيما عدا طبقة الديسلوراتادين الرقيقة الثانية بكمية البولي مجم وكمية التلك المتزايدة إلى 00 لم يضاف VAY إثيلين جليكول 4000 المتزايدة إلى 5 -HPMC 2910 USP 6 cps
)١ اللب الهيكلى كبريتات السودوإفدرين Pseudoephedrine Sulfate دستور الأدوية Ye. الأمريكى (UPS) هيدروكسى بروبيل مثيل سيليلوز YY. ٠١. UPS YY.
A Methylcellulose Hydroxypropyl سنتيبواز إثيل سيليلوز NF Ethyleellulose من النوع As ١ ثانى هيدرات فوسفات الكالسيوم ثنائى القاعدية ٠١ 10158816 Calcium UPS Phosphate البوفيدون UPS Povidone £ ثانى أكسيد السيليكون A NF Silicon Dioxide ستيارات الماغنسيوم NF Magnesium Stearate ¢ "- أغلفة اللب الهيكلي -١ غلاف بالطبقة الرقيقة الأول سايمثيكون ١ Simethicone بولى إثيلين جليكول YY Polyethylene glycol 8000 8003٠ تلك NF Talc ار بوليمر أكريلات الإثيل/ ميثاكريلات المثيل التصاحبى المتعادل YN Ethyl Acrylate/Methyl methacrylate neutral copolymer YY) 96 موزع فى ماء)
١/7 الغلاف بالطبقة الرقيقة الثانية (إنطلاق مباشر) -" 8 Desloratadine ديسلوراتادين YA Simethicone سايميثيكون VAY Polyethylene glycol 8000 A+ «+ بولى إثيلين جليكول a NF Talc تلك es بوليمر أكريلات الإثيل/ ميثاكريلات المثيل التصاحبى المتعادل
Ethyl Acrylate/Methyl methacrylate neutral copolymer موزع فى ماء) 96 YY) الغلاف بالطبقة الرقيقة الثالث —v 9,3 الهيدروكسى بروبيل مثيل سيليلوز سنتيبواز ١ UPS 19٠١ 16071661101036 Hydroxypropyl 8,74 NF Talc تلك بوليمر أكريلات الإثيل/ ميثاكريلات المثيل التصاحبى المتعادل مل
Ethyl Acrylate/Methyl methacrylate neutral copolymer موزع فى ماء) % 70(
EY NF Polyethylene glycol 8000 8060٠ بولى إثبلين جليكول
AR Simethicone سايمثيكون rie صبغة زرقاء متوسطة للرش سبكترا
Spectra Spray Med Blue Dye إجمالى الغلاف الثالث 4 مجم مجم 7,١ إجمالي وزن الأغلفة الثلاثة التقريبية مجم 57,١ وزن القرص التقريبي (اللب الهيكلي والثلاث أغلفة):
A— ؟-
ويكون مجموع نواتج تحلل الديسلوراتادين desloratadine في تركيبة de ja فمية Alia ممتدة الإنطلاق مغلفة بطبقة رقيقة بالمثال © 960,8 وزن بعد أن يتم تخغزين التركيبات عند ثم و 9660 رطوبة نسبية لمدة YE شهر على الأقل. وتكون معظم نواتج تحلل الديسلوراتادين )١( 17- مثيل- ديسلوراتادين N-methyl-desloratadine الموجود عند مستوى حوالي 760.7
© وزنء و (Y) 7 فورماميل ديسلوراتادين N-formyldesloratadine الموجود عند مستوى
حوالي 900.4 وزن.
ومن المتوقع نتائج مشابهة لو أن كمية فعالة مزيل الإحتقان من ملح السودوإفدرين pseudoephedrine salt المقبول Wana الآخرء مثلء كلوريد هيدروجين السودوإافدرين pseudoephedrine hydrogen chloride المستخدم بدلا من كبريتات السودوإفدرين
.pseudoephedrine sulfate ٠ وتكون التركيبات موضوع هذا الإختراع مفيدة لعلاج حالات الحساسية و/ أو الإلتهابية والممرات الهوائية العلوية والسفلية المشتملة على (urticaria الأرتيكاريا lig) المصاحبة للجلد الأعراض الأنفية واللاأنفية من إلتهاب الأنف التحامسسي الموسمي المشتمل على إحتقان الأنف في المرضى بنظام يمكن أن يتغير بحضوب الطبيب بداعي تعاليم تعتمد على متطلبات المريض؛ فمثلاً عمر المريض + نوعه وحدة حالة الحساسية و/ أو الإلتهابات المعالجة. ويتم تحديد جرعة Yo مناسبة وجرعة نظام سائد للمريض على الأخص والتي ستكون بداخل الجلد وذلك بحضور
الطبيب. وبينما وجد آنفا عدد من التجسيمات المفضلة لهذا الإختراع بطريقة بالمثال؛ يتضح أن مجال هذا الإختراع يعرف عن طريق مجال عناصر الحماية الملحقة.
٠,١ HCl ويقاس نمط الإذابة في المعمل للأقراص من الأمثلة )= #5 في محلول Y. عند 1,5 pH (الساعة الأولى) وبعد ذلك في منظم فوسفات مقلب له TY عياري مقلب عند في طبقة الإنطلاق المباشر desloratadine يذاب 9651 من الديسلوراتادين (0 Saad, ركم دقيقة؛ يذاب 9698 من الديسلوراتادين fo في 9694 (INI دقيقة ١ خلال ال خلال ساعة و 49- 45 مسن كبريتات السودوإفدرين desloratadine
Cdl في طبقة الإنطلاق الممتد إنطلقت ببطء عن طريق آليات pseudoephedrine sulfate Yo
Y€dqo
والذوبانية خلال فترة على الأقل VT ساعة (مع 9670 في dela 9677 في ساعتين و 9671 في A ساعات»؛ 96795 في ٠ ساعات» و 7- 9656 في 11 ساعة). ومن المتوقع نتائج مشابهة لو أن كمية فعالة مضادة للإحتقان من على ملح السودوإفدرين pharmaceutically acceptable pseudoephedrine salt مقبول صيدلياً أخرء © مثلا هيدروكلوريد السودوإفدرين pseudoephedrine hydrochloride المستخدم بدلا من كبريتات السودوإفدرين -pseudoephedrine sulfate مخطط —Cl 1 إٍْ 1 N = N H cl \ / N | N A H A ) Cl \ ¢ N CH,
Claims (1)
- yo عناصر الحماية core ممتدة الإنطلاق تتكون من (أ) لب 80110 Oral dosage تركيبة جرعة فمية صلبة -١ ١ أو ملحه المقبولة صيدليا pseudoephedrine يحتوي على كمية فعالة من السودوإفدزين 5 (ب) غلاف أول يغطي اللب ويحتوي على استر pharmaceutically acceptable salt Y مكوناً طبقة رقيقة neutral أو متعادل cationic copolymeric بوليمري تصاحبي كاتيوني € ومادة مزلقة film modifier معدل غشاء رقيق cold ل © ويحتوي first coating يغطي الغلاف الأول second coating غلاف ثاني (z) lubricant 1 وفيه تكون كمية السودوإفدرين desloratadine كمية فعالة من الديسلوراتادين eV أو ملحه المقبول صيدلياً فعال لينتّج أقصى تركيز بلازما هندسي pseudoephedrine A P18 من حوالي 5؟© تانوجرام / مل لتر إلى حوالي pseudoephedrine للسودوإدرين 4 ساعة؛ وتكون كمية AEs ساعة إلى حوالي VT نانوجرام/ مل لتر عند زمن من حوالي ٠ هندسي للديسلوراتادين plasma فعالة لتنتج أقصى تركيز بلازما desloratadine الديسلوراتادين ١١ نانوجرام / مل لتر إلى حوالي 8 نانوجرام/ مل لتر عند 7,٠١ من حوالي desloratadine VY من single dose جرعة فردية Joli ساعات إلى حوالي 0,£ ساعة بعد ٠ زمن من حوالي NY التركيبة المذكورة. 4 حيث ١ للعخصر GE ممتدة الانطلاق solid oral dosage ؟- تركيبة الجرعة الفمية الصلبة ١ هندسي plasma فعالة في إنتاج أقصى تركيز بلازما desloratadine تكون كمية الديسلوراتادين 7" نانوجرام/ Yo بمقدار حوالي 3-hydroxydesloratadine .من ؟- هيدروكسي ديسلوراتادين F ساعة 9,5٠ ؛ .مل لتر إلى حوالي 5 نانوجرام / مل لتر في فترة زمنية تتراوح ما بين حوالي من هذه التركيبة. single dose إلى حوالي 1,75 ساعة بعد تناول جرعة فردية 5 وفيها ١ للعخنصر ty ممتدة الانطلاق 50110 oral dosage تركيبة الجرعة الفمية الصلبة -© ١ غلاف أول يغطي بشكل موحد اللب Leds matrix core عبارة عن لب هيكلي core lll يكون "-١ه- _ الهيكلي matrix core وغلاف ثاني يغطي بتجانس اللب الهيكلي matrix core والغلاف الثاني ؛ يغطي بتجانس الغلاف الأول. ١ ؛- تركيبة الجرعة الفمية الصلبة s0lid oral dosage ممتدة الانطلاق وفقا للعنصر © وفيها )1( " الغلاف الأول يتكون من )١( v استر بوليمري تصاحبي co-polymeric ester كاتيوني cationic أو متعادل neutral مكونا ¢ طبقة رقيقة film-forming قابل للانتفاخ في الماء؛ 2 )7( مادة مزلقة lubricant (vy = معدل طبقة رقيقة «film-modifier و ١ )¢( اختيارياء عامل مضاد لرغوة canti-foaming وفيه (ب) الغلاف الثاني second coating A يتكون من )١( كمية فعالة من الديسلوراتادين desloratadine كافية لتنتج أقصى تركيز بلازما plasma 4 هندسي من الديسلوراتادين desloratadine من حوالي 7,٠١ نانوجرام/ مل لتر إلى ٠ حوالي 7,48 نانوجرام/ مل لتر عند زمن من حوالي 5.٠ ساعة إلى حوالي 5,؛ ساعة بعد ١ تناول جرعة فمية فردية من هذه التركيبة. (Y) ٠ إستر بوليمري تصاحبي co-polymeric ester كاتيوني cationic أو متعادل neutral مكوناً VV طبقة رقيقة film-forming قابل للانتفاخ في الماء؛ ٠4 | (؟) مادة مزلقة lubricant ١٠ )¢( معدل طبقة رقيقة film-modifier تذوب في الماء؛ و 1 )¢( اختيارياء عامل مضاد للرغوة -anti-foaming ١ #- تركيبة الجرعة الفمية الصلبة solid oral dosage ممتدة الانطلاق pa ell dy § وفيها Y تكون كمية الديسلوراتادين desloratadine فعالة لتنتج أقصى تركيز بلازما plasma هندسي من YF ©*- هيدروكسي ديسلوراتادين 3-hydroxydesloratadine من حوالي Vo نانوجرام / مل لتر ؛ إلى fel agli, Ve Ja مل لتر عند زمن من حوالي 9,50 إلى حوالي 1,78 ساعة بعد © تناول جرعة فردية single dose من هذه التركيبة.الام ١ >- تركيبة الجرعة الفمية الصلبة solid oral dosage ممتدة الانطلاق a all Why ؛ والتي Y تتضمن أيضاً غلاف ثالث third coating يغطي الغلاف الثاني؛ الغلاف الثالث third coating المذكور متكون من: ¢ 0( صبغة il sia صيدلياً «pharmaceutically acceptable dye (Y 0 استر بوليمري تصاحبي copolymeric ester كاتيوني cationic أو متعادل neutral مكوناً 1 طبقة رقيقة قابل للانتفاخ في الماء (V) VY مادة ddl je A (؛) معدل طبقة رقيقة film-forming يذوب في الماء واحد على الأقل؛ و 4 )¢( اختياريا عامل مضاد للرغوة -anti-foaming ١ #- تركيبة الجرعة الفمية الصلبة solid oral dosage ممتدة الانطلاق Gy للعخصر ١ وفيها 7 يكون معدل الطبقة الرقيقة المذاب في الماء هو هيدروكسي بروبيل مثيل سلليلوز hydroxypropyl methylcellulose المنخفض اللزوجة dow viscosity هيدروكسي إثيل مثيل ؛ ميليلوز hydroxyethyl methyl cellulose أو صوديوم كربوكسي مثيل سيليلوز sodium د carboxymethyl cellulose أو بولي إثيلين جليكول polyethylene glycol مختار من بولي 1 إثيلين جليكول ٠٠١ polyethylene glycol إلى بولي cp Li جليكول polyethylene glycol Aves ١ أو مخاليط منهم ‘mixtures thereof ١ +- تركيبة الجرعة الفمية الصلبة solid oral dosage ممتدة الانطلاق ly للعخصر ؛ وفيها 7 يحتوي اللب الهيكلي matrix core على ملح كالسيوم «calcium ماغنسيوم «magnesium أو : ¥ ألومونيوم aluminum غير قابل للذوبان في celal) وفيها يكون ملح كالسيوم calcium ؛ | ماغنسيوم magnesium أو الومونيوم aluminum غير مذاب في الماء هو كربونات car- bonate © فوسفات «phosphate سيليكات silicate أو كبريتات كالسيوم «sulfate of calcium ماغنسيوم magnesium أو الومونيوم aluminum أو مخاليط منها.انراج١ 4- تركيبة الجرعة الفمية الصلبة solid oral dosage ممتدة الانطلاق تتكون من (أ) لب يحتوي Y على حوالي Yeo مجم من السودوإفدرين pseudoephedrine أو ملحه Waa Js ball منه «pharmaceutically acceptable salt thereof ~ V (ب) غلاف أول ha, first coating ؛ 00768 ويحتوي على استر بوليمري تصاحبي copolymeric ester كاتيوني cationic أو متعادل G Sa neutral © طبقة ررقيقة film-forming قابلة للانتفاخ في الماء معدل طبقة رقيقة film- forming 1 ومادة مزلقة lubricant 5 )7( غلاف ثاني second coating يغطي الغلاف الأول first coating VY ويحتوي على © مجم من الدبسلوراتادين (desloratadine وفيه تكون نواتج تحلل A الديسلوراتادين desloratadine في تركيبة جرعة فمية oral dosage ممتدة الانطلاق أقل من أو 4 تساوي 99٠8 من الوزن.-٠١ ١ تركيبة الجرعة الفمية الصلبة solid oral dosage ممتدة الانطلاق وفقآً للعنصر 4 وفيها Y تحتوي نواتج تحلل الديسلوراتادين desloratadine على أقل من أو تساوي حوالي ,0 إلى حوالي 64 من وزن =N مثيل ديسلوراتادين (N-methyldesloratadine وأقل من أو حوالي؛ 0 ١,4 إلى حوالي ٠,58 من وزن ~N فورمايل ديسلوراتادين -N-formyldesloratadineLed 4 ja all Gay ممتدة الانطلاق solid oral dosage تركيبة الجرعة الفمية الصلبة -١١ ١7 تحتوي نواتج تحلل الديسلوراتادين desloratadine الكلية في تركيبة جرعة فمية oraldosage VY ممتدة الانطلاق على أقل من أو حوالي A إلى حوالي 90٠00 وزن التركيبة.١ ؟١- تركيبة الجرعة الفمية الصلبة solid oral dosage ممتدة الانطلاق pa all Gay 4 فيها"7 تحتوي نواتج تحلل السودوإفدرين pseudoephedrine الكلية في تركيبة A co jal الفمية oraldosage ¥ الممتدة الانطلاق على J من حوالي 5 من الوزن إلى أكثر من حوالي 701,١ من؛ - وزن التركيبة.-١“ ١ تركيبة جرعة فمية oral dosage ممتدة الانطلاق Gay للعنصر ١ فيها يحتوي اللب الهيكلي Y عدم matrix على: سسا 777 | سس ا كبريتات سودو إفدرين Pseudoephedrine Sulfate حوالي ٠٠ إلى حوالي le هيدروكسي بروبيل مثيل سلليلوز Hydroxypropyl | حوالي ١٠١ إلى حوالي 80 ٠٠١٠٠١7١ Methylcellulose سنتيبويز إثيل سيليلوز Ethylcellulose حوالي 5٠ إلى حوالي We ثاني هيدرات فوسفات كالسيوم ثنائي القاعدية حوالي 7 إلى حوالي VY Dibasie Calcium Phosphate Dihydrate بوفيدون Povidone حوالي ٠ إلى حوالي ٠١ ثاني أكسيد سيليكون da Silicon Dioxide إلى حوالي ١١ ستبارات الماغنسيوم Magnesium Stearate حوالي ؟ إلى حوالي ١ -١4 ١ تركيبة جرعة فمية ممتدة الإنطلاق Gy للعنصر ؛ وفيها غلاف بطبقة رقيقة أول يتكون ١ من: -١ بوليمر تصاحبي copolymer متعادل من إثيل أكريلات ethyl acrylate ومثيل أكريلات ‘methyl acrylate ¢ هه ؟- مادة مزلقة مختارة من تلك علقاء سيليكون silicon بولي إثيلين جليكول ٠٠١ polyethyleneglycol 200 إلى بولي إثيلين جليكول 80600 polyethylene glycol ا 8000« A ©#- بولي إثيلين جليكول polyethylene glycol مختار من بولي إثيلين جليكول ٠٠١ polyethyleneglycol 200 4 إلى بولي إثيلين جليكول ¢polyethylene glycol 8000 A+++ و ٠ 4- إختيارياء خليط مقبول a pharmaceutically acceptable (ana من بوليمرات مثيل ١١ سيلوكسان methyl siloxane polymers سائل متجانس وسيليكاجيل ‘silica gelوم -١© ١ تركيبة جرعة فمية ممتدة الإنطلاق وفقا للعنصر ؛ وفيها الغلاف بطبقة رقيقة ثاني تتكون ¥ من: -١ VF كمية من الديسلوراتادين desloratadine فعالة لتنتج أقصى تركيز بلازما هندسي من ؛ الديسلوراتادين desloratadine من حوالي 7,٠١ نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي 7,45 نانوجرام © الكل ملي لتر عند زمن من حوالي £0 ساعة إلى حوالي 5,5 ساعة بعد تناول جرعة فمية من 1 التركيبة المذكورة. VY ؟- بوليمر تصاحبي copolymer متعادل من أكريلات الإثيل ethyl acrylate وأكريلات المثيل ‘methyl acrylate A =F 4 مادة مزلقة مختارة من الثلك ctale ثاني أكسيد السيليكون silicon dioxide وستيارات ٠ > ماغنسيوم ‘magnesium stearate ١١ +؛- بولي إثيلين جليكول polyethylene glycol مختار من بولي إثيلين جليكول ٠٠١ polyethylene glycol 200 YY إلى بولي إثيلين جليكول ¢polyethylene glycol 8000 A+++ و ١٠“ 0— إختياريآ. مخلوط مقبول صيدلياً من بوليمرات مثيل سيلوكسان methyl siloxane polymers | ٠4 سائل متجانس وسيليكاجيل silica gel VT) تركيبة جرعة فمية ممتدة الإنطلاق Gy للعنصر ١ وفيها الغلاف الثالث يتكون من -١ " بوليمر تصاحبي متعادل من أكريلات الإثيل ethyl acrylate وأكريلات المثيل methyl tacrylate ٠ ؛ - ؟- مادة مزلقة مختارة من التلك 816؛ ثاني أكسيد السيليكون silicon dioxide وستيارات © ماغنسيوم ‘magnesium stearate : 1 *#- وتكون كمية فعالة من عامل تعديل طبقة رقيقة قابل للذوبان في الماء هي هيدروكسي VY بروبيل مثيل سيليولوز hydroxypropyl methylcellulose منخفض اللزوجة؛ هيدروكسي إثيل A مثيل سيليولوز hydroxyethyl methylcellulose أو كربوكسي مثيل سيليولوز صوديوم csodium carboxymethyl cellulose 4 أو بولي إثيلين جليكول a polyethylene glycol مختار Yédo~~ ce ٠ بولي إثيلين جليكول polyethylene glycol 200 7٠١0 إلى بولي إثيلين جليكول Aves polyethylene glycol 8000 ١١ أو مخاليط منهم. VY +- صبغة مقبولة صيدلانياً؛ و faa) -# VV مخلوط مقبول Wy a من بوليمرات مثيل سيلوكسان methyl siloxane polymers) £ سائل متجانس وسيليكاجيل silica gel -١7 ١ تركيبة جرعة فمية صلبة ممتدة الإنطلاق تتكون من )1( لب يحتوي على Tie مجم من Y السودوإفدرين pseudoephedrine أو ملحه المقبول pharmaceutically acceptable Wu a ٠ كله و ؛ (ب) غلاف أول يحتوي على إستر بوليمري تصاحبي كاتيوني cationic copolymeric ester © أو متعادل مكونا طبقة رقيقة قابل للإنتفاخ في الماء؛ معدل طبقة رقيقة ومادة مزلقة تغطي cll 1 و (ج) غلاف ثاني يغطي الغلاف الأول المحتوي على حوالي © مجم من الديسلوراتادين V 18010 065101؛ وفيه يذوب أكثر من 9640 من الديسلوراتادين desloratadine في تركيبة A جرعة فمية صلبة في محلول مقلب من 1101 ١,١ عياري عند SFY خلال £0 دقيقة؛ ويذوب 4 أكثر من حوالي 96960 من كبريتات السودوإفدرين pseudoephedrine sulfate في تركيبة الجرعة الفمية الصلبة في محلول مقلب من محلول 1101 ,+ عياري عند SFY (الساعة ١١ الأولى) ثم في منظم فوسفات phosphate مقلب له V,0 pH عند LTV خلال ٠١ ساعة. -٠8 ١ تركيبة جرعة فمية صلبة ممتدة الإنطلاق تتكون من )1( لب يحتوي على كمية فعالة من Y السودوإفدرين pseudoephedrine أو ملحه المقبول pharmaceutically acceptable Gla ia salt ." (ب) غلاف أول يغطي Ql ويحتوي على إستربوليمري تصاحبي كاتيوني cationic copolymeric ester 4 أو متعادل مكونآً طبقة رقيقة قابل للإنتفاخ في الماء؛ معدل طبقة رقيقة © ومادة مزلقة؛ و (ج) غلاف ثاني يغطي الغلاف الأول والمحتوي على كمية فعالة من 1 الديسلوراتادين desloratadine وفيه تكون كمية السودوإفدرين pseudoephedrine أو ملحه ١ المقبول pharmaceutically acceptable salt aa فعال لكي ينتج متوسط أقصى تركيزلاج A بلازما لها حالة ثابتة هندسية من السودوإفدرين pseudoephedrine من حوالي YAY نانوجرام/4 .ملي لتر إلى حوالي 164 نانوجرام/ ملي لتر عند زمن من حوالي 5,75 ساعة إلى حوالي ٠ 44,/ ساعة بعد تناول جرعة يومية من التركيبة المذكورة لمدة حوالي ٠١ أيام متتابعة على YY الأقل وتكون كمية الديسلوراتادين desloratadine فعالة لكي تنتج أقصى تركيز بلازما لها حالة VY ثابتة هندسية من الديسلوراتادين desloratadine من حوالي ٠,99 نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي Ta ١“ نانوجرام/ ملي لتر عند زمن حوالي YE ساعة إلى حوالي 5,1١ ساعة بعد تتاول VE جرعة يومية من التركيبة المذكورة لمدة VY يوم متتابعة على الأقل. -١١ ١ تركيبة جرعة فمية صلبة ممتدة الإنطلاق Gay للعنصر VA وفيها يكون متوسط أقصى Y تركيز بلازما plasma لها حالة ثابتة هندسية حوالي 518 نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي WA Y نانوجرام/ ملي لتر عند زمن من حوالي 8,77 ساعة إلى حوالي 1,58 ساعة بعد تناول جرعة ؛ يومية من التركيبة المذكورة لمدة ٠١ أيام متتابعة على الأقل ومتوسط أقصى تركيز بلازما لها © حالة ثابتة هندسية من الديسلوراتادين desloratadine حوالي ٠,45 نانوجرام/ ملي لتر إلى 1 حوالي YAY نانوجرام/ ملي لتر عند زمن حوالي 7,54 ساعة إلى حوالي 47,؛ ساعة بعد YY تناول جرعة يومية من التركيبة المذكورة لمدة حوالي ١١ يوم متتابع على الأقل. -*٠١ ١ تركيبة جرعة فمية صلبة ممتدة الإنطلاق وفقآ YA ea tll وفيها تكون كمية " الديسلوراتادين Aled desloratadine لتنتج متوسط أقصى تركيز بلازما لها Alls ثابتة هندسية".من ؟- هيدروكسي- ديسلوراتادين 3-hydroxy-desloratadine من حوالي # ٠,7 نانوجرام/ Jef لتر إلى حوالي VAY نانوجرام/ ملي لتر عند زمن من حوالي 7,44 ساعة إلى حوالي © 8,85 ساعة وكان متوسط قيمة الحالة الثابتة الهندسية للمساحة تحت منحنى ومن تركيز البلازما +١ من صفر - YE ساعة بالنسبة ل =F هيدروكسي - ديسلوراتادين 3-hydroxy-desloratadine V حوالي 70,7 نانوجرام ساعة/ ملي لتر إلى حوالي YOY نانوجرام ساعة/ ملي لتر بعد تتاول A جرعة يومية من التركيبة المذكورة لمدة على الأقل حوالي ١١ يوم متتابعة.حرج - -7١ ١ تركيبة جرعة فمية صلبة ممتدة الإنطلاق وفقآ للعنصر ١8 وفيها كان متوسط قيمة الحالة Y الثابتة الهندسية للمساحة تحت منحنى زمن تركيز البلازما plasma من صفر إلى YE ساعة للديسلوراتادين desloratadine حوالي 77,٠ نانوجرام ساعة/ ملي لترء إلى حوالي 50,6 YY ١ تركيبة جرعة فمية صلبة ممتدة الإنطلاق وفقآ للعنصر VA وفيها كان متوسط قيمة الحالة " الثابتة الهندسية للمساحة تحث منحنى زمن تركيز البلازما plasma من صفر إلى YE ساعة ا للنديسلوراتادين desloratadine حوالي YA نانوجرام ساعة/ ملي لترء إلى حوالي VA f نانوجرام ساعة/ ملي لتر. =F) تركيبة جرعة فمية صلبة ممتدة الإنطلاق Tay للعنصر VA وفيها كان متوسط قيمة Adal) Y الثابتة الهندسية للمساحة تحت منحنى زمن تركيز البلازما من صفر إلى YE ساعة للسودوإفدرين pseudoephedrine |." حوالي TYEE نانوجرام ساعة/ ملي لترء إلى حوالي IVE نانوجرام ؛ ساعة/ ملي لتر. ١ ؛؟- تركيبة جرعة فمية صلبة Baa الإنطلاق (a للعنصر 7 وفيها كان متوسط قيمة الحالة " الثابتة الهندسية للمساحة تحت منحنى زمن تركيز البلازما plasma من صفر إلى YE ساعة YF للسودوإفدرين pseudoephedrine حوالي 7٠١7١ نانوجرام ساعة/ ملي لترء إلى حوالي ٠٠١554 ؟ - نانوجرام ساعة/ ملي لتر. ١ ©*؟- تركيبة جرعة فمية صلبة ممتدة الإنطلاق تتكون من (أ) لب يحتوي على كمية فعالة من ¥ السودوإفدرين pseudoephedrine أو ملحه المقبول pharmaceutically acceptable Wu wa ¥ علد (ب) غلاف أول يغطي اللب والمحتوي على إستر بوليمري تصاحبي كاتيوني cationic copolymeric ester ¢ أو متعادل مكونآ طبقة رقيقة قابلة للإنتفاخ في الماء؛ معدل طبقة رقيقة © ومادة مزلقة؛ و (ج) غلاف ثاني بغطي الغلاف الأول والمحتوي على كمية فعالة من—-04— 1 الديسلوراتادين «desloratadine وفيه تكون كمية السودوإفدرين pseudoephedrine أو al 4 ١ المقبول pharmaceutically acceptable salt (lina فعال لينتج متوسط أقل تركيز بلازما لها A حالة ثابتة هندسية من السودوإفدرين pseudoephedrine من حوالي AY نانوجرام/ ملي لتر إلى 4 حوالي ؟؟7 نانوجرام/ ملي لتر بعد تناول جرعة يومية من التركيبة المذكورة لمدة على الأقل ٠ حوالي ٠١ أيام متتابعة وتكون كمية الديسلوراتادين desloratadine فعالة لتنتج متوسط تركيز ١١ بلازما لها Alla ثابتة هندسية من الديسلوراتادين 1651018180108 من حوالي 0١ نانوجرام/ Le ١" لتر إلى حوالي ٠045 نانوجرام/ ملي لتر بعد تناول جرعة يومية من التركيبة المذكورة sald VY على الأقل حوالي ١١ يوم متتابعة. -7١ ١ تركيبة جرعة فمية صلبة ممتدة الإنطلاق Gy للعنصر Yo وفيها يكون متوسط أقل تركيز Why حالة ثابتة هندسية من السودوإفدرين pseudoephedrine حوالي 4 نانوجرام/ ملي 0 إلى حوالي 15 نانوجرام/ ملي لتر بعد تناول جرعة يومية من التركيبة المذكورة لمدة على ؛ i حوالي ٠١ أيام متتابعة ويكون متوسط أقل تركيز بلازما لها حالة ثابتة هندسية من © الديسلوراتادين desloratadine حوالي 4 نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي ١,947 نانوجرام/ Ad 1 بعد تناول جرعة يومية من التركيبة المذكورة لمدة VY متتابعة على الأقل. YY) تركيبة جرعة فمية صلبة ممتدة الإنطلاق وفقا للعنصر YO وفيها تكون كمية " الديسلوراتادين desloratadine فعالة لتنتج متوسط أقل تركيز بلازما plasma لها حالة ثابتة YY هندسية من = هيدروكسي ديسلوراتادين 3-hydroxy-desloratadine من حوالي ٠,867 f نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي GAYE نانوجرام/ ملي لتر بعد تناول جرعة يومية من التركيبة المذكورة لمدة على الأقل VY يوم متتابعة. ١ +78- تركيبة جرعة فمية صلبة ممتدة الإنطلاق وفقآً للعنصر Yo وفيها تكون كمية " الديسلوراتادين desloratadine فعالة لتنتج متوسط أقل تركيز بلازما لها حالة ثابتة هندسية من - 7- هيدروكسي ديسلوراتادين 3-hydroxy-desloratadine من حوالي 551 نانوجرام/ مليA؛ لتر إلى حوالي CATV نانوجرام/ ملي لتر بعد تناول جرعة يومية من التركيبة المذكورة لمدة © على الأقل VY يوم متتابعة.١ 79”- استعمال كمية فعالة من التركيبة الصلبة الممتدة الإنطلاق (Gy للعنصر ١ لتحضير دواء Y العلاج حالات الحساسية والإلتهابات المصاحبة للممرات الهوائية Udell والسفلى والتي تصيب VW الجلد.-*١ ١ استعمال كمية فعالة من التركيبة الصلبة الممتدة الإنطلاق وفقآ للعنصر ١ لتحضير دواء "ا لعلاج إحتقان الأنف المصاحب بحالات الحساسية والإلتهابات للممرات الهوائية العليا والسفلى . 1 والتي تصيب الجلد.=F) ١ استعمال كمية فعالة من التركيبة الصلبة الممتدة الإنطلاق Gy للعنصر ١ لتحضير دواء ١ العلاج الأرتكاريا -urticaria١ "- استعمال كمية فعالة من التركيبة الصلبة الممتدة الإنطلاق وفقاً للعتصر ١ لتحضير دواء Y لعلاج الأعراض الأنفية واللاأنفية المصاحبة للالتهاب الأنف التحاسسي الدائم والموسميnasal and non-nasal symptoms of perennial and seasonal allergic rhinitis 3
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17283699P | 1999-12-20 | 1999-12-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA01210741A SA01210741A (ar) | 2005-12-03 |
| SA01210741B1 true SA01210741B1 (ar) | 2006-10-31 |
Family
ID=22629437
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA01210741A SA01210741B1 (ar) | 1999-12-20 | 2001-02-25 | تركيب ثابت على شكل جرعات عن طريق الفم ممتدة الإنطلاق |
| SA06270069A SA06270069B1 (ar) | 1999-12-20 | 2001-02-25 | تركيب ثابت على شكل جرعات عن طريق الفم ممتدة الإنطلاق |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA06270069A SA06270069B1 (ar) | 1999-12-20 | 2001-02-25 | تركيب ثابت على شكل جرعات عن طريق الفم ممتدة الإنطلاق |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6979463B2 (ar) |
| EP (2) | EP1112738B1 (ar) |
| JP (3) | JP5042403B2 (ar) |
| KR (2) | KR100936572B1 (ar) |
| CN (3) | CN101081224B (ar) |
| AR (1) | AR027033A1 (ar) |
| AT (1) | ATE463240T1 (ar) |
| AU (4) | AU2277101A (ar) |
| BR (1) | BR0006403A (ar) |
| CA (1) | CA2329217C (ar) |
| CO (1) | CO5251435A1 (ar) |
| CY (1) | CY1110693T1 (ar) |
| CZ (1) | CZ302860B6 (ar) |
| DE (1) | DE60044117D1 (ar) |
| DK (1) | DK1112738T3 (ar) |
| EC (1) | ECSP003836A (ar) |
| EG (1) | EG23759A (ar) |
| ES (1) | ES2341751T3 (ar) |
| HK (1) | HK1034453A1 (ar) |
| HU (1) | HUP0004988A3 (ar) |
| ID (1) | ID28675A (ar) |
| IL (1) | IL140450A (ar) |
| MX (1) | MXPA00013037A (ar) |
| MY (1) | MY130773A (ar) |
| NO (1) | NO331645B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ509028A (ar) |
| PE (1) | PE20010982A1 (ar) |
| PL (1) | PL211573B1 (ar) |
| PT (1) | PT1112738E (ar) |
| RU (2) | RU2303440C2 (ar) |
| SA (2) | SA01210741B1 (ar) |
| SG (1) | SG109438A1 (ar) |
| SI (1) | SI1112738T1 (ar) |
| SK (1) | SK287684B6 (ar) |
| TR (1) | TR200003787A3 (ar) |
| TW (1) | TWI225414B (ar) |
| WO (1) | WO2001045668A2 (ar) |
| ZA (1) | ZA200007715B (ar) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2277101A (en) | 1999-12-20 | 2001-07-03 | Schering Corporation | Stable extended release oral dosage composition |
| SK287105B6 (sk) | 1999-12-20 | 2009-12-07 | Schering Corporation | Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s predĺženým uvoľňovaním |
| US7405223B2 (en) | 2000-02-03 | 2008-07-29 | Schering Corporation | Treating allergic and inflammatory conditions |
| US20030070584A1 (en) | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Cynthia Gulian | Dip coating compositions containing cellulose ethers |
| BR0210534A (pt) * | 2001-06-20 | 2004-06-22 | Schering Corp | Anti-histaminas para o tratamento de congestão nasal e obstrução nasal |
| US8309118B2 (en) | 2001-09-28 | 2012-11-13 | Mcneil-Ppc, Inc. | Film forming compositions containing sucralose |
| NZ535456A (en) | 2002-02-21 | 2006-08-31 | Biovail Lab Int Srl | Modified release formulations of at least one form of tramadol for oral administration |
| US8323692B2 (en) | 2002-02-21 | 2012-12-04 | Valeant International Bermuda | Controlled release dosage forms |
| DE602004004453T2 (de) * | 2003-03-12 | 2007-11-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stabile pharmazeutische zusammensetzungen mit desloratadin |
| US20050013863A1 (en) | 2003-07-18 | 2005-01-20 | Depomed, Inc., A Corporation Of The State Of California | Dual drug dosage forms with improved separation of drugs |
| CA2547594A1 (en) * | 2003-12-01 | 2005-06-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method for treatment of solid pharmaceutical preparation prior to printing and solid pharmaceutical preparation subjected to treatment prior to printing |
| CA2585122A1 (en) * | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Schering Corporation | M1 and/or m3 receptor antagonists in combination with other actives for treating respiratory disorders |
| US20060252831A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Christopher Offen | Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies |
| US20060252830A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Brandon Stephen F | Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies |
| US20070014855A1 (en) * | 2005-07-12 | 2007-01-18 | Rahul Gawande S | Stable desloratadine compositions |
| US20070036859A1 (en) * | 2005-08-11 | 2007-02-15 | Perry Ronald L | Sustained release antihistamine and decongestant composition |
| US7974856B2 (en) | 2005-11-30 | 2011-07-05 | The Invention Science Fund I, Llc | Computational systems and methods related to nutraceuticals |
| US8340944B2 (en) | 2005-11-30 | 2012-12-25 | The Invention Science Fund I, Llc | Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing |
| US8297028B2 (en) | 2006-06-14 | 2012-10-30 | The Invention Science Fund I, Llc | Individualized pharmaceutical selection and packaging |
| US8000981B2 (en) | 2005-11-30 | 2011-08-16 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information |
| US7927787B2 (en) | 2006-06-28 | 2011-04-19 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems for analysis of nutraceutical associated components |
| US20080103746A1 (en) | 2005-11-30 | 2008-05-01 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation | Systems and methods for pathogen detection and response |
| US10296720B2 (en) | 2005-11-30 | 2019-05-21 | Gearbox Llc | Computational systems and methods related to nutraceuticals |
| US7827042B2 (en) | 2005-11-30 | 2010-11-02 | The Invention Science Fund I, Inc | Methods and systems related to transmission of nutraceutical associated information |
| FR2894143B1 (fr) | 2005-12-01 | 2008-05-02 | Pierre Fabre Medicament Sa | Composition a liberation prolongee de l'actif, son procede de preparation et son utilisation. |
| KR101464771B1 (ko) * | 2006-06-01 | 2014-11-26 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 페닐에프린의 지속 방출용 약제학적 조성물 |
| NZ573174A (en) * | 2006-06-01 | 2012-01-12 | Msd Consumer Care Inc | Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine |
| RU2008151945A (ru) * | 2006-06-01 | 2010-07-20 | Шеринг Корпорейшн (US) | Лекарственные формы с пульсирующим высвобождением и фармацевтические композиции фенилэфрина |
| WO2007143158A2 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-13 | Schering-Plough Healthcare Products, Inc. | Sustained release pharmaceutical formulation comprising phenylephrine |
| KR20090037930A (ko) * | 2006-07-11 | 2009-04-16 | 뮤추얼 파마슈티컬 컴퍼니 아이엔씨. | 조절 방출 제형 |
| CN101848706A (zh) * | 2007-06-01 | 2010-09-29 | 先灵-普劳健康护理产品公司 | 包含底物和含活性成分和聚乙烯醇的包衣的药用组合物 |
| PE20091084A1 (es) * | 2007-12-07 | 2009-07-23 | Schering Plough Healthcare | Formulaciones farmaceuticas de fenilefrina y composiciones para absorcion transmucosal |
| US20120065221A1 (en) | 2009-02-26 | 2012-03-15 | Theraquest Biosciences, Inc. | Extended Release Oral Pharmaceutical Compositions of 3-Hydroxy-N-Methylmorphinan and Method of Use |
| WO2010143202A1 (en) * | 2009-06-09 | 2010-12-16 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical composition |
| TR201009396A2 (tr) | 2010-11-11 | 2012-05-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Desloratadin granüller |
| DE102016107760B4 (de) | 2016-04-26 | 2018-09-20 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Essbare Funktionsschichten und Überzüge auf Hybridpolymerbasis für Pharmazie und Lebensmittel |
| US20180187263A1 (en) | 2017-01-05 | 2018-07-05 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Kits for diagnostic detection and prevention of feedlot bovine respiratory disease |
| EP4188339A1 (en) | 2020-07-30 | 2023-06-07 | Faes Farma, S.A. | Decongestant drug delivery system |
Family Cites Families (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US100000A (en) | 1870-02-22 | Improved sun-bonnet for horses | ||
| US3536809A (en) | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
| US3598123A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
| US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
| US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
| US3940485A (en) | 1973-12-12 | 1976-02-24 | Levinson Harold N | Treatment and pre-treatment of dysmetric dyslexia by improving sequential scanning and ocular fixation abilities and therapeutic compounds |
| US4008796A (en) | 1974-03-26 | 1977-02-22 | General Concrete Of Canada Limited | Control method for feeding items on a conveyor |
| GB1548022A (en) | 1976-10-06 | 1979-07-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutial dosage forms |
| US4282233B1 (en) | 1980-06-19 | 2000-09-05 | Schering Corp | Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines |
| AU570306B2 (en) | 1984-02-15 | 1988-03-10 | Schering Corporation | 8-chloro-6, 11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h-benzo (5,6) cyclohepta (1,2-b) pyridine and its salts. |
| US4552899A (en) | 1984-04-09 | 1985-11-12 | Analgesic Associates | Cough/cold mixtures comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs |
| US4783465A (en) | 1984-04-09 | 1988-11-08 | Analgesic Associates | Cough/cold mixtures comprising non-sedating antihistamine drugs |
| SE8404467D0 (sv) | 1984-09-06 | 1984-09-06 | Ferrosan Ab | Controlled-release medical preparations |
| US4731447A (en) | 1985-05-13 | 1988-03-15 | Schering Corporation | Process for preparing piperidylidene dihydro-dibenzo(a,d)-cycloheptenes or aza-derivatives thereof |
| US4804666A (en) | 1985-08-14 | 1989-02-14 | Schering Corporation | Antiallergic 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines |
| JPS6396126A (ja) | 1986-10-13 | 1988-04-27 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 安定化組成物 |
| US5089496A (en) | 1986-10-31 | 1992-02-18 | Schering Corporation | Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies |
| US4777170A (en) | 1987-02-03 | 1988-10-11 | Heinrich William A | Method to prevent and treat the signs and symptoms of motion sickness |
| GB8707421D0 (en) * | 1987-03-27 | 1987-04-29 | Wellcome Found | Pharmaceutical formulations |
| US4863931A (en) | 1988-09-15 | 1989-09-05 | Schering Corporation | Antihistaminic fluoro substituted benzocycloheptapyridines |
| US5019591A (en) | 1989-02-17 | 1991-05-28 | Pennsylvania Research Corporation | Method for treating retinopathy and other small vessel disorders associated with diabetes |
| US4990535A (en) | 1989-05-03 | 1991-02-05 | Schering Corporation | Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine |
| IE68935B1 (en) | 1990-06-22 | 1996-07-24 | Schering Corp | Bis-benzo or benzopyrido cyclohepta piperidene piperidylidene and piperazine compounds compositions and methods of use |
| CA2098198A1 (en) | 1990-12-18 | 1992-06-18 | Ann Christie King | Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance |
| PT100502A (pt) | 1991-05-20 | 1993-08-31 | Alza Corp | Composicoes farmaceuticas para aumentar a capacidade de permeacao na pele utilizando monolinoleato de glicerol |
| YU48263B (sh) | 1991-06-17 | 1997-09-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. | Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola |
| US5266331A (en) | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
| ES2042421B1 (es) | 1992-05-22 | 1994-08-01 | Uriach & Cia Sa J | Procedimiento para la obtencion de la 8-cloro-11-*1-*(5-metil-3-piridil)metil*-4-piperidiliden*-6,11-dihidro-5h-benzo*5,6*ciclohepta*1,2-b*piridina. |
| US5314697A (en) * | 1992-10-23 | 1994-05-24 | Schering Corporation | Stable extended release oral dosage composition comprising loratadine and pseudoephedrine |
| IT1264517B1 (it) | 1993-05-31 | 1996-09-24 | Ekita Investments Nv | Compressa farmaceutica atta al rilascio in tempi successivi dei principi attivi in essa veicolati |
| JP2646972B2 (ja) | 1993-11-01 | 1997-08-27 | 日本電気株式会社 | 多ビットメモリ |
| DE4442999A1 (de) | 1994-12-02 | 1996-06-05 | Hexal Pharma Gmbh | Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem aktiven Loratidin-Metaboliten |
| US5595997A (en) | 1994-12-30 | 1997-01-21 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine |
| US5807579A (en) * | 1995-11-16 | 1998-09-15 | F.H. Faulding & Co. Limited | Pseudoephedrine combination pharmaceutical compositions |
| PE11399A1 (es) * | 1996-10-31 | 1999-02-09 | Schering Corp | Combinacion de loratadina y un descongestionante para el tratamiento del asma |
| PE71699A1 (es) * | 1997-02-07 | 1999-08-03 | Sepracor Inc | Composicion farmaceutica de descarboetoxiloratadina sin lactosa, no higroscopica y anhidra |
| US5900421A (en) | 1997-02-11 | 1999-05-04 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating allergic asthma and dermatitis using descarboethoxyloratadine |
| US5939426A (en) | 1997-02-28 | 1999-08-17 | Sepracor Inc. | Methods for treating urinary incontinence using descarboethoxyloratadine |
| US6506767B1 (en) | 1997-07-02 | 2003-01-14 | Schering Corporation | 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1-2-b] pyridine |
| WO1999021556A1 (en) | 1997-10-29 | 1999-05-06 | J-Med Pharmaceuticals, Inc. | Antihistamine/decongestant regimens for treating rhinitis |
| US6132758A (en) | 1998-06-01 | 2000-10-17 | Schering Corporation | Stabilized antihistamine syrup |
| IL139407A0 (en) | 1998-07-10 | 2001-11-25 | Schering Corp | 8-CHLORO-6, 11-DIHYDRO-11-(4-PIPERIDYLIDENE)-5H-BENZO [5,6] CYCLOHEPTA [1, 2-b] PYRIDINE ORAL COMPOSITIONS |
| US6423721B1 (en) | 1998-09-10 | 2002-07-23 | Schering Corporation | Methods and compositions for treating sinusitis, otitis media and other related disorders using antihistamines |
| US6521254B2 (en) | 1998-12-07 | 2003-02-18 | J-Med Pharmaceuticals, Inc. | Single-dose antihistamine/decongestant formulations for treating rhinitis |
| US6051585A (en) | 1998-12-07 | 2000-04-18 | Weinstein; Robert E. | Single-dose antihistamine/decongestant formulations for treating rhinitis |
| US6100274A (en) | 1999-07-07 | 2000-08-08 | Schering Corporation | 8-chloro-6,11-dihydro-11- ](4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-bpyridine oral compositions |
| US6114346A (en) * | 1999-10-22 | 2000-09-05 | Schering Corporation | Treating sleep disorders using desloratadine |
| AU2277101A (en) | 1999-12-20 | 2001-07-03 | Schering Corporation | Stable extended release oral dosage composition |
| SK287105B6 (sk) | 1999-12-20 | 2009-12-07 | Schering Corporation | Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s predĺženým uvoľňovaním |
| MXPA02007558A (es) | 2000-02-03 | 2002-12-13 | Schering Corp | Tratamiento de condiciones inflamatorias alergicas. |
| US7405223B2 (en) | 2000-02-03 | 2008-07-29 | Schering Corporation | Treating allergic and inflammatory conditions |
| EP1289945B1 (en) | 2000-05-19 | 2004-08-04 | Alcon Inc. | Aniline disulfide derivatives for treating allergic diseases |
| US6599913B1 (en) | 2001-06-29 | 2003-07-29 | Schering Corporation | Treating allergic and inflammatory conditions |
-
2000
- 2000-12-19 AU AU22771/01A patent/AU2277101A/en not_active Abandoned
- 2000-12-19 SK SK1967-2000A patent/SK287684B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-12-19 WO PCT/US2000/034412 patent/WO2001045668A2/en active Application Filing
- 2000-12-20 DK DK00311445.1T patent/DK1112738T3/da active
- 2000-12-20 EP EP00311445A patent/EP1112738B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 EP EP10159005A patent/EP2196195A3/en not_active Withdrawn
- 2000-12-20 CA CA002329217A patent/CA2329217C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 CN CN2006100944812A patent/CN101081224B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 EC EC2000003836A patent/ECSP003836A/es unknown
- 2000-12-20 JP JP2000387828A patent/JP5042403B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 CO CO00096727A patent/CO5251435A1/es active IP Right Grant
- 2000-12-20 CN CNB001373005A patent/CN1211079C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 MY MYPI20005989A patent/MY130773A/en unknown
- 2000-12-20 MX MXPA00013037A patent/MXPA00013037A/es active IP Right Grant
- 2000-12-20 ID IDP20001115A patent/ID28675A/id unknown
- 2000-12-20 ES ES00311445T patent/ES2341751T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 BR BR0006403-3A patent/BR0006403A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-12-20 AU AU72443/00A patent/AU781924B2/en not_active Ceased
- 2000-12-20 TW TW089127375A patent/TWI225414B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 PL PL344715A patent/PL211573B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 ZA ZA200007715A patent/ZA200007715B/xx unknown
- 2000-12-20 RU RU2000131898/15A patent/RU2303440C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 AT AT00311445T patent/ATE463240T1/de active
- 2000-12-20 SG SG200007531A patent/SG109438A1/en unknown
- 2000-12-20 AR ARP000106790A patent/AR027033A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-20 HU HU0004988A patent/HUP0004988A3/hu unknown
- 2000-12-20 DE DE60044117T patent/DE60044117D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 TR TR2000/03787A patent/TR200003787A3/tr unknown
- 2000-12-20 CZ CZ20004812A patent/CZ302860B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 PT PT00311445T patent/PT1112738E/pt unknown
- 2000-12-20 PE PE2000001371A patent/PE20010982A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-20 IL IL140450A patent/IL140450A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 EG EG20001571A patent/EG23759A/xx active
- 2000-12-20 NO NO20006504A patent/NO331645B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 KR KR1020000079045A patent/KR100936572B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 NZ NZ509028A patent/NZ509028A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 SI SI200031059T patent/SI1112738T1/sl unknown
- 2000-12-20 CN CNA2005100713014A patent/CN1679569A/zh active Pending
-
2001
- 2001-02-25 SA SA01210741A patent/SA01210741B1/ar unknown
- 2001-02-25 SA SA06270069A patent/SA06270069B1/ar unknown
- 2001-07-19 HK HK01105066.7A patent/HK1034453A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-19 US US10/175,460 patent/US6979463B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-08-22 AU AU2005203771A patent/AU2005203771A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-06 US US11/244,743 patent/US7820199B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-02-02 RU RU2007104095/15A patent/RU2423106C9/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-12-14 JP JP2007324054A patent/JP2008081510A/ja active Pending
-
2009
- 2009-02-06 AU AU2009200460A patent/AU2009200460B2/en not_active Ceased
-
2010
- 2010-06-07 CY CY20101100503T patent/CY1110693T1/el unknown
-
2011
- 2011-02-23 KR KR1020110016213A patent/KR101234940B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-08-17 JP JP2012181028A patent/JP2012224642A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA01210741B1 (ar) | تركيب ثابت على شكل جرعات عن طريق الفم ممتدة الإنطلاق | |
| KR100283709B1 (ko) | 안정한 서방성 경구 투여 조성물 | |
| US6703044B1 (en) | Venlafaxine formulations | |
| TW550076B (en) | Sustained release formulations | |
| CA2503155A1 (en) | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy | |
| SA06270068B1 (ar) | تركيبة جرعة تؤخذ بالفم ممتدة الانطلاق | |
| AU2003275854B9 (en) | Controlled-release compositions | |
| SA515360408B1 (ar) | تركيبات صيدلانية تشتمل على هيدرومورفون ونالوكسون | |
| AU627335B2 (en) | Aspirin granules with gastroprotectant coating | |
| JPH0797330A (ja) | 経口コレステロール低下剤 | |
| CA2503380A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing venlafaxine | |
| KR101199654B1 (ko) | 안정한 서방출형의 경구 투여용 조성물 | |
| JP2002523358A (ja) | ナプロキセンおよびプソイドエフェドリンを含む徐法性錠剤 | |
| JP2020532548A (ja) | トシル酸スプラタストを含む組成物 | |
| ZA200504216B (en) | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy |