MXPA05000207A - Suspensiones de recubrimiento (que comprenden osmopolimeros, osmoagentes) para formar una composicion osmotica expansible en formas de dosis de liberacion controlada, asi como el metodo correspondiente para proveer este recubrimiento osmotico. - Google Patents

Abstract

La presente invencion incluye una capa osmotica expansible y una suspension de recubrimiento para proveer una capa osmotica expansible, las cuales son utiles para la fabricacion de formas de dosis de liberacion controlada; la capa osmotica expansible de la presente invencion puede producirse utilizando la suspension de recubrimiento de la presente invencion; convenientemente, la suspension de recubrimiento de la presente invencion puede utilizarse para recubrir capas osmoticas expansibles bajo condiciones de procedimiento humedas como secas sin sacrificar la calidad de las capas osmoticas expansibles producidas, y con ello provee una suspension de recubrimiento relativamente robusta que facilita la produccion comercial de formas de dosis de liberacion controlada, incluyendo una capa osmotica expansible recubierta.

Description

SUSPENSIONES DE REVESTIMIENTO. QUE COMPRENDEN OSMOPOLIMEROS, OSMOAGENTES, PARA FORMAR UNA COMPOSICION OSMOTICA EXPANSIBLE EN FORMAS DE DOSIS DE LIBERACION CONTROLADA ASI COMO EL METODO CORRESPONDIENTE PARA PROVEER ESTE REVESTIMIENTO OSMOTICO ANTECEDENTES CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a formas de dosis de liberación controlada. Específicamente, la presente invención provee una capa osmótica expansible mejorada y una suspensión de revestimiento de capa osmótica expansible mejorada, ambas de las cuales facilitan mejor la fabricación comercial de formas de dosis de liberación controlada utilizando una capa osmótica expansible revestida.

ESTADO DE LA TECNICA Las formas de dosis de liberación controlada creadas usando una capa osmótica expansible revestida son comunes en la técnica. Por ejemplo, la patente de los Estados Unidos 5,413,572 ("la patente '572"), patente de los Estados Unidos 5,324,280 ("la patente '280") y la solicitud de E.U.A. con número de serie 09/866,036 ("la solicitud ?36") todas ellas enseñan formas de dosis de liberación controlada creadas al revestir cápsulas de gelatina dura o blanda con una capa osmótica expansible. En general, las cápsulas líquidas de liberación controlada enseñadas en estas publicaciones incluyen una cápsula que es prellenada con una formulación de agente activo líquido, una capa osmótica expansible formada alrededor de la cápsula prellenada, una capa semipermeable formada alrededor de la capa osmótica expansible, y un orificio de salida a través del cual la formulación de agente activo líquido incluida en la cápsula es suministrada a medida que opera la forma de dosis. Como se enseña en la solicitud ?36, una capa de barrera se puede colocar entre la cápsula y la capa osmótica expansible a fin de lograr un suministro más consistente y mejor controlado de la formulación de agente activo líquido. Durante el uso, las formas de dosis de liberación controlada enseñadas en la patente '572, la patente '280 y la solicitud ?36 extraen agua de su ambiente de uso a través de la capa semipermeable y hacia la capa osmótica expansible. A medida que el agua es absorbida en la capa osmótica expansible, la capa osmótica expansible expande y comprime la cápsula de tal manera que la formulación líquida contenida en la misma es expulsada a través del orificio de salida a una velocidad controlada durante un periodo deseado. Aunque las formas de dosis de liberación controlada enseñadas en las solicitudes referenciadas logran la liberación controlada de las formulaciones de agente activo, se ha encontrado que la formulación de la capa osmótica expansible incluida en estas formas de dosis crea cierta dificultad cuando se intenta producir esas formas de dosis a una escala comercial. En particular, la formulación de capa osmótica expansible enseñada en la patente '572, la patente '280 y la solicitud ?36 ha probado ser sensible a condiciones de procesamiento, mostrando una tendencia a producir capas osmóticas agrietadas si las condiciones del procedimiento no son estrechamente monitoreadas para proveer condiciones de procesamiento secas. La capa osmótica expansible de las cápsulas líquidas de liberación controlada enseñadas en las publicaciones referenciadas típicamente incluye un osmopolímero, tal como una carboximetilcelulosa sódica (NaC C), un agente osmótico, tal como NaCI y un formador de película tal como hidroxietilcelulosa (Natrasol). Para revestir una forma de dosis intermedia con una capa osmótica expansible que incorpora estos constituyentes, una suspensión de revestimiento adecuada para un procedimiento de revestimiento de aspersión se formula típicamente mezclando los constituyentes sólidos incluidos en la capa osmótica expansible en un sistema de dos solventes, tal como una mezcla de solvente de agua y etanol. Una vez que se forma la suspensión de revestimiento, la capa osmótica expansible es aplicada como revestimiento sobre formas de dosis intermedias usando, por ejemplo, una técnica de revestimiento de aspersión conocida. Como se conoce bien, los procedimientos de revestimiento de aspersión generalmente implican agitar un lote de dispositivos que han de ser revestidos (en este caso, un lote de formas de dosis intermedias) mientras se rocía una formulación de revestimiento sobre o alrededor de los dispositivos de tal manera que, durante un periodo, los dispositivos son revestidos con una capa de material de espesor deseado. Las suspensiones de revestimiento previamente usadas para revestir una capa osmótica expansible incluyen 4.9% en peso de NaCMC, 8.1% en peso de NaCI, 3.0% en peso de Natrasol y 84% en peso de mezcla de solvente, tal como, por ejemplo una mezcla de 62.7% de agua y 21.3% de solvente de EtOH. Las suspensiones de revestimiento anteriormente usadas típicamente producían revestimientos osmóticos expansibles incluyendo 30.6% en peso de NaCMC, 50.6% en peso de NaCI y 18.8% en peso de Natrasol. Aunque las suspensiones de revestimiento de conformidad con las formulaciones anteriores generalmente producen capas osmóticas de calidad aceptable cuando las condiciones de revestimiento por aspersión son estrechamente monitoreadas para asegurar un procedimiento de revestimiento seco, bajo condiciones de procesamiento en húmedo, dichas suspensiones de revestimiento producen un número inaceptablemente alto de dispositivos revestidos que tienen capas osmóticas expansibles que son agrietadas y por lo tanto inadecuadas para procesamiento posterior. La sensibilidad del procedimiento de las suspensiones de revestimiento anteriores y capas osmóticas expansibles resultantes son desventajosas desde por lo menos dos puntos de vista. Primero, a medida que las formas de dosis son procesadas a una escala comercial, se vuelve difícil controlar con precisión los parámetros del procesamiento. Por lo tanto, una suspensión de revestimiento que provee un material aceptable sólo bajo condiciones de procesamiento particulares no es deseable debido a que a una escala comercial la calidad de las capas de material producidas usando dicha suspensión de revestimiento pueden ser impredecibles. Segundo, los procedimientos de revestimiento por aspersión (es decir, procedimientos de revestimiento por aspersión caracterizados por concentraciones de solvente relativamente más altas en el ambiente de revestimiento) generalmente son reconocidos como más eficientes. Sin embargo, para producir capas osmóticas expansibles de un nivel de calidad y rendimiento deseado, las suspensiones de revestimiento anteriores requieren que las capas osmóticas expansibles sean revestidas bajo condiciones de procesamiento secas. Como se entiende fácilmente, dicho requerimiento es particularmente ventajoso en un contexto comercial debido a que fuerza el uso de un procedimiento menos eficiente y conduce a incrementos en los tiempos de procesamiento requeridos, las cantidades de materiales usadas y finalmente el costo de fabricación de la forma de dosis. A fin de evitar los inconvenientes potenciales mostrados por las suspensiones de revestimiento anteriores y las capas osmóticas expansibles producidas por las mismas, sería deseable proveer una suspensión de revestimiento que fuera menos sensible al procedimiento. Al hacer eso, sin embargo, la función de la capa osmótica expansible se debe considerar y conservar. Tanto la actividad osmótica como las capacidades de expansión de una capa osmótica expansible incluidas en una forma de dosis de liberación controlada son esenciales para la función apropiada del dispositivo. Sería una mejora en la técnica, por lo tanto, proveer una capa osmótica expansible y suspensión de revestimiento que fueran menos sensibles a condiciones de procesamiento, pero que no comprometieran la función de una forma de dosis de liberación controlada. Dicha capa osmótica expansible y suspensión de revestimiento no sólo permitirían el revestimiento de la capa osmótica expansible bajo condiciones de procesamiento variables sino que facilitarían la producción comercial de formas de dosis de liberación controlada incluyendo capas osmóticas expansibles revestidas.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención incluye una suspensión de revestimiento para proveer una capa osmótica expansible para formas de dosis de liberación controlada, tales como, por ejemplo, una cápsula líquida de liberación controlada. Ventajosamente, la suspensión de revestimiento de la presente invención presenta menos sensibilidad al procesamiento que las formulaciones de revestimiento anteriormente usadas, permitiendo que una capa osmótica expansible sea revestida tanto bajo condiciones húmedas como secas. Además, la actividad osmótica y actividades de expansión de las capas osmóticas expansibles provistas por la suspensión de revestimiento de la presente invención permiten la fabricación de formas de dosis de liberación controlada que presentan características de rendimiento deseables. La suspensión de revestimiento de la presente invención, por lo tanto, facilita la producción comercial de formas de dosis de liberación controlada incluyendo una capa osmótica expansible revestida, ya que provee capas osmóticas de calidad consistente bajo condiciones de procesamiento variables y permite el uso de procedimientos de revestimiento más eficientes. Cuando se compara con un procedimiento de revestimiento por aspersión seco, un procedimiento de revestimiento por aspersión húmedo se caracteriza por una concentración de solvente relativamente más alta en el ambiente de revestimiento. Como se sabe bien, el ajuste de la "sequedad" o "humectación" de un procedimiento de revestimiento por aspersión particular se puede lograr alterando uno o más de varios parámetros de procedimiento tales como, por ejemplo, temperatura de entrada, velocidad de aspersión, velocidad de agitación, volumen de aire, presión de escape y distancia de pistola a lecho. Sin embargo, un conjunto de parámetros de procesamiento que producen un procedimiento en húmedo para una aplicación de revestimiento particular no necesariamente producirán un procesamiento húmedo para una aplicación de revestimiento diferente. De hecho, los parámetros de procesamiento necesarios para lograr un procesamiento de revestimiento húmedo o seco típicamente cambian a medida que la formulación de revestimiento o el material que está siendo revestido cambia. Puesto que los procesamientos en húmedo son finalmente reconocidos como que proveen un revestimiento por aspersión más eficiente, sin embargo, los procesamientos de revestimiento de aspersión en húmedo y seco se pueden definir por las eficiencias de revestimiento logradas. Puesto que se usan las expresiones "procesamiento de revestimiento por aspersión en seco" y "condiciones de procesamiento en seco" en relación con la suspensión de revestimiento o capa osmótica expansible de la presente invención, dichas expresiones indican condiciones de procesamiento que dan por resultado una eficiencia de revestimiento de aproximadamente 80% o menor, mientras que las expresiones "procesamiento de revestimiento por aspersión en húmedo" y "condiciones de procesamiento en húmedo" se usan en relación con la suspensión de revestimiento o capa osmótica expansible de la presente invención para indicar condiciones de procesamiento que dan por resultado una eficiencia de revestimiento de aproximadamente 85% o más. La presente invención también provee una capa osmótica expansible, que puede ser producida por la suspensión de revestimiento de la presente invención. La capa osmótica expansible de la presente invención es adecuada para usarse en formas de dosis de liberación controlada tales como, por ejemplo, cápsulas líquidas de liberación controlada. Significativamente, aun cuando los porcentajes relativos de los componentes que constituyen la capa osmótica expansible de la presente invención son cambiados sustancialmente en relación con las capas osmóticas expansibles previamente usadas, la- capa osmótica expansible de la presente invención no compromete la función de liberación controlada de las formas de dosis en las cuales se incorpora. Una forma de dosis de liberación controlada también se incluye dentro del alcance de la presente invención. La forma de dosis de liberación controlada de la presente invención se puede fabricar usando la suspensión de revestimiento de la presente invención e incorpora la capa osmótica expansible de la presente invención. En una modalidad, la forma de dosis de liberación controlada de la presente invención es una cápsula líquida de liberación controlada. La forma de dosis de liberación controlada de la presente invención, sin embargo, no se limita a formas de dosis que incorporan cápsulas llenadas con líquido, sino que incluye cualquier forma de dosis que incorpora una capa osmótica expansible de conformidad con la presente invención. La presente invención también incluye un método de fabricación de una forma de dosis de liberación controlada. Generalmente, el método de la presente invención incluye proveer una forma de dosis intermedia que ha de ser revestida con una capa osmótica y revestir la forma de dosis intermedia con una capa osmótica expansible de conformidad con la presente invención. En modalidades específicas, el método de la presente invención puede incluir además proveer una suspensión de revestimiento de la presente invención y revestir una capa osmótica expansible de conformidad con la presente invención usando un procedimiento de revestimiento por aspersión.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 ilustra una modalidad de la forma de dosis de conformidad con la presente invención. La figura 2 ilustra la forma de dosis de la figura 1 en operación. La figura 3 provee una gráfica que ilustra el perfil de liberación in vitro de varias cápsulas líquidas de liberación controlada.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La suspensión de revestimiento de la presente invención incluye un osmopolímero, un agente osmótico y un formador de película. La suspensión de revestimiento de la presente invención, sin embargo, incluye una cantidad relativamente muy grande de formador de película y cantidades relativamente menores de osmopolímero y agente osmótico, en comparación con formulaciones de suspensión de revestimiento anteriores. Específicamente, la formulación de revestimiento de la presente invención incluye de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 7% en peso de formador de película que es formulado con un contenido de sólidos de aproximadamente 16% en peso a aproximadamente 20% en peso, con un contenido de sólidos de aproximadamente 16% en peso a aproximadamente 18% en peso siendo preferido. Por lo tanto, el osmopolímero y agente osmótico incluidos en la suspensión de revestimiento de la presente invención representa de aproximadamente 9% en peso a aproximadamente 15% en peso de la suspensión de revestimiento, con el osmopolímero y agente osmótico preferiblemente representando de aproximadamente 9% en peso a aproximadamente 13% en peso de la suspensión de revestimiento. Aunque la cantidad de osmopolímero y agente osmótico variarán a medida que la cantidad de formador de película incluido en la suspensión de revestimiento varía, la relación de osmopolímero a agente osmótico incluida en la suspensión de revestimiento de la presente invención se mantienen entre aproximadamente 0.5:1 y aproximadamente 0.7:1 , con la suspensión de revestimiento siendo preferiblemente formulada con un osmopolímero a una relación de agente osmótico de aproximadamente 0.6: . Dado el intervalo deseado de contenido de sólidos, el intervalo deseado de contenido de formador de película y la relación deseada de osmopolímero a agente osmótico incluida en la suspensión de revestimiento de la presente invención, se pueden formular varias modalidades diferentes de la suspensión de revestimiento de la presente invención. Puesto que una suspensión de revestimiento de la presente invención incluye de aproximadamente 16% en peso a aproximadamente 20% en peso de contenido de sólidos y el formador de película representa de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 7% en peso, el osmopolímero incluido en la suspensión de revestimiento típicamente representará de aproximadamente 3% en peso a aproximadamente 6.2% en peso de la suspensión de revestimiento, y el agente osmótico típicamente representará de aproximadamente 5.3% en peso a aproximadamente 10% en peso de la suspensión de revestimiento. En una modalidad, la suspensión de revestimiento de la presente invención incluye aproximadamente 5% en peso de formador de película, con un contenido de sólidos total de aproximadamente 16% en peso. En dicha modalidad, la suspensión de revestimiento típicamente incluirá de aproximadamente 3.7% en peso a aproximadamente 4.5% en peso de osmopolímero y de aproximadamente 6.5% en peso a aproximadamente 7.3% en peso de agente osmótico, con aproximadamente 4.1 % en peso de osmopolímero y aproximadamente 6.9% en peso de agente osmótico siendo preferido. En otra modalidad de una suspensión de revestimiento de la presente invención, la suspensión de revestimiento incluye aproximadamente 6% en peso de formador de película, con un contenido de sólidos total de aproximadamente 16% en peso. En dicha modalidad, la suspensión de revestimiento típicamente incluirá de aproximadamente 3.3% en peso a aproximadamente 4.1 % en peso de osmopolímero y de aproximadamente 5.9%o en peso a aproximadamente 6.7% en peso de agente osmótico, con aproximadamente 3.7% en peso de osmopolímero y aproximadamente 6.3% en peso de agente osmótico siendo preferido. En otra modalidad de una suspensión de revestimiento de la presente invención, la suspensión de revestimiento incluye aproximadamente 7% en peso de formador de película, con un contenido de sólidos total de aproximadamente 16% en peso. En dicha modalidad, la suspensión de revestimiento típicamente incluirá de aproximadamente 3% en peso a aproximadamente 3.7% en peso de osmopolímero y de aproximadamente 5.3% en peso a aproximadamente 6% en peso de agente osmótico, con aproximadamente 3.4% en peso de osmopolímero y aproximadamente 5.6% en peso de agente osmótico siendo preferido. En otra modalidad de una suspensión de revestimiento de la presente invención, la suspensión de revestimiento incluye aproximadamente 5% en peso de formador de película, con un contenido de sólidos total de aproximadamente 18% en peso. En dicha modalidad, la suspensión de revestimiento típicamente incluirá de aproximadamente 4.3% en peso a aproximadamente 5.4% en peso de osmopolímero y de aproximadamente 7.6% en peso a aproximadamente 8.7% en peso de agente osmótico, con aproximadamente 4.9% en peso de osmopolímero y aproximadamente 8.1 % en peso de agente osmótico siendo preferido. En otra modalidad, una suspensión de revestimiento de la presente invención, la suspensión de revestimiento incluye aproximadamente 6% en peso de formador de película, con un contenido de sólidos total de aproximadamente 18% en peso. En dicha modalidad, la suspensión de revestimiento típicamente incluirá de aproximadamente 4% en peso a aproximadamente 4.9% en peso de osmopolímero y de aproximadamente 7.1 % en peso a aproximadamente 8% en peso de agente osmótico, con aproximadamente 4.5% en peso de osmopolímero y aproximadamente 7.5% en peso de agente osmótico siendo preferido. En otra modalidad, la suspensión de revestimiento de la presente invención incluye aproximadamente 7% en peso de formador de película, con un contenido de sólidos total de aproximadamente 18% en peso. En dicha modalidad, la suspensión de revestimiento típicamente incluirá de aproximadamente 3.7% en peso a aproximadamente 4.5% en peso de osmopolímero y de aproximadamente 6.5% en peso a aproximadamente 7.3% en peso de agente osmótico, con aproximadamente 4.1% en peso de osmopolímero y aproximadamente 6.9% en peso de agente osmótico siendo preferido. En otra modalidad de la suspensión de revestimiento de la presente invención, la suspensión de revestimiento incluye aproximadamente 5% en peso de formador de película, con un contenido de sólidos total de aproximadamente 20% en peso. En dicha modalidad, la suspensión de revestimiento típicamente incluirá de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 6.2% en peso de osmopolímero y de aproximadamente 8.8% en peso a aproximadamente 10% en peso de agente osmótico, con aproximadamente 5.6% en peso de osmopolímero y aproximadamente 9.4% en peso de agente osmótico siendo preferido. En otra modalidad, la suspensión de revestimiento de la presente invención incluye aproximadamente 6% en peso de formador de película, con un contenido de sólidos total de aproximadamente 20% en peso. En dicha modalidad, la suspensión de revestimiento típicamente incluirá de aproximadamente 4.7% en peso a aproximadamente 5.8% en peso de osmopolímero y de aproximadamente 8.2% en peso a aproximadamente 9.3% en peso de agente osmótico, con aproximadamente 5.3% en peso de osmopolímero y aproximadamente 8.7% en peso de agente osmótico siendo preferido. En otra modalidad, la suspensión de revestimiento de la presente invención incluye aproximadamente 7% en peso de formador de película, con un contenido de sólidos total de aproximadamente 20% en peso. En dicha modalidad, la suspensión de revestimiento típicamente incluirá de aproximadamente 4.3% en peso a aproximadamente 5.4% en peso de osmopolímero y de aproximadamente 7.6% en peso a aproximadamente 8.7% en peso de agente osmótico, con aproximadamente 4.9% en peso de osmopolímero y aproximadamente 8.1% en peso de agente osmótico siendo preferido. Los sólidos incluidos en la suspensión de revestimiento de la presente invención se mezclan típicamente en una mezcla de solvente de dos partes que es adecuada para formar una suspensión de revestimiento útil en un procedimiento de revestimiento por aspersión. La mezcla de solvente de dos partes incluye un solvente orgánico y un solvente acuoso, en donde el solvente orgánico es miscible con el solvente acuoso. El solvente orgánico es escogido preferiblemente de tal manera que el osmopolímero incluido en la suspensión de revestimiento es deficientemente soluble en el solvente orgánico. Los solventes orgánicos que se pueden incluir en una mezcla de dos partes de una suspensión de revestimiento de la presente invención incluyen, por ejemplo, etanol, alcohol isopropílico y acetona. A medida que el contenido de sólidos de la suspensión de revestimiento de la presente invención incrementa, la cantidad relativa de solvente orgánico incluida en la mezcla de solvente de dos partes también incrementará a fin de mantener características de revestimiento deseables. Las cantidades relativas de solvente orgánico y solvente acuoso usadas en una suspensión de revestimiento de conformidad con la presente invención también variarán a medida que los solventes, el osmopolímero, el agente osmótico y el formador de película incluidos en la suspensión de revestimiento varíen. En modalidades preferidas de la suspensión de revestimiento de la presente invención, la mezcla de solvente de dos partes representa entre aproximadamente 80% en peso y aproximadamente 84% en peso de la suspensión de revestimiento, con suspensiones de revestimiento incluyendo de aproximadamente 82% en peso a aproximadamente 84% en peso de la mezcla de solvente de dos partes siendo preferido. Los solventes preferidos para usarse en la mezcla de solvente de dos partes son etanol y agua. En donde la suspensión de revestimiento de la presente invención incluye un sistema de solvente de dos partes formada de etanol y agua, la relación de etanol a agua preferiblemente varía de 1 :2 a aproximadamente 1 :4, siendo más preferido un intervalo de aproximadamente 1 :2.2 a aproximadamente 1:3.5. Por ejemplo, en donde la suspensión de revestimiento de la presente invención incluye 16% en peso de sólidos, la relación de etanol a agua preferiblemente varía de aproximadamente 1 :3 a aproximadamente 1 :3.5. Sin embargo, en donde la suspensión de revestimiento de la presente invención incluye 20% en peso de sólidos, la suspensión de revestimiento preferiblemente se formula para tener una relación de etanol a agua de aproximadamente 1 :2 a aproximadamente 1 :2.2. En modalidades preferidas de la suspensión de revestimiento de la presente invención, el formador de película es Natrasol, el osmopolímero es NaCMC y el agente osmótico es NaCI. Sin embargo, la suspensión de revestimiento de la presente invención no se limita al uso de dichos materiales. Por ejemplo, el formador de película incluido en la suspensión de revestimiento de la presente invención también se puede seleccionar, por ejemplo, de hidroxipropilmetilcelulosa ("HPMC"), metilcelulosa ("MC"), polímero de injerto de alcohol polivinílico-polietilenglicol (Kollicoat® IR) y polímeros de polivinilpirrolidona tales como Kollidone® 25, Kollidone® 30 y Kollidone® VA 64. Además, la patente '572, la patente '280 y la solicitud ?36 enseñan osmopolímeros y agentes osmóticos adicionales (también conocidos como "compuestos osmóticamente efectivos" u "osmoagentes") que son adecuados para usarse en la suspensión de revestimiento de la presente invención. El contenido de cada una de la patente '572, la patente '280 y la solicitud ?36 se incorporan aquí en su totalidad por referencia. Significativamente, se ha encontrado que la suspensión de revestimiento de la presente invención es notablemente menos sensible al procesamiento que las suspensiones de revestimiento previamente usadas para proveer capas osmóticas expansibles. En particular, se ha encontrado que la suspensión de revestimiento de la presente invención se puede usar para revestir formas de dosis con una capa osmótica expansible tanto bajo condiciones de procesamiento en húmedo como secas sin correr un riesgo notable de creación de grietas o capas osmóticas defectuosas. La suspensión de revestimiento de la presente invención, por lo tanto, reduce o elimina los problemas asociados con la sensibilidad al procesamiento de suspensiones de revestimiento previamente usadas y por lo tanto facilita la producción comercial de forma de dosis de liberación controlada que incorpora una capa osmótica expansible revestida. En relación con las capas osmóticas previamente revestidas, la capa osmótica expansible de la presente invención se caracteriza por niveles incrementados de formador de película y niveles disminuidos de osmopolímero y agente osmótico. En particular, la capa osmótica expansible de la presente invención incluye entre aproximadamente 25% en peso y aproximadamente 44% en peso de formador de película, con las capas osmóticas incluyendo de aproximadamente 30% en peso a aproximadamente 40% en peso de formador de película siendo preferidas y las capas osmóticas incluyendo de aproximadamente 31 % en peso a aproximadamente 39% en peso de formador de película siendo particularmente preferidas. A medida que la cantidad de formador de película incluido en la capa osmótica expansible de la presente invención varía, ia cantidad de osmopolímero y agente osmótico incluido en la capa osmótica expansible también variará. Sin embargo, la relación de osmopolímero a agente osmótico incluido en la capa osmótica expansible de la presente invención se mantiene entre aproximadamente 0.5:1 y aproximadamente 0.7:1 con la capa osmótica expansible siendo preferiblemente formulada con una relación de osmopolímero a agente osmótico de aproximadamente 0.6:1. Por ejemplo, en donde la capa osmótica expansible de la presente invención es revestida con una suspensión de revestimiento formulada para incluir 5% en peso de formador de película, 4.1% en peso de osmopolímero y 6.9% en peso de agente osmótico mezclado en una mezcla de solvente de dos partes que incluye 65.3% en peso de agua y 18.7% en peso de etanol, la capa osmótica expansible incluirá aproximadamente 31.3% de formador de película, aproximadamente 25.6% de osmopolímero y aproximadamente 43.1% de agente osmótico. En una modalidad, la capa osmótica expansible de la presente invención incluye aproximadamente 31.3% en peso a aproximadamente 43.8% en peso de formador de película. Formulaciones ilustrativas de dicha modalidad incluyen lo siguiente: una capa osmótica expansible que incluye aproximadamente 31.3% en peso de formador de película, de aproximadamente 22.9% en peso a aproximadamente 28.3% en peso de osmopolímero y de aproximadamente 40.4% en peso a aproximadamente 45.8% en peso de agente osmótico; una capa osmótica expansible que incluye aproximadamente 37.5% en peso de formador de película, de aproximadamente 20.8% en peso a aproximadamente 25.7% en peso de osmopolímero y de aproximadamente 36.8% en peso a aproximadamente 41.7% en peso de agente osmótico; y una capa osmótica expansible que incluye aproximadamente 43.8% en peso de formador de película, de aproximadamente 18.7% en peso a aproximadamente 23.1% en peso de osmopolímero y de aproximadamente 33.1% en peso a aproximadamente 37.5% en peso de agente osmótico. En otra modalidad, la capa osmótica expansible de la presente invención se formula para incluir aproximadamente 27.8% en peso a aproximadamente 41.2% en peso de formador de película. Formulaciones ilustrativas de dicha modalidad incluyen las siguientes: una capa osmótica expansible que incluye aproximadamente 27.8% en peso de formador de película, de aproximadamente 24.1 % en peso a aproximadamente 29.7% en peso de osmopolímero, y de aproximadamente 42.5% en peso a aproximadamente 48.1% en peso de agente osmótico; una capa osmótica expansible que incluye aproximadamente 33.3% en peso de formador de película, de aproximadamente 22.2% en peso a aproximadamente 27.5% en peso de osmopolímero y de aproximadamente 39.2% en peso a aproximadamente 44.5% en peso de agente osmótico; y una capa osmótica expansible que incluye aproximadamente 41.2% en peso de formador de película, de aproximadamente 19.6% en peso a aproximadamente 24.2% en peso de osmopolímero y de aproximadamente 34.6% en peso a aproximadamente 39.2% en peso de agente osmótico. En otra modalidad, la capa osmótica expansible de la presente invención incluye de aproximadamente 25% en peso a aproximadamente 35% en peso de formador de película. Las formulaciones ilustrativas de dicha modalidad de la capa osmótica expansible de la presente invención incluyen lo siguiente: una capa osmótica expansible que incluye aproximadamente 25% en peso de formador de película, de aproximadamente 25% en peso a aproximadamente 30.9% en peso de osmopolímero, y de aproximadamente 44.1 % en peso a aproximadamente 50% en peso de agente osmótico; y una capa osmótica expansible que incluye aproximadamente 30% en peso de formador de película, de aproximadamente 23.3% en peso a aproximadamente 28.8% en peso de osmopolímero y de aproximadamente 41.2% en peso a aproximadamente 46.7% en peso de agente osmótico; y una capa osmótica expansible que incluye aproximadamente 35% en peso de formador de película, de aproximadamente 21.7% en peso a aproximadamente 26.8% en peso de osmopolímero y de aproximadamente 38.2% en peso a aproximadamente 43.3% en peso de agente osmótico. La composición de la capa osmótica expansible de la presente invención permite que la capa osmótica expansible sea revestida bajo condiciones de procesamiento variables, que a su vez faciliten la producción comercial de formas de dosis de liberación controlada que tienen capas osmóticas expansibles revestidas. Sorprendentemente, a pesar de los niveles incrementados de formador de película y niveles disminuidos de osmopolímero y agente osmótico incluidos en la capa osmótica expansible de la presente invención, la función de la capa osmótica expansible no está comprometida en relación con las capas osmóticas expansibles previamente producidas. Por lo tanto, la capa osmótica expansible de la presente invención no sólo facilita la producción comercial de formas de dosis de liberación controlada que tienen una capa osmótica expansible revestida, sino que la capa osmótica expansible de la presente invención lo hace sin comprometer el rendimiento de esas formas de dosis. Aunque la capa osmótica expansible de la presente invención se puede producir por la suspensión de revestimiento de la presente invención usando un procedimiento de revestimiento por aspersión, cualquier composición o procedimiento se puede usar para proveer la capa osmótica expansible de la presente invención. En una modalidad, la capa osmótica expansible de la presente invención incluye Natrasol como el formador de película, NaCMC como el osmopolímero y NaCI como el agente osmótico. Igual que la suspensión de revestimiento de la presente invención, sin embargo, la capa osmótica expansible de la presente invención no se limita a Natrasol como el formador de película, NaCMC como el osmopolímero o NaCI como el agente osmótico. Como se aprecia fácilmente, los formadores de película, osmopolímeros y agentes osmóticos adecuados para usarse en la suspensión de revestimiento de la presente invención también son adecuados para usarse en el revestimiento osmótico expansible de la presente invención. La forma de dosis de la presente invención es modalizada por una forma de dosis de liberación controlada que incorpora la capa osmótica expansible de la presente invención. En una modalidad (mostrada en la figura 1), la forma de dosis 10 de la presente invención puede ser una forma de dosis de liberación controlada que incluye una cápsula 12 que contiene una formulación de agente activo líquido 14, una capa osmótica expansible 16 de conformidad con la presente invención que reviste la cápsula 12, una capa semipermeable 18 que reviste la capa osmótica expansible 16, un orifico de salida 20 creado a través de la capa semipermeable 18 y la capa osmótica expansible 16 y opcionalmente una capa de barrera 22 colocada entre la cápsula 12 y la capa osmótica expansible 16 de conformidad con la presente invención. Los materiales y métodos adecuados para formar la cápsula 12 que contienen una formulación de agente activo líquido 14, la capa de barrera opcional 22, la capa semipermeable 18 y el orificio de salida 20 de dicha forma de dosis se enseñan en la patente '572, la patente '280 y la solicitud ?36, cuyos contenidos se han incorporado aquí por una referencia previa. La expresión "agente activo", como se usa aquí, abarca cualquier fármaco, compuesto terapéutico o composición que se pueda suministrar para proveer un beneficio al sujeto destinado. El término agente activo incluye alguicida, antioxidante, purificador de aire, biocida, bactericida, catalizador, reactivo químico, desinfectante, fungicida, agente de fermentación, inhibidor de fertilidad, promotor de fertilidad, germicida, promotor de crecimiento de las plantas, inhibidor de crecimiento de las plantas, conservador, rodenticida, agente de esterilización, esterilizante sexual para insectos y similares. Ejemplos activos ilustrativos que son adecuados para suministrar desde una cápsula de liberación controlada y se pueden incorporar en una formulación de agente activo líquido también se detallan en la patente '572, la patente '280 y la solicitud ?36. Como se usa aquí, la expresión "formulación de agente activo líquido" indica una formulación que tiene un agente activo y es capaz de fluir desde una forma de dosis hacia el ambiente de uso. La formulación puede ser un agente activo líquido neto, o una solución, suspensión, pasta acuosa, emulsión, composición autoemulsionante, solución liposomal u otra composición fluidizable en la cual esté presente el agente activo. La formulación de agente activo líquido puede ser un sólido a temperaturas menores que la temperatura del ambiente de uso, tal como temperatura corporal de humanos o animales, pero el sólido debe convertirse en composición fluidizable después de la administración de la forma de dosis de la presente invención. Un aglutinante, antioxidante, vehículo farmacéuticamente aceptable, ¡ncrementador de penetración o similar puede acompañar al agente activo en la formulación de agente activo líquido, y la formulación de agente activo líquido puede incluir un agente tensioactivo o mezcla de agentes tensioactivos. La formulación de agente activo líquido incluida en una forma de dosis de conformidad con la presente invención se formula de tal manera que el agente activo líquido no degrade físicamente o químicamente el dispositivo que contiene la formulación de agente activo líquido a un grado que comprometa el rendimiento deseado de la forma de dosis. La figura 2 ilustra la forma de dosis 10 de la figura 1 en operación. Al administrar la forma de dosis 10 a un ambiente de operación, el agua del ambiente de operación es extraída a través de la capa semipermeable 18 hacia la capa osmótica expansible 16, lo que causa que la capa osmótica expansible 16 se expanda, como se muestra en la figura 2. A medida que se expande, la capa osmótica expansible 16 ejerce una fuerza de compresión contra la cápsula 12 haciendo que la cápsula 12 se aplaste y expulse la formulación de agente activo liquido 14 contenida dentro de la cápsula 12 a través del orificio de salida 20 y hacia el ambiente de operación a una velocidad controlada durante un periodo deseado. Ventajosamente, el perfil de liberación provisto por el ambiente de la forma de dosis 10 de la presente invención ilustrada en la figura 1 y la figura 2 se puede modificar, según se desee, alterando uno o más aspectos de los diversos componentes de forma de dosis 10, tal como, por ejemplo, alterando el espesor o constitución química de la capa osmótica expansible 16 o la capa semipermeable 18 incluida en la forma de dosis 10. Aunque la figura 1 y la figura 2 ilustran una modalidad preferida de la forma de dosis de la presente invención, la forma de dosis de la presente invención no se limita a dicho dispositivo. La forma de dosis de la presente invención incluye cualquier forma de dosis de liberación controlada que utiliza la capa osmótica expansible de la presente invención. Típicamente, en donde la forma de dosis de la presente invención está diseñada para aplicaciones farmacéuticas humanas y veterinarias, la forma de dosis de la presente invención estará diseñada para proveer suministro del agente activo incluido en la formulación de agente activo líquido durante un periodo que varía de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 24 horas, de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 12 horas, o de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 8 horas, ya que la dosificación puede tener lugar de una vez a varias veces al día. La forma de dosis de la presente invención puede adoptar una amplia variedad de formas, tamaños y configuraciones adaptadas para suministrar un agente activo a un ambiente de uso deseado. Por ejemplo, la forma de dosis de la presente invención incluye administración bucal, implante, anal, glándula artificial, cervical, intrauterina, oído, nariz, dérmica, vaginal, percutánea, subcutánea y sistemas de suministro similares. Alternativamente, la forma de dosis de la presente invención puede estar diseñada para empacar o para suministrar refrescantes del aliento, perfumes, aceites de baño que contienen mecanismos dérmicos, baños de burbujas que contienen compuestos terapéuticos y similares. Además, la forma de dosis de la presente invención puede ser dimensionada, configurada, estructurada y adaptada para suministrar un agente activo en corrientes, acuarios, campos, fábricas, depósitos, instalaciones de laboratorio, casas térmicas, medios de transporte, medios militares, hospitales, clínicas veterinarias, guarderías, granjas, zoológicos, cuartos para enfermos, clínicas y otros lugares de uso. La presente invención también incluye un método de fabricación de una forma de dosis de liberación controlada. El método de la presente invención incluye proveer una forma de dosis intermedia. Como se usa en la descripción del método de la presente invención, el término "forma de dosis intermedia" indica un dispositivo que forma uno o más componentes de una forma de dosis de liberación controlada de la presente invención pero es incompleta como una forma de dosis de conformidad con la presente invención. El método de la presente invención también incluye revestir la forma de dosis intermedia con una capa osmótica expansible de conformidad con la presente invención usando un procedimiento adecuado. En una modalidad, el método de la presente invención incluye proveer una suspensión de revestimiento de conformidad con la presente invención y revestir la forma de dosis intermedia con una capa osmótica expansible de conformidad con la presente invención usando un procedimiento de revestimiento por aspersión. Si se usa un procedimiento de revestimiento por aspersión en el método de la presente invención, el procedimiento de revestimiento por aspersión preferiblemente será un procedimiento de revestimiento por aspersión en húmedo. Sin embargo, en donde el método de la presente invención incluye un procedimiento de revestimiento por aspersión, también se puede emplear un procedimiento de revestimiento por aspersión en seco. En otra modalidad, el método de la presente invención incluye proveer una forma de dosis intermedia que tiene una capa de barrera formada sobre la misma, aunque en una modalidad alternativa, el método de la presente invención incluye proveer una forma de dosis intermedia que carece de una capa de barrera.

EJEMPLO 1 Varios lotes de formas de dosis intermedias se revistieron tanto bajo condiciones de revestimiento en húmedo como en seco usando ya sea una suspensión de revestimiento de conformidad con la presente invención o una suspensión de revestimiento de conformidad con una formulación previamente usada. Las formas de dosis intermedias revestidas de dichos lotes fueron inspeccionadas para imperfecciones a fin de evaluar la sensibilidad al procesamiento de las suspensiones de revestimiento usadas. Después de una primera inspección, las formas de dosis se revistieron con una capa semipermeable y las formas de dosis se inspeccionaron una segunda vez para imperfecciones. Las formas de dosis de cada lote se escogieron para prueba de tasa de liberación in vitro a fin de evaluar el perfil de tasa de liberación logrado por la capa osmótica expansible de conformidad con la presente invención. Las formas de dosis intermedias en cada uno de los lotes se prepararon revistiendo cápsulas de gelatina oblongadas #11 con una capa de barrera. Las cápsulas se llenaron cada una con 200 mg de formulación de agente activo líquido de Guaifenesin y fueron suministradas por Banner Pharmacaps®. Una solución de revestimiento de capa de barrera para la capa de barrera se preparó mezclando 97% en peso de látex Kollicoat SR (30% de sólido) y 3% en peso de polietilenglicol. La solución de revestimiento de capa de barrera después se roció sobre las cápsulas de gelatina en un revestidor Hi de 132 cm, hasta que se logró una ganancia en peso de aproximadamente 40 mg por cápsula. Una vez preparadas, las formas de dosis intermedias se dividieron en ocho lotes diferentes para procesamiento posterior. Se prepararon cuatro suspensiones de revestimiento diferentes para la aplicación de capas osmóticas expansibles. La primera suspensión de revestimiento incluyó 3% en peso de Natrasol, 4.9% en peso de NaCMC (carboximetilcelulosa sódica, 7H4F, PM 700,000), y 8.1% en peso de NaCI mezclado en 62.7% en peso de agua y 21.3% en peso de etanol. La segunda suspensión de revestimiento incluyó 5% en peso de Natrasol, 4.1% en peso de NaCMC (carboximetilcelulosa sódica, 7H4F, PM 700,000) y 6.9% en peso de NaCI mezclado en 62.7% en peso de agua y 21.3% en peso de etanol. La tercera suspensión de revestimiento incluyó 3% en peso de Natrasol, 4.9% en peso de NaCMC (carboximetilcelulosa sódica, 7H4F, PM 700,000) y 8.1 % en peso de NaCI mezclado en 65.3% en peso de agua y 18.7% en peso de etanol. Y la cuarta suspensión de revestimiento incluyó 5% en peso de Natrasol, 4.1% en peso de NaCMC (carboximetilcelulosa sódica, 7H4F, PM 700,000) y 6.9% en peso de NaCI mezclado en 65.3% en peso de agua y 18.7% en peso de etanol. Para preparar cada una de las suspensiones de revestimiento, el Natrasol y NaCMC incluidos en cada suspensión se suspendieron en la cantidad apropiada de etanol en un primer contenedor y, en un segundo contenedor, la cantidad de NaCI incluida en cada suspensión de revestimiento se disolvió en la cantidad de agua apropiada. Las suspensiones de revestimiento después se completaron añadiendo lentamente la solución de NaCI usada en cada suspensión en la suspensión de etanol correspondiente con mezclado constante. Cada una de las cuatro suspensiones de revestimiento se usaron después para revestir los lotes de formas de dosis intermedias, proveyendo un total de ocho operaciones de revestimiento. Las cuatro suspensiones de revestimiento se usaron cada una para revestir dos lotes de formas de dosis intermedias de modo que cada suspensión de revestimiento se pudo usar para revestir un lote de formas de dosis bajo condiciones de procesamiento en seco y un segundo lote de forma de dosis bajo condiciones de procesamiento en húmedo. Cada una de las ocho operaciones de revestimiento se condujo en un revestidor Hi de 60 cm, y los parámetros del procedimiento para cada una de las operaciones de revestimiento, así como las eficiencias de revestimiento logradas, se detallan en el cuadro 1. Las ocho operaciones de revestimiento conducidas se marcaron 24_12 a 24_19, con las operaciones de revestimiento 24_12 y 24_13 utilizando la primera suspensión de revestimiento, las operaciones de revestimiento 24_14 y 24_15 utilizando la segunda suspensión de revestimiento y las operaciones de revestimiento 24_16 y 24_17 utilizando la tercera suspensión de revestimiento, y las operaciones de revestimiento 24 18 y 24_29 utilizando la cuarta suspensión de revestimiento. La ganancia en peso final de capa osmótica expansible lograda en cada uno de los ocho lotes fue de aproximadamente 200 mg por forma de dosis intermedia. o CUADRO 1 ForTemp. Temp. VelociVelociVol. de Presión DistanVol. de Vol. de Eficiencia mulade de dad de dad de aire de de escacia de aire de aire de (%) ción entrada salida aspercharola charola pe de pistola a atomipatrón sión charola lecho zación (°C) (°C) (g/min/ (RPM) (CFM) (cm) (SLPM) (SLPM) pistola) 21-12 1 52-54 35-36 45 10 300-330 -1 12.7 100 40 71 Seco 24-13 1 52-53 32-34 50 10 320-330 -1 12.7 100 40 82 Húmedo 24-14 2 52-54 34-36 45 10 340-350 -1 12.7 100 40 87 Húmedo 24- 5 2 53-55 35-37 40 10 340-350 -1 12.7 100 40 78 Seco 24-16 3 53-54 33-34 45 10 310-320 -1 12.7 100 40 80 Seco 24-17 3 51-52 32-35 50 10 330-350 -1 12.7 100 40 90 Húmedo 24-18 4 52-53 34-35 45 10 340-345 -1 12.7 00 40 89 Húmedo 24-19 4 52-54 36-37 40 10 340-350 -1 12.7 100 40 81 Seco El cuadro 2 detalla la suspensión de revestimiento usada en cada operación de revestimiento, las condiciones de revestimiento de cada operación de revestimiento, la eficiencia de revestimiento lograda por cada operación de revestimiento y el porcentaje de dispositivos agrietados (formas de dosis intermedias revestidas) que resultan de cada operación de revestimiento. Como se aprecia fácilmente por referencia al cuadro 2, las operaciones de revestimiento 24_14 y 24_18, que se condujeron bajo condiciones de procesamiento en húmedo y utilizaron suspensiones de revestimiento de conformidad con la presente invención, no produjeron ningún dispositivo agrietado. Por el contrario, las operaciones de revestimiento 24_13 y 24_17, que también se condujeron bajo condiciones de procesamiento en húmedo pero que utilizaron suspensiones de revestimiento de conformidad con una formulación previamente usada, produjeron un porcentaje medible de dispositivos agrietados con 0.19% de los dispositivos producidos en la operación de revestimiento 24_ 3 presentando grietas y 0.14% de los dispositivos producidos en la operación de revestimiento 24_ 7 mostrando grietas. Ninguna de las cuatro suspensiones de revestimiento produjo dispositivos que tuvieran capas osmóticas expansibles agrietadas cuando las operaciones de revestimiento se monitorearon para asegurar los procedimientos de revestimiento. Como se aprecia fácilmente a partir de los resultados provistos en el cuadro 2, las formulaciones de revestimiento de la presente invención no muestran la sensibilidad al procesamiento que caracteriza las formulaciones de revestimiento previamente usadas. o CUADRO 2 Operación Formulación Condición % de eficiencia % de sistema agrietado de revestide revestide miento miento revestimiento NaCMC Natrosol NaCI Agua Etanol (revestimiento Revestido Revestido (%) (%) (%) (%) (%) osmótico) con con memrevestimiento brana de CA osmótico 24 12 4.9 3 8.1 62.7 21.3 en seco 71 0.00 0.00 24 13 4.9 3 8.1 62.7 21.3 en húmedo 82 0.19 1.98 24 14 4.1 5 6.9 62.7 21.3 en húmedo 87 0.00 0.00 24 15 4.1 5 6.9 62.7 21.3 en seco 78 0.00 0.00 24 16 4.9 3 8.1 65.3 18.7 en seco 80 0.00 0.12 24 17 4.9 3 8.1 65.3 18.7 en húmedo 90 0.14 4.95 24 18 4.1 6 6.9 65.3 18.7 en húmedo 89 0.00 0.00 24 19 4.1 5 8.9 65.3 18.7 en seco 81 0.00 0.00 Después de que cada lote de formas de dosis intermedias fue inspeccionado, los dispositivos se revistieron con una capa semipermeable. La solución de revestimiento usada para revestir cada lote con una capa semipermeable se preparó disolviendo acetato de celulosa (CA398-10) y Pluronic F108 a una relación de aproximadamente 4:1 (p/p) en acetona de tal manera que se proveyó una solución de revestimiento final que contenía 4% (p/v) de sólidos. La solución de revestimiento después se aplicó a cada lote de dispositivos en un revestidor Hi de 60 cm a una velocidad de aproximadamente 180 g/min, con la ganancia en peso final de capa semipermeable siendo de aproximadamente 125 mg por dispositivo. Después de revestir cada lote con una capa semipermeable, los dispositivos ahora revestidos con una capa osmótica expansible y una capa semipermeable, se inspeccionaron por segunda vez. Los resultados de la segunda inspección también se delinean en el cuadro 2. Significativamente, después de que los dispositivos de la operación de revestimiento 24_13 y la operación de revestimiento 24_17 fueron revestidos con una capa semipermeable, la incidencia de dispositivos agrietados incrementó notablemente. El porcentaje de sistemas agrietados en la operación de revestimiento 24_13 incrementó de 0.98% a 1.98%, mientras que el porcentaje de sistemas agrietados en la operación de revestimiento 24_17 incrementó de 0.14% a 4.95%, indicando que los efectos de la sensibilidad al procesamiento de las formulaciones previamente usadas empeoró a medida que las formas de dosis eran procesadas posteriormente.

Además, el porcentaje de sistemas agrietados en la operación de revestimiento 24_16 incrementó a 0.12% después de que los dispositivos incluidos en ese lote fueron revestidos con una capa semipermeable. Sin embargo, aún después de revestir con una capa semipermeable, los lotes producidos en operaciones de revestimiento 24_14, 24_15, 24_18 y 24_19 (en donde las formas de dosis intermedias fueron revestidas con una capa osmótica expansible de conformidad con la presente invención usando una suspensión de revestimiento de conformidad con la presente invención bajo condiciones de procesamiento en húmedo y en seco) permaneció libre de dispositivos agrietados.

EJEMPLO 2 Para comparar la función de una capa osmótica expansible de conformidad con la presente invención, con la función de una capa osmótica expansible previamente usada, los dispositivos de cada uno de los lotes procesados en el ejemplo 1 se probaron in vitro. Los dispositivos sin grietas se seleccionaron de cada uno de los ocho lotes y se proveyeron con un orificio de salida. El orificio de salida de cada uno de los dispositivos se formó usando una microbroca programable y fue de aproximadamente 1016 µ de diámetro y 762 µ de profundidad. Una vez provisto con un orificio de salida, los dispositivos se introdujeron en 900 mi de Al F y el perfil de tasa de liberación se determinó usando un método de paleta USP II a una velocidad de agitación de 100-rpm. La concentración de Guaifenesin en el medio de liberación se probó con un espectrofotómetro de UV a una longitud de onda de 276 nm. La figura 3 provee una gráfica que ilustra una comparación de los perfiles de tasa de liberación provistos por los dispositivos producidos en cada uno de los ocho lotes descritos en el ejemplo 1. Como se puede apreciar por la referencia en la figura 3, los dispositivos generados en las operaciones de revestimiento 24_14, 24_15, 24_18 y 24_19 proveyeron sustancialmente el mismo rendimiento de liberación controlado que los dispositivos generados en las operaciones de revestimiento 24_12, 24_13, 24_16 y 24_17.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una suspensión de revestimiento que comprende; un osmopolímero; un agente osmótico; un formador de película, en donde la suspensión de revestimiento incluye de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 7% en peso de formador de película; y un sistema de solvente de dos partes. 2 - La suspensión de revestimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el contenido de sólidos total es de aproximadamente 16% en peso a aproximadamente 20% en peso. 3.- La suspensión de revestimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el contenido de sólidos total es de aproximadamente 6% en peso a aproximadamente 18% en peso. 4 - La suspensión de revestimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el contenido de sólidos total es de aproximadamente 16% en peso. 5. - La suspensión de revestimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el contenido de sólidos total es de aproximadamente 18% en peso. 6. - La suspensión de revestimiento de conformidad con la reivindicación , caracterizada además porque el contenido de sólidos total es de aproximadamente 20% en peso. 7. - La suspensión de revestimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la relación de osmopolímero a agente osmótico en la suspensión de revestimiento es de aproximadamente 0.5:1 a aproximadamente 0.7:1. 8. - La suspensión de revestimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque la relación de osmopolímero a agente osmótico en la suspensión de revestimiento es de aproximadamente 0.6:1. 9.- La suspensión de revestimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque la suspensión de revestimiento incluye aproximadamente 5% en peso de formador de película. 10. - La suspensión de revestimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque la suspensión de revestimiento incluye aproximadamente 6% en peso de formador de película. 11. - La suspensión de revestimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque la suspensión de revestimiento incluye aproximadamente 7% en peso de formador de película. 12. - La suspensión de revestimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el sistema de solvente de dos partes representa de aproximadamente 80% en peso a aproximadamente 84% en peso de la suspensión de revestimiento. 13. - La suspensión de revestimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el sistema de solvente de dos partes representa de aproximadamente 80% en peso a aproximadamente 82% en peso de la suspensión de revestimiento. 14. - La suspensión de revestimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el sistema de solvente de dos partes representa de aproximadamente 80% en peso de la suspensión de revestimiento. 15. - La suspensión de revestimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el sistema de solvente de dos partes representa de aproximadamente 82% en peso de la suspensión de revestimiento. 16. - La suspensión de revestimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el sistema de solvente de dos partes representa de aproximadamente 84% en peso de la suspensión de revestimiento. 17. - La suspensión de revestimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el osmopolímero, el agente osmótico y el formador de película representan de aproximadamente 16% en peso a aproximadamente 20% en peso de la suspensión de revestimiento, con la suspensión de revestimiento incluyendo de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 7% en peso de formador de película, de aproximadamente 3% en peso a aproximadamente 6.2% en peso de osmopolímero, y de aproximadamente 5.3% en peso a aproximadamente 10% en peso de agente osmótico. 18. - La suspensión de revestimiento de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque el sistema de solvente de dos partes representa de aproximadamente 80% en peso a aproximadamente 84% en peso de la suspensión de revestimiento. 19. - La suspensión de revestimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el sistema de solvente de dos partes incluye un solvente orgánico y un solvente acuoso, en donde el solvente orgánico es miscible con el solvente acuoso y el osmopolímero es deficientemente soluble en el solvente orgánico. 20. - La suspensión de revestimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el sistema de solvente de dos partes comprende etanol y agua. 21. - La suspensión de revestimiento de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque la relación de etanol a agua incluida en el sistema de solvente de dos partes es de aproximadamente 1 :2 a aproximadamente 1 :4. 22. - La suspensión de revestimiento de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque la relación de etanol a agua incluida en el sistema de solvente de dos partes es de aproximadamente 1:2.2 a aproximadamente 1:3.5. 23. - La suspensión de revestimiento de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque el osmopolímero, el agente osmótico y el formador de película representan de aproximadamente 16% en peso de la suspensión de revestimiento, y la relación de etanol a agua incluida en el sistema de solvente de dos partes es de aproximadamente 1 :3 a aproximadamente 1 :3.5. 24.- La suspensión de revestimiento de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque el osmopolímero, el agente osmótico y el formador de película representan de aproximadamente 20% en peso de la suspensión de revestimiento, y la relación de etanol a agua incluida en el sistema de solvente de dos partes es de aproximadamente 1 :2 a aproximadamente 1 :2.2. 25. - La suspensión de revestimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el osmopolímero, el agente osmótico y el formador de película representan de aproximadamente 16% en peso de la suspensión de revestimiento, con la suspensión de revestimiento incluyendo aproximadamente 5% en peso de formador de película, de aproximadamente 3.7% en peso a aproximadamente 4.5% en peso de osmopolímero, y de aproximadamente 6.5% en peso a aproximadamente 7.3% en peso de agente osmótico. 26. - La suspensión de revestimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el osmopolímero, el agente osmótico y el formador de película representan de aproximadamente 16% en peso de la suspensión de revestimiento, con la suspensión de revestimiento incluyendo aproximadamente 5% en peso de formador de película, aproximadamente 4.1 % en peso de osmopolímero, y 6.9% en peso de agente osmótico. 27. - La suspensión de revestimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el osmopolímero, el agente osmótico y el formador de película representan de aproximadamente 16% en peso de la suspensión de revestimiento, con la suspensión de revestimiento incluyendo aproximadamente 6% en peso de formador de película, de aproximadamente 3.3% en peso a aproximadamente 4.1 % en peso de osmopolímero, y de aproximadamente 5.9% en peso a aproximadamente 6.7% en peso de agente osmótico. 28. - La suspensión de revestimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el osmopolímero, el agente osmótico y el formador de película representan de aproximadamente 6% en peso de la suspensión de revestimiento, con la suspensión de revestimiento incluyendo aproximadamente 6% en peso de formador de película, aproximadamente 3.7% en peso de osmopolímero, y 6.3% en peso de agente osmótico. 29. - La suspensión de revestimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el osmopolímero, el agente osmótico y el formador de película representan de aproximadamente 16% en peso de la suspensión de revestimiento, con la suspensión de revestimiento incluyendo aproximadamente 7% en peso de formador de película, de aproximadamente 3% en peso a aproximadamente 3.7% en peso de osmopolímero, y de aproximadamente 5.3% en peso a aproximadamente 6% en peso de agente osmótico. 30.- La suspensión de revestimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el osmopolímero, el agente osmótico y el formador de película representan de aproximadamente 16% en peso de la suspensión de revestimiento, con la suspensión de revestimiento incluyendo aproximadamente 7% en peso de formador de película, aproximadamente 3.4% en peso de osmopolímero, y 5.6% en peso de agente osmótico. 31.- La suspensión de revestimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el osmopolímero, el agente osmótico y el formador de película representan de aproximadamente 18% en peso de la suspensión de revestimiento, con la suspensión de revestimiento incluyendo aproximadamente 5% en peso de formador de película, de aproximadamente 4.3% en peso a aproximadamente 5.4% en peso de osmopolímero, y de aproximadamente 7.6% en peso a aproximadamente 8.7% en peso de agente osmótico. 32.- La suspensión de revestimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el osmopolímero, el agente osmótico y el formador de película representan de aproximadamente 18% en peso de la suspensión de revestimiento, con la suspensión de revestimiento incluyendo aproximadamente 5% en peso de formador de película, aproximadamente 4.9% en peso de osmopolímero, y 8.1 % en peso de agente osmótico. 33.- La suspensión de revestimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el osmopolímero, el agente osmótico y el formador de película representan de aproximadamente 18% en peso de la suspensión de revestimiento, con la suspensión de revestimiento incluyendo aproximadamente 6% en peso de formador de película, de aproximadamente 4% en peso a aproximadamente 4.9% en peso de osmopolímero, y de aproximadamente 7.1 % en peso a aproximadamente 8% en peso de agente osmótico. 34.- La suspensión de revestimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el osmopolímero, el agente osmótico y el formador de película representan de aproximadamente 18% en peso de la suspensión de revestimiento, con la suspensión de revestimiento incluyendo aproximadamente 6% en peso de formador de película, aproximadamente 4.5% en peso de osmopolímero, y 7.5% en peso de agente osmótico. 35.- La suspensión de revestimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el osmopolímero, el agente osmótico y el formador de película representan de aproximadamente 18% en peso de la suspensión de revestimiento, con la suspensión de revestimiento incluyendo aproximadamente 7% en peso de formador de película, de aproximadamente 3.7% en peso a aproximadamente 4.5% en peso de osmopolímero, y de aproximadamente 6.5% en peso a aproximadamente 7.3% en peso de agente osmótico. 36 - La suspensión de revestimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el osmopolímero, el agente osmótico y el formador de película representan de aproximadamente 18% en peso de la suspensión de revestimiento, con la suspensión de revestimiento incluyendo aproximadamente 7% en peso de formador de película, aproximadamente 4.1 % en peso de osmopolímero, y 6.9% en peso de agente osmótico. 37. - La suspensión de revestimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el osmopolímero, el agente osmótico y el formador de película representan de aproximadamente 20% en peso de la suspensión de revestimiento, con la suspensión de revestimiento incluyendo aproximadamente 5% en peso de formador de película, de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 6.2% en peso de osmopolímero, y de aproximadamente 8.8% en peso a aproximadamente 10% en peso de agente osmótico. 38. - La suspensión de revestimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el osmopolímero, el agente osmótico y el formador de película representan de aproximadamente 20% en peso de la suspensión de revestimiento, con la suspensión de revestimiento incluyendo aproximadamente 5% en peso de formador de película, aproximadamente 5.6% en peso de osmopolímero, y 9.4% en peso de agente osmótico. 39. - La suspensión de revestimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el osmopolímero, el agente osmótico y el formador de película representan de aproximadamente 20% en peso de la suspensión de revestimiento, con la suspensión de revestimiento incluyendo aproximadamente 6% en peso de formador de película, de aproximadamente 4.7% en peso a aproximadamente 5.8% en peso de osmopolímero, y de aproximadamente 8.2% en peso a aproximadamente 9.3% en peso de agente osmótico. 40. - La suspensión de revestimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el osmopolímero, el agente osmótico y el formador de película representan de aproximadamente 20% en peso de la suspensión de revestimiento, con la suspensión de revestimiento incluyendo aproximadamente 6% en peso de formador de película, aproximadamente 5.3% en peso de osmopolímero, y 8.7% en peso de agente osmótico. 41. - La suspensión de revestimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el osmopolímero, el agente osmótico y el formador de película representan de aproximadamente 20% en peso de la suspensión de revestimiento, con la suspensión de revestimiento incluyendo aproximadamente 7% en peso de formador de película, de aproximadamente 4.3% en peso a aproximadamente 5.4% en peso de osmopolímero, y de aproximadamente 7.6% en peso a aproximadamente 8.7% en peso de agente osmótico. 42. - La suspensión de revestimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el osmopolímero, el agente osmótico y el formador de película representan de aproximadamente 20% en peso de la suspensión de revestimiento, con la suspensión de revestimiento incluyendo aproximadamente 7% en peso de formador de película, aproximadamente 4.9% en peso de osmopolímero, y 8.1 % en peso de agente osmótico. 43. - La suspensión de revestimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el formador de película comprende un material seleccionado del grupo que consiste de hidroxietilcelulosa, tal como Natrasol, hidroxipropilmetilcelulosa,. metilcelulosa, polímero de injerto de alcohol polivinílico-polietilenglicol, y polímeros de polivinilpirrolidona tales como Kollidone® 25, Kollidone® 30, y Kollidone® VA-64. 44.- La suspensión de revestimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el formador de película comprende hidroxietilcelulosa, tal como Natrasol, el osmopolímero comprende NaCMC, y el agente osmótico comprende NaCI. 45.- Un revestimiento osmótico que comprende; un osmopolímero; un agente osmótico, con el osmopolímero y agente osmótico juntos representando de aproximadamente 55% en peso a aproximadamente 76% en peso del revestimiento osmótico; y un formador de película, con el formador de película representando de aproximadamente 25% en peso a aproximadamente 44% en peso del revestimiento osmótico. 46. - El revestimiento osmótico de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado además porque el revestimiento osmótico comprende aproximadamente de 31.3% en peso a aproximadamente 43.8% en peso del formador de película. 47. - El revestimiento osmótico de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque el revestimiento osmótico comprende aproximadamente 31.3% en peso de formador de película, de aproximadamente 22.9% en peso a aproximadamente 28.3 % en peso de osmopolímero, y de aproximadamente 40.4% en peso a aproximadamente 45.8% en peso de agente osmótico. 48. - El revestimiento osmótico de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque el revestimiento osmótico comprende aproximadamente 37.5% en peso de formador de película, de aproximadamente 20.8% en peso a aproximadamente 25.7 % en peso de osmopolímero, y de aproximadamente 36.8% en peso a aproximadamente 41.7% en peso de agente osmótico. 49. - El revestimiento osmótico de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque el revestimiento osmótico comprende aproximadamente 43.8% en peso de formador de película, de aproximadamente 18.7% en peso a aproximadamente 23.1 % en peso de osmopolímero, y de aproximadamente 33.1% en peso a aproximadamente 37.5% en peso de agente osmótico. 50.- El revestimiento osmótico de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado además porque el revestimiento osmótico comprende de aproximadamente 27.8% en peso a aproximadamente 41.2% en peso de formador de película. 51.- El revestimiento osmótico de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado además porque el revestimiento osmótico comprende aproximadamente 27.8% en peso de formador de película, de aproximadamente 24.1% en peso a aproximadamente 29.7 % en peso de osmopolímero, y de aproximadamente 42.5% en peso a aproximadamente 48.1 % en peso de agente osmótico. 52. - El revestimiento osmótico de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado además porque el revestimiento osmótico comprende aproximadamente 33.3% en peso de formador de película, de aproximadamente 22.2% en peso a aproximadamente 27.5 % en peso de osmopolímero, y de aproximadamente 39.2% en peso a aproximadamente 44.5% en peso de agente osmótico. 53. - El revestimiento osmótico de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado además porque el revestimiento osmótico comprende aproximadamente 41.2% en peso de formador de película, de aproximadamente 19.6% en peso a aproximadamente 24.2 % en peso de osmopolímero, y de aproximadamente 34.6% en peso a aproximadamente 39.2% en peso de agente osmótico. 54. - El revestimiento osmótico de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado además porque el revestimiento osmótico comprende aproximadamente de 25% en peso a aproximadamente 35% en peso del formador de película. 55.- El revestimiento osmótico de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado además porque el revestimiento osmótico comprende aproximadamente 25% en peso de formador de película, de aproximadamente 25% en peso a aproximadamente 30.9 % en peso de osmopolímero, y de aproximadamente 44.1% en peso a aproximadamente 50% en peso de agente osmótico. 56.- El revestimiento osmótico de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado además porque el revestimiento osmótico comprende aproximadamente 30% en peso de formador de película, de aproximadamente 23.3% en peso a aproximadamente 28.8 % en peso de osmopolímero, y de aproximadamente 41.2% en peso a aproximadamente 46.7% en peso de agente osmótico. 57. - El revestimiento osmótico de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado además porque el revestimiento osmótico comprende aproximadamente 35% en peso de formador de película, de aproximadamente 21.7% en peso a aproximadamente 26.8 % en peso de osmopolímero, y de aproximadamente 38.2% en peso a aproximadamente 43.3% en peso de agente osmótico. 58. - El revestimiento osmótico de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado además porque el formador de película comprende un material seleccionado del grupo que consiste de hidroxietilcelulosa, tal como Natrasol, hidroxipropilmetilcelulosa,. metilcelulosa, polímero de injerto de alcohol polivinílico-polietilenglicol, y polímeros de polivinilpirrolidona tales como Kollidone® 25, Kollidone® 30, y Kollidone® VA-64. 59 - El revestimiento osmótico de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado además porque el formador de película comprende hidroxietilcelulosa, tal como Natrasol, el osmopolímero comprende NaCMC, y el agente osmótico comprende NaCl. 60.- Una forma de dosis de liberación controlada, que comprende: una formulación de agente activo contenida dentro de una cápsula; un revestimiento osmótico provisto sobre la cápsula, el revestimiento osmótico comprendiendo un osmopolímero, un agente osmótico y un formador de película, con el osmopolímero y agente osmótico juntos representando de aproximadamente 55% en peso a aproximadamente 76% en peso del revestimiento osmótico y el formador de película representando de aproximadamente 25% en peso a aproximadamente 44% en peso del revestimiento osmótico; una capa semipermeable; y una capa de barrera opcional ubicada entre la cápsula y el revestimiento osmótico. 61.- Un método para proveer un revestimiento osmótico, el método comprende; proveer una forma de dosis intermedia; proveer una suspensión de revestimiento que comprende un osmopolímero, un agente osmótico, un formador de película, en donde la suspensión de revestimiento incluye de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 7% en peso de formador de película; y un sistema de solvente de dos partes; revestir la forma de dosis intermedia con la suspensión de revestimiento de tal manera que la forma de dosis intermedia sea revestida con un revestimiento osmótico. 62. - El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque el revestimiento de la forma de dosis intermedia con la suspensión de revestimiento se lleva a cabo bajo condiciones de procesamiento en húmedo. 63. - El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque el revestimiento de la forma de dosis intermedia se lleva a cabo bajo condiciones de procesamiento en seco.