CN105287427B - 一种利福平半固体胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明的目的在于解决现有利福平半固体硬胶囊封口技术缺陷，提供了一种利福平半固体胶囊及其制备方法，属于药物制剂技术领域。该胶囊由半固体内容物、胶囊壳和胶囊壳包衣材料组成；半固体内容物包括30wt％‑40wt％的利福平，40wt％‑55wt％的脂溶性基质，10wt％‑20wt％的增溶剂；胶囊壳包衣材料质量为半固体内容物质量的5wt％‑15wt％。其制备方法为，将脂溶性基质、增溶剂、利福平混匀填充于硬胶囊壳中并密封；再将制备好的半固体胶囊用包衣液进行一次或两次包衣处理，得到产品。该胶囊及其制备方法解决了利福平半固体胶囊制剂含量均匀度以及产品运输过程中由于极端高温造成胶囊泄露的问题，使药品质量更加可靠，贮存管理、运输和销售更加方便；满足国内广大结核病患者的需要。

Description

一种利福平半固体胶囊及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种利福平半固体胶囊及其制备方法。

背景技术

利福平(Rifampicin，RFP)，分子式：C₄₃H₅₈N₄O₁₂(M＝822.95)，化学名称为3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]-利福霉素。本品为鲜红色或暗红色的结晶性粉末，无臭、无味，在氯仿中易溶，在甲醇中溶解。利福平为脂溶性药物，在水中的溶解度很小(0.027％)，结构式如下：

利福平是一种利福霉素类的一种广谱抗生素，对结合杆菌有较强抗菌作用，对革兰氏阳性或阴性细菌、病毒等也有疗效。目前有多种利福霉素衍生物，但是利福平形式的衍生物在临床使用上具有深远意义。常用的利福平制剂为利福平胶囊、软胶囊、片、乳膏、滴眼剂和注射剂。

脂溶性基质药物传输系统近二十年尤其受到重视，尤其是难溶解或者难吸收的药物非常适用于该系统。脂溶性基质药物给药系统的主要应用目的是通过提高溶解度增加生物利用度，淋巴系统靶向，调节肠上皮相关药物的转运和分布。其它应用还有包埋药物以达到掩味和保护药物活性的作用，以及应用到缓释药物剂型中。根据选择辅料不同和处方工艺不同，可以获得多种药物传输系统，包括物理混合物，液/固溶液，固体分散体和自微乳化/自纳米乳化给药系统。这些给药系统可以直接整合灌入胶囊，或者颗粒、微丸，干粉填充胶囊或者制备片剂。

液体或半固体硬胶囊其优势在于高温下将液态或半固态的内容物灌装进硬胶囊，保证了灌装时剂量的准确；制备完成后的胶囊在室温下为半固体、固体，易于保存与运输；制备过程中不需粘合剂、润滑剂、助流剂等辅料，防止药物遇空气氧化，而且制备工艺简单，成本低廉。

液体或半固体胶囊的有效封口技术早在1981年就开始出现。目前主要的封口技术包括利用含水乙醇的明胶液封口和利用微型喷雾封口等。其中明胶液封口法操作难于掌握，而微喷雾法操作易于掌握且封口效果较好。此外还有明胶带封口等不同技术。目前的硬胶囊封口技术均需要特殊设备进行操作。

但是，现有的利福平半固体硬胶囊封口存在变形、漏液等问题，因此有必要开发出一种新的利福平半固体硬胶囊的封口技术。

发明内容

本发明的目的在于解决现有利福平半固体硬胶囊封口技术缺陷，提供了一种利福平半固体胶囊及其制备方法。该胶囊及其制备方法解决了利福平半固体胶囊制剂含量均匀度以及产品运输过程中由于极端高温造成胶囊泄露的问题，使药品质量更加可靠，贮存管理、运输和销售更加方便；满足国内广大结核病患者的需要。

一种利福平半固体胶囊，由半固体内容物、胶囊壳和胶囊壳包衣材料组成；所述的半固体内容物包括30wt％-40wt％的利福平，40wt％-55wt％的脂溶性基质，10wt％-20wt％的增溶剂，总的质量含量为100wt％；所述的胶囊壳包衣材料质量为半固体内容物质量的5wt％-15wt％；

其中，所述的脂溶性基质为可可豆脂，半合成脂肪酸甘油酯，全合成脂肪酸甘油酯和硬脂酸中的一种或多种的混合物；

所述的增溶剂为吐温类化合物、司盘类化合物和山嵛酸甘油酯中的一种或多种的混合物，较好的增溶剂为吐温80和司盘20；

所述的胶囊壳为明胶硬壳胶囊或羟丙基甲基纤维素硬壳胶囊；

所述的包衣材料为胃溶性包衣，包括成膜剂、抗粘剂和增塑剂；

所述成膜剂、抗粘剂和增塑剂三者总重为100wt％，成膜剂占70wt％-90wt％，抗粘剂占0wt％-20wt％，增塑剂占5wt％-25wt％；

所述的成膜剂为丙烯酸树脂类化合物、纤维素衍生物类化合物和聚乙烯醇类化合物中的一种或多种的混合物；

所述的丙烯酸树脂类化合物为甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型；所述的纤维素衍生物类化合物为甲氧基含量为28.0-30.0％的羟丙基甲基纤维素和乙氧基含量为48.0-49.5％的乙基纤维素；所述的聚乙烯醇类化合物为醇解度在87-89％的聚乙烯醇；

所述的抗粘剂为滑石粉、二氧化硅等；

所述的增塑剂为分子量在200-10000的聚乙二醇类化合物、三醋酸甘油酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、枸橼酸三丁酯、枸橼酸三乙酯和乙酰基枸橼酸三丁酯中的一种或多种；

包衣材料中还可以包括增稠剂和表面活性剂；

所述增稠剂加入量为成膜剂、抗粘剂和增塑剂三者总重的3-6wt％，表面活性剂加入量为成膜剂、抗粘剂和增塑剂三者总重的4-7wt％；

所述的增稠剂为硬脂酸等；

所述的表面活性剂为十二烷基硫酸钠等。

上述的利福平半固体胶囊的制备方法，包括如下步骤：

(1)按照上述比例将脂溶性基质、增溶剂在温度80～95℃下混匀，然后在70～80℃下加入利福平，混匀；再在40～65℃下将混合物填充于硬胶囊壳中并密封，然后将胶囊以胶囊帽向上的方式排列，于40～60℃保温30～60分钟后，冷却至室温；

较好的混匀方法为：手工搅拌、机械搅拌或者高压乳匀；

(2)将包衣材料用溶剂溶解成包衣液，再将步骤(1)制备的胶囊于包衣锅中用包衣液进行一次或两次包衣处理，包衣次数的选择取决于包衣材料中增塑剂的种类以及包衣片床温度，然后将包衣后的半固体胶囊干燥，得到产品；

其中，所述的溶剂为水、乙醇或乙醇水溶液等；

所述溶剂占所配制包衣液总重量的70％-90％；

所述包衣工艺为：包衣片床温度为28℃～45℃，雾化气压0.6×10⁵Pa～0.8×10⁵Pa。

经检测，本发明制备的利福平半固体胶囊的溶出符合中国药典标准，高温放置30天不漏液。

与现有技术相比，本发明的优势在于：

1、本发明的利福平半固体胶囊，解决了现有技术中利福平制剂含量均匀度以及由于内容物高温冷却后硬胶囊封口的漏液问题；

2、本胶囊的制备方法可利用现有制剂设备生产，无需额外投资和设备改造；

3、本发明使利福平胶囊质量稳定，不漏药；满足国内广大结核病患者的需要。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明做进一步的说明。

实施例1

利福平半固体胶囊处方：

胶囊内容物处方：

包衣液处方：

利福平半固体胶囊制备方法如下：

将处方量的混合脂肪酸甘油酯、吐温80和硬脂酸用蒸汽加热至80～85℃，并在该温度下高压乳匀，然后冷却至70～75℃，加入处方量的利福平，并在该温度下手工搅拌60分钟，使药物充分混合；再将混合物在50～60℃下灌装进红色不透明0号明胶硬胶囊中并密封；再将密封的胶囊以胶囊帽向上的方式排列在胶囊板上，58～60℃保温30分钟，然后冷却至室温；

将十二烷基硫酸钠和PEG6000加入400g水中，搅拌至十二烷基硫酸钠溶解；再加入硬脂酸和甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型，在8000rpm转速下高速搅拌分散30分钟，形成胶体分散液；再将滑石粉加入121g水中，在8000rpm转速下高速搅拌分散10分钟后，加入到聚合物胶体分散液中，搅拌混合20分钟，再过60目筛去除未分散物得到包衣液；并且在包衣过程中保持搅拌。

采用常规高效包衣技术进行胶囊包衣，喷枪距离片床距离10cm，雾化气压0.8×10⁵Pa，片床温度28～35摄氏度，包衣增重控制在胶囊内容物重量的5％；包衣后于40℃烘箱中干燥2小时，得到产品。

成品检验：

外观检查：包衣后胶囊外观合格率大于99％，合格率与未包衣胶囊无差别。

检查合格后进行铝塑板包装：1)置稳定性考察箱40℃±2℃放置30天，模拟运输过程中的极端高温条件，分别于第0天、第10天、第30天各取样24粒，测定泄漏率。

2)置稳定性考察箱25℃±2℃、RH 60％±10％进行长期稳定性考察，分别于第0天、第3个月和第9个月各取样24粒，检测泄漏率、45分钟平均溶出度、平均含量及有关物质限度，用以考察包衣前后半固体胶囊质量变化。

检测结果如下：

表1、实施例1制得的利福平胶囊质量检测结果

实施例2

利福平半固体胶囊处方：

胶囊内容物处方：

包衣液1处方：

利福平半固体胶囊制备方法：

将处方量的可可豆脂、司盘-20、司盘-40和吐温-80蒸汽加热至80～90℃，机械搅拌混合均匀；将上述物料冷却至70～80℃，加入处方量的利福平，机械搅拌60分钟，使药物充分混合均匀，再将物料冷却至40～50℃后，灌装进红色不透明羟丙基甲基纤维素胶囊中并密封；然后将胶囊以胶囊帽向上的方式排列在胶囊板上，于45℃保温45分钟后，冷却至室温；

在30～50rpm转速下，将乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、邻苯二甲酸二乙酯加入500g的90％乙醇水溶液中，充分搅拌溶解，再添加剩余处方量的90％乙醇水溶液，搅拌30分钟，制得包衣液1；

在30～50rpm转速下，将羟丙基甲基纤维素和邻苯二甲酸二甲酯加入400g的75％乙醇水溶液中，充分溶解，再添加剩余处方量75％乙醇混合均匀，搅拌30分钟，制得包衣液2；

采用常规高效包衣技术，利用包衣液1进行胶囊包衣，喷枪距离片床距离10cm，雾化气压0.6×10⁵Pa，片床温度30～35℃，包衣增重控制在胶囊内容物重量的5％；在雾化气压0.6×10⁵Pa，片床温度35～45℃下，利用包衣液2进行第二次包衣，第二次包衣增重控制在胶囊内容物重量的10％；包衣后于40℃烘箱中干燥3小时，得到产品。

成品检验：

外观检查：包衣后胶囊外观合格率大于99％，合格率与未包衣胶囊无差别。

检查合格后进行铝塑板包装：1)置稳定性考察箱40℃±2℃放置30天，模拟运输过程中的极端高温条件，分别于第0天、第10天、第30天各取样24粒，测定泄漏率。

2)置稳定性考察箱25℃±2℃、RH 60％±10％进行长期稳定性考察，分别于第0天、第3个月和第9个月各取样24粒，检测泄漏率、45分钟平均溶出度、平均含量及有关物质限度，用以考察包衣前后半固体胶囊质量变化。

检测结果如下：

表2、实施例2制得的利福平胶囊质量检测结果

实施例3

利福平半固体胶囊处方：

胶囊内容物处方：

包衣液处方：

利福平半固体胶囊制备方法：

将处方量可可豆脂、司盘-20、吐温-80和吐温-85蒸汽加热至90～95℃，手工搅拌混合均匀；再将上述物料冷却至70～75℃，加入处方量利福平，机械搅拌60分钟，使药物充分混合均匀，再将物料冷却至55～65℃，灌装进红色不透明羟丙基甲基纤维素胶囊中并密封；然后再将胶囊按照胶囊帽向上的方式排列在胶囊板上，40℃保温60分钟，然后冷却至室温；

边搅拌边将聚乙烯醇加入20℃水中，搅拌均匀，缓慢升温至95℃，保温2～2.5小时，再加入枸橼酸三丁酯、邻苯二甲酸二丁酯和滑石粉搅拌1小时，得到包衣液；

采用常规高效包衣技术进行胶囊包衣，喷枪距离片床距离10cm，雾化气压0.8×10⁵Pa，片床温度35～45℃，包衣增重控制在胶囊内容物重量的10％；包衣后于30℃烘箱中干燥3小时，得到产品。

成品检验：

外观检查：包衣后胶囊外观合格率大于99％，合格率与未包衣胶囊无差别。

检查合格后进行铝塑板包装：1)置稳定性考察箱40℃±2℃放置30天，模拟运输过程中的极端高温条件，分别于第0天、第10天、第30天各取样24粒，测定泄漏率。

2)置稳定性考察箱25℃±2℃、RH 60％±10％进行长期稳定性考察，分别于第0天、第3个月和第9个月各取样24粒，检测泄漏率、45分钟平均溶出度、平均含量及有关物质限度，用以考察包衣前后半固体胶囊质量变化。

检测结果如下：

表3、实施例3制得的利福平胶囊质量检测结果

实施例4

利福平半固体胶囊处方：

胶囊内容物处方：

包衣液处方：

利福平半固体胶囊制备方法：

将处方量的混合脂肪酸甘油酯、山嵛酸单甘油酯和硬脂酸蒸汽加热至85～90℃，高压乳匀；再将上述物料冷却至75～80℃，加入处方量利福平，机械搅拌60分钟，使药物充分混合均匀；然后将物料冷却至55～65℃，灌装进红色不透明0号羟丙基甲基纤维素胶囊中；再将胶囊以胶囊帽向上的方式排列在胶囊板上，40℃保温45分钟，然后冷却至室温；

将羟丙基甲基纤维素和枸橼酸三乙酯加入450g的75％乙醇中，充分溶解，搅拌30分钟，得到包衣液；

采用常规高效包衣技术进行胶囊包衣，喷枪距离片床距离10cm，雾化气压0.7×10⁵Pa，片床温度35～40℃；包衣增重控制在胶囊内容物重量的8％；包衣后于30℃烘箱中干燥4小时，得到产品。

成品检验：

外观检查：包衣后胶囊外观合格率大于99％，合格率与未包衣胶囊无差别。

检查合格后进行铝塑板包装：1)置稳定性考察箱40℃±2℃放置30天，模拟运输过程中的极端高温条件，分别于第0天、第10天、第30天各取样24粒，测定泄漏率。

2)置稳定性考察箱25℃±2℃、RH 60％±10％进行长期稳定性考察，分别于第0天、第3个月和第9个月各取样24粒，检测泄漏率、45分钟平均溶出度、平均含量及有关物质限度，用以考察包衣前后半固体胶囊质量变化。

检测结果如下：

表4、实施例4制得的利福平胶囊质量检测结果

实施例5

利福平半固体胶囊处方：

胶囊内容物处方：

包衣液处方：

利福平半固体胶囊制备方法同实施例1，包衣增重控制在胶囊内容物重量的10％。

成品检验：

外观检查：包衣后胶囊外观合格率大于99％，合格率与未包衣胶囊无差别。

检查合格后进行铝塑板包装：1)置稳定性考察箱40℃±2℃放置30天，模拟运输过程中的极端高温条件，分别于第0天、第10天、第30天各取样24粒，测定泄漏率。

2)置稳定性考察箱25℃±2℃、RH 60％±10％进行长期稳定性考察，分别于第0天、第3个月和第9个月各取样24粒，检测泄漏率、45分钟平均溶出度、平均含量及有关物质限度，用以考察包衣前后半固体胶囊质量变化。

检测结果如下：

表5、实施例5制得的利福平胶囊质量检测结果

实施例6

利福平半固体胶囊处方：

胶囊内容物处方：

包衣液1处方：

包衣液2处方：

利福平半固体胶囊制备方法同实施例2，第一次包衣的包衣增重控制在胶囊内容物重量的5％，第二次包衣的包衣增重控制在胶囊内容物重量的8％。

成品检验：

外观检查：包衣后胶囊外观合格率大于99％，合格率与未包衣胶囊无差别。

检查合格后进行铝塑板包装：1)置稳定性考察箱40℃±2℃放置30天，模拟运输过程中的极端高温条件，分别于第0天、第10天、第30天各取样24粒，测定泄漏率。

2)置稳定性考察箱25℃±2℃、RH 60％±10％进行长期稳定性考察，分别于第0天、第3个月和第9个月各取样24粒，检测泄漏率、45分钟平均溶出度、平均含量及有关物质限度，用以考察包衣前后半固体胶囊质量变化。

检测结果如下：

表6、实施例6中利福平胶囊质量检测结果

实施例7

利福平半固体胶囊处方：

胶囊内容物处方：

包衣液处方：

制备方法同实施例3，包衣增重控制在胶囊内容物重量的10％。

成品检验：

外观检查：包衣后胶囊外观合格率大于99％，合格率与未包衣胶囊无差别。

检查合格后进行铝塑板包装：1)置稳定性考察箱40℃±2℃放置30天，模拟运输过程中的极端高温条件，分别于第0天、第10天、第30天各取样24粒，测定泄漏率。

2)置稳定性考察箱25℃±2℃、RH 60％±10％进行长期稳定性考察，分别于第0天、第3个月和第9个月各取样24粒，检测泄漏率、45分钟平均溶出度、平均含量及有关物质限度，用以考察包衣前后半固体胶囊质量变化。

检测结果如下：

表7、实施例7中利福平胶囊质量检测结果

小结：

由实施例1～7的检测结果可知：利福平半固体胶囊包衣前后在平均溶出度、平均含量、有关物质等检测项目均无差别，并且包衣胶囊30天内的泄漏率为0，因此，本发明的方法解决了半固体胶囊在运输过程中极端高温泄漏的问题。

Claims (4)

1.一种利福平半固体胶囊，其特征在于，其制备方法如下：

将300.00g混合脂肪酸甘油酯、80.00g吐温80和11.00g硬脂酸用蒸汽加热至80～85℃，并在该温度下高压乳匀，然后冷却至70～75℃，加入225.00g利福平，并在该温度下手工搅拌60分钟，使药物充分混合；再将混合物在50～60℃下灌装进1000粒红色不透明0号明胶硬胶囊中并密封；再将密封的胶囊以胶囊帽向上的方式排列在胶囊板上，58～60℃保温30分钟，然后冷却至室温；

将4.9g十二烷基硫酸钠和7g PEG6000加入400g水中，搅拌至十二烷基硫酸钠溶解；再加入4.2g硬脂酸和49.00g甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型，在8000rpm转速下高速搅拌分散30分钟，形成胶体分散液；再将14.00g滑石粉加入121g水中，在8000rpm转速下高速搅拌分散10分钟后，加入到聚合物胶体分散液中，搅拌混合20分钟，再过60目筛去除未分散物得到包衣液；并且在包衣过程中保持搅拌；

采用常规高效包衣技术进行胶囊包衣，喷枪距离片床距离10cm，雾化气压0.8×10⁵Pa，片床温度28～35摄氏度，包衣增重控制在胶囊内容物重量的5％；包衣后于40℃烘箱中干燥2小时，得到产品。

2.一种利福平半固体胶囊，其特征在于，其制备方法如下：

将412.50g可可豆脂、28.50g司盘-20、4.00g司盘-40和80.00g吐温-80蒸汽加热至80～90℃，机械搅拌混合均匀；将上述物料冷却至70～80℃，加入225.00g利福平，机械搅拌60分钟，使药物充分混合均匀，再将物料冷却至40～50℃后，灌装进1000粒红色不透明羟丙基甲基纤维素胶囊中并密封；然后将胶囊以胶囊帽向上的方式排列在胶囊板上，于45℃保温45分钟后，冷却至室温；

在30～50rpm转速下，将40g乙氧基含量为48.0-49.5％的乙基纤维素、10g甲氧基含量为28.0-30.0％的羟丙甲基纤维素、10g邻苯二甲酸二乙酯加入500g的90％乙醇水溶液中，充分搅拌溶解，再添加40g的90％乙醇水溶液，搅拌30分钟，制得包衣液1；

在30～50rpm转速下，将108.00g甲氧基含量为28.0-30.0％的羟丙基甲基纤维素和12.00g邻苯二甲酸二甲酯加入400g的75％乙醇水溶液中，充分溶解，再添加80.00g 75％乙醇混合均匀，搅拌30分钟，制得包衣液2；

采用常规高效包衣技术，利用包衣液1进行胶囊包衣，喷枪距离片床距离10cm，雾化气压0.6×10⁵Pa，片床温度30～35℃，包衣增重控制在胶囊内容物重量的5％；在雾化气压0.6×10⁵Pa，片床温度35～45℃下，利用包衣液2进行第二次包衣，第二次包衣增重控制在胶囊内容物重量的10％；包衣后于40℃烘箱中干燥3小时，得到产品。

3.一种利福平半固体胶囊，其特征在于，其制备方法如下：

将384.70g可可豆脂、36.10g司盘-20、75.00g吐温-80和5.00g吐温-85蒸汽加热至90～95℃，手工搅拌混合均匀；再将上述物料冷却至70～75℃，加入225.00g利福平，机械搅拌60分钟，使药物充分混合均匀，再将物料冷却至55～65℃，灌装进1000粒红色不透明羟丙基甲基纤维素胶囊中并密封；然后再将胶囊按照胶囊帽向上的方式排列在胶囊板上，40℃保温60分钟，然后冷却至室温；

边搅拌边将144.00g醇解度87-89％的聚乙烯醇加入20℃420.00g水中，搅拌均匀，缓慢升温至95℃，保温2～2.5小时，再加入8.00g枸橼酸三丁酯、10.00g邻苯二甲酸二丁酯和18.00g滑石粉搅拌1小时，得到包衣液；

采用常规高效包衣技术进行胶囊包衣，喷枪距离片床距离10cm，雾化气压0.8×10⁵Pa，片床温度35～45℃，包衣增重控制在胶囊内容物重量的10％；包衣后于30℃烘箱中干燥3小时，得到产品。

4.一种利福平半固体胶囊，其特征在于，其制备方法如下：

将330.00g混合脂肪酸甘油酯、64.30g山嵛酸单甘油酯和23.60g硬脂酸蒸汽加热至85～90℃，高压乳匀；再将上述物料冷却至75～80℃，加入225.00g利福平，机械搅拌60分钟，使药物充分混合均匀；然后将物料冷却至55～65℃，灌装进1000粒红色不透明0号羟丙基甲基纤维素胶囊中；再将胶囊以胶囊帽向上的方式排列在胶囊板上，40℃保温45分钟，然后冷却至室温；

将135.00g甲氧基含量为28.0-30.0％的羟丙基甲基纤维素和15.00g枸橼酸三乙酯加入450g的75％乙醇中，充分溶解，搅拌30分钟，得到包衣液；

采用常规高效包衣技术进行胶囊包衣，喷枪距离片床距离10cm，雾化气压0.7×10⁵Pa，片床温度35～40℃；包衣增重控制在胶囊内容物重量的8％；包衣后于30℃烘箱中干燥4小时，得到产品。