SA515360408B1 - تركيبات صيدلانية تشتمل على هيدرومورفون ونالوكسون - Google Patents

تركيبات صيدلانية تشتمل على هيدرومورفون ونالوكسون Download PDF

Info

Publication number
SA515360408B1
SA515360408B1 SA515360408A SA515360408A SA515360408B1 SA 515360408 B1 SA515360408 B1 SA 515360408B1 SA 515360408 A SA515360408 A SA 515360408A SA 515360408 A SA515360408 A SA 515360408A SA 515360408 B1 SA515360408 B1 SA 515360408B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
release
coated
long
hydromorphone
layer
Prior art date
Application number
SA515360408A
Other languages
English (en)
Inventor
البيرتو فارجاس رينكون ريكاردو
Original Assignee
برودو فارما
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50679506&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA515360408(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by برودو فارما filed Critical برودو فارما
Publication of SA515360408B1 publication Critical patent/SA515360408B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/04—Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بوصف صورة جرعة ذات إطلاق طويل تشتمل على مجموعة من الخرزات المغلفة coated beads ، تشتمل كل من الخرزات المغلفة على: (أ) حبيبة؛ (ب) طبقة أولى مغلفة على الحبيبة granule ، تشتمل الطبقة الأولى على: (1)هيدرومورفون hydromorphone أو ملح مقبول صيدلانياً منه، (2) نالوكسون naloxone أو ملح مقبول صيدلانياً منه، (3) مركب مضاد للأكسدة antioxidant ، و(3) مركب خلابي chelating ؛ و(ج) طبقة ثانية مغلفة على الطبقة الأولى، تشتمل الطبقة الأولى على عامل إطلاق لفترة مطولة. يكون لصورة الجرعة خواص ثبات وذوبانية محسنة. يتعلق جانب آخر للاختراع باستخدام توليفة من مضاد أكسدة ( مثل ميتا باي كبريتات الصوديوم sodium metabisulfite) وعامل خلابي ( مثل داي هيدرات ملح داي صوديوم لحمض إيثيلن داي أمين تترا أسيتيك ethylenediaminetetraacetic acid) لتحسين الثبات و/ أو خواص الإذابة لصورة الجرعة ذات الإطلاق المطول التي تشتمل على (1) هيدرومورفون أو ملح مقبول صيدلانياً منه و(2) نالوكسون أو ملح مقبول صيدلانياً منه.

Description

— \ — تركيبات صيدلانية تشتمل على هيدرومورفون ونالوكسون ‎Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي ‎Haar‏ جرعة ‎lh‏ إطلاق طويل ‎Jal‏ على هيدرومورفون ‎hydromorphone‏ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎aie‏ ونالوكسون ‎sfnaloxone‏ ملح مقبول صيدلانياً منه. في جانب آخر من جوانبه؛ يتعلق الاختراع الحالي باستخدام صورة جرعة ذات إطلاق طويل 0 مذكورة للاستخدام في علاج البشر.
الوصف العام للاختراع ‎Jia‏ أشكال الجرعة الدوائية التي ذات إطلاق مطول أداة هامة في معالجة الأمراض. وهناك فوائد تترتب على استخدام تلك الجرعات الدوائية مقارنة بتلك التي يتم إطلاقها منها العناصر الفعالة بشكل فوري؛ وهذه الفوائد تتمثل في زيادة درجة التزام المريض وتقليل عدد المرات التي يتناول فيها
‎٠‏ الدواء. وهناك تقنيات مختلفة متاحة للحصول على أشكال الجرعة التي ذات إطلاق مطول. وقد يتم تحويل خصائص الإطلاق ال مطول عن طريق ما يسمى بنظام مصفوفة الإطلاق ال مطول؛ وتغليف الجرعات التي ذات إطلاق مطول؛ واستخدام أشكال الجرعة الأسموزية ‎osmotic dosage‏ ؛ وأشكال الجرعة متعددة الطبقات؛ الخ.
‎VO‏ وعند استخدام صيغ دوائية ذات إطلاق مطول؛ فإنه من الضروري هنا أن يتم بشكل عام اختيار تقنية الصياغة المناظرة التي تتعلق بالخصائص الفيزيائية والكيميائية والفسيولوجية للعنصر (أو العناصر) الدوائية ‎ad Aled‏ الاهتمام. ويعني ذلك بذل جهود كبيرة من جانب الشخص المتخصص في الصياغة الدوائية؛ وبخاصة في الحالات التي تحتوي فيها الصيغة على عناصر
‎CAEN
لاد فعالة صيدلانياً مثل مؤزرات أشباه الأفيون ‎opioid agonists‏ التي يمكن نظرياً أن يتم الإدمان عليها دون استخدامها للأغراض الطبية. لذلك؛ فهناك اهتمام متواصل باستحداث أشكال لجرعة دوائية تشتمل على مسكنات أشباه الأفيون كعناصر فعالة صيدلانياً توفر خصائص الإطلاق ال مطول لأشباه الأفيون المستخدمة بشكل ‎oo‏ خاطئ. توضح النشرة الدولية للطلب ‎doll‏ رقم ‎[Danagher et al. (Danagher)] Y¢VEAA/Y VY‏ تركيبات صيدلانية تشتمل على هيدرومورفون ‎hydromorphone‏ ونالوكسون ‎.naloxone‏ بينما ‎Jud‏ الصيغة التي تم الكشف عنها في ‎Danagher‏ تطوراً هاماً في المجال؛ ولا يزال هناك مجال للتحسن. على ‎any‏ التحديد؛ يوجد مجالاً للتحسينات في واحدة أو ‎JS‏ من خواص الإذابة لبعض ‎٠‏ .من النماذج المحددة للتركيبات الصيدلانية المجسدة في ‎.Danagher‏ ‏الوصف ‎١‏ لتفصيلي: يتمثتل هدف الاختراع الحالي في توفير صورة جرعة صيدلانية ذات إطلاق طويل. ‎daly‏ في أحد جوانبه؛ يوفر الاختراع الحالي صورة جرعة ذات إطلاق طويل ‎Jam‏ على مجموعة من الخرزات المغلفة ‎coated beads‏ ؛ تشتمل كل من الخرزات المغلفة على: ‎(f) Vo‏ حبيبة ‎granule‏ ؛ (ب) طبقة أولى مغلفة على ‎dual)‏ تشتمل الطبقة الأولى على : ) ‎١‏ ( هيدرومورفون ‎hydromorphone‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ (7) نالوكسون ‎naloxone‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ (7) مركب مضاد للأكسدة ‎antioxidant‏ « 5 )7( مركب خلابي ‎chelating‏ ؛ و (ج) طبقة ثانية مغلفة على الطبقة الأولى؛ تشتمل الطبقة الأولى على عامل إطلاق لفترة مطولة. ‎٠‏ في أحد جوانبه ‎(AY)‏ يوفر الاختراع الحالي خرزة مغلفة تشتمل على: 0 حبيبة؛
— ¢ — (ب) طبقة أولى مغلفة على الحبيبة؛ تشتمل الطبقة الأولى على: (١)هيدرومورفون‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ (7) نالوكسون أو ملح مقبول صيدلانياً ‎(F) edie‏ مركب مضاد للأكسدة؛ 5 )7( مركب خلابي؛ و (ج) طبقة ثانية مغلفة على الطبقة الأولى؛ تشتمل الطبقة الأولى على عامل إطلاق لفترة مطولة. 0 في أحد جوانبه ‎(AY)‏ يوفر الاختراع الحالي صورة جرعة ذات إطلاق طويل تشتمل على مجموعة من الخرزات المغلفة يتم وضعها في كبسولة من هيدروكسي بروبيل ميثيل سيلولوز ‎hydroxypropyl methyl cellulose‏ ؛ تشتمل كل من الخرزات المغلفة على: 0 حبيبة؛ (ب) طبقة أولى مغلفة على الحبيبة؛ تشتمل الطبقة الأولى على: ‎)١(‏ هيدروكلوريد هيدرومورفون ‎(VY) « hydromorphone hydrochloride | ٠‏ هيدروكلوريد نالوكسون ‎naloxone‏ ‎(TV) « hydrochloride‏ مركب مضاد للأكسدة؛ 5 ‎(F)‏ مركب خلابي؛ حيث توجد ‎)١(‏ و ‎(Y)‏ ‏بنسبه وزن تبلغ حوالي ‎OY‏ ‏(ج) طبقة ثانية مغلفة على الطبقة الأولى؛ تشتمل الطبقة الأولى على سيلولوز ‎ethyl Jay)‏ ‎cellulose‏ ؛ و ‎Vo‏ (د) ‎AE dak‏ مغلفة على ‎Gull dhl‏ تشتمل الطبقة الثالثة على بوليمر ‎Aide‏ ‎copolymer‏ مطعم ببولي فينيل كحول-بولي ‎oli)‏ جليكول ‎polyvinyl alcohol-‏ ‎.polyethylene glycol‏ في جوانبه الأخرى أيضاً؛ يتعلق الاختراع الحالي باستخدام التوليفة من مضاد أكسدة ) مثل ميتا باي كبريتات الصوديوم ‎(sodium metabisulfite‏ وعامل خلابي ‎Jie ( chelating‏ داي ‎٠‏ مهيدرات ‎dihydrate‏ ملح داي صوديوم ‎disodium‏ لحمض ‎oli‏ داي أمين تترا أسيتيك ‎(ethylenediaminetetraacetic‏ لتحسين الثبات و/ أو خواص الإذابة لصورة الجرعة ذات الإطلاق المطول تشتمل على (١)هيدرومورفون‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه (7) نالوكسون أو ملح مقبول صيدلانياً منه. ‎CAEN‏
El ‏اكتشف المخترعون الحاليون أنه يمكن استخدام توليفة من مضاد أكسدة ) مثل ميتا باي كبريتات‎ ‏داي أمين تترا‎ Oly) ‏داي هيدرات ملح داي صوديوم لحمض‎ Jie) ‏الصوديوم) وعامل خلابي‎ ‏أسيتيك) لتحسين الثبات و/ أو خواص الإذابة ( أو سمات الذوبانية - يتم استخدام تلك التعبيرات‎ )١( ‏بصورة تبادلية من خلال هذه المواصفة) لصورة الجرعة ذات الإطلاق المطول تشتمل على‎ ‏هيدرومورفون أو ملح مقبول صيدلانياً منه و(7) نالوكسون أو ملح مقبول صيدلانياً منه. تركز‎ 0 ‏لإطلاق المطول في صورة الخرزات‎ ١ ‏التجسيدات الموضحة فيما يقلي على صورة الجرعة ذات‎
Tegal ‏المغلفة. ويتضح أن التحسن في الثبات و/ أو خواص الإذابة ينعكس أيضاً في صور‎ ‏يتضح أن التحسن في الثبات و/ أو خواص‎ Jul .Danagher ‏تلك الموضحة في‎ Jie ‏الأخرى‎ ‎)١( ‏صور جرعة كتلية و ما شابه ذلك وتشتمل على‎ Jie ‏الإذابة ينعكس في صور الجرعة الأخرى‎ ‏هيدرومورفون أو ملح مقبول صيدلانياً منه و(7) نالوكسون أو ملح مقبول صيدلانياً منه كمكونات‎ ٠ ‏غير المقيد لتحسين ثبات صورة الجرعة تحسين الثبات أثناء فترة التخزين‎ JE ‏نشطة. يتضمن‎ ‏ساعة لصورة صورة الجرعة.‎ YE ‏التي تبلغ‎ ‏لا يكون المركب المضاد للأكسدة مقيداً على وجه التحديد.‎ sb ‏ميتا‎ Na ‏بشكل مفضل» يتم اختيار المركب المضاد للأكسدة من المجموعة التي تتكون‎ butylated (BHT) ‏؛ هيدروكسي بيوتيلين معالج بالبيوتيل‎ Na metabisulfite ‏كبريتات‎ Vo butylated ~~ (BHA) ‏بالبيوتيل‎ alee ‏هيدروكسي أنيسول‎ «hydroxytoluene « cysteine (CYS) ‏سيستين‎ « propyl gallate (PG) ‏؛ جالات بروبيل‎ hydroxyanisole ‏؛ حمض فوسفوريك‎ ascorbic acid ‏؛ حمض أسكوربيك‎ alpha tocopherol ‏ألفا توكوفيرول‎ ‏؛ أسكوربات‎ potassium metabisulfite ‏؛ بوتاسيوم ميتا باي كبريتات‎ phosphoric acid ‏؛ باي كبريتات‎ ascorbic acid ‏لتوفير حمض أسكوربيك‎ sodium ascorbate ‏الصوديوم‎ Yo ‏وأي خليط من اثنين أو‎ sodium sulfite ‏؛ كبريتات الصوديوم‎ sodium bisulfite ‏الصوديوم‎ ‏أكثر من ذلك.‎
YAR ‏مفضل يوجد المركب المضاد للأكسدة بكمية تتراوح من حوالي 61 ,9662 إلى‎ J, ‏بشكل أكثر تفضيلاً من حوالي 960,01 إلى حوالي ,)9% بشكل أكثر تفضيلاً من حوالي‎ 7/6 , ve 5906-6 ov) ‏أكثر تفضيلاً من حوالي‎ J, % ) ‏إلى حوالي‎ 964 0) Yo
CAEN
-- في نموذج أكثر ‎Sens‏ يتم اختيار المركب المضاد للأكسدة من المجموعة التي تتكون ) الكميات المفضلة في الجمل الاعتراضية) ميتا باي كبريتات الصوديوم ‎sodium metabisulfite‏ ( من حوالي 960.001 إلى حوالي 961.0)؛ هيدروكسي بيوتيلين معالج بالبيوتيل ‎(BHT)‏ ( من حوالي 960,01 إلى حوالي 961,0)؛ هيدروكسي أنيسول معالج بالبيوتيل ‎(BHA)‏ ( من حوالي ‎160,00٠ 0‏ إلى حوالي 080٠76)؛‏ جالات بروبيل ‎(PG)‏ ( من حوالي ٠760,196-56.060)؛‏ سيستين ‎ul (CYS)‏ توكوفيرول ( من حوالي 960,001 إلى حوالي 960,05)؛ حمض أسكوربيك ‎ascorbic acid‏ من حوالي ‎900.0٠‏ إلى حوالي ١.900)؛‏ حمض فوسفوريك ‎phosphoric‏ ‏0 ( من حوالي 960.009 إلى حوالي 9760.00609)؛ بوتاسيوم ميتا باي كبريتات ‎potassium‏ ‏00618556( من حوالي 900.009 إلى حوالي 0٠0٠76)؛‏ أسكوربات الصوديوم ‎sodium‏ ‎él ascorbate ٠‏ حمض أسكوربيك ‎ascorbic acid‏ ( من حوالي 960.01 إلى حوالي ١760)؛_باي‏ كبريتات الصوديوم ‎sodium bisulfite‏ ( من حوالي 960.009 إلى حوالي 6) كبريتات الصوديوم ‎sodium sulfite‏ ( من حوالي ‎960.00١‏ إلى حوالي ‎(N,v‏ وأي خليط من اثنين أو أكثر من ذلك . تكون المادة المضادة للأكسدة المفضلة غالباً عبارة عن ميتا باي كبريتات الصوديوم ‎sodium‏ ‎metabisulfite ١٠‏ ( بشكل مفضل المستخدمة بكمية تتراوح من حوالي 960.009 إلى حوالي ‎(6٠٠‏ ‏لا يكون العامل الخلابي مقيداً على وجه التحديد. بشكل ‎Jamie‏ يكون العامل الخلابي عبارة عن حمض ‎li)‏ داي أمين تثرا أسيتيك ‎ethylenediaminetetraacetic acid‏ و/ أو ملح حمض حمض إيثيلين داي أمين تترا أسيتيك ‎Yo‏ (مثل؛ حمض الهيدروكلوريك ‎yHydrochloricacid ) HCl)‏ حمض ثنائي أمين إيثيلين رباعي حمض الأسيتيك ‎(EDTA)‏ 2010 1606012101161©0:8806116/ا10؛ حمض فيوماريك ‎fumaric‏ ‏0 و أي خليط من اثنين أو أكثر من ذلك. ‎CAEN‏
عندما يكون العامل الخلابي عبارة عن حمض ‎elit‏ داي أمين تترا أسيتيك أو ملح حمض (يثيلين
داي أمين تترا أسيتيك ( مثل ؛ حمض الهيدروكلوريك 5 ‎EDTA‏ )؛ فيكون من المفضل
استخدامه بكمية تتراوح من حوالي 700.005 إلى حوالي ‎Sou)‏
‎Laie‏ يكون العامل الخلابي عبارة عن حمض فيوماريك ‎fumaric acid‏ ؛ يكون من المفضل
‏2 استخدامه بكميه تصل إلى حوالي ‎Sou, ent‏
‏يتم التعبير عن كميات من مركب مضاد للأكسدة و العامل الخلابي المذكورين سابقاً بنسبة مئوية.
‏ويعني ذلك نسبة وزن الجزء الذي يتضمن عقار لصورة الجرعة ذات الإطلاق المطول. في حالة
‏نموذج خرزات مغلفة لصورة الجرعة ذات الإطلاق المطول الحالية؛ يتم ‎Sale‏ استخدام المكونات
‏النشطة في طبقة عقار وتكون كميات المركب المضاد للأكسدة / العامل الخلابي المذكورة عبارة ‎٠‏ عن نسبة بالوزن من طبقة العقار المذكورة. في حالة نموذج قالب لصورة الجرعة ذات الإطلاق
‏المطول الحالية؛ يتم بصورة نمطية مزج المكونات النشطة مع واحدة أو أكثر من المواد المُكونة
‏للطبقة لتشكيل تركيبة قالب من المركب المضاد للأكسدة / العامل الخلابي المذكورة سابقاً وتكون
‏الكميات المذكورة سابقاً عبارة عن نسبة وزن لتركيبة القالب.
‏الوصف التفصيلي للنماذج المفضلة : يمكن ممارسة الاختراع الحالي وفق ما سيتم وصفه بشكل ‎١‏ توضيحيء وذلك في غياب أي عنصر أو عناصر أو قيود لم يتم الكشف عنها في هذا النص.
‏وسوف يتم هنا وصف الاختراع على أساس نماذج معينة ورجوعاً إلى أشكال ‎dime‏ غير أن
‏الاختراع لن يكون قاصراً على ذلك وانما يتحدد فقط بعناصر الحماية المرفقة به. ويتم تفسير
‏المصطلحات الواردة فيما بعد وفق معناها الشائع ما لم يشار في النص إلى غير ذلك.
‏وعند استخدام مصطلح ‎Jad)‏ على" في الوصف الحالي وفي عناصر الحماية؛ فإن ذلك لا ‎٠‏ يستبعد العناصر الاخرى. ولأغراض هذا الاختراع؛ فإن اصطلاح 'يتكون من" بعد النموذج الأفضل
‏من اصطلاح ‎Jad‏ على”. وفي ‎Alla‏ أن يتم ‎Led‏ بعد وصف أو تعريف مجموعة معينة بأنها
‏تشتمل على عدد معين على الأقل من النماذج؛ فإن ذلك يعني أيضاً الكشف عن مجموعة تتكون
‏على نحو مفضل من تلك النماذج.
‎CARN
“A
وعند استخدام أدوات النكرة أو التعريف للإشارة إلى اسم مفرد؛ فإن ذلك يعني أيضاً الإشارة إلى
صيغة الجمع؛ ما لم يشار في النص إلى غير ذلك.
وفي سياق الاختزاع الحالي؛ يشير اصطلاح "تقريباً” أو "حوالي” إلى حدود الدقة التي يستوعبها
الشخص المتمرس في هذا المجال لضمان التأثير التقني للسمة المعينة. ويشير اصطلاح "نمطي"
© إلى الحيد عن قيمة عددية معينة تتم الإشارة إليهاء وهي + ‎96٠0‏ ويفضل + 965.
ويشير اصطلاح "الإطلاق في المعمل ‎vitro release‏ 10 " وجوانبه النحوية المختلفة وتعبيراته
المماثلة إلى المعدل الذي تم إطلاق فيه ‎sald)‏ الفعالة صيدلانياً ‎ie‏ هيدروكلوريك هيدرومورفون
‎hydromorphone HCI‏ من التركيبة الصيدلانية في ‎Ala‏ أن يتم اختبار معدل الإطلاق وفق
‏طريقة التعريف الواردة في الموسوعة الدوائية الأوروبية والتي تم وصفها في الطبقة السادسة منها. ‎٠‏ ويتم ضبط سرعة المحراك عند ‎٠٠١-١75‏ دورة بالدقيقة في سائل معدي مقلد بحجم ‎508٠0‏ مل أو
‎٠‏ مل في وسط للإذابة عند رقم هيدروجيني يبلغ ‎VY‏ درجة. ويتم سحب خلائط من وسط
‏الإذابة عند نقاط زمنية مناظرة» حيث يتم تحليلها بواسطة_سائل كروموتوجرافي عالي الاداء
‎High-performance liquid chromatography HPLC‏ مزود بعمود ‎«C18‏ ثم تجرى
‏عملية الفصل التتابعي باستخدام ‎To‏ مل مولار محلول فوسفات منظم ‎phosphate buffer‏ في ‎١‏ أسيتو نتريل ‎Ve :70( acetonitrile‏ رقم هيدروجيني = ‎(V,94‏ وبمعدل تدفق قدره ‎١‏ مل/ دقيقة
‏على مسافة كشف مقدارها ‎77١‏ نانومتر. ويشار تحديداً في سياق الاختراع الحالي إلى أن معدلات
‏الإطلاق في المعمل قد تحسب باستخدام اختبار آخر ‎Jie‏ اختبار يسمى ب 565 بنسبة من
‏الإيثانول ‎ethanol‏ قدرها ‎9064٠0‏ بالحجم.
‏وقد تعتمد كمية سائل الإذابة والسرعة الدورانية لجهاز المحراك على كمية المادة الفعالة المراد ‎٠‏ اختبارهاء وعلى سبيل المثال؛ فإن التركيبة الصيدلانية التي تحتوي على ‎١6‏ مجم من هيدروكلوريك
‏هيدرومورفون قد يتم اختبارها عند سرعة ‎VO‏ دورة بالدقيقة في ‎50٠0‏ مل من سائل الإذابة؛ بينما
‏يتم اختبار الجرعات الأكبر عند سرعة ‎٠٠١‏ دورة بالدقيقة في 900 مل من سائل الإذابة.
‏ويشير اصطلاح ‎SL‏ معدي مقلد برقم هيدروجيني قدره ‎AMY‏ حمض هيدروكلوريك (١ع)‏
‏برقم هيدروجيني قدره ‎٠١١7‏ درجة.
Le ‏وفي سياق الاختراع الحالي؛ فإن اصطلاحات "إطلاق على المدى المتوسط” أو "إطلاق تقليدي"‎ ‏تشير إلى التركيبات الصيدلانية التي يتم إطلاقها منها المادة الفعالة على نحو تلقائي دون تعديل‎ ‏من خلال تصميمات خاصة و/أو طرق تصنيع معينة للصيغة. وبالنسبة لأشكال الجرعة التي‎ ‏عن طرق الفم؛ فإن ذلك يعني أن خاصية ذوبان المادة (أو المواد) الفعالة يعتمد بشكل‎ a
SL ‏أساسي على خصائصها الذاتية. ونمطياً؛ فإن اصطلاح "إطلاق على المدى المتوسط' أو‎ 0 ‏تقليدي" يشير هنا إلى معدل إطلاق مختبري يزيد عن 9675 بالوزن للعنصر (أو العناصر) الفعالة‎ ‏لمدة £0 دقيقة.‎ ‏فإن اصطلاحات "إطلاق مطول"” أو "إطلاق متحكم فيه" قد تستخدم‎ (Jal ‏وفي سياق الاختراع‎ ‏بشكل متبادل للدلالة على التركيبات الصيدلانية التي يتم إطلاقها منها المادة (أو المواد) الفعالة‎ ‏ببطء مقارنة بالتركيبات التي يتم إطلاقها منها المادة الفعالة بشكل تقليدي عند إعطائها بنفس‎ Ve ‏المسار. ويتحقق الإطلاق ال مطول أو الإطلاق المتحكم فيه من خلال تصميمات أو طرق معينة‎ ‏للصياغة. ونمطياً؛ فإن اصطلاح "إطلاق مطول" أو "إطلاق متحكم فيه" يشير هنا إلى تلك‎ ‏التركيبات الصيدلانية التي يتم إطلاقها منها العناصر الفعالة في المعمل بمعدل يقل عن أو يساوي‎ ‏بالوزن بعد £0 دقيقة.‎ 70705 ‏بواسطة التغليف الذي‎ Jie ‏يمكن الحصول على خواص الإطلاق المطول بواسطة وسائل مختلفة‎ Vo ‏يسمى تغليف ذي إطلاق مطول.‎ ‏يمكن بصورة نمطية استخدام مواد معروفة بإطالة‎ oie ‏للحصول على خواص " إطلاق مطول أو‎ ‏الإطلاق من صورة جرعة تشتمل على سبيل المثال على تغليف ذي إطلاق مطول .تكون الأمثلة‎ ‏من صورة جرعة مثل سيلولوز‎ She ‏النمطية 'للمواد ذات الإطلاق المطول أو المقنن" المذكورة‎ ‏هيدروكسي بروبيل سيلولوز‎ Jie Wl All ‏بوليمرات‎ + ethyl cellulose ‏الإيثيل‎ _ ٠ ‏وما شابه ذلك. يمك أن تعتمد طبيعة " مادة ذات إطلاق مطول أو‎ hydroxypropyl cellulose ‏مقنن" على ما إذا كانت خواص الإطلاق يتم تحقيقها بواسطة " تغليف ذي إطلاق مطول". يشير‎ ‏تغليف ذات إطلاق مطول” أنه يتم استخدام المادة للحصول على تغليف ذي إطلاق‎ sale ” ‏التعبير‎ ‏مطول.‎ ‏اد‎ ye ‏صيغة تغليف ذات إطلاق مقنن إلى تركيبة‎ " "she ‏تشير التعبيرات " صيغ تغليف ذي إطلاق‎ ‏صيدلانية تتضمن مادة واحدة على الأقل ذات إطلاق مطول أو مادة ذات إطلاق مقنن» وواحدة‎ ‏يمكن‎ lie ‏على الأقل من هيدرومورفون ونالوكسون أو أملاح أو مشتقات مقبولة صيدلانياً‎ ‏استخدام التعبيرات" مادة ذات إطلاق مطول" و" مادة ذات إطلاق مقنن" بصورة تبادلية. في 'صيغ‎ ‏يتم وضع 'مادة ذات إطلاق‎ Cole ‏تغليف ذي إطلاق مطول" أو 'صيغة تغليف ذات إطلاق‎ © ‏مطول" أو 'مادة ذات إطلاق مقنن" على العوامل النشطة الصيدلانية لتشكيل حاجز انتشار. بصورة‎ ‏نمطية؛ خلاف صيغة القالب؛ لم يتم مزج المواد النشطة بصورة شديدة مع المادة ذات الإطلاق‎ ‏المطول ولا يشكل التغليف ذي الإطلاق المطول بنية ثلاثية الأبعاد يتم داخلها توزيع المواد الفعالة.‎ ‏تُشكل المادة ذات الإطلاق المطول طبقة فوق المواد الفعالة. يتم إطلاق‎ unl) ‏كما يتضمن‎ ‏العامل الفعال صيدلانياً من صيغ تغليف ذي إطلاق مطول على فترة زمنية مطولة؛ مثل؛ على‎ ٠ ‏ساعة.‎ YE ‏أو‎ 7١ 7٠١ OVA ‏تك كا تك‎ Oy ‏فى‎ JED ‏سبيل‎ ‏يتضح أن هذه المادة تعمل كمادة ذات إطلاق مطول أو مقنن إذا تم إبطاء سمة الذوبانية للعامل‎ ‏ذات‎ sale ‏بصيغة الإطلاق المباشرة أو التقليدية. إذا تم استخدام‎ De ‏(العوامل) الفعال صيدلانيا‎ ‏إطلاق مطول أو مقنن لتصنيع غلاف ذي إطلاق مطول أو مقنن؛ فيعد مادة غلاف ذات إطلاق‎ ‏مطول أو مقنن.‎ VO ‏وبالنسبة للسواغات المقبولة صيدلانياً والتي تستخدم لتعديل درجة الإطلاق الممتد أو الإطلاق‎ ‏المتحكم فيه؛ فلا يشترط أن تكون تلك المواد ذات إطلاق ممتد أو إطلاق متحكم فيه.‎ ‏أن غلافاً للإطلاق ممتد قد تم وضعه على عناصر فعالة صيدلانياً؛ فإن ذلك لا يعني‎ SY ‏وعندما‎ ‏أن يكون هذا الغلاف بالضرورة مقسم إلى طبقات على تلك العوامل الفعالة صيدلانياً. وبالطبع؛‎ ‏فإنه في حالة تقسيم العوامل الفعالة صيدلانياً إلى طبقات على مواد حاملة؛ فقد يكون الغلاف هنا‎ ٠ ‏واقعاً بشكل مباشر على تلك المواد.‎ ‏ويمكن الحصول على تركيبة صيدلانية ذات إطلاق ممتد أو إطلاق متحكم فيه؛ وذلك عن طريق‎ ‏تجميع العناصر الفعالة مع مواد حاملة؛ مع وضع الغلاف ذو الإطلاق الممتد على هذه التجميعة.‎ ‏؛ ويفضل‎ cellulose ethers ‏إيثرات السيليلوز‎ Jie ‏وقد يكون هذا الغلاف مصنوعاً من بوليمرات‎
-١١- ‏أو من‎ « acrylic resins ‏؛ أو من راتنجات الأكريليك‎ ethyl cellulose ‏السيليلوز‎ (iy) ‏أو خلائط من ذلك. وقد تكون الأغلفة ذات الإطلاق الممتد أو الإطلاق المتحكم‎ (Al ‏بوليمرات‎ ‏إضافية مثل عوامل تكوين المسام؛ والمواد الرابطة‎ excipients ‏فيه مشتملة على سواغات‎ ‏؛ وما شابه ذلك.‎ binders ‏وفي جميع جوانب ونماذج الاختراع الحالي» يكشف الاختراع هنا عن استخدام أي من الأملاح أو‎ © ‏المشتقات المقبولة صيدلانياً لكل من الهيدرومورفون والنالوكسون. وعند الإشارة في أي من النماذج‎ ‏الإشارة إلى أملاح تلك المركبات؛ ويفضل‎ Load ‏إلى الهيدرومورفون والنالوكسون؛ فإن ذلك يعني‎ ‏لم يشار في النص إلى غير ذلك.‎ Lo hydrochloride ‏أملاح الهيدروكلوريد‎ ‏وتشتمل الأملاح المقبولة صيدلانياً - دون حصر - على أملاح الأحماض غير العضوية مثل ملح‎ ‏والفوسفات‎ «sulfate ‏والكبريتات‎ + hydrobromide ‏الهيدروكلوريد؛ والهيدروبروميد‎ ٠ « formate ‏وما شابه؛ وأملاح الأحماض العضوية مثل ملح الفورمات‎ «phosphate « maleate ‏؛ والمالييات‎ trifluoroacetate ‏والأسيتات 6 ؛ والتراي فلورو أسيتات‎ ‏الميثان سلفونات‎ Jie ¢ sulfonates ‏وما شابه؛ والسلفونات‎ ¢ tartrate ‏والطرطرات‎ ‏؛ وم- تولوين سلفونات -م‎ benzenesulfonate ‏والبنزين سلفونات‎ » methanesulfonate ‏الأرجنين‎ Jie amino acid ‏؛ وما شابه؛ وأملاح الأحماض الأمينية‎ toluenesulfonate Vo ‏؛ وما شابه؛ والأملاح‎ glutamate ‏؛ والجلوتامات‎ asparginate ‏؛ والأسباراجين‎ arginate ‏؛ وما‎ cesium ‏ء والسيزيوم‎ potassium ‏والبوتاسيوم‎ ¢ sodium ‏المعدنية مثل ملح الصوديوم‎ ‏وما‎ « magnesium ‏؛ والمغنسيوم‎ calcium ‏شابه؛ وفلزات الأقلاء الأرضية مثل ملح الكالسيوم‎ triethylamine ‏مثل ملح التراي إيثيل أمين‎ organic amine ‏شابه؛ وأملاح الأمينات العضوية‎ ethanolamine ‏؛ وملح الإيثانول أمين‎ picoline ‏؛ وملح البيكولين‎ pyridine ‏البيريدين‎ mage Yo ‏وملح_الداي سيكلو هكسيل أمين‎ «triethanolamine ‏التراي إيثانول أمين‎ mbes +
NN- ‏أمين‎ gh di ‏بنزيل‎ gh -١ل ‏لا‎ =k ‏؛‎ dicyclohexylamine ‏وما شابه.‎ ¢ dibenzylethylenediamine
CAEN
_ \ \ —_
وتشتمل المشتقات المقبولة صيدلانياً للهيدرومورفون والنالوكسون على إسترات تلك المركبات
وأشكالها المعدّلة مثل أشكال الهيدرومورفون والنالوكسون المعالجة بالجليكوسيل ‎glycosylated‏
البيجيل ‎pegylated‏ أو الهيسيل ‎hesylated‏
وفي حالة أن يتم فيما يلي الإشارة إلى عنصر فعال ‎Jie ara‏ الهيدرومورفون؛ فإن ذلك يعني
© دائماً الإشارة إلى ملح أو مشتق منه مقبول صيدلانياً لقاعدة حرةٍ لهذا العنصر الفعال. وفي حالة
الإشارة تحديداً إلى هذا العنصر؛ يكون في ذلك إشارة فقط إلى قاعدته الحرة ‎free base‏
يمكن أن يكون استخدام أملاح الهيدروكلوريد ‎hydrochloride salts‏ من كل من الهيدرومورفون
والنالوكسون مفضلاً.
وفي نموذج مفضل؛ قد تشتمل أشكال الجرعة الصيدلانية على هيدرومورفون أو ملح أو مشتق ‎ae‏ ‎Vo‏ مقبول صيدلانياً؛ أو نالوكسون أو ملح أو مشتق منه مقبول صيدلانياً كعناصر فعالة منفردة.
وقد تشتمل التركيبات الصيد لانية على حوالي ‎١‏ - 4 1 مجم 4[ أي حوالي ‎١‏ أو ‎Y‏ أو 7 أو أو ‎IN‏ أو
‎١‏ أو ‎١١‏ أو ‎FYE‏ ؟؟ أو ‎5٠6‏ أو ‎SEA‏ 14 مجم من هيدروكلوريد الهيدرومورفون؛ أو كميات
‏مساوية ميلارياً من أملاح أو مشتقات أخرى مقبولة صيدلانياً؛ بما في ذلك - دون حصر -
‏هيدرات وذوابات القاعدة الحرة. حيث تتم الإشارة إلى كميات من هيدروكلوريد هيدرومورفون فيتعلق ‎١‏ ذلك بهيدروكلوريد لا مائي ‎anhydrous hydrochloride‏ إذا تم استخدام نسخة مميهة من
‏هيدروكلوريد هيدرومورفون؛ فيتم الاستخدام بكمية مكافئة للكميات المذكورة سابقاً لهيدروكلوريد
‏هيدروموروفن لا مائي .
‏وقد تشتمل التركيبات الصيدلانية على حوالي ‎Youu)‏ مجم؛ أي حوالي ‎١‏ أو ؟ أو ؛ أو + أو
‎١‏ أو ‎١١‏ أو ‎FYE‏ ؟؟ أو ‎fA‏ أو 14 أو 97 أو ‎١78‏ أو ‎YOU‏ مجم من هيدروكلوريد ‎٠‏ النالوكسون أو كميات مساوية مولارياً من أملاح أو مشتقات أخرى مقبولة صيدلانياً؛ ‎Le‏ في ذلك -
‏دون حصر - هيدرات وذوابات القاعدة ‎Bal)‏ حيث تتم الإشارة إلى كميات من هيدركلوريد
‏نالوكسون فيتعلق ذلك بهيدركلوريد نالوكسون لا ‎anhydrous naloxone Se‏
‏706 . إذا تم استخدام النسخة المميهة من هيدركلوريد نالوكسون؛ فيتم الاستخدام بكمية
‏مكافئة للكميات المذكورة سابقاً لهيدركلوريد نالوكسون لا مائي .
‎CARN
— \ _ وفي بعض النماذ ‎z‏ يتعلق الاختراع الحالي بتركيبة صيدلانية ذات إطلاق ممتثدء وتشتمل على واحد على الأقل من مركب الهيدرومورفون أو ملح أو مشتق ‎ate‏ مقبول صيدلانياً؛ أو نالوكسون أو ملح أو مشتق منه مقبول صيدلانياً؛ مع مادة واحدة على الأقل ذات إطلاق ممتد؛ وهذه يفضل أن تكون مجتمعة مع تلك العوامل الفعالة صيدلانياً لتكوين مصفوفة ذات إطلاق ممتد؛ وتكون كمية © الهيدرومورفون أو ملح منه أو مشتق مقبول صيدلانياً و/أو النالوكسون أو ملح أو مشتق منه مقبول صيدلانياً؛ والتي يتم إطلاقها في المعمل في 900-5060 مل من سائل المعدة المقلد عند رقم هيدروجيني يبلغ ‎٠,7‏ درجة باستخدام طريقة المحراك الأوروبية عند سرعة ‎٠٠١‏ دورة بالدقيقة وعند درجة حرارة تبلغ ١م‏ هي: عند ساعة: ‎Yo‏ إلى 9655 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً؛ ‎Ve‏ عند ساعتين: £0 إلى 9675 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً؛ عند ؟ ساعات: 00 إلى 9685 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً؛ عند ؛ ساعات: ‎٠‏ إلى 96960 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً عند أ ساعات: ‎٠٠‏ إلى ‎96٠0‏ بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً؛ عند ‎A‏ ساعات: أكثر من 9685 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً؛ ‎Vo‏ عند ‎٠١‏ ساعات: أكثر من ‎969٠0‏ بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً. يمكن أن تكون العوامل الفعالة صيدلانياً بشكل مفضل عبار عن هيدرومورفون ‎HO‏ ونالوكسون ويكون ‎HCL‏ مفضلاً. يمكن أن تشتمل التركيبة الصيدلانية ذات الإطلاق المطول على المواد الفعالة المذكورة بالكميات المذكورة سابقاً و وبنسب وزن تتراوح من حوالي ‎١:7‏ إلى حوالي ‎Ya)‏ ‏مثل نسبة وزن تبلغ حوالي 1:7 حوالي ‎١:١‏ أو حوالي ‎.7:١‏ ‏تشتمل على هيدرومورفون على الأقل أو ملح مقبول صيدلانياً أو مشتق منهأو نالوكسون أو ملح مقبول صيدلانياً أو مشتق منه ومادة ذات إطلاق مطول واحدة على الأقل؛ حيث يتم إطلاق كمية ‎CAR‏
_— ¢ \ _ من هيدرومورفون و/ أو ملح مقبول صيدلانياً أو مشتق منه أو نالوكسون أو ملح مقبول صيدلانياً أو مشتق منه في المعمل في 54 أو ‎Je Qe‏ من مائع معوي محفز 3 رقم هيدروجيني رياه باستخدام طريقة المحراك الأوروبية عند ‎٠٠١‏ دورة في الدقيقة عند ‎TV‏ درجة مئوية: عند ساعة : 0 إلى + 965 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً؛ © عند ساعتين :0 إلى 9670 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً؛ عند ؟ ساعات :0 إلى 9680 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً عند ؛ ساعات : ‎To‏ إلى 9685 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً؛ عند 1 ساعات : ‎Vo‏ إلى 9695 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً؛ عند ‎A‏ ساعات : أكثر من ‎964٠‏ بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً؛
‎٠‏ عند ‎٠١‏ ساعات : أكثر من 9645 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً. يمكن أن تكون العوامل الفعالة صيدلانياً بشكل مفضل ‎Sle‏ عن هيدرومورفون ‎HCl‏ ‏ونالوكسون ويكون ‎HCL‏ مفضلاً.يمكن أن تشتمل التركيبة الصيدلانية ذات الإطلاق المطول على المواد الفعالة المذكورة بالكميات المذكورة سابقاً و وبنسب وزن تتراوح من حوالي ‎١:7‏ إلى حوالي ‎7:١‏ مثل نسبة وزن تبلغ حوالي 1:7» حوالي ‎١:١‏ أو حوالي ‎.7:١‏
‎٠‏ في بعض النماذج؛ يتعلق الاختراع الحالي بتركيبة من خرزات مغلقة صيدلانية ذات إطلاق مطول تشتمل على هيدرومورفون على الأقل أو ملح مقبول صيدلانياً أو مشتق منه أو نالوكسون أو ملح مقبول صيدلانياً أو مشتق منه ومادة ذات إطلاق مطول واحدة على الأقل والتي يتم دمجها بشكل مفضل مع العوامل الفعالة الصيدلانية المذكورة؛ حيث يتم إطلاق كمية من هيدرومورفون أو ملح مقبول صيدلانياً أو مشتق منه و/ أو نالوكسون أو ملح مقبول صيدلانياً أو مشتق منه في المعمل
‎٠,7 ‏؛ رقم هيدروجيني‎ Simulated Gastric Fluid ‏أو 1080 مل من مائع معوي محفز‎ ©٠060 ‏في‎ Yu ‏درجة مئوية:‎ TV ‏دورة في الدقيقة عند‎ ٠٠١ ‏باستخدام طريقة المحراك الأوروبية عند‎
‏عند ساعة: ‎٠‏ إلى ‎967٠0‏ بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً ‎CAR‏
اج \ _ عند ساعتين: ؛؟ إلى 9654 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً؛ عند ؟ ساعات: ‎of‏ إلى 9677 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً؛ عند ؛ ساعات: 5 إلى 9685 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً؛ عند أ ساعات: ‎Vo‏ إلى 9645 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً؛ © عند ‎A‏ ساعات: ‎٠‏ إلى ‎96٠0‏ بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً؛ عند ‎٠١‏ ساعات: أكثر من 9640 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً. يمكن أن تكون العوامل الفعالة صيدلانياً بشكل مفضل عبار عن هيدرومورفون ‎HCL‏ ونالوكسون ويكون ‎HCL‏ مفضلاً. يمكن أن تشتمل التركيبة الصيدلانية ذات الإطلاق المطول على المواد الفعالة المذكورة بالكميات المذكورة سابقاً و وبنسب وزن تتراوح من حوالي ‎٠:7‏ إلى حوالي ‎7:١‏ مثل نسبة ‎٠‏ وزن تبلغ حوالي 1:7 حوالي ‎١:١‏ أو حوالي ‎.7:١‏ ‏في بعض النماذج؛ يتعلق الاختراع الحالي بتركيبة من خرزات مغلقة صيدلانية ذات إطلاق مطول تشتمل على هيدرومورفون على الأقل أو ملح مقبول صيدلانياً أو مشتق منه أو نالوكسون أو ملح مقبول صيدلانياً أو ‎Bide‏ منه ومادة ذات إطلاق مطول واحدة على الأقل ‎lly‏ يتم دمجها بشكل مفضل مع العوامل الفعالة الصيدلانية المذكورة؛ حيث يتم إطلاق كمية من هيدرومورفون أو ملح ‎Vo‏ مقبول صيدلانياً أو مشتق منه و/ أو نالوكسون أو ملح مقبول صيدلانياً أو مشتق منه في المعمل في ‎Ca‏ أو ‎٠٠‏ مل من مائع معوي محفزء رقم هيدروجيني ‎Ath YY‏ ام طريقة المحراك الأوروبية ‎١ + + Nie‏ دور في الدقيقة عند ‎an vv‏ مثوية: عند ساعة: © إلى 9645 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً عند ساعتين: ‎Vo‏ إلى 9655 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً؛ ‎Yo‏ عند ؟ ساعات: ‎©٠‏ إلى 9670 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً عند ؛ ساعات: ‎Yo‏ إلى 9675 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً؛ ‎CAR‏
‎de‏ ساعات: ‎٠‏ إلى 9680 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياًء عند ‎A‏ ساعات: ‎٠‏ إلى 96960 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً عند ‎٠١‏ ساعات: ‎٠‏ إلى ‎961٠0‏ بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً عند ‎VY‏ ساعة: 65 إلى ‎96٠0٠0‏ بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً. © يمكن أن تكون العوامل الفعالة صيدلانياً بشكل مفضل عبارة عن هيدرومورفون ‎HCI‏ ونالوكسون ويكون ‎HCI‏ مفضلاً.يمكن أن تشتمل التركيبة الصيدلانية ذات الإطلاق المطول على المواد الفعالة المذكورة بالكميات المذكورة سابقاً و وبنسب وزن تتراوح من حوالي ‎٠:7‏ إلى حوالي ‎7:١‏ مثل نسبة وزن تبلغ حوالي ‎FR RUS PPR FS‏ أو حوالي ‎.7:١‏ ‏بشكل ‎Jamie‏ تبلغ كمية العوامل الفعالة صيدلانياً التي تم إطلاقها في المعمل في ‎50٠0‏ أو ‎Toe‏ ‎Je Yo‏ من مائع معوي محفزء رقم هيدروجيني ال باستخدام طريقة المحراك الأوروبية عند ‎٠٠١‏ دورة في الدقيقة عند ‎TV‏ درجة مئوية: عند ساعة: ‎A‏ إلى 9647 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً عند ساعتين: ‎YA‏ إلى 9657 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً؛ عند ؟ ساعات: ‎YY‏ إلى 9677 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً؛ ‎Vo‏ عند ؛ ساعات: ‎TA‏ إلى 9677 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً؛ عند أ ساعات: ؟"؛ إلى 9677 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً؛ عند / ساعات: ‎oF‏ إلى ‎%AY‏ بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً؛ عند ‎٠١‏ ساعات: - 19 إلى 9647 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً؛ عند ‎VY‏ ساعة:؟7 إلى ‎96٠00‏ بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً. ‎Yo‏ يمكن أن تكون العوامل الفعالة صيدلانياً بشكل مفضل ‎lhe‏ عن هيدرومورفون ‎HO‏ ونالوكسون ويكون ‎HCI‏ مفضلاً.يمكن أن تشتمل التركيبة الصيدلانية ذات الإطلاق المطول على المواد الفعالة
-١ ‏ل‎
المذكورة بالكميات المذكورة سابقاً و وبنسب وزن تتراوح من حوالي ‎٠:7‏ إلى حوالي ‎7:١‏ مثل نسبة
.7:١ ‏أو حوالي‎ FR RUS PPR FS ‏وزن تبلغ حوالي‎
بشكل أكثر تفضيلاً؛ تبلغ كمية العوامل الفعالة الصيدلانية التي تم إطلاقها في المعمل في ‎50٠0‏ أو
مل من مائع معوي محفز؛ رقم هيدروجيني ‎١,7‏ باستخدام طريقة المحراك الأوروبية عند ‎٠٠١‏
© دورة في الدقيقة عند ‎TY‏ درجة ‎Aggie‏
عند ساعة: ‎Vo‏ إلى 9677 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً؛
عند ساعتين: ‎Yo‏ إلى 9657 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً؛
عند ؟ ساعات: ‎TA‏ إلى 9677 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً؛
عند ؛ ساعات: ‎£Y‏ إلى 9617 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً؛ ‎Yo‏ عند ‎١‏ ساعات: ‎٠‏ إلى 9674 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً؛
عند / ساعات: ‎٠‏ إلى 96854 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً
عند ‎٠١‏ ساعات: ‎TA‏ 9647 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً؛
عند ‎VY‏ ساعة: ‎YA‏ إلى ‎96٠00‏ بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً.
يمكن أن تكون العوامل الفعالة صيدلانياً بشكل مفضل عبارةٍ عن هيدرومورفون ‎HOI‏ ونالوكسون ‎V0‏ ويكون ‎HCI‏ مفضلاً.يمكن أن تشتمل التركيبة الصيدلانية ذات الإطلاق المطول على المواد الفعالة
المذكورة بالكميات المذكورة سابقاً و وبنسب وزن تتراوح من حوالي ‎٠:7‏ إلى حوالي ‎7:١‏ مثل نسبة
.7:١ ‏أو حوالي‎ FR RUS PPR FS ‏وزن تبلغ حوالي‎
بشكل أكثر تفضيلاً أيضاً؛ تبلغ كمية العوامل الفعالة الصيدلانية التي تم إطلاقها في المعمل في
‎Can‏ أو ‎٠‏ مل من مائع معوي محفزء رقم هيدروجيني ‎٠,١ pH‏ باستخدام طريقة المحراك ‎Y ٠‏ الأوروبية ‎١ + + Nie‏ دور في الدقيقة عند ‎vv‏ درجة مثوية:
‏عند ساعة: ‎V4‏ إلى 9677 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً؛
‎CAR
م ‎-١‏ ‏عند ساعتين: ‎YA‏ إلى 9647 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً؛ عند ؟ ساعات: ؟"؛ إلى 9657 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً؛ عند ؛ ساعات: ‎£V‏ إلى ‎967١‏ بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياًء عند أ ساعات: 00 إلى 9669 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً؛ © عند ‎A‏ ساعات: 5 إلى 9679 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً؛ عند ‎٠١‏ ساعات: ‏ 79 إلى 9687 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً؛ عند ‎VY‏ ساعة:87 إلى ‎96٠00‏ بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً. يمكن أن تكون العوامل الفعالة صيدلانياً بشكل مفضل ‎lhe‏ عن هيدرومورفون ‎HO‏ ونالوكسون ويكون ‎HCI‏ مفضلاً.يمكن أن تشتمل التركيبة الصيدلانية ذات الإطلاق المطول على المواد الفعالة ‎٠‏ المذكورة بالكميات المذكورة سابقاً و وبنسب وزن تتراوح من حوالي ‎٠:7‏ إلى حوالي ‎7:١‏ مثل نسبة وزن تبلغ حوالي ‎FR RUS PPR FS‏ أو حوالي ‎.7:١‏ ‏بشكل أكثر تفضيلاً أيضاً؛ تبلغ كمية العوامل الفعالة الصيدلانية التي تم إطلاقها في المعمل في ‎٠‏ أو 900 مل من مائع معوي محفز؛ رقم هيدروجيني ‎٠,7‏ باستخدام طريقة المحراك الأوروبية عند ‎٠٠١‏ دورة في الدقيقة عند ‎TY‏ درجة ‎Aggie‏ ‎VO‏ عند ساعة: ‎١‏ إلى 9615 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً عند ساعتين: 1 إلى 9677 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً عند ؟ ساعات: ‎Vo‏ إلى 9675 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً؛ عند ؛ ساعات: ‎Yo‏ إلى 9645 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً؛ عند أ ساعات: ‎٠‏ إلى 9610 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً؛ ‎Yo‏ عند ‎A‏ ساعات: 00 إلى 9675 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً؛
‎q —_‏ \ _ عند ‎٠١‏ ساعات: ‎٠‏ إلى 9680 بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياًء عند ‎VY‏ ساعة: ‎7٠‏ إلى ‎96٠00‏ بالوزن من العوامل الفعالة صيدلانياً. يمكن أن تكون العوامل الفعالة صيدلانياً بشكل مفضل عبار عن هيدرومورفون ‎HCL‏ ونالوكسون ويكون ‎HCI‏ مفضلاً.يمكن أن تشتمل التركيبة الصيدلانية ذات الإطلاق المطول على المواد الفعالة © المذكورة بالكميات المذكورة سابقاً و وبنسب وزن تتراوح من حوالي ‎٠:7‏ إلى حوالي ‎7:١‏ مثل نسبة وزن تبلغ حوالي ‎FR RUS PPR FS‏ أو حوالي ‎.7:١‏ ‏وفي سياق الاختراع الحالي؛ فإن التخزين تحت ظروف إجهادية يعني هنا أن تتعرض التركيبة الدوائية لارتفاع في درجة الحرارة و/أو الرطوبة النسبية لفترات طويلة. وعلى سبيل المثال؛ فإن الظروف الإجهادية القياسية تشير هنا إلى التخزين ‎١ 32a‏ أو ‎Y‏ أو 7 أو 4 أو 5 أو 1 أو ‎AR‏ أو ‎hed ١8٠‏ تحت درجة ‎Sa‏ © ؟م ورطوبة نسبية قدرها ‎Poe‏ وهناك ظروف إجهادية أخرى تتمثل في تخزين التركيبة الدوائية ‎١ sad‏ أو 7 أو أو ؛ أو © أو + أو ‎hes ١١‏ تحت ‎dap‏ حرارة ٠٠م‏ ورطوبة نسبية قدرها 9675. وهناك أيضاً ظروف إجهادية تتمثل في تخزين التركيبة الدوائية لمدة ‎١‏ أو ؟ أو © أو ؛ أو © أو 6 أشهر تحت درجة حرارة ‎٠‏ كم ورطوبة نسبية قدرها 9675. وتستخدم مثل تلك الظروف الإجهادية لتحديد ما إذا كانت للتركيبة الدوائية 358 صلاحية تكفي ‎Vo‏ للتخزين لفترات ‎Al gla‏ تحت تلك الظروف؛ على اعتبار أنها تبقى في ‎Bm‏ المريض»؛ وذلك دون أن يؤثر ذلك سلباً على الاستخدام الآمن والفعال للتركيبة. وتشتمل تلك الآثار السلبية على حدوث تناول التركيبة. وبالمثل؛ قد تنتج الآثار السلبية أيضاً عن تحلل العناصر الفعالة بالتركيبة مما يؤدي إلى نقص الكمية الكلية للعناصر الفعالة صيدلانياً أو إلى تكوّن منتجات ثانوية سامة. ‎Ye‏ وفي ‎dla‏ وجود تغيرات في خصائص التحرر المعملي لكمية العنصر الفعال (أو العناصر الفعالة) بالتركيبة ‎All)‏ بعد تخزينها تحت ظروف إجهادية؛ فإن ذلك يعد إشارة إلى مشكلات تتعلق بثبات التركيبة. وعلى العكس؛ فإنه في ‎Alla‏ عدم حدوث تلك التغيرات» فإن ذلك يعد مؤشراً على ثبات التركيبة الدوائية عند تخزينها. ‎CAR‏ ya ‏ويمكن استخدام ظروف التخزين الإجهادية المذكورة أعلاه لتحديد ما إذا كان للجرعة الدوائية فترة‎ 3 ‏شهراً على الأقل؛ أو‎ Ye ‏على الأقل؛ أو‎ Ded ١8 ‏شهراً على الأقل» أو‎ VY ‏صلاحية قدرها‎ ‏شهراً أو أكثر؛ ويكون ذلك متوافقاً بشكل‎ VA ‏شهراً على الأقل. وعادة ما تصل فترة الصلاحية إلى‎ ‏أفضل في حالة استخدام المواد السواغة والعناصر الفعالة لأغراض تصنيعية. وفي حالة أن تكون‎ ‏أو ؟ أو ؟ أو‎ ١ ‏أثناء التخزين» بمعنى أن يكون لها نفس معدل التحرر لمدة‎ ALE ‏التركيبة الدوائية‎ © ‏فإن ذلك يعد مؤشراً على فترة‎ PT ‏؛ أو © أشهر على الأقل تحت درجة 5م ورطوبة نسبية‎ ‏شهراً على الأقل. وفي حالة أن تبقى التركيبة ثابتة عند تخزينها للفترات‎ ١١ ‏صلاحية قدرها‎
VA ‏يكون ذلك مؤشراً على فترة صلاحية قدرها‎ (TO ‏المذكورة تحت درجة ٠*م ورطوبة نسبية‎ ‏كم‎ ٠ ‏شهراً على الأقل. أما في حالة ثبات التركيبة عند تخزينها للفترات المذكورة تحت درجة‎
YU ‏شهراً على الأقل» أي حوالي‎ YE ‏صلاحية قدرها‎ si ‏ورطوبة 9675 يكون ذلك مؤشراً على‎ ٠
Des ‏ويشير اصطلاح "معدل تحرر مماثل إلى حد كبير" إلى الحالة التي يكون فيها معدل التحرر‎ ‏معملياً للتركيبة الدوائية التي تعرضت لحالات إجهادية مماثلاً لمعدل التحرر في تركيبة مرجعية لم‎ ‏تتعرض لتلك الظروف. وفي حالة ألاّ يتحرف معدل التحرر في التركيبة المعرضة لظروف الإجهاد‎ ‏بقيمة تزيد عن 9615 ويفضل 0٠96؛ والأفضل 965 نسبة إلى التركيبة المرجعية؛ يمكن في هذه‎ Vo ‏الحالة القول بأن التركيبتين متماثلتين من حيث التحرر معملياً.‎ ‏ويشير اصطلاح "مواد ذات صلة بالهيدرومورفون و/أو النالوكسون” أو ما شابه إلى تلك المواد التي‎
Jie LV asa ‏تنتج عن تفاعلات الهيدرومورفون و/أو النالوكسون أو أملاحها أو مشتقاتها المقبولة‎ ‏تفاعلات التحلل. ويمكن تمييز تلك المواد بأنها مواد معروفة بصلتها بمركب الهيدرومورفون على‎ ‏اعتبار أن هوية تلك المواد ونشأتها تكون معروفة في هذا المجال؛ وكذلك بالنسبة للنالوكسون حيث‎ ٠ ‏تقسم المواد ذات الصلة بهذا المركب على أنها مواد معروفة ومواد غير معروفة؛ وهذه الفئة الأخيرة‎ ‏تلك المواد عن الهيدرومورفون و/أو‎ Las ‏تكون ذات هوية غير معروفة. ومع ذلك؛ فإنه يفترض أن‎ ‏النالوكسون أو عن أملاح أو مشتقات تلك المركبات. ويجب أن ندرك هنا أن اصطلاح "مواد ذات‎ ‏صلة بالهيدرومورفون و/أو النالوكسون” يضم مجموع المواد المعروفة ذات الصلة بالهيدرومورفون‎ yy ‏وذات الصلة بالنالوكسون؛ وأيضاً المواد غير المعروفة ذات الصلة بالنالوكسون؛ ويكون الاصطلاح‎ ‏المكافئ في هذه الحالة هو "مجموع المواد ذات الصلة بالهيدرومورفون والنالوكسون".‎ ‏أقل من حوالي 964 من المواد المرتبطة بهيدرومورفون ونالوكسون؛ أو أملاح‎ "Sie ‏تشير التعبيرات‎ ‏مقبولة صيدلانياً أو مشتقات منها" أو" أقل من حوالي 967 من المواد المرتبطة بهيدرومورفون‎ ‏ونالوكسون أو أملاح مقبولة صيدلانياً أو مشتقات منها" الخ أن كمية من إجمالي المواد كما تم‎ 0 ‏الوصف في الفقرة السابقة يكون أقل على سبيل المثال من 964 أو 967 بالوزن على أساس إجمالي‎ ‏كمية المكون النشط الموجودة بكميات منخفضة (أي هيدرومورفون أو نالوكسون)؛ أو ملح مقبول‎ ‏منه الموجود في التركيبة الصيدلانية بكمية منخفضة. بالتالي؛ إذا كانت التركيبة‎ Fide ‏صيدلانياً أو‎ ‏بالوزن؛ يتم حساب كمية‎ 7 :١ ‏ونالوكسونا10! بنسبة‎ HOI ‏الصيدلانية تشتمل على هيدرومورفون‎
HCI ‏هيدرومورفون المعروفة؛ المواد المرتبطة ب‎ HOLy ‏إجمالي المواد من مجموع المواد المرتبطة‎ ٠ ‏إذا كانت‎ . 40١ ‏نالوكسون المعروفة وتشير المواد غير المعروفة إلى كمية من هيدرومورفون‎ ‏بالوزن؛ يتم‎ VY ‏بنسبة‎ HCL ‏ونالوكسون‎ HOE ‏التركيبة الصيدلانية تشتمل على هيدرومورفون‎ ‏هيدرومورفون المعروفة؛ المواد‎ HOI ‏حساب كمية إجمالي المواد من مجموع المواد المرتبطة ب‎ ‏المرتبطة ب 10" نالوكسون المعروفة و وتشير المواد غير المعروفة إلى كمية من نالوكسون‎
HCI ١٠ hydromorphone ‏أكسيد‎ - nN ‏تتضمن " المواد المرتبطة بهيدروموروفون المعروفة” هيدرومورفون‎ ‏؛ هيدرومورفون زائثف‎ noroxymorphone ‏نوروكسي مورفون‎ «N-oxide .pseudohydromorphone =a) ¢ NOroxymorphon ‏تتضمن ” المواد المرتبطة بنالوكسان المعروفة" نوروكسي مورفون‎ 7,8- ‏ديديهيدرو نالوكسون‎ —Veh +0 10a-hydroxynaloxon ‏هيدروكسي نالوكسون‎ Ye 3-0- ‏أليل نالوكسون‎ -0-7 « pseudonaloxon (ily ‏نالوكسان‎ « didehydronaloxon .allylnaloxon ‏تشير التعبيرات مثل " أقل من 964 من المواد المعروفة المرتبطة بهيدرومورفون» أو أملاح مقبولة‎ ‏صيدلانياً أو مشتقات منها" أو "أقل من 969 _من المواد المعروفة المرتبطة بهيدرومورفون؛ أو‎
CAEN
ا
أملاح مقبولة صيدلانياً أو مشتقات منها" أن كمية المواد المرتبطة بهيدروموروفون المعروفة تكون
أقل على سبيل المثال من 964 أو ‎BY‏ من المادة المرتبطة بهيدرومورفون المعروفة بالوزن على
أساس إجمالي كمية هيدرومورفون؛ أو ملح مقبول صيدلانياً أو مشتق منه في التركيبة.
تشير التعبيرات مثل 7 أقل من 964 من المواد المعروفة المرتبطة بنالوكسون؛ أو أملاح مقبولة © صيدلانياً أو مشتقات منها" أو " أقل من 967 من المواد المعروفة المرتبطة بنالوكسون؛ أو أملاح
مقبولة صيدلانياً أو مشتقات ‎"ete‏ الخ إلى أن كمية المواد المرتبطة بنالوكسان المعروفة تكون أقل
على سبيل المثال من 964 أو 963,0 من المادة المرتبطة بنالوكسون المعروفة بالوزن على أساس
إجمالي كمية من نالوكسون؛ أو ملح مقبول صيدلانياً أو مشتق منه في ‎AS‏ المصطلح ‎J‏
من حوالي 964 من المواد ذات الصلة بالهيدرومورفون و النالوكسون؛ أو بأملاح أو مشتقات تلك
‎٠‏ المركبات”» أو في المصطلح ‎J‏ من حوالي 967 من المواد ذات الصلة بالهيدرومورفون والنالوكسون؛ أو بأملاح أو مشتقات تلك المركبات؛ الخ؛ تكون الإشارة هنا إلى أن كمية المواد الكمية التي جاء وصفها في الفقرة السابقة تكون أقل من 964 أو 967 على أساس مجموع وزن العناصر الفعالة الموجودة مثل الهيدرومورفون أو النالوكسون أو أملاح أو مشتقات تلك المركبات المقبولة صيدلانياً في التركيبة.
‎٠5‏ ومن أجل تقييم درجة الثبات؛ يمكن هنا إخضاع التركيبة الدوائية لحالات إجهادية ‎Jie‏ تلك التي ذكرت أعلاه لتحديد مجموع كمية المواد ذات الصلة بالهيدرومورفون و/أو النالوكسون. وبعد ذلك يتم تحديد مجموع كمية تلك المواد ي تركيبة مماثلة لم يتم إخضاعها للظروف الإجهادية (التركيبة المرجعية). ويتم اكتشاف مجموع المواد ذات الصلة بالهيدرومورفون و/أو النالوكسون باستخدام تحليل السائل الكروموتوجرافي الاداء ‎HPLC‏ على أعمدة تسمى ب 0/87. وتتحدد كمية المواد؛
‎Yo‏ بما في ذلك المواد غير المعروفة؛» عن طريق حساب المساحة الواقعة أسفل القمم المناظرة في الكروماتوجراف»؛ مع تحديد هوية تلك المواد باستخدام نفس التحليل في وجود مواد مرجعية. وفي جانب ‎AT‏ للاختراع الحالي؛ ‎Gag‏ الاختراع إلى توفير تركيبات دوائية تخزن تحت ظروف إجهادية وتكون بعد التخزين محتوية على أقل من 964؛ أو أقل من 967 أو أقل من 967؛ أو أقل من ‎96١‏ أو أقل من ‎Yo‏ أو أقل من 960,7 أو أقل من ‎900,١‏ من مجموع المواد ذات
‎Yo‏ الصلة بالهيدرومورفون و/أو النالوكسون أو أملاح أو مشتقات تلك المركبات.
ار وفي جانب ‎AT‏ للاختراع الحالي؛ يهدف الاختراع إلى توفير تركيبات دوائية تخزن تحت ظروف إجهادية وتكون بعد التخزين محتوية على أقل من 961؛ أو أقل من 0,5 96؛ أو أقل من 960,4؛ أو أقل من 960,7؛ أو أقل من 960,7؛ أو أقل من ١,960؛‏ أو أقل من 960,65 من المواد المعروفة ذات الصلة بالهيدرومورفون و/أو النالوكسون أو أملاح أو مشتقات تلك المركبات المقبولة 0 دوائياً. يمكن أن تكون ظروف التخزين الشديدة متشابهة كما تم الذكر سابقاً. بالتالي يمكن أن تشير ظروف الإجهاد النمطية إلى التخزين ‎cf oF 7 ٠ sad‏ ©؛ أو 6 على الأقل عند ‎dap Yo‏ مثوية و96730 رطوبة نسبية؛ عند ‎Vo‏ درجة ‎Asie‏ و9675 رطوبة نسبية أو عند 50 درجة مئوية و7075 رطوبة نسبية. بالتالي تعد التركيبة الصيدلانية ثابتة إذا كانت بعد التعرض لظروف شديدة؛ لا تتضمن أكثر من حوالي 964 مثل ليس أكثر من حوالي 967؛ بشكل مفضل ليس أكثر من حوالي 967؛ بشكل أكثر تفضيلاً ليس أكثر من حوالي ‎96١‏ وبشكل مفضل غالباً ليس أكثر من حوالي 960,5 من المواد المرتبطة بهيدرومورفون و/ أو نالوكسون. ووفقاً لهذا الاختراع» يمكن صياغة التركيبات ذات التحرر على المدى الطويل في أشكال مختلفة 5 .من الجرعة. وعلى سبيل ‎(JB‏ يمكن أن تأخذ التركيبات صورة أقراص أو أقراص صغيرة؛ وتكون الأقراص مشتملة على مصفوفة متوالية تتحرر منها العناصر الفعالة على المدى الطويل. ومع ذلك يمكن عمل الأقراص أو الأقراص الصغيرة من جسيمات متعددة يتم ضغطها في صورة ‎ald‏ وهذه قد تشتمل على مصفوفة ذات تحرر على المدى الطويل بالترافق مع أحد الأطوار ذات التحرر الفوري أو مع مادة فعالة محملّة في خرزات بغلاف تتحرر منه العناصر الفعالة على ‎٠‏ المدى الطويل؛ واختيارياً مع أحد أطوار التحرر الفوري على تلك الخرزات. وقد يأخذ شكل الجرعة ‎La‏ صورة أخرى مثل الجسيمات أو الحبيبات أو الأقراص الصغيرة؛ وهذه تتم تعبئتها في كبسول. ويتم اختيار معدلات التحرر معملياً للتركيبات الدوائية ذات التحرر على المدى الطويل قد تتحقق بذلك الفعالية الدوائية في الجسم لفتزة قدرها على الأقل ‎VY‏ ساعة؛ وقد تصل إلى ‎YE‏ ساعة. ‎ies‏
— \ ¢ —
هذه التركيبات قد يتم وصفها بأنها صيغ دوائية 'لمرتين يومياً” أو 'لمرة واحدة يومياً” في حالة أن تعطى وفق هذا النظام. يمكن أن تكون المادة ذات الإطلاق المطول عبارة عن أي مادة والتي تكون معروفة بقدرتها على منح خواص إطلاق مقننة على العامل الفعال.
© يمكن أن تكون تلك المواد عبارة عن مواد آلفة للماء و/ أو غير آلفة للماء متل أصماغ 9015 ؛ إيثرات سيليولوز ‎cellulose ethers‏ » بوليمرات أكريليك ‎acrylic polymers‏ ؛ مواد مشتقة من البروتين ‎protein‏ و ما شابه ذلك. وقد تشتمل المواد ذات التحرر على المدى الطويل أيضاً على أحماض دهنية ‎fatty acids‏ « وكحولات دهنية ‎fatty alcohols‏ ؛ واسترات الجلسريل ‎glyceryl esters‏ للأحماض الدهنية؛
‎٠‏ والبولي ‎cli)‏ جليكول ‎polyethylene glycols‏ « والمعادن؛ و الزيوت؛ والشموع. ويفضل أن تكون الأحماض والكحولات الدهنية من النوع المحتوي على سلاسل بها ‎0-٠١‏ ذرة كربون؛ ويفضل ‎5-١١‏ ؟ ذرة كربون» والأفضل ‎٠-١4‏ ؟ ذرة كربون أو ‎Yeo)‏ ذرةٍ كربون. وقد يفضل هنا استخدام مواد مثل كحول الإستيريل ‎stearylalcohol‏ .؛ وكحول السيتو ستيريل ‎cetostearyl‏ ‎alcohol‏ ¢ وكحول السيتيل ‎cetyl alcohol‏ ¢ وكحول الميريستيل ‎myristyl alcohol‏ «
‎١‏ وجليكولات البولي ألكيلين ‎.polyalkylene glycols‏ وقد تختار الشموع من الشموع الطبيعية أو التخليقية ‎Jie‏ شمع نحل العسل وشمع الكارنوبا ‎carnauba wax‏ أم الزيوت فقد تكون من الزيوت النباتية التي تحوي ‎cu) Wie‏ الخروع ‎castor oil‏ . وقد تختار مواد مصفوفة التحرر على المدى الطويل والتي تدخل ضمن سياق الاختراع الحالي؛ وذلك أيضاً من إيثرات السيليلوز.
‎٠‏ ويشتمل اصطلاح "إيثرات السيليلوز" على البوليمرات المشتقة من السيليلوز بواسطة مجموعة واحدة على الأقل من الألكيل ‎alkyl‏ أو الهيدروكسي ألكيل ‎hydroxyalkyl‏ ؛ وهذه تكون إما أليفة للماء ‎hydrophilic‏ أو غير أليفة تلماء ‎hydrophobic‏ . على سبيل المثال؛ فإن مادة مصفوفة التحرر على المدى الطويل قد تكون عبارة عن هيدروكسي ألكيل سيليلوز ‎call‏ للماء ‎Jie‏ هيدروكسي ‎(C1-C6)‏ ألكيل سيليلوز ‎hydroxy (C1-C6)‏
‎CAEN
ه0١"‏ ‎alkyl celluloses‏ ؛ أي ‎Sie‏ هيدروكسي بروبيل سيليلوز ‎hydroxypropyl cellulose‏ « وهيدروكسي بروبيل ميثيل سيليلوز ‎hydroxypropylmethyl cellulose‏ « ويفضل تحديداً الهيدروكسي ‎Ji)‏ سيليلوز ‎hydroxyethyl cellulose‏ . وتشتمل أمثلة إيثرات السيليلوز غير الأليفة للماء ‎hydrophobic cellulose ethers‏ على إيثيل 0 سيليلوز؛ وبعد استخدام هذا المركب من الاستخدامات المفضلة على وجه التحديد. وتستخدم إيثرات السيليلوز غير الأليفة للماء ‎JEN) Jie‏ سيليلوز لإضفاء خاصية مقاومة الكحول ‎alcohol‏ على التركيبات الدوائية. ومن المواد المناسبة تحديداً للاستخدام في صيغ المصفوفة ذات التحرر على المدى الطويل وفق الاختراع الحالي نذكر هنا تلك المواد المختارة من مجموعة تتكون من راتنجات الأكريليك ‎acrylic‏ ‎«resins ٠‏ وهذه 8 يتم تحضيرها من البوليمرات المشتركة لحامض (مث) أكريليك ‎.(meth)acrylic acid‏ وهناك أنواع مختلفة من البوليمرات المشتركة لحامض (مث) أكريليك؛ وهذه يتم توصيفها وفق طبيعة وحداتها البنائية ‎Jie‏ البوليمرات المشتركة المتعادلة لحامض (مث) أكريليك؛ أو البوليمرات المشتركة لحامض (مث) أكريليك المترافقة مع وحدات بنائية أنيونية ‎anionic residues‏ ؛ أو ‎١‏ البوليمرات المشتركة لإستر حامض (مث) أكريليك ‎(meth)acrylic acid ester‏ المترافقة مع وحدات بنائية كاتيونية ‎.cationic residues‏ وتشتمل البوليمرات المشتركة المتعادلة لحامض (مث) أكريليك على ‎961٠00-45‏ بالوزن من المونمرات المبلمرة المحتوية على وحدات بنائية متعادية؛ وهذه يمكن أن تكون من إسترات ذرة واحدة الى 4 ذرات من ألكيل ‎alkyl‏ لحامض أكريليك ‎acrylic acid‏ أو حامض (مث) أكريليك ‎٠‏ 0ل0161(2010)_مثل الميثيل (مث) أكريلات ‎methylmethacrylate‏ « والإيثيل ‎Ee‏ أكريلات ‎ethylmethacrylate‏ » والبيوتيل (مث) أكريلات ‎butylmethacrylate‏ والميثيل أكريلات ‎methylacrylate‏ « والإيقيل أكريلات ‎ethylacrylate‏ + والبيوتيل أكريلات ‎.butylacrylate‏ ‏وعلى سبيل المثال؛ فإن البوليمرات المشتركة المتعادلة لحامض (مث) أكريلات قد تشتمل على ‎9640-٠‏ بالوزن من الإيثيل أكريلات؛ و96/80-750 بالوزن من الميثيل (مث) أكريلات. ومتل ‎CAEN‏
_ أ \ _ تلك البوليمرات تكون متاحة تجارياً باسم ‎EUrogit®‏ وهي عبارة عن بوليمرات تحتوي على ‎967٠‏ ‏بالوزن إيثيل أكريلات؛ و9676 بالوزن ميثيل (مث) أكريلات؛ ويتم توفيرها في شكل مشتت مائي بتركيز ‎Eudragit® NM i (Eudragit® NE 40D i Eudragit® NE30D) 9640-7١‏ ‎(30D‏ ‏© وقد تكون البوليمرات المشتركة لحامض (مث) أكريليك المترافقة مع وحدات بنائية وظيفة أنيونية ‎anionic‏ عبارة عن بوليمرات مشتركة لحامض (مث) أكريليك بها 9645-705 بالوزن إسترات 01-4 ألكيل المبلمرة لحامض أكريليك أو (مث) أكريليك؛ و9675-5 بالوزن مونمرات (مث) أكريلات مترافقة مع مجموعة أنيونية في وحدة الألكيل البنائية. ومرة ‎sal‏ فإن إسترات 61-64 ألكيل لحامض الأكريليك أو (مث) أكريليك تكون عبارة عن ميثيل (مث) أكريلات؛ وايثيل (مث) ‎٠‏ أكريلات؛ وبيوتيل (مث) أكريلات؛ وميثيل أكريلات؛ وإيثيل أكريلات؛ وبيوتيل أكريلات. وبالنسبة لمونمر (مث) أكريلات المحتوي على مجموعة أنيونية في وحدة الألكيل البنائية فقد يكون - ‎Mie‏ ‏- عبارة عن حامض ‎lS‏ ويفضل حامض (مث) أكريليك. وقد تشتمل البوليمرات المشتركة لحامض (مث) أكريليك والمترافقة مع مجموعة وظيفية أنيونية على ‎9660-4٠‏ بالوزن حامض (مث) أكريليك» و 9640-70 بالوزن ميثيل (مث) أكريلات؛ أو 9640-70 بالوزن إيثيل أكريلات. ‎VO‏ ومثل هذه الأنواع من البوليمرات متاحة بأسماء تجارية ‎Eudragit® L100 / Eudragit® (fie‏ 12.5 أ 0-55 30 ‎(Eudragit® L 100-55 / Eudragit® L‏ على التوالي. وعلى سبيل ‎JE‏ فإن ‎Eudragit® L100‏ هو عبارة عن بوليمر مشترك يحتوي على ‎%o‏ ‏بالوزن ميثيل (مث) أكريلات؛ و١‏ 165 بالوزن حامض (مث) أكريليك. ويتم توفير هذا المنتج أيضاً في صورةٍ محلول بتركيز ,9617 ‎(Eudragit® L12.5)‏ أما 100-55 ‎Eudragit®‏ فهو ‎Yo‏ عبارة عن بوليمر مشترك يحتوي على ‎٠‏ 969 بالوزن إيثيل أكريلات؛ و١‏ 965 بالوزن حامض (مث) ‎lily‏ ويتم توفيره في صورة مشتت بتركيز ‎.(Eudragit® L30 0-55( 967٠0‏ وقد تشتمل البوليمرات المشتركة لحامض (مث) أكريليك المترافقة مع مجموعة وظيفية أنيونية على ‎9640-٠‏ بالوزن حامض (مث) أكريليك» و 0-80 966 بالوزن ميثيل (مث) أكريلات. ومثل تلك الأنواع من البوليمرات تكون ‎sale‏ متاحة بالاسم التجاري ‎(Eudragit®‏ ويتم توفيرها أيضاً في ‎YO‏ صورة محلول بتركيز ‎(Eudragit® 512.5( 96١7,5‏ وهناك نوع آخر من البوليمرات المشتركة
لا" لحامض (مث) أكريليك ‎GE‏ مع مجموعة وظيفية أنيونية؛ وهذه تتاح بالاسم التجاري ‎Jedi, Eudragit® FS‏ نمطياً على ‎960-٠١‏ بالوزن ميثيل (مث) أكريلات؛ و.5-.967 بالوزن ميثيل أكريلات؛ و9615-25 بالوزن حامض (مث) أكريليك. وعلى ذلك؛ فإن المنتج ‎Eudragit® FS‏ قد يكون عبارة عن بوليمر به 9675 بالوزن ميثيل (مث) أكريلات؛ و9675 © بالوزن ميثيل أكريلات؛ و0٠96‏ بالوزن حامض (مث) أكريليك؛ ويتم توفيره عادة في شكل مشتت بتركيز ‎.(Eudragit® FS 30D) 907١0‏ قد تكون البوليمرات المشتركة لحامض (مث) أكريليك المترافقة مع مجموعات وظيفية كاتيونية ‎She‏ ‏عن بوليمرات مشتركة لحامض (مث) أكريليك بالترافق مع مجموعات أمينية ثلاثية. ويمكن أن ‎Ja‏ تلك البوليمرات على ‎9680-٠0‏ بالوزن إسترات 61-64 ألكيل المبلمرة لحامض ‎٠‏ الأكريليك؛ أو حامض (مث) ‎»-7٠ Cll ST‏ 967 بالوزن مونمرات (مث) أكريلات بالترافق مع مجموعة أمينية ثلاثية في الجزء الباقي من الألكيل. وهناك مونمرات مناسبة تترافق مع مجموعة أمينية ثلاثية وظيفية؛ وهذه تم الكشف عنها في الطلب الأمريكي رقم 47057195 ؛ العمود -؟؛ السطر -14؛ إلى العمود -١؛‏ السطر -؟١.‏ وتشتمل تلك المونمرات على الداي ميثيل أمينو إيثيل أكريلات ‎dimethylaminoethyl acrylate‏ « و ‎~Y‏ ‎٠‏ داي ميثيل أمينو بروبيل أكريلات ‎2-dimethylaminopropyl acrylate‏ « وداي ميثيل أمينو بروبيل (مث) أكريلات ‎dimethylaminopropyl methacrylate‏ ؛ وداي ميثيل أمينو بنزيل أكريلات ‎dimethylaminobenzyl acrylate‏ « وداي ميثيل ‎sid‏ بنزيل (مث) أكريلات ‎dimethylaminobenzyl methacrylate‏ « و ("- داي ميثيل أمينو ‎Y=‏ 7- داي ميثيل) بروبيل أكريلات ‎(3—dimethylamino-2,2—-dimethyl)propyl acrylate‏ ¢ وداي ميثيل ‎٠‏ أمينو ”- ‎die gh‏ بروبيل (مث) أكريلات -20100-2,2ال010817 ‎dimethylpropylmethacrylate‏ « و (؟- داي إيتيل أمينو ‎gh —Y v=‏ ميثيل) بروبيل أكريلات ‎(3—diethylamino-2,2-dimethyl)propyl acrylate‏ « وداي ‎Ja)‏ أمينو -7؛ "- داي ميثيل بروبيل (مث) أكريلات ‎diethylamino-2,2-dimethylpropylmethacrylate‏ ‎٠‏ ويفضل تحديداً ‎Gl‏ ميثيل أمينو ‎diy‏ (مث) أكريلات ‎dimethylaminoethyl‏ ‎methacrylate Yo‏ وتتراوح كمية المونمرات المترافقة مع مجموعة أمينية ثلاثية من 96780 إلى
—YA— ‏أو من 96460 إلى 1 وتكون كمية إسترات 61-64 ألكيل لحامض الأكريليك أو‎ 7 ‏(مث) أكريليك في حدود تتراوح من 9670 إلى 9690 بالوزن. وتشتمل إسترات كحول‎ (mala ‏لحامض الأكريليك أو (مث) أكريليك على ميثيل (مث) أكريلات؛‎ 01-04 alcohol esters ‏وميثيل أكريلات؛ وايثيل‎ « butylmethacrylate ‏(مث) أكريلات؛ وبيوتيل (مث) أكريلات‎ Jil ‏أكريلات؛ وبيوتيل أكريلات . وتحتوي البوليمرات المشتركة الشائعة لحامض (مث) أكريليك والمقترنة‎ 0
بمجموعة أمينية ثلاثية على ‎967-7١‏ بالوزن ميثيل (مث) أكريلات؛ و١ ‎٠-7‏ 963 بالوزن بيوتيل (مث) أكريلات» و 9640-60 بالوزن ‏ داي ‎die‏ أمينو إيثيل (مث) أكريلات ‎.dimethylaminoethyl methacrylate‏ وعلى سبيل المثال؛ فإن المنتج التجاري ‎Eudragit®‏ ‎E100‏ قد يشتمل على 9675 بالوزن ميثيل (مث) أكريلات؛ و9675 بالوزن بيوتيل (مث) أكريلات
‎٠‏ ء و9690 بالوزن داي ميثيل أمينو إيثيل (مث) أكريلات . وهناك بوليمر ‎AT‏ متاح تجارياً على نطاق واسع وهو ‎Eudragit® EPO‏ ويشتمل على البوليمرات المشتركة للميثيل (مث) أكريلات ‎methylmethacrylate‏ « والبيوتيل (مث) أكريلات ‎butylmethacrylate‏ « والداي ميثيل أمينو ‎Jy)‏ (مث) أكريلات ‎dimethylaminoethyl methacrylate‏ بنسبة ‎:Yo‏ 0:75 +0 وهناك نوع آخر من البوليمرات المشتركة لحامض (مث) أكريليك المقترن بمجموعة كاتيونية
‎Vo‏ وظيفية؛ وهو عبارة عن بوليمرات مشتركة لحامض (مث) أكريليك مقترنة بمجموعة أمينية رباعية وتكون بها نسبة 9670-50 ميثيل (مث) أكريلات ‎Ys pie‏ 964 بالوزن إيثيل أكريلات؛ و١96-9‏ بالوزن من ‎oY‏ تاي ‎die‏ أمينو إيثيل (مث) أكريلات كلوريد -2 ‎trimethylammoniumethyl methacrylate chloride‏ ؛ وتتاح تحت الاسم التجاري ‎Eudragit® RS‏ أر ‎.Eudragit® RL‏
‎٠‏ وعلى سبيل المثال؛ يشتمل ‎Eudragit® RS‏ على وحدات مبلمرة بها 96765 بالوزن ميثيل (مث) أكريلات»؛ و9630 بالوزن إيثيل أكريلات؛ و62 بالوزن 7- تراي ميثيل أمونيوم (مث) أكريلات كلوريد . ويشتمل ‎Eudragit® RL‏ على وحدات مبلمرة بها 967660 بالوزن ميثيل (مث) أكريلات؛ و9630 بالوزن إيثيل أكريلات؛ و0٠96‏ بالوزن ‎=F‏ تراي ميثيل أمونيوم إيثيل (مث) أكريلات كلوريد.
ye ‏يمكن أن تتراوح كمية من مادة (مواد) ذات إطلاق مطول في الصيغة ذات الإطلاق المطول من‎ 7060 ‏إلى‎ ٠١ ‏إلى 90760 بالوزن؛ من حوالي‎ ٠١ ‏حوالي © إلى 90960 _بالوزن؛ من حوالي‎ ‏بالوزن؛‎ 969 ٠ ‏من حوالي 9675 إلى حوالي‎ chills 9695 ‏بالوزن» من حوالي 96780 إلى حوالي‎ 17646 ‏إلى حوالي‎ ١0 ‏من حوالي 9675 إلى حوالي 9645 بالوزن و بشكل مفضل من حوالي‎ ‏بالوزن على أساس وزن التركيبة الصيدلانية. يمكن أن تعمل كمية من مادة ذات إطلاق مطول‎ © ‏إذا زادت كمية من‎ JE ‏المتضمنة في التركيبة على ضبط خواص الإطلاق المطول. على سبيل‎ ‏مادة ذات إطلاق مطول؛ فيمكن إطالة الإطلاق مرة أخرى. تشير الكميات المذكورة سابقاً إلى‎ ‏المحتوى الكلي للمواد ذات الإطلاق المطول في تركيبة صيدلانية. يمكن أن تشير تلك الكميات إلى‎ ‏خليط من مجموعة من مواد ذات إطلاق مطول مثل بوليمر (مشترك) من حمض (ميث) أكريليك‎ ‏طبيعي؛ إيثر سيلولوز غير آلف للماء و/ أو كحول دهني.‎ ٠ 965 ‏بكمية تتراوح من حوالي‎ Sale ‏إذا كان السيلولوز من بين المواد ذات الإطلاق المطول؛ فيوجد‎ ‏من حوالي 965 إلى حوالي 9645 بالوزن؛ من حوالي 7065 إلى حوالي‎ chills 9065٠١ ‏إلى حوالي‎ 9767٠0 ‏بالوزنء من حوالي 965 إلى حوالي 9675 بالوزن؛ من حوالي 9659 إلى حوالي‎
Jie ‏بالوزن‎ 907١0 ‏بالوزن» من حوالي 9609 إلى حوالي 9675 بالوزن» من حوالي 969 إلى حوالي‎ 7619 ‏بالوزن» من حوالي‎ 96٠80 ‏بالوزن» من حوالي 967 بالوزن» من حوالي‎ 969 Mm ‏من‎ 5 ‏بالوزن» من حوالي 9618 بالوزن أو من حوالي 9670 بالوزن على أساس وزن التركيبة الصيدلانية.‎ ‏إذا كان الكحول الحمضي من بين المواد ذات الإطلاق المطول؛ فيوجد بصورة نمطية بكمية تتراوح‎ ‏بالوزن» من حوالي 9765 إلى حوالي 9045 بالوزن» من حوالي‎ 7065 ٠ ‏من حوالي 9065 إلى حوالي‎ ‏إلى‎ 70٠١ ‏بالوزن؛ من حوالي‎ YO ‏بالوزن؛ من حوالي 9069 إلى حوالي‎ 964٠0 ‏إلى حوالي‎ 5 ‏بالوزن؛‎ 90٠١0 ‏من حوالي‎ Jie ‏إلى حوالي 9675 بالوزن‎ 90٠١ ‏حوالي 9070 بالوزن؛ من حوالي‎ ٠ ‏من حوالي 9615 بالوزن؛ من حوالي 960 بالوزن أو حوالي 9675 بالوزن على أساس وزن‎ ‏التركيبة الصيدلانية.‎ ‏إذا كان البوليمر (المشترك) من حمض (ميث) أكريليك من بين المواد ذات الإطلاق المطول؛‎ ‏بالوزن» من حوالي 970609 إلى حوالي‎ 7068 ٠ ‏فيوجد بصورة نمطية بكمية من حوالي 965 إلى حوالي‎ 17675 ‏إلى حوالي‎ 969 Ja ‏من‎ idl 96460 ‏بالوزنء من حوالي 969 إلى حوالي‎ 645 Yo oY
=« اذ
بالوزن» من حوالي ‎96٠0‏ إلى حوالي 96750 بالوزن؛ من حوالي ‎96٠0‏ إلى حوالي 9675 بالوزن
مثل من حوالي ‎96٠١0‏ بالوزن؛ من حوالي 9615 بالوزن» من حوالي ‎967٠0‏ بالوزن أو حوالي 9675
بالوزن على أساس وزن التركيبة الصيدلانية.
وقد تشتمل التركيبات الدوائية وفق هذا الاختراع أيضاً على مواد سواغه مقبولة دوائياً مثل المواد
© المالئة؛ والمواد المزلقة؛ والمواد الرابطة؛ والمواد المعدلة لمعدل التحررء والمواد الضارة للالتصاق؛
الخ.
وتشتمل المواد المالئة (المخففة) على اللاكتوز؛ ويفضل اللاكتوز اللا مائي ‎anhydrous‏
‎lactose‏ والجلوكوز 9106056 أو السكروز 5800080056 ؛ والنشاء ونواتج التحلل المائي لتلك
‎cal gall‏ والسيليلوز دقيق التبلر ‎microcrystalline cellulose‏ » والسيلاتوز 06/181056 ؛ ‎٠‏ والكحولات السكرية ‎alcohols‏ 509816 مثل السوربيتول ‎sorbitol‏ أو المانيتول ‎mannitol‏ «
‏وأملاح الكالسيوم ‎calcium‏ عديدة الإذابة ‎Jie‏ الكالسيوم هيدروجين فوسفات ‎calcium‏
‎dicalcium— or ‏كالسيوم فوسفات‎ - (gil ‏والداي - أو‎ « hydrogen phosphate
‎tricalcium phosphate‏ ¢ وتوليفة من اثنين أو أكثر من تلك المواد المالئة.
‏وقد وجد أن التوليفات التي تضم كلا من الهيدرومورفون والنالوكسون قد تكون حساسة تجاه ‎Vo‏ الرطوبة؛ وتحديداً في ‎Als‏ استخدام إيثرات السيليلوز كمادة للتحرر على المدى الطويل. وفي ظل
‏هذه الظروف؛ يفضل استخدام المواد المالئة التي لا تستقطب الرطوبة؛ وفي تجسيدات مفضلة
‏تكون تلك المواد من اللاكتوز اللا مائي ‎.anhydrous lactose‏
‏ويمكن أن تشتمل المواد المزلقة على سيليكا مشتتة بدرجة عالية؛ أو تالك؛ أو نشا الذرةٌ؛ أو أكسيد
‏المغنسيوم ‎magnesium oxide‏ ؛ أو استيارات المغنسيوم أو الكالسيوم ‎magnesium- or‏ ‎calcium stearate ٠‏ ؛ أو ‎Jie gall‏ زيت الخروع النباتي المهدرج؛ أو فيومارات ستيريل
‏الصوديوم ‎sodium stearyl fumarate‏ ؛ أو توليفة من اثنين أو أكثر من تلك المزلقات.
‏ويفضل هنا استخدام توليفة من ستيارات المغتسيوم مع التالك ‎dua talcum‏ يؤدي ذلك إلى
‎CAEN
_— \ اذ
ويفضل استخدام المادة المزلقة بكمية تتراوح من حوالي ‎Y=, Yl 964- ١,5‏ بالوزن؛
أو ‎96-١‏ بالوزنء أي 961 بالوزن» أو ‎961,١‏ بالوزن؛ أو 961,7 بالوزن؛ أو 961,7 بالوزن؛ أو
654 بالوزن» أو 961,8 بالوزن» أو 961,7 بالوزن» أو 961,7 بالوزن» أو 961,8 بالوزن» أو
84 بالوزن؛ أو 967 بالوزن؛ على أساس وزن التركيبة الدوائية. والأفضل أن تتراوح هذه التركيبة 5 .من 960,75 إلى 961,75 على أساس وزن التركيبة؛ وتحديداً في حالة استخدام استيارات
المغنسيوم والتالك. وتشير الكميات المذكورة سابقا إلى كمية جميع المزلقات (بما في ذلك خلائط)
في التركيبة.
وقد تشتمل المواد الرابطة على هيدروكسي بروبيل سيليلوز ‎hydroxypropyl cellulose (HPC)‏
‎٠»‏ وهيدروكسي بروبيل ميثيل سيليلوز ‎hydroxypropyl methyl cellulose‏ « وبولي فينيل
‎٠‏ بيوليدون ‎polyvinyl pyrollidone‏ » وكاربوبول ‎carbopol‏ ؛ وتوليفة من ذلك. ويفضل هنا استخدام ‎HPC‏ على اعتبار أنه ‎Sn‏ بشكل إيجابي على صلابة الأقراص. ويفضل أن تستخدم المواد الرابطة بكمية تتراوح من حوالي ‎٠١-١‏ بالوزن»؛ أو 9169-7 بالوزن؛ أو *-967 بالوزن» أو 9676-7 بالوزن؛ أو 4 -965 بالوزن؛ أي مثلاً 964 بالوزن؛ أو ‎964,١‏ بالوزن؛ أو 965,7 بالوزن» أو 964,7 بالوزن» أو 964,4 بالوزن» أو 964,5 بالوزن» أو 964,7 بالوزن؛ أو
‎١‏ 964,7 بالوزن» أو 965,8 بالوزن» أو 964,9 بالوزن أو 965 بالوزن؛ على أساس وزن التركيبة الدوائية. والأفضل هنا أن تتراوح كمية تلك المواد من 4,4 -969 بالوزن؛ وتحديداً في حالة استخدام ‎HPC‏ كمادة رابطة. تشير الكميات المذكورة سابقاً إلى كمية جميع المواد الرابطة (أي بما في ذلك خلائط) في التركيبة. وفي جميع الحالات لا يفضل استخدام البوفيدون ‎povidone‏ كمادة رابطة في التركيبة.
‎٠‏ وتعرف المواد المعدّلة للتحرر بأنها مواد سواغة مقبولة دوائياً ويمكن استخدامها لضبط معدل التحررء أي لزيادة هذا المعدل أو تقليله. وقد تكون تلك المواد عبارة عن مواد أليفة للماء ‎Jie‏ ‏البولي إيثلين جليكول؛ أو الهيدروكسي بروبيل ميثيل سيليلوز؛ أو الهيدروكسي إيثيل سيليلوز؛ أو ما شابه؛ أو تكون مواد غير أليفة للماء ‎Jie‏ الزيوت والشموع وما شابه. يمكن أن تتضمن معدلات
‎CARN
الإطلاق الأخرى بعض من البوليمرات (المشتركة) لحمض (ميث) أكريليك المذكورة سابقاً ‎Jie‏
بوليمرات من نوع ‎Eudragit® RLPO‏ الصمغ ‎Sie‏ صمغ الزانثان ‎xanthan gum‏
من بين المواد المعدلة للتحرر يفضل استخدام بوليمرات ‎Eudragit® RLPO‏ أو الهيدروكسي
بروبيل ميثيل سيليلوز ذو الوزن ‎Asad‏ المنخفض ‎Hypromellose KIOOM (ie‏ أو صمغ
ده الزانثان.
ويمكن أن تكون المواد المعدلّة للتحرر موجودة بكمية تتراوح من حوالي ‎9670-١‏ بالوزن؛ أو ‎-١‏
4 بالوزن» أو 9618-7 بالوزن» أو 9617-4 بالوزن» أو 9615-5 بالوزن؛ أي ‎Mia‏ 965
بالوزن» أو % بالوزن؛ أو 967 بالوزن؛ أو 9648 بالوزن؛ أو 969 بالوزن؛ أو ‎96٠١0‏ بالوزن؛ أو
‎96١‏ بالوزن» أو 9617 بالوزن» أو 9617 بالوزن» أو 9614 بالوزن» أو 9015 ‎ill‏ على ‎٠‏ أساس وزن التركيبة الدوائية. وتشير هذه الكميات إلى مجموع المواد المعدلة للتحرر بما في ذلك
‏خلائط تلك المواد في التركيبة.
‏ويجب أن ندرك أن وظائف المواد السواغة المقبولة دوائياً قد تكون متراكبة. وعلى سبيل المثال
‏يمكن أيضاً استخدام السيليلوز دقيق التبلر كمادة مالئة في حالة أن يتم اختيار الكميات الصحيحة.
‏وفضلاً عن ذلك»؛ فإن ‎HPMC‏ قد لا يعمل فقط كمادة لتعديل معدل التحرر بل قد يعمل أيضاً ‎١‏ كمادة مالئة؛ وذلك في حالة استخدامه في تركيبه مغلقة تتحرر منها العناصر الفعالة على المدى
‏الطويل. وقد يتم تحضير الأغلفة ذات التحرر على المدى الطويل من مواد معروفة في هذا
‏المجال.
‏وعلى ذلك فإنها تختار من مواد ذات تحرر على المدى الطويل مثل ‎)١(‏ الألكيل سيليلوز
‎alkylcellulose‏ ؛ ‎(Y)‏ بوليمر أكريليك ‎acrylic polymer‏ ؛ (7) كحول _البولي فينيل ‎polyvinylalcohol ٠‏ ؛ أو خلائط من ذلك؛ ويفضل المواد غير الأليفة للماء. وقد يوضع الغلاف
‏في صورة محلول عضوي ‎organic‏ أو ‎aqueous jk‏ أو محلول مشتت ‎dispersion‏
‏وفي بعض التجسيدات؛ يتم اشتقاق غلاف للتحرر بشكل خاضع للتحكم من محلول مائي أو من
‏مشتت لمادة غير أليفة للماء تتحرر منها العناصر الفعالة بشكل خاضع للتحكم » وبعد ذلك تجرى
‏تصليد التركيبة المغلفة.
اا
في تجسيدات مفضلة؛ فإن الأغلفة ذات التحرر بشكل خاضع للتحكم قد تشتمل على مواد ملدنة
مثل تلك التي سيأتي وصفها أدناه.
في بعض التجسيدات؛ تكون كمية مادة الغلاف كافية للحصول على مستوى لزيادة الوزن يتراوح من
حوالي 9670-7؛ أي حوالي 9615-7؛ ويفضل 0-5٠96؛‏ أي مثلاً 967 أو 967 أو 968 أو
0 9695؛ ومن ثم يمكن تحقيق معدل للتحرر على المدى الطويل من الصيغة الدوائية.
وتعتبر المواد السيليلوزية والبوليمرات؛ بما في ذلك الألكيل سيليلوز من المواد ذات التحرر على
المدى الطويل والتي تستخدم بشكل مناسب كمواد أساسية للتغليف؛ ‎Jie‏ الخرزات والحبيبات
والأقراص» الخ وفقاً لهذا ‎cp RAY)‏ ويفضل هنا الإيثيل سيليلوز.
وهناك مشتت مائي متاح تجارياً للإيثيل سيليلوزء وهو ‎Aquacoat®‏ متل ‎Aquacoat®‏ ‎٠‏ 506030 من شركة ‎FMC‏ بولاية بنسلفانيا الأمريكية. ويتم تحضير الغلاف المائي عن طريق
إذابة الإيثيل سيليلوز في مذيب عضوي ‎LE organic solvent‏ للامتزاج بالماء؛ ثم يجرى
استحلابه في الماء في وجود مادة خافضة للتوتر ‎Shad‏ ومادة ‎(Alia‏ وبعد التجنيس يتم تبخير
المذيب في وسط مفرغ الهواء لتشكيل ‎sale‏ لثية زائفة ‎.pseudo latex‏
وهناك مشتت آخر من الإيثيل سيليلوز متاح تجارياً باسم ‎Surelease®‏ (من شركة ‎Colorcon‏ ‎VO‏ بولاية بنسلفانيا الأمريكية). ويتم تحضير هذا المنتج عن طريق دمج مادة ملدنة مع المشتت أثناء
عملية التصنيع؛ كما يتم تحضير صهارة ساخنة من البوليمر والمادة الملدنة والمادة المثبتة في
شكل خليط متجانس؛ وبعد ذلك تتم عملية التخفيف باستخدام محلول قلوي للحصول على مشتت substrates ‏يوضع مباشرة على الركيزة‎ Jk
وفي تجسيد ‎AT‏ للاختراع الحالي؛ تكون ‎sale‏ الغلاف ذات التحرر على المدى الطويل عبارة عن ‎٠‏ بوليمر أكريليك مقبول دوائياً ‎Jie‏ بوليمر حامض الأكريليك ‎acrylic acid‏ أو حامض (مث)
methyl ‏والبوليمرات المشتركة للميثيل (مث) أكريلات‎ « methacrylic 8650 eld sf ethoxyethyl ‏(مث) أكريلات‎ Ji) ‏والإيثوكسي‎ « methacrylate copolymers
‎methacrylates‏ + والسيانو ‎Ji)‏ (مث) أكريلات ‎cynaoethyl methacrylate‏ « والبولي
‏(حامض أكريليك) ‎poly (acrylic acid)‏ والبولي (حامض (مث) أكريليك) ‎poly(methacrylic‏
‎CAEN
ديو" ‎acid)‏ والبوليمر المشترك لحامض (مث) أكريليك وألكيل أميد ‎methacrylic acid‏ ‎alkylamide copolymer‏ « والبولي (ميثيل (مث) ‎poly(methyl methacrylate)( <i, SI‏ « والبولي (مث) ‎polymethacrylatecSy sf‏ « والبولي (ميثيل (مث) أكريلات) ‎poly(methyl‏ ‎cmethacrylate)‏ والبولي أكريل ‎«polyacrylamide ad‏ والبوليمر المشترك للأمينو ألكيل ‎aminoalkyl methacrylate copolymer cdi gf (cu) ©‏ « والبولي (حامض (مث) أكريليك أنهيدريد) ‎o poly(methacrylic acid anhydride‏ والبوليمرات المشتركة للجليسيديل (مث) ‎glycidyl methacrylate copolymers si‏ . وفي تجسيدات معينة؛ يشتمل بوليمر الأكريليك على واحد أو أكثر من البوليمرات المشتركة للأمونيوم (مث) أكريلات ‎ammonium methacrylate copolymers‏ . وتكون البوليمرات ‎٠‏ المشتركة من أمونيوم (مث) أكريلات ‎Ammonium methacrylate copolymers‏ عبارة عن المواد المعروفة في هذا المجال ومنها على سبيل المثال ‎Eudragit® RS30D‏ وهي عبارة عن بوليمر منخفض النفاذية ويحتوي على أمونيوم (مث) أكريلات ‎Ammonium methacrylate‏ ؛ ‎«Eudragit® RL30D‏ وهي عبارة عن بوليمر ‎Je‏ النفاذية ويحتوي على أمونيوم (مث) أكريلات. ويعتبر كل من ‎Eudragit® RS Eudragit® RL‏ من المواد التي تنتفخ بالماء؛ ‎Vo‏ وتتحدد كمية الماء التي تمتصها تلك المواد على الرقم الهيدروجيني (011)؛ ولكن لا تخضع أي من أشكال الجرعات المغلفة بأي منهما للرقم الهيدروجيني ‎(PH)‏ ‏وقد تشتمل أغلفة الأكريليك على خليط من الراتنجات الأكريليكية المتاحة تجارياً من شركة ‎Rohm‏ ‏2 بالأسماء التجارية ‎Eudragit® RS30D 5 Eudragit® RL30D‏ على التوالي. وقد يتم خلط مشتتات من ‎Eudragit®RL/RS‏ بأي نسبة مقبولة للحصول في النهاية على صيغة ذات تحرر على المدى الطويل تتميز بخصائص الإذابة المرغوبة. يمكن استخدام بوليمرات أخرى كمواد ‎Added‏ ذات التحرر على المدى الطويل في ‎Ala‏ أن توضع تلك المواد بكميات كافية؛ مثل البوليمرات الأليفة للماء ومنها على سبيل المثال الهيدروكسي بروبيل ميثيل سيليلوز ‎hydroxypropylmethylcellulose‏ . ‎CAEN‏
—yvo- ‏وقد يتم وضع الأغلفة المذكورة أعلاه بشكل مترافق. ومن الممكن أيضاً التأثير على خصائص‎ ‏التحرر على المدى الطويل في الجرعة عن طريق زيادة كمية مادة الغلاف ومن ثم زيادة سمك‎ ‏الغلاف.‎ ‏وفي تجسيدات الاختراع الحالي التي تشتمل فيها الأغلفة على مشتت مائي من مادة غير أليفة‎ ‏ملدنة في‎ Bale ‏للماء تتحرر منها العناصر الفعالة بشكل خاضع للتحكم؛ فإن إضافة كمية فعالة من‎ 5 ‏المشتت المائي للمادة غير الأليفة للماء قد يؤدي إلى تحسن في الخصائص الفيزيائية للغلاف ذو‎ ‏التحرر على المدى الطويل. وعلى سبيل المثال؛ فإن الإيثيل سيليلوز يتميز بدرجة عالية نسبياً من‎ ‏عبر الزجاج وبالتالي لا يمكن أن يعمل على تكوين شرائح مرنة تحت ظروف‎ JEN Sa ‏حيث‎ ‏التغليف العادية؛ ولذا يفضل دمجه مع مادة ملدنة في غلاف الإيثيل سيليلوز قبل استخدامه كمادة‎ ‏الملدنة المدمجة في محلول مادة الغلاف تعتمد هنا على‎ sald) ‏للتغليف. وبصفة عامة؛ فإن كمية‎ - ٠ ‏من 969 إلى +965 بالوزن؛ على أساس وزن المادة‎ Bale ‏تركيز المادة المكونة للشريحة؛ وتتراوح‎ ‏المكونة للشريحة.‎
Jie ‏وتشتمل أمثلة المواد الملدنة المناسبة للإيثيل سيليلوز على المواد الملدنة غير المذابة في الماء‎ « diethyl phthalate ‏فثالات‎ Ji) ‏؛ والداي‎ dibutyl sebacate ‏الداي بيوتيل سيليكات‎ ‏والتراي‎ + tributyl citrate ‏؛ والتراي بيوتيل سترات‎ triethyl citrate ‏والتراي إيثيل سترات‎ ١٠ ‏غير المذابة في الماء‎ Bald ‏.؛ ولكن قد يستخدم أيضاً أنواع أخرى من المواد‎ triacetin ‏أسيتين‎ ‏؛ واسترات‎ acetylated monoglycerides ‏مثل الجلسريدات الأحادية المعالجة بالأسيتيل‎ ‏وزيت الخروع؛ الخ. ويفضل بشكل خاص استخدام التراي إيثيل‎ «phthalate esters ‏الفثالات‎ ‏للمشتتات المائية المحتوية على الإيثيل سيليلوز وفق هذا الاختراع.‎ Triethyl citrate ‏سترات‎ ‏وتشتمل أمثلة المواد الملدنة المناسبة لبوليمرات الأكريليك وفق الاختراع الحالي - ولكن دون حصر‎ ٠ triethyl ‏التراي إيثيل سترات‎ Jie citric acid esters ‏على إسترات حامض الستريك‎ - dibutyl ‏؛ والداي بيوتيل فثالات‎ tributyl citrate ‏؛ والتراي بيوتيل سترات‎ citrate NF XVI ‏وهناك مواد‎ possibly 1,2-propylene glycol ‏بروبيلين جليكول‎ -١ 7 ‏و‎ « phthalate acrylic ‏ملدنة أخرى ثبت أنها مناسبة لتعزيز مرونة الشرائح الرقيقة المتكونة من شرائح الأكريليك‎ ‏في ذلك البولي إيثيلين جليكول‎ Ww ‏المائية؛‎ Eudragit® 4/45 ‏محاليل‎ Jie films Yo
CAEN
©"
‎polyethylene glycols‏ « والبروبيلين جليكول ‎propylene glycol‏ ؛ والداي ‎Ji)‏ فثالات
‎triacetin ‏؛ والتراي أسيتين‎ castor oil ‏وزيت الخروع‎ «diethyl phthalate
‏وقد تتم صياغة التركيبات الدوائية وفق الاختراع بحيث توفر قيمة ل ‎AUCH‏ تتراوح من حوالي
‏7 إلى ‎YYEY sa‏ بيكو ‎faba‏ مل/ ساعة؛ ويفضل من حوالي ‎١١78‏ إلى حوالي ‎٠١78‏
‏© بيكو جرام/ مل/ ساعة لكل جرام من الكمية المعطاه من الهيدرومورفون؛ مع ‎ded‏ ل ‎Cmax‏ تتراوح
‏من حوالي ‎١"‏ إلى حوالي 774 بيكو ‎eda faba‏ ويفضل من ‎١4‏ إلى ‎IA‏ بيكو جرام/ مل
‏لكل ‎١‏ مجم من الكميو المعطاه من الهيدرومورفون ومع ‎YPN‏ متوسطة ‎tmax J‏ تتراوح من حوالي
‎١‏ إلى 0,£ ساعة؛ ويفضل من ‎٠,5‏ إلى ؛ ساعات؛ والأفضل من ‎٠,5‏ إلى ؟ ساعات. وتشير
‏هذه القيم إلى جرعة واحدة تعطى لأشخاص أصحاء؛ وعلى نحو مفضل تكون تلك الجرعة في ‎٠‏ وضع الصيام. وتشير قيم ‎AUCH, Cmax‏ إلى المتوسط الهندسي.
‏وقد تتم صياغة التركيبات الدوائية وفق الاختراع بحيث توفر قيمة ل ‎AUCH‏ تتراوح من حوالي
‎8/4060 ‏إلى حوالي‎ 150860 diss ‏ساعة؛ ويفضل من‎ [de ‏إلى حوالي 84060 بيكو جرام/‎ ٠٠
‏بيكو جرام/ ‎[da‏ ساعة لكل جرام من الكمية المعطاه من الهيدرومورفون؛ مع ‎ded‏ ل ‎Cmax‏ تتراوح
‏من حوالي ‎٠٠‏ إلى حوالي ‎Suv, YY‏ جرام/ ‎Je‏ ويفضل من 0% إلى 1 بيكو ‎VO‏ جرام/ مل لكل مجم من الكمية المعطاه من الهيدرومورفون؛ ومع قيمة متوسطة ل ‎tax‏ تتراوح من
‏حوالي ‎١‏ إلى 5,؛ ساعة؛ ويفضل من ‎٠,5‏ إلى ؛ ساعات؛ والأفضل من ؛ إلى 1,5 ساعات.
‏وتشير هذه القيم إلى جرعة واحدة تعطى لأشخاص أصحاء؛ وعلى نحو مفضل تكون تلك الجرعة
‏في وضع الصيام. وتشير قيم ‎AUCH; Cmax‏ إلى المتوسط الهندسي.وتشير القيمة ‎‘Cmax’‏
‏أقصى تركيز للهيدرومورفون الفعال في بلازما الدم؛ وتشير القيمة 07187 إلى النقطة الزمنية التي ‎٠‏ تتحقق ‎Cmax baie‏ وبمعنى ‎AT‏ فإن ‎tmax‏ هي النقطة الزمنية لأقصى تركيز في البلازما.
‏تشير ‎"Cmax ded"‏ إلى أقصى تركيز بلازما في الدم للعامل الفعال هيدرومورفون.
‏تشير ‎"tmax ded‏ إلى النقطة الزمنية التي يتم فيها الوصول إلى قيمة ‎.Omax‏ بعبارة أخرى؛
‏تكون ‎tmax‏ عبارة عن النقطة الزمنية لأقصى تركيز بلازما يمكن ملاحظته.
‎CARN
_ 7 اذ
وتتناظر ‎AUC ded‏ (المساحة الواقعة أسفل المنحنى) مع منطقة منحنى التركيزء وتمثل هنا نسبة
من كمية المادة الفعالة التي يتم امتصاصها في الدورة الدموية ‎(JSS‏ وبالتالي فهي تمثل قياساً
للإتاحة الحيوية.
تكون ‎"AUCE dad‏ عبارة عن قيمة المساحة تحت تركيز البالازما من وقت إعطاء ‎AT‏ تركيز
© قابل للقياس. يتم ‎Sale‏ حساب قيم ‎AUCH‏ باستخدام طريقة رباعية خطية.
وفي حالة أن يتم قياس متغيرات الحركية الدوائية ‎AUCE (Cmax 0018«* Jie‏ في أشخاص
أصحاء فإنه يتم نمطياً الحصول على تلك القيم عن طريق قياس الزيادة في بلازما الدم مع مرور
الوقت في مجموعة اختبار تتكون من حوالي ‎5-١76‏ 7 فرداً. وعادة ما تتقبل التشريعية ‎Jie‏ (الهيئة
الأوروبية لتقييم المنتجات الدوائية) و (هيئة الغذاء والدواء الأمريكية) البيانات المتحصل عليها من ‎dap ؟؛؟<١١ 0٠‏ ولكن قد تقبل أيضاً التجارب الأولية التي تضم عدداً أقل من المشاركين يتراوح من
4 إلى ‎VT‏ فرداً. مع ذلك؛ تكون التجارب الأولية التي تتضمن القليل من المشاركين ‎Jie‏ + إلى
‎V1‏ مشارك.
‏ويشير اصطلاح "أشخاص أصحاء" إلى ذكور واناث من ذوي الأطوال والأوزان والمتغيرات
‏الفسيولوجية المتوسطة ‎Jie‏ ضغط الدم؛ الخ. ويختار الأشخاص الأصحاء لغرض الاختراع الحالي ‎a, ١‏ لمعايير الانضمام والاستبعاد وعلى أساس التوصيات الصادرة عن المؤتمر الدولي للتجارب
‎Clinical Trials ‏السريرية البشرية‎
‏لأغراض الاختراع الحالي؛ يمكن تحديد الأشخاص الأصحاء وفقاً لمعايير الانضمام والاستبعاد.
‏وعلى ذلك؛ تشتمل معايير الانضمام على أعمار تتراوح من < ‎١8‏ إلى > £0 سنة؛ وتكون قيمة
‎BM |‏ في حدود تتراوح من 1-4 كجم/ م إل مع ‎Cs‏ يتراوح من أ ‎١١.‏ كجم بالنسبة للذكورء ‎٠‏ وه#ه-. كجم بالنسبة للإناث؛ على أن تكون الإناث غير خاضعة وغير حاملة وذات اختبار
‏حمل سلبي ‎B-hCG‏ خلال ‎YE‏ ساعة قبل تلقي العلاج في الاختبار؛ وتكون الصحة جيدة بوجه
‏عام مع عدم وجود ظواهر غير عادية في التاريخ الطبي أو الفحص الفيزيائي أو الاختبارات
‏المعملية السريرية أو علامات مميزة ‎ECG‏
‎CARN
م وتشتمل معايير الاستبعاد على التعرض لأي من العقاقير التجريبية أو العلاجات الإرضائية خلال ¥ أشهر من الجرعة الأولى من دواء الاختبارء وأية أمراض أساسية خلال ‎Vo‏ يوماً قبل الجرعة الأولى من دواء الاختبار» وأية علامات سريرية غير عادية في التاريخ الطبي أو الفحص الفيزيائي أو التحاليل المعملية؛ واستخدام أي من الأدوية الموصوفة من قبل الطبيب (عدا 441 للإناث في © مرحلة ما بعد الحيض) في ‎eg 7١‏ أو تلقي علاجات مضادة تشتمل على عوامل التحكم في الأحماض والفيتامينات والمنتجات العشبية و/أو الإضافات المعدنية في فترة 7 أيام قبل الجرعة الأولى من مواد الاختبارء أو حالات مرضية متزامنة تتداخل مع امتصاص الدواء في قناة المعدة والأمعاء (مثل تأخر تفريغ ‎delayed gastric emptying sad)‏ أو متلازمات ضعف الامتصاص ‎«(mal absorption syndromes‏ والسمنة ‎obesity‏ ؛ والاضطرابات الأيضية ‎٠‏ والإفرازية ‎metabolism or excretion‏ (التهاب الكبد ‎cll «hepatitis‏ الكلى ‎ glomerulonephritis‏ أو تاريخ مرض أو ‎Ala‏ مرضية راهنة تؤثر على قدرة الشخص على إكمال الدراسة بأمان؛ أو تاريخ مرضي يستلزم المعالجة الدوائية؛ أو تدخين أكثر من 5 سجائر يومياً؛ أو إدمان الكحول ‎alcohol‏ وفق معايير ‎(DSM-IV‏ أو تناول مشروبات كحولية لأكثر من مرتين ‎das‏ أو أن يكون مستوى الكحول في الدم > 960,5 عند ‎gil cand)‏ بأكثر من 500 ‎VO‏ .مل من الدم أو منتجات الدم أو حالات الفقد في الدم الرئيسية في ثلاثة أشهر قبل الجرعة الأولى؛ أي نتائج موجبة في الفحص السابق للدراسة للإيثانول ‎ethanol‏ ؛ المواد الإفيونية ‎opiates‏ ؛ باربيتيورات ‎barbiturates‏ « أمفيتامين ‎amphetamines‏ « نواتج أيض الكوكايين ‎cocaine‏ ‎metabolites‏ ¢ ميثادون ‎methadone‏ ؛ بروبوكسيفين ‎propoxyphene‏ ؛ بنسيليدين ‎phencyclidine‏ ؛ بنزو ديزابين ‎benzodiazepines‏ ؛ و مواد شبيهة القنب في عينات البول ‎٠‏ التي تم تجميعها عند الفحص؛ والحساسية المعروفة لهيدرومورفون؛ نالوكسون» أو المركبات ذات الصلة و ما شابه ‎LA‏ ‏يمكن أن تتضمن السواغات ‎excipients‏ المقبولة صيدلانياً المواد المالئة ‎fillers‏ ¢ مواد الربط ‎binders‏ ؛ مزلقات ‎lubricants‏ ؛ معدلات معدل الإطلاق ‎release rate modifiers‏ « عوامل تشكيل كريات ‎spheronising agents‏ » عوامل مضادة للالتصاق ‎anti—-tacking‏
CAEN
‎q —_‏ اذ ‎agents‏ + الخ. ‎LS‏ تم الذكر سابقاً. مع ذلك؛ يمكن إضافة بعض من تلك السواغات ‎fie‏ على سبيل ‎(Jal‏ يمكن إضافة مزلقات في مرحلة تالية. تتوفر تقنيات مختلفة للحصول على تلك الحبيبات. يمكن استخدام على سبيل ‎(JE‏ اسطوانة تحبب أو تحبب الطبقة المميعة ‎fluidized bed granulation‏ © يمكن تجفيف الحبيبات التي يمكن إنتاجها بواسطة التحبب بالبثق الرطب قبل مزجها مع المكون الفعالة صيدلانياً الواحد على الأقل . بصورة نمطية؛ يحدث التجفيف عند رطوبة تتراوح من من حوالي 700,5 إلى حوالي ‎705,٠0‏ عند درجة حرارة في النطاق من حوالي ‎Ve‏ درجة مثوية إلى حوالي 960 ‎dan‏ مئوية و لفترة زمنية في نطاق من حوالي ‎٠١‏ دقائق إلى حوالي ؟ ساعات. يكون التجفيف عند ارطوبة المحيطة عند درجة ‎٠‏ حرارة في النطاق من حوالي 50 درجة ‎Augie‏ إلى حوالي 80 درجة مثوية و لفترة زمنية في نطاق من حوالي ‎١١5‏ دقائق إلى حوالي ساعتين مفضلاً. بشكل اختياري يمكن فحص الحبيبات لاختيار حبيبات لها حجم منتظم إلى حد كبير. من المفترض أن يؤدي اختيار حبيبات لها حجم منتظم إلى حد كبير قبل انضغاطها إلى تحسين خواص الإطلاق المطول للتركيبة الصيدلانية ذات الإطلاق المطول النهائية كمكون فعال وحبيبات ‎(Ally‏ يتم توزيعها ‎٠‏ بصورة منتظمة مما يمنع وجود عدم انتظامات في سمة الإطلاق. وتعتبر الحبيبات ذات حجم متجانس في ‎Alla‏ أن يكون متوسط الحجم متماثلاً في ‎967٠8‏ على الأقل من الحبيبات؛ ويفضل في ‎٠‏ على الأقل والأفضل في 9690 على الأقل من الحبيبات. ‎ey‏ نحو مفضل؛ يتم اختيار الحبيبات بحجم متوسط يتراوح من ‎٠٠١‏ ميكرومتر إلى ؟ مم؛ ويفضل من ‎٠٠١‏ ميكرومتر إلى ‎١‏ مم؛ والأفضل من ‎٠٠١‏ ميكرومتر إلى ‎60١0‏ ميكرومتر؛ ‎Yo‏ وتستخدم في ذلك مصفاة ذات سعة ثقوب مناسبة. وفي بعض التجسيدات؛ قد يتم طحن الحبيبات قبل اختيارها على أساس الحجم. وتؤدي عملية الطحن هنا إلى زيادة الناتج في خطوة الاختيار وتحسين ‎Gee Sle‏ الحبيبات لخطوة الضغط اللاحقة. وفي عملية الطحن قد تستخدم الشواكيش الطاحنة أو الفرازات المخروطية المتحركة من أعلى إلى أسفل. ‎CARN‏
=« _ عند ضغط العناصر الدوائية الفعالة مع الحبيبات؛ قد تستخدم هنا معدات نمطية لتشكيل الأقراص مثل مكبس ‎Fette‏ أو مكبس ‎Kilian‏ ‏عند ضغط الحبيبات و العناصر الفعالة؛ قد يتم أيضاً إضافة مواد سواغة مقبولة ‎il‏ حيث تستخدم تلك المواد بصورة شائعة في هذا المجال. وعلى سبيل ‎JB‏ يمكن إضافة مواد مزلقة ‎«lubricants ©‏ وعوامل مضادة للالتصاق ‎anti-tacking agents‏ ؛ ومواد رابطة ‎binders‏ ؛ وما شابه. وبالنسبة للمواد المزلقة؛ يفضل استخدام ستيارات المغنسيوم ‎magnesium stearate‏ ‎if‏ التالك ‎tale‏ بالكميات المذكورة أعلاه. ‎LS,‏ ذكرنا من ‎(Jd‏ فإن الجرعات الدوائية وفق الاختراع الحالي قد تخضع بشكل إضافي لمعالجة حرارة كما تم وصفها أعلاه. ‎٠‏ ويمكن إنتاج الغلاف ذو التحرر على المدى الطويل؛ وذلك باستخدام الطرق المعروفة في هذا المجال ‎Jie‏ الرش على طبقة مميعة ‎fluidized bed spraying‏ سيتم توضيح مجموعة من النماذج للطلب الحالي بالرجوع إلى ‎AEN‏ غير المقيدة التالية والتي لا يتم استخدامها لتقييد مجال الاختراع. ‎Ald‏ :رغم أن النماذج المجسدة ‎Led‏ يلي تركز على صورة الجرعة ذات الإطلاق المطول في ‎V0‏ صورة الخرزات المغلفة؛ يتضح أيضاً أنه يتم ملاحظة التحسن في الثبات و/ أو خواص الإذابة في صور الجرعة الأخرى مثل تلك الموضحة في ‎.Danagher‏ بالتالي؛ يتضح أيضاً أنه تتم ملاحظة التحسن في الثبات و/ أو خواص الإذابة في صور الجرعة الأخرى ‎Jie‏ صور جرعة كتلية و ما شابه ذلك وتشتمل على ‎)١(‏ هيدرومورفون أو ملح مقبول صيدلانياً منه و(7) نالوكسون أو ملح مقبول صيدلانياً منه كمكونات نشطة. بالتالي؛ بهدف الاختراع إلى تغطية صور الجرعة ذات ‎٠‏ الإطلاق المطول الإضافي. ثم تحسين صور الجرعة في صورة خرزات ذات الإطلاق المقنن من ‎ava‏ م و ‎apa‏ 8 في مثال ‎١8‏ ل ‎Danagher‏ لتوفير متطلبات الثبات على المواد ذات الصلة ومعدل إطلاق الذوبانية في فترة نصف العمر للمنتج. يتضح أن تضمين التوليفة من عامل الأكسدة ( مثل ميتا باي كبريتات الصوديوم) وعامل خلابي ‎Jie)‏ صوديوم ‎(sodium EDTA‏ الصيغ ‎A‏ و8 في مثال ‎CARN‏
_— \ _ ‎٠8‏ ل ‎A Danager‏ تؤدي إلى تحسين إجمال الشوائب عند فترة نصف العمر التي ‎Vials‏ ‏شهر المقترحة - أي » تحسن في ثبات الصيغة . تمت دراسة عدد من المتغيرات ويتم تحديدها على أساس مسوغات الدراسة وضبطها للحسول على المنتج النهائي الذي يتسم بالثبات في فترة نصف العمر للمنتج. يتم وصف الطريقة العامة للتصنيع © متبوعة بالعديد من الدراسات والاكتشافات. يمكن ‎Hear‏ ملائمة تصنيع صيغة الخرزة ‎AEE‏ المتعددة ذات الإطلاق المقنن من هيدرومورفون ونالوكسون في ثلاث مراحل: ‎)١(‏ تغليف ذي إطلاق مباشر (تشكيل طبقات من العقار)؛ تغليف ذي إطلاق ‎cope‏ و(7) تغليف علوي. في الأمثلة التالية؛ يتم إجراء ‎Jabal)‏ ‎SOG‏ في وسيلة تجفيف طبقة المائع باستخدام عمود ‎Wurster‏ ‎١ Je Vs‏ يتضمن هذا المثال إضافة واحد أو اثنين من مضاد أكسدة ) ‎Jie‏ ميتا باي كبريتات الصوديوم) وعامل خلابي ‎Jie)‏ داي هيدرات ملح داي صوديوم لحمض إيثيلن داي أمين تترا أسيتيك). ويتم إضافة ما سبق عند مرحلة تشكيل طبقات من العقار لمنع أي تحلل للمكونات الصيدلانية الفعالة. تم إنتاج مستحضرات صيدلانية وفقاً للتفاصيل المحددة الموضحة في جدول١.‏ يتضح أن الصيغ ل و8 تكون متشابه كما في مثال ‎١8‏ ل ‎—Danagher‏ ولا تتضمن تلك الصيغ مضاد أكسدة و/
أو العامل الخلابي. جدول١-‏ تأثير مضاد أكسدة والعامل الخلابي على إجمالي الشوائب
‎HNO2| 400111 1800111 1‏ | صيغة | صيغة
‏2 الا36 الا37 ‎1U{‏ م 8
‏(مجم) ا(مجم) ‎(=a)‏ ا(مجم) ‎(a)‏ )=(
‎CARN
‎HNI11|{ 18011 1‏ ا02ل/1 | صيغة | صيغة ‎WF2‏ الا36 ‎37U]‏ ال10 م 8 مكون 7 7 7 7 7 7 (مجم) ‎(ee)‏ |(مجم) (مجم) (مجم) ا(مجم) هيدروكلوريد نالوكسون داي كت ‎vig] ate] vie]‏ مدر ‎viel‏ ‏هيدرات ‏كريات سيلولوز دقيقة البلورات ‎ese Yi‏ 75 هيدروكسي . بروبيل . ميثيل سيلولوز» ناتج تركيز تغليف ‎VIAL yar] 4 VE‏ عشائي من بولي إيثيلين جليكول بوليمر مشترك مطعم من بولي فينيل كحول- بولي ايثيلين تت ‎vol‏ أدب اختب الى ‎veo‏ ‏جليكول ‏ماء نقي ‎das‏ أكافية أكافية أكافية أكافية أكافية
‎HNI11|{ 18011 1‏ ا02ل/1 | صيغة | صيغة 2 الا36 الا37 ‎1U{‏ م 8 مكون - - - - - - (مجم) |(مجم) |(مجم) (مجم) (مجم) (مجم) . . . حجم ‎١‏ حجم % إجمالي الشوائب ‎Yo‏ درجة مثوية/ ‎٠‏ 9/65 رطوبة نسبية 1 ‎v,0)‏ درا ‎OA Y, v1 NY I‏ ,+ أشهر مع التجفيف ‎Ja) %‏ الشوائب ‎Yo‏ درجة مثوية/ 9070 رطوبة نسبية ‎Y, 00 «1 OVI‏ أشهر بدون التجفيف ‎Ja) %‏ الشوائب ‎Yo‏ درجة ‎%T + fish‏ رطوبة نسبية ‎veal vay 1,10 VY‏ ألم" أشهر بدون التجفيف إجمالي الشوائب ‎Yoo‏ درجة مثوية/ ‎٠‏ 967 رطوبة نسبية الى أشهر مع التجفيف يُستنتج من بيانات الثبات أن إضافة ميتا باي كبريتات الصوديوم ‎sodium metabisulfite‏ وداي هيدرات ‎dihydrate‏ ملح داي صوديوم ‎disodium‏ لحمض ‎Gli)‏ داي أمين تترا أسيتيك ‎ethylenediaminetetraacetic acid‏ يُحسن ثبات هيدرومورفون ‎HCI‏ ونالوكسونا10١‏ في ‎IR‏
— ¢ ¢ — المنتج النهائي. على أساس هذه النتائج» يتضح أيضاً أن استخدام مضاد أكسدة مثل ميتا باي كبريتات الصوديوم وعامل خلابي ‎Jie‏ داي هيدرات ملح داي صوديوم لحمض ‎ali)‏ داي أمين تترا أسيتيك إلى طبقة العقار يؤدي إلى تحسن في ثبات الصيغة . مثال ؟ : يُركز هذا المثال على الركيزة الأساسية. على وجه التحديد؛ أثناء عملية تشكيل طبقات © من العقار؛ تم تحضير محلول مائي بواسطة مزج هيدرومورفون ‎HCI‏ /نالوكسون ‎HC‏ باستخدام مادة ربط ‎Jie)‏ هيدروكسي بروبيل ميثيل سيلولوز؛ ناتج تركيز تغليف عشائي من بولي إيثيلين جليكول أو بوليمر مشترك مطعم من بولي فينيل كحول ‎polyvinyl alcohol‏ - بولي إيثيلين جليكول) بالاشتراك مع ‎lie‏ باي كبريتات الصوديوم وداي هيدرات ملح داي صوديوم لحمض ‎cali)‏ داي أمين تترا أسيتيك. يتم رش المحلول على الركيزة الأساسية.يختلف نوع الركيزة الأساسية ‎٠‏ لفهم التأثير على سمات ثبات التحلل للمنتج النهائي. تقترح البيانات الأولية أنه تواجد كريات السكر ‎Jia‏ عدم توافق في هيدرومورفون ا10! ونالوكسونا10! . بالتالي؛ يتم اختيار أربع أنواع من الركائز لإنتاج الصيغ على أساس البيانات الخاصة الموضحة في جدول7: ‎)١(‏ كريات سيلولوز دقيق البلورات ‎microcrystalline Cellulose Spheres‏ ( كريات ‎MCC‏ ‎Cellets® 6‏ (« ‎(Y) ٠5‏ كريات سيلولوز دقيق البلورات( كريات ‎(Cellets® 700 (MCC‏ مغلفة مسبقاً بحوالي ‎٠‏ بوليمر مشترك من بولي فينيل كحول- بولي فينيل كحول- بولي إيثيلين جليكول ( سواغ حاجز للرطوبة تمت حمايته ب ‎(Kollicoat‏ الموصوف بكريات ‎KPM‏ ؛ ‎(Y)‏ كريات سيليكا ‎silica spheres‏ ؛ و (؟) كريات مانيتول - بولي فينيل بيروليدون ‎mannitol-polyvinylpyrrolidone spheres‏ ‎٠١/١8( ٠‏ ميش). جدول ؟. تأثير الركيزة الأساسية على إجمالي الشوائب 11011213 1161121614 1112234 112276 مكون را را را را ‎ova‏
اج _ كريات سيلولوز دقيقة البلورات ‎17٠‏ ا ‎MCC )‏ ( كريات مانيتول-. بولي فينيل ا بيروليدون ‎B‏ = س4 بوليمر مشترك مطعم من بولي ‎AY)‏ ده 00 ‎Y, 00 Y,‏ فينيل كحول - بولي إيثيلين جليكول بوليمر مشترك ‎oe‏ بولي ‎did‏ ‏كحول- بولي فينيل كحول - بولي | 6 ‎١8,5‏ ‎Ad)‏ جليكول (حماية ‎(Kollicoat‏ ‎٠ 01-7‏ 90 مستحلب ‎١‏ ‏بن 3 .#*
‎h —_‏ _ ‎HN1227K|HN1223K|HN1216K|HN1213P‏ ‏8 8 8 8 مكون كمية (مجم) | كمية (مجم) | كمية (مجم) | كمية (مجم) كبسولة هيدروكسي بروبيل ميثيل 3 3 3 سيلولوز ‎il‏ > يع "م لسن لشن أشن ةا ‎lal %‏ الشوائب 0 درجة 6 إجمالي_الشوائب ‎Er Y AE £,vo Yov|*?‏ مئوية/ 7095 رطوبة نسبية باستخدام ‎VIA [dela VTA‏ ساعة | ‎VIA [del VTA‏ ساعة التجفيف يتم إجراؤه على خرزات فقط % إجمالي الشوائب ‎dap fe‏ مثوية/ه ‎9/6١‏ رطوبة نسبية لمدة سعر ‎vee "١ ٠,٠١|‏ *مضافة إلى حماية ‎Kollicoat‏ ‏تشير بيانات الثبات إلى مادة الركيزة الأساسية البادئة يكون لها تأثير ملحوظ على كمية إجمالي الشوائب في المنتج النهائيز على أساس بيانات الثبات المعجلة؛ يتضح أن كريات مانيتول- بولي فينيل بيروليدون وكرية تسمى ب ‎KPM‏ تكون أكثر فعالية في توفير المزيد من المنتج النهائي 0 الثابت من حيث التحكم في تكوين منتجات التحلل. علاوة على ذلك؛ يتضح ‎lad‏ أن كريات مانيتول- بولي ‎dad‏ بيروليدون تكون أكثر فعالية في التحكم في منتجات التحلل غير المعروفة؛ ‎Lay‏ تكون الكريات ‎KPM‏ أكثر فاعلية في التحكم في منتجات التحلل المعروفة مقارنة بكريات تسمى ‎oy‏ 00/ا. مع ذلك؛ تكون الكريات غير المغلفة ب مانيتول- بولي فينيل بيروليدون و سيلولوز دقيقة البلورات أكثر فاعلية في التحكم في تكوين منتجات التحلل غير المعروفة في المنتج ‎٠‏ النهائي. بالتالي؛ يتضح أن الكريات غير المغلفة بمانيتول- بولي فينيل بيروليدون و سيلولوز دقيقة البلورات تكون فائقة على الإطلاق للاستخدام في صورة الجرعة ذات الإطلاق المطول. ‎CAR‏
— ¢ 7 — نتيجةً لذلك؛ أثناء عملية تشكيل طبقات من ‎Glial‏ يتم تحضير محلول ‎Sle‏ بواسطة مزج هيدرومورفون ‎HCI‏ نالوكسون ‎HCI‏ « ميتا باي كبريتات الصوديوم؛ داي هيدرات ملح داي صوديوم لحمض إيثيلين داي أمين تترا أسيتيك و هيدروكسي بروبيل ميثيل سيلولوز؛ ناتج تركيز تغليف عشائي من بولي إيثيلين جليكول أو بوليمر مشترك مطعم من بولي فينيل كحول- بولي إيثيلين جليكول في ماء. ثم يتم رش محلول نقي على كريات سيلولوز دقيق البلورات ( كريات (IR) ‏أو كريات مانيتول- بولي فينيل بيروليدون لتصنيع خرزات ذات إطلاق مباشر‎ (MCC
Immediate Release يتم أيضاً إنتاج الخرزات ذات الإطلاق المقنن ‎)controlled-release (CR)‏ يتم الإشارة إليها ‎La‏ من خلال هذه المواصفة بالإطلاق المطول) بواسطة تغليف خرزات ‎IR‏ بتشتيت مشتت ‎٠‏ سيلولوز إيثيل مائي وعامل تشكيل المسام مثل ناتج تركيز تغليف عشائي من بولي إيثيلين جليكول. ‏ستم جعل كمية من المعلق ذي الإطلاق المقنن المذكور أفضل ما يكون على أساس المعدات و ‏حجم دفعة التصنيع بواسطة استخدام مجموعة من النسب المختلفة من مشتت سيلولوز إيثيل ‎be‏ ‏إلى ناتج تركيز تغليف عشائي من بولي إيثيلين جليكول؛ بما يتزاوح من 10:80 إلى ‎LTV‏ تتغير ‏أيضاً المكسب في نسبة الوزن ‎%A)‏ إلى 96197) للتحكم في معدل الإطلاق المقنن بصورة فعالة ‎١‏ الحصول على سمة الإطلاق المستهدفة كما في الصيغ ‎A‏ و8 في 8 في ‎٠8 Ji‏ ل ‎.Danagher ‎٠ ‏مثال‎ ‏يركز هذا ‎JE‏ على توضيح استخدام غلاف علوي على الخرزات ذات الإطلاق المقنن لتحقيق ‏الذوبانية المطلوبة واجمالي الشوائب كمية؛ واذا كان ‎lhe‏ تأثير البوليمر المستخدم في مرحلة ‎Yo‏ عملية التغليف العلوي على ثبات و معدل ذوبانية المنتج. يوضح الجدول؟ البيانات الخاصة ‏للصيغ المنتجة في هذا المثال. ‏جدول#-_تأثير الغلاف العلوي على معدل إطلاق الذوبانية بمرور الوقت
صيغة ‎HN112| HN11| HNI11|‏ 18112 48112 ‎04U A‏ الا078 ‎12U S5KU[‏ الاط13 مكون - - - - - - كمية | كمية | كمية كمية ‎aS‏ | كمية (مجم) |(مجم) ا( مجم) ا(مجم) أ(مجم) ‎(a)‏ ‎HERE‏ ‏هيدروكلوريد نالوكسون داي دترا ‎vag]‏ أمترز ‎ye]‏ افر امت هيدرات هيدروكسي . بروبيل . ميثيل سيلولوزء؛ ناتج تركيز تغليف عشائي من بولي إيثيلين جليكول ‎He B‏ = - 7 بوليمر مشترك مطعم من بولي ‎Jad‏ كحول - بولي إيثيلين ا ‎AFCA EER FER 2 BIA‏ على عدب اقلى جليكول هيدروكسي . بروبيل . ميثيل سيلولوزء ناتج تركيز غلاف ‎VY VY‏ علوي لتغليف عشائي من بولي إيثيلين جليكول ا
‎q —‏ _ صيغة ‎HN112| HN11| HNI11|‏ 18112 48112 ‎13PU[ 12U SKU| 07BU| 04U A‏ كمية | كمية | كمية كمية كمية | كمية ‎%Y ٠ 0171-7‏ مستحلب ال سيميثيكون * غلاف ‎Opadry AMB gle‏ £7 964 كسب في الوزن بوليمر مشترك من بولي فينيل ‎"١‏ ‏كحول- بولي فينيل كحول- بولي من إيثيلي جليكول ) ‎Kollicoat‏ ) ف ‎(Protect‏ ( غلاف علوي 200 ‎Opadry‏ ‎9/07٠‏ كسب في الوزن غلاف علوي من بوليمر مشترك ‎pads‏ من بولي فينيل كحول- بولي إيثيلين جليكول 1767-7 ‎USP‏ ماء نقى , كافية أكافية أكافية كافية كافية أكافية * إضافة إلى ‎Kollicoat Protect‏
‎Qo =‏ _ ‎—Yd sa‏ استمرار تأثير الغلاف العلوي على معدل إطلاق الذوبانية بمرور الوقت ‎6712001011200١ HN121| HN120‏ ‎6KU 7‏ 27 28 مكون (مجم) أ(مجم) ‎(exe)‏ ((مجم) هيدروكسي بروبيل ميثيل سيلولوز؛ ناتج تركيز تغليف عشائي من بولي ‎cli)‏ ‏جليكول ‎B‏ سوير ب س4 بوليمر مشترك مطعم من بولي فينيل ‎Ag] re‏ اد ‎GYM‏ ‏كحول - بولي (يثيلين جليكول غلاف علوي هيدروكسي بروبيل ميثيل سيلولوز؛ ناتج تركيز تغليف عشائي من بولي إيثيلين جليكول
_— \ جم ‎HN121{ HN120‏ 112001011200 ‎6KU 7‏ 27 28 مكون - - - - كمية كمية كمية كمية ‎%Y ٠ 1-7‏ مستحلب سيميثيكون * ‎dle‏ علوي ‎AOpadry AMB‏ % غلاف علوي بوليمر مشترك مطعم من بولي فينيل كحول - بولي إيثيلين جليكول ‎907٠‏ مكسب في الوزن غلاف علوي 200 ‎76٠0 Opadry‏ ‎١٠‏ ‏مكسب في الوزن غلاف علوي بوليمر مشترك مطعم من بولي فينيل كحول - بولي إيثيلين جليكول ١لا ‎٠‏ ‏9607-7 ‎USP‏ ماء نقى 1 كافية كافية كافية كافية
_ot-
‎aha ;‏ اخرزات ‎THIM‏ درجة منوية/7615 رطوبة | خرزات ‎١‏ ‎IEEE EEE‏ أ أ
‎EEE ‎: ‏زمن خرزات أولية‎ ‏مثوية/ 1615 رطوبة نسبية‎
انوج ‎I‏ ا م ‎we]‏ الت زمن خرزات أولية ‎١‏ ‏مثوية/ 9675 رطوبة نسبية ‎I‏ ‏اد
سد ا ‎EE‏ ‏سد ب ا نا ‎FE‏ ‏بس نس ا ل ا سم بس بد نس ل
ب 77 ‎HN1213PU‏ ‎(HN1213PU‏ ‏سد ا ا ‎FE‏
‎EEE‏ ‏زمن خرزات أولية مثوية/ 9675 رطوبة نسبية ‎I I‏ ‎I IS I‏ اد
_ 7 جم :. خرزات أولية | شهر ‎caps‏ ‏زمن خرزات أولية ‎RT‏ و توضح النتائج المذكورة للمثال الواضح التأثير النافع لإضافة غلاف علوي إلى الخرزات ذات الإطلاق المقنن. ويمكن استنتاج أن إضافة البوليمر يكون له تأثير محسن على ثبات المنتج النهائي. تؤدي إضافة الغلاف العلوي إلى زيادة معدل الذوبانية للخرزات عند مرحلة الإطلاق المقننة. وتكون هذه الزادة أقل من © 96عند إضافة بوليمر مشترك مطعم من بولي فينيل كحول- © بولي إيثيلين جليكول 767 إلى 767 مكسب في الوزن للخرزات ذات الإطلاق المقنن. في جميع الحالات الأخرى سواء تمت إضافة بوليمر آخر من عدمه تتم إضافة غلاف علوي على الخرزات ذات الإطلاق ‎coil‏ يكون معدل الإطلاق أكبر من 965 و يستمر في الزيادة بمرور الوقت .
CARN
م جم علاوة على ‎eld‏ لا توفر البوليمرات الأخرى ‎Opadry (ic‏ نقي :0/8 ‎Opadry « Opadry‏ ‎Kollicoat Protect 5 0‏ والمستخدمة بصورة نمطي كبوليمرات ‎sala‏ للتحكم في الرطوبة حماية كبيرة من الرطوبة مثلما هو الحال مع بوليمر مشترك مطعم من بولي فينيل كحول- بولي إيثيلين جليكول. لم يتم إجراء اختبار الذوبانية للدفعة ‎HN ١١١١7‏ حيث تظهر بيانات الثبات © 654,545 إجمالي الشوائب عند ‎٠١‏ درجة مثوية/9095 رطوبة نسبية لمدة ‎AT‏ ساعة. تظهر الدفعة ‎PT ١٠١٠٠١١١‏ ودفعة الغلاف العلوي لها ‎PT ٠٠٠١‏ تنوع ‎Salas‏ إطلاق الذوبانية عند نقاط زمنية مختلفة والتي تكون ‎Ji‏ من 00 تظهر أيضاً الدفعات ‎(HNI216KU 3 PT ١١7٠0748‏ عند إضافة بوليمر مشترك مطعم من بولي فينيل كحول- بولي إيثيلين جليكول في 967 إلى 967 مكسب في الوزن أثناء تصنيع الخرزات ‎٠‏ المغلفة علوياً تغير في معدل الذوبانية أقل من ‎96٠١0‏ بمرور الوقت . على أساس النتائج الواردة في هذا المثال؛ في المرحلة الثالثة لعملية التصنيع؛ تكون الخرزات ذات الإطلاق المقنن أكثر ثباتاً عند التغليف باستخدام محلول مائي من بوليمر مشترك مطعم من بولي فينيل كحول - بولي ‎Gal)‏ جليكول. يكون معدل الذوبانية سمة جودة هامة للمنتج النهائي؛ وكما تم التوضيح في نتائج المثال المذكور؛ ‎(Ke ١‏ التحكم فيها بواسطة إضافة بوليمر مشترك مطعم من بولي ‎did‏ كحول- بولي إيثيلين جليكول كنظام تغليف علوي. من الملاحظ ‎cof‏ الصيغ ‎ABA‏ مثال ‎YA‏ ل ‎Danagher‏ لا تتضمن البوليمر المذكور في طبقة التغليف العلوية. تم استخدام ظروف العملية التالية في هذا المثال: معدات: وسيلة تغليف ‎GPCG1 Wurster‏ ‎٠‏ - قطر ‎ac), vi dag‏ ضغط ترذيذ: ‎Y‏ بار ‎de yu‏ هواء: خلا ملي/ ثانية
‎q —‏ جم تم توفير درجات حرارة التغليف ومعدلات الرش المستخدمة في جدول4. جدول؛- متغيرات العملية أثناء عملية التصنيع مرحلة اي كيل خرزات ‎ASH ASH ASH ASE WN a‏ التغليف | | طبقات ‏ | ذات علوي | علوي | علوي ا علوي ا علوي من العقار ‎١‏ إطلاق ‎Kollico | Opa | Opad | Opa‏ بوليمر ‎dr r d ger‏ 21 ) م | مفنن ‎ry‏ لا لا ‎us‏ ‎Protec | 8 200 | Clea‏ ‎(beads‏ مطعم من ‎t r‏ بولي فينيل كحول- بولي إيثيلين جليكول درجة ‎1-٠6‏ 55- |54- |4ه- | ‎0ot—oyV‏ |7؛-؛ حرارة ‎Wo‏ م المدخل (درجة مثوية) درجة حرارة ا 5؛-7؛ |2.؛-؛ ‎—fo|‏ |؛؛ ا|.ه | ‎g—ts‏ امعغبم المنتج 24 2 ‎oy‏ ‏درجة ‏مثوية)
‎h «=‏ _ معدل رش | ‎-١,7‏ 4 بح | احم لصح ا احم مل/ ‎TY dad‏ 7 الم 4" مثال ؛ في هذا المثال؛ تم تحضير عدد من الصيغ الصيدلانية على أساس البيانات الدقيقة الموضحة في جدول #. © "تم تغليف الكبسولات الكتلية في كبسولات ذات ‎cle‏ صلب. ويمكن عمل ذلك باستخدام هيدروكسي بروبيل ميثيل سيلولوز ( يتم الإشارة إليه أيضاً بتعبير هيبروميلوز ‎(hypromellose‏ ‏أو كبسولات جيلاتينية صلبة. تركز هذه الدراسة على تحديد تأثير نوع غلاف الكبسولة على ثبات المنتج. ‎pil —0‏ نوع غلاف الكبسولة على إجمالي الشوائب ‎HN1136U| HN1136U‏ مكون كمية (مجم) | كمية (مجم) كريات سيلولوز دقيقة البلورات ا 0 هيدروكسي بروبيل ميثيل سيلولوز؛ ناتج تركيز تغليف عشائي من بولي إيثيلين جليكول ‎CARN‏ ny ‏مكون‎ ‏ب‎ ‎Syloid ) Silicon dioxide ‏ثاني أكسيد السيليكون‎ ‏درجة مثوية/٠ 967 رطوبة نسبية‎ Yo ‏إجمالي الشوائب‎ % ‏درجة مئوية/ 9067650 رطوبة نسبية‎ Yo ‏الشوائب‎ Maa) %
CAEN
_ h \ —_
HN1136U| HN1136U - ‏كمية (مجم) | كمية (مجم)‎ ‏رطوبة نسبية‎ BVO [she ‏الشوائب £0 درجة‎ Maa) %
YY L,Y ١ شهر الخرزات المغلفة العلوية) وتم إجراء دراسات الثبات بصورة متزامنة. تظهر بيانات الثبات انخفاض ‎bale‏ في مستوى منتجات التحلل في كبسولات هيبروميلوز ‎٠.‏ تشير النتائج الواردة في هذه الدراسة ‏إلى استخدام كبسولات هيبروميلوز بدلاً من الكبسولات الجيلاتينية الصلب إنتاج منتج نهائي والذي ‏© يفي بمواصفات ‎ea)‏ الشوائب في فترة نصف العمر للمنتج. يجب ملاحظة ‎oof‏ يتم تغليف ‏الصيغ ‎A‏ و8 في مثال ‎١8‏ ل ‎sDanagher‏ الكبسولات الجيلاتينية الصلبةا ‎Ya‏ من كبسولات. ‏طريقة الاختبار : في الأمثلة السابقة؛ يتم توضح عدد من نتائج الاختبار. يتم استخدام الطريقة ‏التالية في تطوير نتائج الاختبار. ‏تتم إذابة العديد من الصيغ باستخدام طريقة سلة ‎USP‏ عند ‎٠٠١‏ دورة في الدقيقة في 900 مل ‎Ve‏ من مائع معوي محفز ) بدون إنزيم) عند ‎YY‏ درجة مثوية. ثم سحب العينات عند النقاط الزمنية ‏المناظرة وتحليليها على ‎HPLC‏ باستخدام كاشف /الا. تتم الإشارة إلى بيانات الإطلاق المعملية ‏كنسبة مذابة على أساس محتوى مرقم للمواد الفعالة المختبرة. ‏تم تحديد الشوائب لمجموعة من الصيغ باستخدام طريقة ‎HPLC‏ متدرجة. تم استخلاص العينات ‏باستخدام ميثانول ‎methanol‏ و ماء و فصلها على عمود به طور عكسي ‎reverse phase‏ ‎١٠‏ 001000 باستخدام طور متحرك ‎mobile phase‏ يتكون من محلول ‎alate‏ بفوسفات البوتاسيوم ‏أحادي ‎shall‏ وميثانول. يتم الكشف عن المواد ‎Aled)‏ والشوائب باستخدام كاشف ‎detector‏ ‏الأشعة فوق البنفسجية. يتم توضيح النتائج في بنسبة لمنتجات التحلل المعروفة و منتجات التحلل ‏الفردية غير المعروفة و إجمالي الشوائب . ‎CARN
©
رغم وصف الاختراع بالرجوع إلى النماذج الموضحة والأمثلة؛ ولا تكون هناك نية لتقييد الوصف.
‎JL‏ تتضح مجموعة من التعديلات على النماذج الموضحة؛ وكذلك النماذج ‎(AY)‏ للماهرين
‏في المجال عند الإشارة إلى الوصف. بالتالي يكون من المتوقع أن تغطي عناصر الحماية المرفية
‏أي من تلك التعديلات والنماذج. ثم تضمين جميع النشرات 3 البراءات و وطلبات البراءة المشار إليها كمرجع في مجملها بنفس المدى
‏كما لو تم استخدام كل نشرة» أو براءة أو نشرة براءة بصورة فردية على وجه التحديد والإشارة إليها
‏بصورة فردية لاستخدامها كمرجع في مجملها.
‎CARN

Claims (1)

  1. عناصر الحماية ‎-١‏ صورة جرعة ذات إطلاق طويل تشتمل على مجموعة من الخرزات المغلفة ‎«coated beads‏ تشتمل كل من الخرزات المغلفة ‎coated beads‏ على: (أ) حبيبة ‎granule‏ ؛ (ب) ‎dak‏ أولى مغلفة على الحبيبة؛ ‎Jam‏ الطبقة الأولى على: ‎)١(‏ هيدرومورفون ‎hydromorphone ©‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ‎(Y)‏ نالوكسون ‎naloxone‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ (7) مركب مضاد للأكسدة ‎antioxidant‏ « و(4) مركب خلابي ‎chelating‏ ؛ و (ج) طبقة ثانية مغلفة على الطبقة الأولى؛ تشتمل الطبقة الأولى على عامل إطلاق لفترة طويلة. 7- صورة الجرعة الصيدلانية ذات الإطلاق الطويل المذكورة في عنصر الحماية ‎Cua OO‏ توجد ‎)١( ٠‏ و(1) بنسبة وزن تتراوح من حوالي ‎٠:7‏ إلى حوالي ‎TY‏ ‏*- صورة الجرعة الصيدلانية ذات الإطلاق الطويل وفقاً لعناصر الحماية ‎Y=)‏ حيث تكون ‎)١(‏ ‏عبارة عن ملح مقبول صيدلانياً من هيدرومورفون ‎hydromorphone‏ . ‎١‏ 4- صورة الجرعة الصيدلانية ذات الإطلاق الطويل وفقاً لعناصر الحماية ١-7؛‏ حيث تكون ‎)١(‏ ‏عبارة عن هيدروكلوريد هيدرومورفون ‎.hydromorphone hydrochloride‏ 0— صورة الجرعة الصيدلانية ذات الإطلاق الطويل وفقاً لعناصر الحماية ‎c=)‏ حيث تكون ‎(Y)‏ ‏عبارة عن ملح مقبول صيدلانياً من نالوكسون ‎haloxone‏ . ‎7٠‏ ‏7- صورة الجرعة الصيدلانية ذات الإطلاق الطويل وفقاً لعناصر الحماية ‎c=)‏ حيث تكون ‎(Y)‏ ‏عبارة عن هيدروكلوريد نالوكسون ‎haloxone hydrochloride‏ .
    اج أ — ‎-١‏ صورة الجرعة الصيدلانية ذات الإطلاق الطويل وفقاً لعناصر الحماية ١-7؛ ‎Cua‏ يشتمل المركب المضاد للأكسدة ‎antioxidant‏ على ‎Ge‏ باي كبريتات الصوديوم ‎sodium‏ ‎metabisulfite‏ . ‎pm —A ©‏ الجرعة الصيدلانية ذات الإطلاق الطويل وفقاً لعناصر الحماية ‎7-١‏ حيث يشتمل ‎Je chelating يبالخلا ell)‏ حمض ‎cali)‏ داي أمين تترا. أسيتيك ‎ethylenediaminetetraacetic acid‏ . 4- صورة الجرعة الصيدلانية ذات الإطلاق الطويل وفقاً لعناصر الحماية ‎Y=)‏ حيث يشتمل ‎٠‏ العامل الخلابي ‎chelating‏ على ملح داي صوديوم لحمض ‎ali)‏ داي أمين تترا أسيتيك ‎ethylenediaminetetraacetic acid‏ . ‎-٠‏ صورة الجرعة الصيدلانية ذات الإطلاق الطويل ‎By‏ لعناصر الحماية ١-9؛‏ حيث يتم اختيار المركب ذي الإطلاق الطويل من المجموعة التي تتكون بوليمر غير آلف للماء ‎hydrophobic vo‏ « بوليمر آلف للماء؛ مادة مشتقة من البروتين» صمغ؛ هيدروكربونات مستبدلة أو غير مستبدلة؛ كربوهيدات قابلة للاهتضام ‎«digestible carbohydrate‏ حمض دهني ‎fatty‏ ‏0 ؛ كحول دهني ‎«fatty alcohol‏ إستر جليسريل لحمض دهني ‎glyceryl ester of a‏ ‎fatty acid‏ ؛ زيت طبيعي ‎«natural oil‏ زيت تخليقي ‎synthetic oil‏ ¢ شمع طبيعي ‎natural wax‏ « شمع تخليقي ‎synthetic wax‏ و أي خليط من اثنين أو أكثر من أي من ‎٠‏ ذلك. ‎-١١‏ صورة الجرعة الصيدلانية ذات الإطلاق الطويل وفقاً لعناصر الحماية ١-9؛‏ حيث ‎Ai‏ ‏اختيار المركب ذي الإطلاق الطويل من المجموعة التي تتكون إيثر سيلولوز ‎cellulose ether‏ بوليمر أساسه أكريليك ‎«acrylic based polymer‏ بوليمر مشترك أساسه أكريليك ‎acrylic‏ ‎als based copolymer Yo‏ أساسه ميث أكريليك ‎methacrylic based polymer‏ ؛ بوليمر ‎CAEN‏
    -؟- مشترك أساسه ميث أكريليك ‎methacrylic based copolymer‏ ؛ كحول دهني ‎fatty‏ ‎alcohol‏ و أي خليط من اثنين أو أكثر من أي من ذلك. ‎-١‏ صورة الجرعة الصيدلانية ذات الإطلاق الطويل وفقاً لعناصر الحماية ١-9؛‏ حيث ‎Ai‏ ‏© اختيار المركب ذي الإطلاق الطويل من المجموعة التي تتكون بوليمر أساسه أكريليك ‎acrylic‏ ‎based polymer‏ متعادل» بوليمر مشترك أساسه أكريليك ‎acrylic based copolymer‏ طبيعي؛ بوليمر أساسه ميث أكريليك ‎methacrylic based polymer‏ طبيعي؛ إيثر سيلولوز ‎cellulose ether‏ غير آلف للماء ‎hydrophobic‏ كحول دهني ‎fatty alcohol‏ و أي خليط من اثنين أو أكثر من أي من ذلك. ‎ye‏ ‎-١"‏ صورة الجرعة الصيدلانية ذات الإطلاق الطويل وفقاً لعناصر الحماية ١-9؛‏ حيث يكون المركب ذي الإطلاق الطويل عبارة عن سيلولوز الإيثيل ‎.ethyl cellulose‏ ‎-٠6‏ صورة الجرعة الصيدلانية ذات الإطلاق الطويل وفقاً لعناصر الحماية ١-17؛‏ حيث ‎Ay‏ ‎Vo‏ اختيار الحبيبة من حبيبة سيلولوز دقيق البلورات ‎microcrystalline cellulose‏ غير مغلف وحبيبة مانيتول- بولي فينيل بيروليدون ‎.mannitol-polyvinylpyrrolidone granule‏ - صورة الجرعة الصيدلانية ذات الإطلاق الطويل وفقاً لعناصر الحماية )= ) تشتمل أيضاً على: (د) ‎dak‏ ثالثة مغلفة على الطبقة ‎Gull‏ تشتمل الطبقة الثالثة على عامل حاجز للرطوبة ‎moisture barrier agent‏ . 7- صورة الجرعة الصيدلانية ذات الإطلاق الطويل المذكورة في عنصر الحماية 10 حيث يشتمل العامل الحاجة للرطوبة على بوليمر مشترك مطعم ببولي فينيل كحول-بولي إيثيلين جليكول ‎polyvinyl alcohol-polyethylene glycol Yo‏ .
    ‎VY‏ صورة الجرعة الصيدلانية ذات الإطلاق الطويل وفقاً لعناصر الحماية ‎16-١‏ في صورة كبسولة. ‎-١8‏ صورة الجرعة الصيدلانية ذات الإطلاق الطويل المذكورة في عنصر الحماية ‎VY‏ حيث 0 تتضمن الكبسولة مجموعة من الخرزات المغلفة ‎.coated beads‏ 4 )= صورة الجرعة الصيدلانية ذات الإطلاق الطويل وفقاً لعناصر الحماية ‎١18-١١7‏ حيث تكون الكبسولة عبارة عن كبسولة من هيدروكسي بروبيل ميثيل سيلولوز ‎hydroxypropyl methyl‏ ‎cellulose‏ . ‎ye‏
    ‎—Y.‏ خرزة مغلفة ‎coated bead‏ تشتمل على: 0 حبيبة؛ (ب) ‎dike J dl‏ على الحبيبة؛ ‎Jam‏ الطبقة الأولى على: (١)هيدرومورفون‏ ‎hydromorphone‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ (7) نالوكسون ‎naloxone‏ أو ملح مقبول ‎Wasa ٠١‏ منه؛ (7) مركب مضاد للأكسدة ‎antioxidant‏ « 5 )£( مركب خلابي ‎chelating‏ ؛ و (ج) طبقة ثانية مغلفة على الطبقة الأولى؛ تشتمل الطبقة الأولى على عامل إطلاق لفترة طويلة. ‎-١‏ الخرزة المغلفة ‎coated bead‏ المذكورة في عنصر الحماية ‎Ve‏ حيث توجد ‎)١(‏ و ‎(Y)‏ ‏بنسبة وزن تتراوح من حوالي ‎٠:7‏ إلى حوالي ‎NX‏ ‎٠‏ ‏"؟- الخرزة المغلفة ‎coated bead‏ وفقاً لعناصر الحماية ١71-7؛‏ حيث تكون ‎She )١(‏ عن ملح مقبول صيدلانياً من هيدرومورفون ‎hydromorphone‏ . ‎—YY‏ الخرزة المغلفة ‎coated bead‏ وفقاً لعناصر الحماية ‎71-7١‏ حيث ‎)١(‏ تكون عبارة ‎Yo‏ عن هيد روكلوريد هيدرومورفون ‎.hydromorphone hydrochloride‏ ‎CAEN‏
    م أ — 4؛؟- الخرزة المغلفة ‎coated bead‏ وفقاً لعناصر الحماية ‎77-7١8‏ حيث تكون ‎She (Y)‏ عن ملح مقبول صيدلانياً من نالوكسون ‎haloxone‏ . ‎—Yo‏ الخرزة المغلفة ‎coated bead‏ وفقاً لعناصر الحماية ‎77-7١‏ حيث تكون (7) عبارة © عن هيدروكلوريد نالوكسون ‎naloxone hydrochloride‏ . 1- الخرزة المغلفة ‎coated bead‏ ,8 لعناصر الحماية 8٠75-7؛‏ حيث يشتمل المركب المضاد للأكسدة ‎antioxidant‏ على ميتا باي كبريتات الصوديوم ‎sodium metabisulfite‏ . ‎٠‏ 00 77- الخرزة المغلفة ‎coated bead‏ وثقاً لعناصر الحماية ‎77-7٠8‏ حيث يشتمل العامل الخلابي ‎chelating‏ على حمض ‎cli)‏ داي أمين تترا أسيتيك ‎ethylenediaminetetraacetic acid‏ . ‎—YA‏ الخرزة المغلفة ‎lw, coated bead‏ لعناصر الحماية 0 ‎(YT1-Y‏ حيث يشتمل العامل ‎vo‏ الخلابي ‎chelating‏ على ملح داي صوديوم ‎disodium‏ لحمض (إيثيلين داي أمين تترا أسيتيك ‎ethylenediaminetetraacetic acid‏ . 4- الخرزة المغلفة 5680 ‎coated‏ وفقاً لعناصر الحماية ١78-7؛‏ حيث يتم اختيار المركب ذي الإطلاق الطويل من المجموعة التي تتكون بوليمر غير آلف للماء ‎hydrophobic‏ ؛ بوليمر ‎all Yo‏ للماء؛ مادة مشتقة من البروتين صمغ؛ هيدروكربونات مستيدلة أو غير مستيدلة » كربوهيدات قابلة للاهتضام ‎digestible carbohydrate‏ ؛ حمض دهني ‎fatty acid‏ كحول دهني ‎fatty‏ ‎alcohol‏ ؛ إستر جليسريل لحمض دهني ‎glyceryl ester of a fatty acid‏ ؛ زيت طبيعي ‎natural oll‏ « زيت تخليقي ‎synthetic oil‏ ؛ شمع طبيعي ‎natural wax‏ ¢ شمع تخليقي ‎synthetic wax‏ 5 أي خليط من اثنين أو أكثر من أي من ذلك. ‎Yo‏ ‎CAEN‏ er ‏وفقاً لعناصر الحماية 0١78-7؛ حيث يتم اختيار المركب‎ coated bead ‏المغلفة‎ 3 Al -Y auld ‏؛ بوليمر‎ cellulose ether ‏سيلولوز‎ ji ‏ذي الإطلاق الطويل من المجموعة التي تتكون‎ acrylic based ‏؛ بوليمر مشترك أساسه أكريليك‎ acrylic based polymer ‏أكريليك‎ ‏؛ بوليمر مشترك‎ methacrylic based polymer ‏؛ بوليمر أساسه ميث أكريليك‎ copolymer ‏و أي‎ fatty alcohol ‏كحول دهني‎ » methacrylic based copolymer ‏أساسه ميث أكريليك‎ © ‏خليط من اثنين أو أكثر من أي من ذلك.‎ ‏لعناصر الحماية 8١78-7؛ حيث يتم اختيار المركب‎ Ba, coated 5680 ‏الخرزة المغلفة‎ -١ acrylic based ‏ذي الإطلاق الطويل من المجموعة التي تتكون بوليمر أساسه أكريليك‎ ‏طبيعي؛‎ acrylic based copolymer ‏©06لاا0م_متعادل؛ بوليمر مشترك أساسه أكريليك‎ ٠ ‏طبيعي؛ بوليمر مشترك أساسة‎ methacrylic based polymer ‏بوليمر أساسه ميث أكريليك‎ ‏؛ كحول‎ hydrophobic ‏غير آلف للماء‎ cellulose ether ‏ميث أكريليك طبيعي» إيثر سيلولوز‎ ‏و أي خليط من اثنين أو أكثر أو أي من ذلك.‎ fatty alcohol ‏دهني‎ ‏يكون المركب ذي‎ Gun ؛748-7١ ‏وفقاً لعناصر الحماية‎ coated 5680 ‏الخرزة المغلفة‎ -*©7 ١ .ethyl cellulose ‏الإطلاق الطويل عبارة عن سيلولوز الإيثيل‎ ‏وفقاً لعناصر الحماية ١77-7؛ حيث_يتم اختيار الحبيبة‎ coated bead ‏المغلفة‎ 3) Al YY ‏غير مغلف وحبيبة مانيتول-‎ microcrystalline cellulose ‏من حبيبة سيلولوز دقيق البلورات‎ .mannitol-polyvinylpyrrolidone granule ‏بولي فينيل بيروليدون‎ Yo : ‏وفقاً لعناصر الحماية ١-7-7؛ تشتمل أيضاً على‎ coated bead ‏؛؟- الخرزة المغلفة‎ ‏تشتمل الطبقة الثالثة على عامل حاجز للرطوبة‎ Gull ‏ثالثة مغلفة على الطبقة‎ dah ‏(د)‎
    ‎. moisture barrier agent Yo
    Vm ‏حيث يشتمل العامل‎ (VE ‏عنصر الحماية‎ 43580 coated bead ‏المغلفة‎ 55 All —Yo polyvinyl ‏الحاجة للرطوبة على بوليمر مشترك مطعم ببولي فينيل كحول -بولي إيثيلين جليكول‎ . alcohol-polyethylene glycol coated ‏تشتمل على مجموعة من الخرزات المغلفة‎ ish ‏صورة جرعة ذات إطلاق‎ -؟١‎ 0 hydroxypropyl ‏يتم وضعها في كبسولة من هيدروكسي بروبيل ميثيل سيلولوز‎ 5 ‏على:‎ coated beads ‏؛ تشتمل كل من الخرزات المغلفة‎ methyl cellulose ‏حبيبة؛‎ 0 ‏هيدروكلوريد هيدرومورفون‎ )١( ‏الطبقة الأولى على:‎ Jam ‏(ب) طبقة أولى مغلفة على الحبيبة؛‎ naloxone ‏هيدروكلوريد نالوكسون‎ (Y) chydromorphone hydrochloride | ٠ chelating ‏و(4) مركب خلابي‎ « antioxidant ‏مركب مضاد للأكسدة‎ )( « hydrochloride OY ‏بنسبه وزن تبلغ حوالي‎ (Y)5 (1) ‏حيث توجد‎ ‏(ج) طبقة ثانية مغلفة على الطبقة الأولى؛ تشتمل الطبقة الأولى على سيلولوز الإيثيل؛ و (د)‎ ‏طبقة ثالثة مغلفة على الطبقة الثانية؛ تشتمل الطبقة الثالثة على بوليمر مشترك مطعم ببولي فينيل‎ . polyvinyl alcohol-polyethylene glycol ‏جليكول‎ pli) ‏كحول -بولي‎ ١ ua FT ‏صورة الجرعة الصيدلانية ذات الإطلاق الطويل المذكورة في عنصر الحماية‎ -7١ ‏غير‎ microcrystalline cellulose ‏عن حبيبة سيلولوز دقيق البلورات‎ She ‏تكون الحبيبية‎ ٠ ua FT ‏صورة الجرعة الصيدلانية ذات الإطلاق الطويل المذكورة في عنصر الحماية‎ -” mannitol ‏مانيتول- . بولي فينيل بيروليدون‎ ws ge ‏عبارة‎ Gal oS . polyvinylpyrrolidone granule CAEN
    مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏
SA515360408A 2012-11-09 2015-05-09 تركيبات صيدلانية تشتمل على هيدرومورفون ونالوكسون SA515360408B1 (ar)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261796390P 2012-11-09 2012-11-09
CA2795324A CA2795324C (en) 2012-11-09 2012-11-09 Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone
PCT/CA2013/000932 WO2014071499A1 (en) 2012-11-09 2013-11-06 Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA515360408B1 true SA515360408B1 (ar) 2017-04-03

Family

ID=50679506

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA515360408A SA515360408B1 (ar) 2012-11-09 2015-05-09 تركيبات صيدلانية تشتمل على هيدرومورفون ونالوكسون

Country Status (13)

Country Link
US (2) US20150283091A1 (ar)
JP (2) JP6359022B2 (ar)
KR (1) KR101774676B1 (ar)
CN (1) CN104902880B (ar)
AU (1) AU2013344281B2 (ar)
BR (1) BR112015009871A2 (ar)
CA (2) CA2795324C (ar)
HK (1) HK1210042A1 (ar)
MX (1) MX363142B (ar)
PH (1) PH12015501015B1 (ar)
SA (1) SA515360408B1 (ar)
SG (1) SG11201502752VA (ar)
WO (1) WO2014071499A1 (ar)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5838199B2 (ja) 2010-05-10 2016-01-06 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 活性剤を含まない顆粒およびその顆粒を含む錠剤の製造
MX344846B (es) 2010-05-10 2017-01-10 Euro-Celtique S A * Combinacion de granulos cargados activos con activos adicionales.
DE112014005175T5 (de) 2013-11-13 2016-07-21 Euro-Celtique S.A. Hydromorphon und Naloxon für die Behandlung von Schmerzen und Opioid-Darm-Dysfunktions-Syndrom
CA2847781C (en) * 2014-03-28 2019-03-12 Purdue Pharma Reducing drug liking in a subject
US10617686B2 (en) 2014-07-08 2020-04-14 Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. Liquid naloxone spray
US10722510B2 (en) 2014-07-08 2020-07-28 Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. Liquid naloxone spray
US11135155B2 (en) 2014-07-08 2021-10-05 Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. Liquid naloxone spray
US9642848B2 (en) 2014-07-08 2017-05-09 Insys Development Company, Inc. Sublingual naloxone spray
JP7114570B2 (ja) * 2016-08-17 2022-08-08 ヒクマ・ファーマシューティカルズ・ユー・エス・エイ・インコーポレイテッド 液体ナロキソンスプレー
CN108186599A (zh) * 2018-03-05 2018-06-22 上海祺宇生物科技有限公司 一种高隔氧率的羟丙甲基纤维素空心胶囊及其制备方法
WO2020198327A1 (en) * 2019-03-26 2020-10-01 Pocket Naloxone Corp. Devices and methods for delivering pharmaceutical compositions
CN114144224B (zh) 2019-03-26 2024-08-09 保科特纳洛克斯恩公司 药物合成物输送器械和方法
US20240043447A1 (en) * 2020-11-13 2024-02-08 Ferrer Internacional, S.A. Synthesis of hydromorphone base
US11278709B1 (en) 2021-03-12 2022-03-22 Pocket Naloxone Corp. Drug delivery device and methods for using same

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5866154A (en) * 1994-10-07 1999-02-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Stabilized naloxone formulations
WO1998035679A1 (de) * 1997-02-14 1998-08-20 Gödecke Aktiengesellschaft Stabilisierung von naloxonhydrochlorid
ATE210983T1 (de) * 1997-11-03 2002-01-15 Stada Arzneimittel Ag Stabilisiertes kombinationsarzneimittel enthaltend naloxone und ein opiatanalgetikum
TWI223598B (en) * 1998-06-22 2004-11-11 Pfizer Ireland Pharmaceuticals An intranasal pharmaceutical composition for the treatment of male erectile dysfunction or female sexual disorders, an intranasal delivery system or device and sildenafil mesylate
US6071952A (en) * 1998-12-02 2000-06-06 Mylan Pharmaceuticals, Inc. Stabilized injectable pharmaceutical compositions containing taxoid anti-neoplastic agents
RU2004130441A (ru) * 2002-03-14 2005-05-20 Еуро-Селтик, С.А. (Lu) Композиции налтрексона гидрохлорида
WO2003082204A2 (en) * 2002-03-26 2003-10-09 Euro-Celtique S.A. Sustained-release gel coated compositions
JP2006076971A (ja) * 2004-09-13 2006-03-23 Basf Ag 口腔内崩壊錠
KR20090029856A (ko) * 2005-01-28 2009-03-23 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 알코올 저항성 제형
WO2006125774A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Pediatric formulation of topiramate
PT2057984E (pt) * 2007-11-09 2010-03-10 Acino Pharma Ag Comprimidos retard com hidromorfona
CN102159249A (zh) * 2008-09-16 2011-08-17 尼克塔治疗公司 具有低滥用潜在性的聚乙二醇化阿片样物质
GB0909680D0 (en) * 2009-06-05 2009-07-22 Euro Celtique Sa Dosage form
BR112012001466A2 (pt) * 2009-07-22 2020-08-11 Grünenthal GmbH forma de dosagem resistente à falsificação para opioides sensíveis à oxidação, seu processo de fabricação, e embalagem
US8597681B2 (en) * 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US20110150989A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-23 Mallinkckrodt Inc. Methods of Producing Stabilized Solid Dosage Pharmaceutical Compositions Containing Morphinans
SE1251371A1 (sv) * 2010-05-10 2012-12-27 Euro Celtique Sa Farmaceutiska kompositioner innefattande hydromorfon och naloxon
MX344846B (es) * 2010-05-10 2017-01-10 Euro-Celtique S A * Combinacion de granulos cargados activos con activos adicionales.
MX2014003973A (es) * 2011-10-06 2014-05-07 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion farmaceutica oral resistente a alteracion comprendiendo agonista opioide y antagonista opioide.

Also Published As

Publication number Publication date
MX363142B (es) 2019-03-12
AU2013344281A1 (en) 2015-05-07
PH12015501015A1 (en) 2015-07-27
JP6359022B2 (ja) 2018-07-18
AU2013344281B2 (en) 2016-07-28
US20190224130A1 (en) 2019-07-25
MX2015005534A (es) 2016-06-02
CN104902880B (zh) 2017-08-11
KR20150085825A (ko) 2015-07-24
KR101774676B1 (ko) 2017-09-04
CA2795324A1 (en) 2014-05-09
HK1210042A1 (en) 2016-04-15
US20150283091A1 (en) 2015-10-08
WO2014071499A1 (en) 2014-05-15
JP2017149725A (ja) 2017-08-31
CA2881144A1 (en) 2014-05-09
BR112015009871A2 (pt) 2017-07-11
PH12015501015B1 (en) 2015-07-27
JP2015536956A (ja) 2015-12-24
SG11201502752VA (en) 2015-05-28
CN104902880A (zh) 2015-09-09
CA2795324C (en) 2015-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA515360408B1 (ar) تركيبات صيدلانية تشتمل على هيدرومورفون ونالوكسون
US20070065513A1 (en) Stable lansoprazole formulation
CN104136004B (zh) 多西拉敏和吡哆醇和/或其代谢物或盐的制剂
SA01210741B1 (ar) تركيب ثابت على شكل جرعات عن طريق الفم ممتدة الإنطلاق
US10456393B2 (en) Treating pain in patients with hepatic impairment
US20140127294A1 (en) Oral solid formulation of compound anti-tubercular drug and preparation method thereof
EP3185856B1 (en) Plurimodal release formulation of doxylamine and pyridoxine and/or metabolites or salts thereof
JP5822758B2 (ja) 速溶性防湿フィルムコーティング製剤及びその製造方法
US9526703B2 (en) Plurimodal release formulation of doxylamine and pyridoxine and/or metabolites or salts thereof
Reddy Development and in vitro-in vivo evaluation of extended-release multiple-unit pellet system tablets of metoprolol succinate
AZARUDHIN Prof. Dr. K. Senthilkumaran, M. Pharm, Ph. D.
EP2221049A2 (en) Solid pharmaceutical composition of ded anosine
JP2015193560A (ja) 医薬組成物