CN108186599A - 一种高隔氧率的羟丙甲基纤维素空心胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种羟丙甲基纤维素空心胶囊，其胶囊壁的外表面包含至少一层外表面涂层，所述的外表面涂层包含甘油、甘油酯、碳氢化合物、聚硅氧烷或这些物质的衍生物中的一种或多种。外表面涂层具有很好的隔氧性和韧性，大大提高了羟丙甲基纤维素空心胶囊的隔氧性和韧性，克服羟丙甲基纤维素空心胶囊本身隔氧效果差的缺点，可以用于填装还原性物质并提高胶囊剂的保存时间；还降低了胶囊的刺穿破损率，适用用于填装干粉吸入制剂。同时本发明还提供了一种羟丙甲基纤维素空心胶囊的制备方法，可以进一步提高胶囊的隔氧性和韧性，胶囊适用性更好，运用更加广泛。

Description

一种高隔氧率的羟丙甲基纤维素空心胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及空心胶囊领域，具体涉及一种高隔氧率的羟丙甲基纤维素空心胶囊及其制备方法。

背景技术

随着制药工业的发展，胶囊剂由于其几乎可用于任何药物、无异味、易吞服、易消化吸收、对身体无副作用等特点，发展非常迅速，广泛用于食品、药品和保健品领域。

胶囊剂由空心胶囊壳及其内容物组成，空心胶囊壳可以分为明胶空心胶囊和植物空心胶囊。传统的空心胶囊壳是由明胶组成，明胶由动物皮肤、骨、肌膜、肌魅等结缔组织中的胶原部分降解而成，明胶主要成分是蛋白质，容易被微生物污染，含水量低时易脆碎，并能与有些药物发生交联反应而使药物失效。植物空心胶囊是以植物来源物为原料的空心胶囊，具体包含淀粉空心胶囊、羟丙甲基纤维素空心胶囊和普鲁兰空心胶囊等。羟丙甲基纤维素是纤维素部分甲基化和聚羟丙基醚化的产物，是一种非离子型混合醚，是制备羟丙甲基纤维素空心胶囊的主要原料。由其制备的空心胶囊，同明胶胶囊相比，含水量低、化学稳定性好、不与内容物发生反应、韧性高，还能用于素食主义者，运用更加广泛。

但与明胶胶囊相比，羟丙甲基纤维素空心胶囊的隔氧率较差，氧气会进入胶囊内部而氧化胶囊内容物，不适合填装还原性物质，限制了羟丙甲基纤维素空心胶囊的广泛使用，因此急需一种具有较好的隔氧率的羟丙甲基纤维素空心胶囊。

另外，呼吸系统疾病特别是肺部疾病的治疗往往采用吸入给药的方式将药物活性成分通过吸入的方式直接作用到呼吸系统，取得更好的治疗效果。为了保证药物吸入时不带入胶囊碎片对呼吸系统产生危害，需要保证胶囊具有足够的韧性，在刺穿时不会产生碎片。虽然相对于明胶胶囊，羟丙甲基纤维素胶囊在被刺穿时较不易破碎，但仍然有破碎产生胶囊碎片的情况，所以需要进一步提高羟丙甲基纤维素胶囊的韧性，降低刺穿破损率。

发明内容

为此，本发明提供一种羟丙甲基纤维素空心胶囊，其胶囊壁的外表面包含至少一层外表面涂层，所述的外表面涂层包含甘油、甘油酯、碳氢化合物、聚硅氧烷或这些物质的衍生物中的一种或多种，以改善羟丙甲基纤维素空心胶囊的隔氧率，降低胶囊内容物被氧气氧化的速率，延长药品的保存时间；同时，外表面涂层还可以提高胶囊的韧性，降低胶囊的刺穿破损率。

其中，所述的胶囊壁的外表面是指空心胶囊装药时不接触药物的一侧表面。

涂层是指涂覆在物体表面的、起特定作用的连续膜。本发明羟丙甲基纤维素空心胶囊的外表面涂层可以阻隔氧气，提高胶囊壁的隔氧率，阻碍氧气透过胶囊壁进入胶囊内，氧化胶囊内容物而使其变质失效。同时，外表面涂层还可以提高羟丙甲基纤维素空心胶囊的韧性，降低胶囊的刺穿破损率。

隔氧率是指胶囊壁对氧气的阻隔性。本发明使用氧气透过率表征隔氧率，氧气透过率越低，隔氧率越高。

甘油，即丙三醇。甘油酯是指甘油与酸反应得到的酯类物质，具体包含但不限于甲基丙烯酸甘油酯、月桂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、扁油酸甘油酯、亚麻油、琥珀酸甘油酯、癸酸甘油酯、扁油酸甘油酯、松香甘油酯、氢化松香甘油酯等中的一种或多种。

碳氢化合物是只由碳元素和氢元素组成的物质，具体包含但不限于石蜡、1- 己烯、1-庚烯、苯乙烯或十二烯等中的一种或多种。

聚硅氧烷是指聚合物分子主链由硅氧键构成，侧链上具有有机基团的物质。具体包含但不限于二甲基硅油、二乙基硅油、苯甲基硅油、乙基含氢硅油、甲基含氢硅油、羟基二甲基硅油、乙烯基硅油或环氧硅油等中的一种或多种。

本发明的外表面涂层还包含上述物质的衍生物，即上述物质分子中的氢原子或其他基团被一种或多种不同基团取代得到的物质，所述的基团具体包含但不限于烷基、羟基、氨基、羧基、环氧基、苯环、卤素、硝基或巯基等；也包括这些物质的聚合物。

进一步的，所述的外表面涂层包含亚麻油、油酸甘油酯、扁油酸甘油酯、月桂酸甘油酯、辛酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三乙酸甘油酯、羟基硅油、环氧硅油或乙烯基硅油中的一种或多种。

进一步的，所述的外表面涂层包含环氧硅油和月桂酸甘油酯的混合物。发明人发现，环氧基硅油和月桂酸甘油酯具有协同效应，当外表面涂层中含有环氧基硅油和月桂酸甘油酯的混合物时，胶囊壁的氧气透过率更低、韧性更好。

进一步的，所述的羟丙甲基纤维素空心胶囊的外表面涂层中，以所述的环氧硅油为100重量份计，月桂酸甘油酯为100～400重量份。此时，胶囊壁的氧气透过率较低，韧性更好。优选的，以所述的环氧硅油为100重量份计，月桂酸甘油酯为200～300重量份。

进一步的，所述的羟丙甲基纤维素空心胶囊中外表面涂层的厚度为1～15μm。当外表面涂层的厚度小于1μm时，胶囊的氧气透过率较高；当外表面涂层的厚度大于15μm时，胶囊表面可能发粘，影响使用性能。优选的，所述的羟丙甲基纤维素空心胶囊中外表面涂层的厚度为5～10μm。

进一步的，本发明提供一种的胶囊剂，包含了上述的羟丙甲基纤维素空心胶囊。

本发明羟丙甲基纤维素空心胶囊的制备方法可以采用本领域已知的胶囊制备方法。具体举例如下：

1、将羟丙甲基纤维素溶于水制成水溶液，将胶囊模具浸入羟丙甲基纤维素溶液中蘸胶，取出并烘干在胶囊模具表面形成一层羟丙甲基纤维素薄膜；

2、在羟丙甲基纤维素薄膜表面涂覆至少一层外表面涂层，烘干脱模切合即可得到本发明的羟丙甲基纤维素空心胶囊。

进一步的，本发明的羟丙甲基纤维素空心胶囊的制备方法还包含对涂覆了外表面涂层后的空心胶囊进行等离子处理的工序。对涂覆了外表面涂层后的空心胶囊进行等离子处理后，胶囊的外表面涂层会交联，能提高羟丙甲基纤维素空心胶囊的隔氧率和韧性。

所述的等离子处理是指用放电、高频电磁振荡、冲击波及高能辐射等方法使惰性气体或含氧气体产生等离子体，对物质表面进行处理的方法。

进一步的，所述的等离子处理是偏压式等离子处理。

进一步的，所述的等离子处理中，以胶囊模具为负极，电压为-100～-800V，功率为5～30W、处理时间为1～10min。优选的，所述的电压为-300～-600V，功率为10～20W、处理时间为4～7min。

进一步的，所述的等离子处理所处的气氛可以为氧气、氮气、氦气或氩气中的一种或多种。优选的，所述的等离子处理在氧气气氛中进行。

本发明的羟丙甲基纤维素空心胶囊在其外表面含有至少一层外表面涂层，可以提高羟丙甲基纤维素空心胶囊的隔氧性和韧性，降低胶囊内容物被氧气氧化的风险，可以用于填装具有还原性的物质。并且空心胶囊的韧性提高，可以降低胶囊的脆碎度，降低胶囊的刺穿破损率，可以用于填装干粉吸入制剂。

进一步的，本发明的羟丙甲基纤维素空心胶囊的制备方法中还包含了等离子处理工序，可以使外表面涂层交联，进一步提高胶囊的隔氧率和韧性，胶囊的实用性更好，运用更加广泛。

应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”等术语并不排除一个或多个其它物质、成分、性能、状态、元件或其组合的存在或添加；“大于”、“小于”都不包含数值本身，“以上”、“以下”都包含数值本身。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述实施例范围之中。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节。

本发明涉及的测试项目及其测定方法如下，如无特别说明，各测试都在25℃下进行。

1、厚度：使用测厚仪进行测定。

2、氧气透过率：根据实施例所述的配方、各层厚度比和制作工艺，使用一块平板作为模具，制备出厚度为110μm的胶膜，再按标准ASTM D3985测试胶膜的氧气透过率，以此作为空心胶囊样品的氧气透过率，单位cm³/m²d。

3、刺穿破损率：使用一台Symbion Bexicap(Beximco Pharma公司制)对空心胶囊样品的两端同时进行刺穿实验。样品出现1个或1个以上的碎片，视为不合格；否则为合格。对每一种样品进行200次实验，不合格率即为刺穿破损率。测试条件为25℃、50％RH。

本发明实施例所需的原料如下。

<外表面涂层>

A1:辛酸甘油酯，上海昊化化工有限公司产；

A2：乙烯基硅油，上海瑞硕化工有限公司产；

A3：月桂酸甘油酯，上海昊化化工有限公司产；

A4：环氧硅油，上海德缘化工有限公司产；

实施例1～20

根据表1所示外表面涂层的原料和配比，以及等离子处理的条件，按照如下步骤制备得到本发明的羟丙甲基纤维素空心胶囊。

步骤1、将羟丙甲基纤维素(韩国乐天产，AN6)溶于水制成水溶液，将3# 空心胶囊模具浸入羟丙甲基纤维素溶液中蘸胶，取出并烘干在胶囊模具表面形成一层羟丙甲基纤维素薄膜；

步骤2、将外表面涂层的原料按照表1所示的配比均匀分散到乙醇中，得到外表面涂层混合液。将步骤1中含有纤维素薄膜的模具浸入所述的外表面涂层混合液，干燥除去乙醇并冷却到室温。

步骤3、按表1所示的条件施加偏压式等离子处理，得到本发明的产物。其中，以胶囊模具为负极。

其中，通过控制上述步骤1、2中羟丙甲基纤维素水溶液和外表面涂层混合液中相应原料的浓度来控制外表面涂层和胶囊壁的厚度。胶囊壁总厚为110μm。等离子处理都在氧气气氛中进行。

表1：其中“()”内的数值表示混合物的质量比。

实施例21

使用实施例20的羟丙甲基纤维素和外表面涂层的原料及配比制备得到相同厚度的羟丙甲基纤维素空心胶囊，但不经过实施例中步骤3的等离子处理。

实施例22

使用实施例4的羟丙甲基纤维素和外表面涂层的原料及配比制备得到相同厚度的羟丙甲基纤维素空心胶囊，但等离子处理在氮气气氛中进行。

实施例23

使用实施例20的羟丙甲基纤维素和外表面涂层的原料及配比制备得到相同厚度的羟丙甲基纤维素空心胶囊，但等离子处理在氮气气氛中进行。

对比例1

市售的3#羟丙甲基纤维素空心胶囊，不含有外表面涂层。胶囊壁厚为110μm。

将本发明所述的实施例和对比例得到的羟丙甲基纤维素空心胶囊按照本发明所述的测定方法进行性能测试，测定结果如表2所示。

表2

从表2可以看出，与对比例1市售的羟丙甲基纤维素空心胶囊相比，本发明实施例的羟丙甲基纤维素空心胶囊因为含有外表面涂层，其氧气透过率和刺穿破损率都有明显地下降，隔氧率大大提高。并且，通过对比实施例20和21的数据可以看出，经过等离子处理工序处理后的羟丙甲基纤维素空心胶囊，其氧气透过率和刺穿破损率也有较大地下降，进一步提高了羟丙甲基纤维素空心胶囊的隔氧性，胶囊的实用性更好、运用更加广泛。

Claims (10)

1.一种羟丙甲基纤维素空心胶囊，其特征在于，胶囊壁的外表面包含至少一层外表面涂层，所述的外表面涂层包含甘油、甘油酯、碳氢化合物、聚硅氧烷或这些物质的衍生物中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的羟丙甲基纤维素空心胶囊，其特征在于，所述的外表面涂层包含亚麻油、油酸甘油酯、扁油酸甘油酯、月桂酸甘油酯、辛酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三乙酸甘油酯、羟基硅油、环氧硅油或乙烯基硅油中的一种或多种。

3.根据权利要求2所述的羟丙甲基纤维素空心胶囊，其特征在于，所述的外表面涂层包含环氧硅油和月桂酸甘油酯的混合物。

4.根据权利要求3所述的羟丙甲基纤维素空心胶囊，其特征在于，以所述的环氧硅油为100重量份计，月桂酸甘油酯为100～400重量份。

5.根据权利要求1所述的羟丙甲基纤维素空心胶囊，其特征在于，所述的外表面涂层的厚度为1～15μm。

6.一种胶囊剂，其特征在于，包含权利要求1～5任一项所述的羟丙甲基纤维素空心胶囊。

7.一种权利要求1～5任一项所述的羟丙甲基纤维素空心胶囊的制备方法，其特征在于，包含等离子处理工序。

8.根据权利要求7所述的羟丙甲基纤维素空心胶囊的制备方法，其特征在于，所述的等离子处理是偏压式等离子处理。

9.根据权利要求8所述的羟丙甲基纤维素空心胶囊的制备方法，其特征在于，所述的等离子处理，以胶囊模具为负极，电压为-100～-800V、功率为5～30W、处理时间为1～10min。

10.根据权利要求7所述的羟丙甲基纤维素空心胶囊的制备方法，其特征在于，所述的等离子处理在氧气气氛中进行。