CN101045062B - 多烯磷脂酰胆碱的肠溶制剂及其制备方法和药物应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种药物组合物，其中含有多烯磷脂酰胆碱，并且该药物组合物是通过口服后在肠道内释放药物和吸收的，以及上述药物组合物的制备方法，该药物组合物的剂型为肠溶软胶囊、肠溶硬胶囊、肠溶片剂、肠溶微丸，等等，优选的剂型为肠溶软胶囊、肠溶硬胶囊。该组合物在肠道中溶解，避免了胃酸对多烯磷脂酰胆碱活性成份的影响，也避免了长期服药对胃环境的影响而产生恶心、恶油、呕吐、上消化道和胃部不适等副作用，而且改变了普通口服制剂的吸收程序和状态，达到了肠部释放和集中吸收的目的，不仅能改善制剂的生物利用度，也可使食物对肠溶制剂药物效能的影响大大减小。

Description

多烯磷脂酰胆碱的肠溶制剂及其制备方法和药物应用

技术领域  本发明属于药物制剂技术领域，涉及多烯磷脂酰胆碱的肠溶制剂、制备方法，及其它在药物方面的应用。

背景技术  多烯磷脂酰胆碱(Polyene Phosphatidyl choline)是卵磷脂的甘油三酯骨架上不饱和脂肪酸键含有花生四烯酸(AA)和二十二碳六烯酸(DHA)的磷脂酰胆碱，为一种人体内不能合成的必需磷脂，含有大量的不饱和脂肪酸(主要为亚油酸、亚麻酸和油酸等)，这些多烯磷脂酰胆碱在化学结构上与重要的内源性磷脂一致，对肝脏有很好的保护作用以及对受损的肝细胞有修复再生作用，通过直接影响膜结构使受损的肝功能和酶活力恢复正常；调节肝脏的能量平衡；促进肝组织再生；将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式；稳定胆汁。是一种肝细胞膜保护剂，能治疗多种肝脏疾病，如肝炎，慢性肝炎，肝坏死，肝硬化，肝昏迷(包括前驱肝昏迷)；脂肪肝(也见于糖尿病人)；胆汁阻塞；中毒；预防胆结石复发；手术前后的治疗，尤其是肝胆手术；妊娠中毒，包括呕吐；银屑病；神经性皮炎、放射综合征，等等。

中国专利申请号200510037429.9和200510094998.7公开了多烯磷脂酰胆碱的注射用冻干粉针剂，中国专利申请号200610104366.9提供了一种胃溶型的多烯磷脂酰胆碱的软胶囊制剂。

目前多烯磷脂酰胆碱有注射液、口服胃溶型硬胶囊等剂型，口服的剂型携带和服用方便，深受患者欢迎，但它服用周期较长，一般均在三个月以上，且多烯磷脂酰胆碱不溶于水，长期服用会产生胃部不适、恶油、嗝油等上消化道症状而影响患者的适从性，而且，胃部的酸性环境对多烯磷脂酰胆碱的药物活性也有影响作用。

发明内容  研究发现，多烯磷脂酰胆碱在口服后，90％以上的量在肠道尤其在小肠部吸收。而且，临床研究表明，约20％以上的患者口服多烯磷脂酰胆碱会发生恶心、恶油、呕吐、上消化道和胃部不适等副作用，严重影响患者服用的依从性，而引起这些副作用的原因是由于药物对胃部的不良刺激和长时间滞留所造成的。

基于口服多烯磷脂酰胆碱具有上消化道和胃部的不良反应以及它在肠道内有良好的吸收，本发明提供一种多烯磷脂酰胆碱的肠溶制剂，制备方法以及它在药物方面的应用。

肠溶的药物制剂，应当使该制剂在口服后通过患者的胃时不产生或很少产生活性成份的溶出，而在离开胃部进入肠道时可以较快地溶解并释放出活性成份。这种制剂通常是胶囊、片剂的形式，并用肠溶材料进行处理，如包衣、涂层、包裹等，所述肠溶材料在酸性环境如胃中不溶，而在接近中性环境或碱性环境如肠道环境中是可溶的。

本发明提供一种药物组合物，其中含有多烯磷脂酰胆碱，并且该药物组合物是通过口服后在肠道内释放药物和吸收的。

如上所述，该药物组合物的剂型为肠溶软胶囊、肠溶硬胶囊、肠溶片剂、肠溶微丸，等等。优选多烯磷脂酰胆碱肠溶软胶囊、肠溶硬胶囊。

多烯磷脂酰胆碱肠溶软胶囊

本发明提供一种多烯磷脂酰胆碱的肠溶软胶囊制剂(soft capsules)，由含有多烯磷脂酰胆碱的液态或软粘态的内容物和肠溶性的软质囊材组成。肠溶性的软质囊材包埋液态或软粘态的内容物而形成密封的球形、椭球形或其它形状的剂型。其中内容物为含有多烯磷脂酰胆碱的液态或软粘态。

应当明确的，本发明所述的“软粘态”是指介于液态与固态之间的一种软性的、有粘性的物态或半固态形式；

本发明软质囊材通常以明胶、阿拉伯胶等为基础材料添加助剂而制成(胶片或胶液)；这种胶质高分子材料的水溶液在温热条件下为粘稠性流动液体，当温度降低时，高分子溶液就形成网状结构，分散介质水被全部包含在网状结构中，形成了不流动的半固体状物，称为凝胶，软胶囊的囊壳就是这种凝胶。

进一步的，上述肠溶软胶囊内容物，视需要还可以选择性(选择性是指可选用，也可不用)的含有稀释剂、助溶剂(促进多烯磷脂酰胆碱在肠液中溶出)、乳化剂(促进多烯磷脂酰胆碱在肠液中分散溶出)、助乳化剂、抗氧剂(防止油脂类物质酸败)、稳定剂、分散剂(利于软胶囊内容物混匀分散)等。

其中稀释剂可选自植物提取油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇中的一种或几种；助溶剂可选自胆酸钠、脱氧胆酸钠、去氧胆酸钠、脱氢胆酸钠、去氢胆酸钠中的一种或几种；乳化剂和助乳化剂可选自单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(吐温类，如吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-65、吐温-80、吐温-85等)、脱水山梨醇脂肪酸酯(司盘类，如司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-65、司盘-80、司盘-85等)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷芳基醚、聚氧乙烯烷基醚、十二烷基硫酸钠、二甲基异山梨酯中的一种或几种；抗氧剂和稳定剂可选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生素C、二丁基苯酚(BHT)、叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、特丁基对苯二酚(TBHQ)、维生素E、乙二胺四乙酸盐中的一种或几种；分散剂可选自羧甲基淀粉钠、聚维酮、交联聚维酮、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种。

概念性的，本发明说明书和权利要求书中所述的“植物提取油”，是指从植物种籽、果实中提取的或进行深加工而得到的可药用或可食用的油脂，例如可选自以下物质中的一种或几种：大豆油、花生油、蓖麻油、菜籽油、玉米油、玉米胚芽油、大豆色拉油、菜籽色拉油、玉米色拉油、棕榈油、橄榄油、棉籽油、芝麻油、葵花籽油、辣椒油、油酸、油酸乙酯、氢化植物油、卵磷脂、豆磷脂、植物胚芽油、茶籽油；上述这些植物油脂类物质与多烯磷脂酰胆碱有较好的相容性；

概念性的，本发明说明书和权利要求书中所述的“聚乙二醇”，包括各种不同分子量的聚乙二醇，或者两种或两种以上不同分子量的聚乙二醇的混合物。应当了解，聚乙二醇为乙二醇与环氧乙烷的聚合物，有各种不同的分子量和物理性能，常温常压下，分子量为100-700的聚乙二醇为液体，分子量为1000以上的聚乙二醇为固体，聚乙二醇具有十分优良的亲水性，是药剂学上常用的一种药用辅料，安全无毒。例如聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、以及上述的任意两种或两种以上的混合物。

很重要的，肠溶性是软质囊材的关键所在，它关系到组合物制剂在胃中不溶解而只在肠道中溶解、溶出活性成份的特性，本发明提供三种形式的肠溶型的软质囊以实现此目的。

关于肠溶软胶囊，本发明提供了第一种形式的肠溶型的软胶囊，如下：一种肠溶型的软胶囊，是在软胶囊压制定型后，在囊壳外面包肠溶衣。

本领域内的技术人员应当熟知，软胶囊囊材的组成主要是胶料、增塑剂、附加剂和水，胶料一般为明胶、阿拉伯胶的一种多种，增塑剂一般为甘油、山梨醇、甘氨酸或它们的混合物。经加热融熔并混合均匀后，涂于平坦的钢板上，使厚薄均匀，加热使表面水分蒸发，即为一弹性、韧性适宜的囊材胶片。囊材胶片的制备，例如可参照本发明具体实施方式中的方法制备，但并不限于此法。

肠溶衣包含肠溶包衣材料和选择性(选择性是指可选用，也可不用)的增塑剂，肠溶包衣材料至少一种选自聚丙烯酸树脂(如Eudragit L30D-55，EudragitL100-55)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、乙基纤维素(EC)、醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、肠溶欧巴代(如SURETERIC，ACRYL-EZE等)、羧甲基乙基纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、二酮哌嗪聚合物、虫胶、玉米朊。

肠溶包衣材料的选择可以从不同生产厂商处购买到不同性能规格的商品，举例：聚丙烯酸树脂就有许多规格的产品，例如但不限于Eudragit L30D-55，Eudragit L100-55，其中Eudragit L30D-55是一种水溶性丙烯酸树脂分散体，是一种从甲基丙烯酸和乙基丙烯酸衍生出的阴离子聚合物，它是以含30％干漆状物的水溶性分散物形式购得(德国Rohm-Pharma公司生产)，还有国产的聚丙烯酸II树脂、聚丙烯酸III树脂等型号；再例如肠溶欧巴代包衣材料就存在欧巴代OY-P-7171、欧巴代Sureteric、欧巴代-93018359等不同规格；再例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯有HP-50和HP-55型号等。

本发明多烯磷脂酰胆碱肠溶制剂，肠溶包衣材料的选择、以及肠溶包衣溶液的制备对于产品质量有十分重要的影响，肠溶包衣在崩解前可在需要的时间内抵抗胃酸的作用，并可保证药物在胃的下部或小肠上部释放，本发明肠溶包衣的制备，将肠溶包衣材料在适宜的溶剂中溶解，视需要还可加入适宜的增塑剂，便可得到肠溶包衣溶液(溶液或悬浮液)，用该肠溶包衣液对所制得的多烯磷脂酰胆碱的明胶软胶囊进行包裹肠衣并干燥。

能够理解，肠溶包衣材料的适宜溶剂可根据肠溶包衣材料的性能及制备条件来选择，如丙烯酸树脂可用水、丙酮、甲/乙醇、异丙醇、二氯甲烷，因为肠溶包衣材料在酸性环境中是不溶解的，在制作时可加入氢氧化钠、氢氧化铵(氨水)等碱性物质来提高肠溶包衣材料的溶解性能和后序包衣加工时的质量稳定性，也可以调整制剂在肠道中的溶解性能。例如用包括Eudragit L30D-55和增塑剂(邻苯二甲酸二乙酯)肠溶包衣材料包衣时，在肠溶包衣材料混悬液的制备中，可用氢氧化钠容液调节混悬液pH值至5.0±0.1，将肠溶包衣材料混悬液调节至pH＝5.0，优点在于pH＝5.0时肠溶包衣材料可以在肠中只需少量碱性物质使pH到达5.5就能快速崩解，当然，将肠溶包衣液pH值调至5.0±0.1并不是关键性的，也可以棍据具体处方的需要将pH值调至5.2或5.4。

选择肠溶包衣材料使多烯磷脂酰胆碱成份在制剂到达小肠或pH值高于4.5的区域时释放出来。优选pH敏感的包衣材料是在低pH值的胃液环境中保持完整而在小肠的pH下崩解或溶解，而人体小肠的pH值从十二指肠部的pH6.5逐渐升高到小肠远端(回肠)的7.2。

大部份肠溶包衣材料需要添加增塑剂以得到最佳的结果，增塑剂可作为增强肠溶包衣材料的成膜性能和防止包衣层开裂，增塑剂至少一种选自柠檬酸三乙酯(TEC)、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇(PEG)、山梨醇、丙三醇、十六烷醇、甘油三乙酸酯、虫胶、十八醇，等等。

进一步的，为了增进肠溶衣与明胶囊壳的相容性，改善包衣层的防水性，在囊壳和肠溶衣层之间包裹过渡层。为了改善肠溶软胶囊的外观，在肠溶衣层外包裹抛光层。其中，过渡层组成为：用70～95％的乙醇溶液，将5～20重量份的羟丙基甲基纤维素(HPMC)和15～50重量份的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯制成1000体积份的溶液，进行喷涂包裹。抛光层组成为：用70～95％的乙醇溶液，将10～30重量份的羟丙基甲基纤维素(HPMC)制成1000体积份的溶液，进行喷涂包裹。可以理解并预见得到，过渡层和/或抛光层的存在，在很大程度上可以提高本发明上述肠溶型软胶囊的质量稳定和外观品质。

本发明中，进行包裹肠溶衣层的过程，可在包衣锅、沸腾床、流化床包衣装置等设备中进行，常规涂敷方法涂敷到软胶囊或通过流化床涂敷装置喷涂(喷雾)到软胶囊上，再进一步干燥即可得到肠溶包衣制剂，这是本领域内技术人员应当熟知的，当然，根据需要，调整包衣操作时间和肠溶包衣的含量，可得到不同厚度的肠溶衣，肠溶衣厚度的大小不同也可以引起制剂在肠道中的溶解性能和时限的变化。用上述包衣的方法，也可以进行过度层(在包肠溶衣之前进行)、抛光层(在包肠溶衣之后进行)的包裹等多个包衣步骤。

关于肠溶软胶囊，本发明提供了第二种形式的肠溶型的软胶囊，如下：一种肠溶型的软胶囊，包含明胶、肠溶性材料、水和增塑剂，通过将肠溶性材料与明胶胶液混合并使材料增塑以形成均匀的混合物(肠溶性胶液)，进一步凝固可制得肠溶性囊壳材料---肠溶性软胶囊胶片，这种软质囊材不需要肠溶包衣，不仅具有肠溶(酸不溶)的特性，胶片(肠溶性胶液)也具有热压制或滴制包封内容物的特性。

其中，肠溶性材料至少一种选自聚丙烯酸树脂(如Eudragit L30D-55，Eudragit L100-55)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、乙基纤维素(EC)、醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、肠溶欧巴代(如SURETERIC，ACRYL-EZE等)、羧甲基乙基纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、二酮哌嗪聚合物、虫胶、玉米朊。

增塑剂至少一种选自柠檬酸三乙酯(TEC)、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇(PEG)、山梨醇、丙三醇、十六烷醇、甘油三乙酸酯、虫胶、十八醇，等等。

关于肠溶软胶囊，本发明提供了第三种形式的肠溶型的软胶囊，如下：一种肠溶型的软胶囊，是在软胶囊压制定型后，再使明胶外壳在甲醛溶液中进行浸渍操作，即用甲醛处理囊壳，使之与明胶发生胺缩醛反应，在囊壳表面形成一层在胃液中不溶解的甲醛明胶，甲醛明胶中已无氨基，失去与酸结合的能力而不能在胃液中溶解，但由于仍有羧基，可以在肠液的碱性或中性介质中溶解并释放出内容物。

对于以上三种形式的肠溶型的软胶囊，本发明进一步还提供了它们的制备方法，它包括将含有多烯磷脂酰胆碱的内容物用明胶胶壳包裹并在囊壳上包肠溶衣，或者将含有多烯磷脂酰胆碱的内容物用肠溶型的明胶囊壳包裹，或者将含有多烯磷脂酰胆碱的内容物用明胶胶壳包裹后再进一步用甲醒浸渍。

软胶囊的制备方法，可采用两种不同的制备方法，即：压制法和滴制法。

压制法是指采用压制机将含有多烯磷脂酰胆碱的内容物用囊材胶片压制而包裹起来形成软胶囊的制备方法，内容物通常为含有多烯磷脂酰胆碱的液态或软粘态，用不同的模具可压制成不同的形状和内容物含量，通常用自动旋转轧囊机或冲压式连续自动软胶囊生产机进行封囊制备；滴制法是指通过滴制机制备软胶囊的方法，在一定温度下，一般保持在45℃以上，利用囊材胶液与液态内容物为两相，使一定量的囊材胶液将定量的液态内容物包裹后，滴入另一种不相混溶的冷凝液中，囊材胶液接触冷凝液后，由于表面张力作用而使之形成球形，并逐渐凝固成丸剂。冷凝液可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油、煤油中的任意一种。

多烯磷脂酰胆碱肠溶硬胶囊

本发明提供的肠溶型的硬胶囊剂(hard capsules)将一定量的多烯磷脂酰胆碱及适当的可药用载体(也可不加药用载体)制成均匀的软粘态膏体、固体粉末或颗粒，灌装于空心的肠溶硬胶囊中而制成。

因为多烯磷脂酰胆碱在常温常压下是粘稠液态或软粘态，为了便于使其定型，采用恰当的可药用载体做为赋形剂，通常选用亲油脂类的固体药用辅料来定型，如选用淀粉、单硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆、微晶纤维素、聚乙二醇、糊精中的一种或多种。

进一步的，上述肠溶硬胶囊内容物，视需要还可以选择性(选择性是指可选用，也可不用)的含有助溶剂(促进多烯磷脂酰胆碱在肠液中溶出)、乳化剂(促进多烯磷脂酰胆碱在肠液中分散溶出)、助乳化剂、抗氧剂(防止油脂类物质酸败)、稳定剂、分散剂(利于软胶囊内容物混匀分散)等。其中助溶剂可选自胆酸钠、脱氧胆酸钠、去氧胆酸钠、脱氢胆酸钠、去氢胆酸钠中的一种或几种；乳化剂和助乳化剂可选自单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(吐温类，如吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-65、吐温-80、吐温-85等)、脱水山梨醇脂肪酸酯(司盘类，如司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-65、司盘-80、司盘-85等)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷芳基醚、聚氧乙烯烷基醚、十二烷基硫酸钠、二甲基异山梨酯中的一种或几种；抗氧剂和稳定剂可选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生素C、二丁基苯酚(BHT)、叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、特丁基对苯二酚(TBHQ)、维生素E、乙二胺四乙酸盐中的一种或几种；分散剂可选自羧甲基淀粉钠、聚维酮、交联聚维酮、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种。

关于本发明多烯磷脂酰胆碱肠溶硬胶囊的制备，因为胶囊内容物的流动性差，通常为粘性固态物，不能用常规的粉末或颗粒灌装机进行空心胶囊灌装，需要用热熔注射胶囊灌装机装备，先将内容物稍加热使其呈粘性液态化，再通过注射喷头定量灌装入空心胶囊中，冷却并盖好胶囊帽，冷却待定型后胶囊内容物呈粘性固态或半固态。

必要的，如果囊壳接口不严实，可将囊壳接口处用肠溶型材料密封，或使用锁口式的空心肠溶硬胶囊(分单锁口和双锁口两种)，这种肠溶型的硬胶囊壳密闭性良好，不会在酸性的胃液中溶解，而会在到达接近中性或碱性的肠道环境中时才会溶解而释放出含有多烯磷脂酰胆碱的内容物，肠溶型的硬胶囊壳通常可以从专业生产药用辅料的厂商处购得，且规格容量大小根据所需是可以不同的。

肠溶片剂

采用片剂的制备工艺，可制得多烯磷脂酰胆碱的肠溶片剂。

肠溶微丸

采用微丸的制备工艺，可制得多烯磷脂酰胆碱的肠溶微丸。

本发明提供的多烯磷脂酰胆碱的肠溶制剂，还可以含有其它服务于不同目的辅料，如隔离层剂、遮光剂、抗氧剂，肠溶层中还可包含适宜的色素，如食用柠檬黄、二氧化钛、滑石粉、各种氧化铁、桃红色色素，等等，用以改善肠溶层性状和制剂的外观及色泽。

本发明多烯磷脂酰胆碱肠溶制剂的优点：

1.在胃中不溶，而是在接近中性的肠道中溶解，避免了胃酸对多烯磷脂酰胆碱活性成份的影响，也避免了长期服药对胃环境的影响而产生恶心、恶油、呕吐、上消化道和胃部不适等等副作用，提高患者口服使用的依从性；

2.改变了普通口服制剂的吸收程序和状态，达到了肠部释放和集中吸收的目的，不仅能改善制剂的生物利用度，也使得食物对肠溶制剂药物效能的影响大大减小；

3.操作方便，制备简便，生产车间无风尘，有利于劳动保护。

研究发现，多烯磷脂酰胆碱在口服后，90％以上的量在肠道尤其在小肠部吸收。而且，临床研究表明，约20％以上的多烯磷脂酰胆碱会发生恶油、呕吐、副作用，严重影响患者服用而引起这些副作用的原因是由于药物对胃部的不良刺激和长时间滞留。

本发明多烯磷脂酰胆碱肠溶制剂，其肠溶特性的检测，应当进行崩解时限检查。测定方法如下：

崩解时限检查：采用升降式崩解仪，主要结构为一能升降的金属支架与下端镶有筛网的吊篮，并附有挡板，按，取供试品6粒，按上述装置与《中国药典》2005版二部附录X A所要求方法，先在盐酸溶液(9→1000)中检查2小时，每粒的囊壳均不得有裂缝或崩解现象；继将吊篮取出，用少量水洗涤后，每管加入挡板，再按上述方法，改在人工肠液中进行检查，1小时内应全部崩解，如有1粒不能完全崩解，应另取6粒复试，均应符合规定。

(人工肠液：取磷酸二氢钾6.8g，加水500ml使溶解，用0.1M氢氧化钠溶液调节pH＝6.8；另取胰酶10g，加水适量使溶解，将两液混合后，加水稀释至1000ml，即得人工肠液。)

具体实施方式  在本发明的实施过程中，本领域普通技术人员在不脱离本发明的范围和精神实质的基础上产生的各种实施方案和修饰是显而易见的并且是容易进行的。通过下面的实施例来对本发明多烯磷脂酰胆碱的肠溶制剂做进一步具体说明，但并不表示实施例对本发明的限制。

肠溶包衣材料是本发明提供的第一种形式的肠溶型的软胶囊关键之所在，优先地，在实施例中先提供几种肠溶包衣层、过渡层、抛光层溶液、明胶胶片处方及制备：

1.肠溶包衣液A

处方：Eudragit L100-55 16g，聚乙二醇4000 1.6g，NaOH 0.24g，滑石粉7.8g，纯水75ml。

制备：按处方量换算，聚乙二醇4000溶解于适量水中，Eudragit L100-55用适量水调制成混悬液，搅拌下加入聚乙二醇4000溶液，缓慢滴加1M NaOH并搅拌，加水稀释并加入滑石粉，充分搅匀并过80目筛即得含肠衣材料约16％的水性包衣液。

2.肠溶包衣液B

处方：Eudragit L30D-55 100g(相当于聚合物干重30g)，柠檬酸三乙酯3g，滑石粉7.5g，纯水200ml。

制备：将Eudragit L30D-55加水60ml稀释搅拌得到水分散体稀释液，另将柠檬酸三乙酯和滑石粉加剩余水，用高剪切均浆机均化10min得到混悬液，将混悬液倒入上述水分散体稀释液中，搅拌30min后过80目筛，即得肠溶包衣液。

3.肠溶包衣液C

处方：邻苯二甲酸醋酸纤维素10g，十八醇4g，苯二甲酸二乙酯1ml，异丙醇40ml，丙酮45ml。

制备：将上述固体物料和液体物料分别混合后，使固体混合物料溶于液体物料，充分研磨搅拌即得油性肠溶包衣液。

4.肠溶包衣液D(两种)

处方1：聚丙烯酸II树脂4g，聚丙烯酸III树脂4g，邻苯二甲酸二乙酯2g，蓖麻油3g，聚山梨酯-80 1.5g，95％乙醇100g。

制备：分别将处方量聚丙烯酸II树脂、聚丙烯酸III树脂、邻苯二甲酸二乙酯加入95％乙醇100g，搅拌均匀后密封静置。临用前加处方量蓖麻油和聚山梨酯-80，搅拌均匀并过4号筛即得肠溶包衣液。

处方2：聚丙烯酸II树脂4g，聚丙烯酸III树脂2g，邻苯二甲酸二乙酯2.5g，蓖麻油2g，聚山梨酯-80 2g，95％乙醇加至100ml。

制备：同处方1。

5.肠溶包衣液E

处方/制备：羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯5g，加乙醇溶解至体积100ml，即得5％HPMCP乙醇包衣溶液。

6.肠溶包衣液F

处方/制备：肠溶型欧巴代(OY-P-7171)5g，用95％乙醇溶液40g溶解后过筛即得肠溶包衣液。

7.肠溶包衣液G

处方/制备：肠溶型欧巴代(Sureteric)5g，用蒸馏水42g溶解后过筛即得肠溶包衣液。

8.肠溶包衣液H

处方/制备：聚丙烯酸II树脂5.5g，聚山梨酯-80 1.6g，聚乙二醇-6000 0.8g邻苯二甲酸二乙酯0.8ml，蓖麻油1.2ml，食用柠檬黄45mg，95％乙醇加至100ml。

9.过渡层包衣液A

处方/制备：羟丙基甲基纤维素10g，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯30g，80％乙醇溶解并加至1000ml，搅拌均匀即可。

10.过渡层包衣液B

处方/制备：羟丙基甲基纤维素8g，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯42g，85％乙醇溶解并加至1000ml，搅拌均匀即可。

11.抛光层包衣液A

处方/制备：羟丙基甲基纤维素20g，80％乙醇溶解并加至1000ml，搅拌均匀即可。

12.明胶胶片A

处方/制备：取明胶500g，阿拉伯胶80g，加入600～900ml蒸馏水，于室温下搅拌加速使明胶膨胀后加热至55～60℃，使其融熔并过滤，向滤液中加入75g聚乙二醇400、370g甘油、10g甘氨酸，搅拌混合均匀，减压脱气至胶液透明无气泡，，即为胶液。

进一步，将胶液涂于平坦的钢板上，使厚薄均匀，加热使表面水分蒸发，即为一弹性、韧性适宜的囊材胶片。

13.明胶胶片B

处方/制备：取明胶500g加入500ml蒸馏水，于室温下搅拌加速使明胶膨胀后加热至55～60℃，使其融熔并过滤，向滤液中加入甘油190g、TiO₂ 2g，搅拌混合均匀，减压脱气至胶液透明无气泡，即为胶液。

进一步，再将胶液涂于平坦的钢板上，使厚薄均匀，加热使表面水分蒸发，即为一弹性、韧性适宜的白色囊材胶片。

14.肠溶型胶液A和胶片A

处方/制备：

明胶                                        360g

聚丙烯酸树脂(Eudragit L100-55)              90g

甘油                                        180g

柠檬酸三乙酯                                9g

氢氧化铵(30％w/v)                           24ml

水                                          350ml

将聚丙烯酸树脂溶解于水-氢氧化铵混合体中，然后加入柠檬酸三乙酯，搅拌均匀，另将明胶和甘油混合后加入上述混合体中，充分混合均后于60℃下保温1～2小时，静置，即得肠溶型胶液A。

进一步，再将胶液涂于平坦的钢板上，使厚薄均匀，加热使表面水分蒸发，即为一弹性、韧性适宜的肠溶型胶片A。

15.肠溶型胶液B和胶片B

处方/制备：

明胶                                    315g

聚丙烯酸树脂(Eudragit L100-55)          135g

甘油                                    175g

柠檬酸三乙酯                            13g

氢氧化钠                                22g

水                                      320ml

将聚丙烯酸树脂溶解于水-氢氧化钠溶液中，然后加入柠檬酸三乙酯，搅拌均匀，另将明胶和甘油混合后加入上述混合体中，充分混合均后于60℃下保温1～2小时，静置，即得肠溶型胶液B。

进一步，再将胶液涂于平坦的钢板上，使厚薄均匀，加热使表面水分蒸发，即为一弹性、韧性适宜的肠溶型胶片B。

实施例1.多烯磷脂酰胆碱肠溶软胶囊及制备

软胶囊处方：多烯磷脂酰胆碱            228g

大豆油或豆磷脂            110ml

吐温-40                   1.7ml

特丁基对苯二酚            0.8g

明胶胶片A                 适量

共制成1000粒。

制备：将处方量的多烯磷脂酰胆碱、大豆油(或豆磷脂)置配料桶中水浴加热至40℃充分搅拌后再依次加入吐温-40和特丁基对苯二酚，并充分搅拌均质化，形成粘稠的混合液，以此混合液作为软胶囊的内容物，置软胶囊成型机中，选择恰当的模具型号，采用模压法以明胶胶片包裹制成1000粒软胶囊。

肠溶性处理：将上述制备的软胶囊置于包衣锅中，先喷入85％乙醇溶液润湿软胶囊，然后喷入过渡层包衣液A，使增重0.7％；再喷入肠溶包衣液D，使增重5.5％，即得每粒含多烯磷脂酰胆碱228mg的肠溶软胶囊。

抛光处理：进一步的，喷入抛光层包衣液A，使增重0.3％，低温烘干干燥，即得含有抛光层的每粒含多烯磷脂酰胆碱228mg的肠溶软胶囊。(抛光层在胃液中会溶解脱落而暴露出肠溶层)

实施例2.多烯磷脂酰胆碱肠溶软胶囊及制备

同实施例1，但在进行肠溶性处理时采用肠溶包衣液F，并增重5％，其余不变。

实施例3.多烯磷脂酰胆碱肠溶软胶囊及制备

软胶囊处方：多烯磷脂酰胆碱        114g

聚乙二醇400           120ml

聚乙二醇6000          5g

甘油                  30ml

羧甲基淀粉钠          7g

亚硫酸钠              1g

明胶胶片B             适量

共制成1000粒。

制备：将处方量的聚乙二醇6000溶于聚乙二醇400，加入处方量的多烯磷脂酰胆碱，搅拌均匀后加入亚硫酸钠、羧甲基淀粉钠的甘油混合液，再混合均匀，形成粘稠的混合液，以此混合液作为软胶囊的内容物，置软胶囊成型机中，选择恰当的模具型号，采用模压法以明胶胶片包裹制成1000粒软胶囊。

肠溶性处理：将上述制备的软胶囊置于包衣锅中，先喷入85％乙醇溶液润湿软胶囊，然后喷入过渡层包衣液B，使增重1％；再喷入肠溶包衣液B，使增重5.0％；最后喷入抛光层包衣液A，使增重0.5％，低温烘干干燥，即得每粒含多烯磷脂酰胆碱114mg的肠溶软胶囊。

实施例4.多烯磷脂酰胆碱肠溶软胶囊及制备

软胶囊处方：多烯磷脂酰胆碱            230g

植物油                    150ml

去氧胆酸钠                80g

十二烷基硫酸钠            2g

维生素E                   15g

明胶胶片A                 适量

共制成1000粒。

制备：将处方量的多烯磷脂酰胆碱、植物油置配料桶中水浴加热至40℃充分搅拌后再依次加入维生素E、去氧胆酸钠、十二烷基硫酸钠，并充分搅拌均质化，形成粘稠的混合液，以此混合液作为软胶囊的内容物，置软胶囊成型机中，选择恰当的模具型号，采用模压法以明胶胶片包裹制成1000粒软胶囊。

肠溶性处理：对以上软胶囊用1％的甲醛丙酮溶液浸泡55min，取出用无水乙醇洗至无丙酮味，烘干，即得得多烯磷脂酰胆碱肠溶软胶囊230mg/粒。

实施例5.多烯磷脂酰胆碱肠溶软胶囊及制备

软胶囊处方：多烯磷脂酰胆碱            228g

豆磷脂                    110ml

吐温-80                   2ml

特丁基对苯二酚            0.8g

肠溶型胶片A               适量

共制成1000粒。

制备：将处方量的多烯磷脂酰胆碱、豆磷脂置配料桶中水浴加热至40℃充分搅拌后再依次加入吐温-80和特丁基对苯二酚，并充分搅拌均质化，形成粘稠的混合液，以此混合液作为软胶囊的内容物，置软胶囊成型机中，选择恰当的模具型号，采用模压法以肠溶型胶片A包裹制成1000粒软胶囊，即得每粒含多烯磷脂酰胆碱228mg的肠溶软胶囊。

实施例6.多烯磷脂酰胆碱肠溶软胶囊及制备

软胶囊处方：多烯磷脂酰胆碱         114g

聚乙二醇400            65ml

聚乙二醇300            60g

甘油                   30ml

羧甲基淀粉钠           7g

焦亚硫酸钠             1.3g

肠溶型胶片B            适量

共制成1000粒。

制备：将处方量的聚乙二醇400与聚乙二醇300混合后，加入处方量的多烯磷脂酰胆碱，搅拌均匀后，加入焦亚硫酸钠、羧甲基淀粉钠的甘油混合液，再将上述两混合液混合均匀，形成粘稠的混合液，以此混合液作为软胶囊的内容物，置软胶囊成型机中，选择恰当的模具型号，采用模压法以肠溶型胶片B包裹制成1000粒软胶囊，即得每粒含多烯磷脂酰胆碱114mg的肠溶软胶囊。

实施例7.多烯磷脂酰胆碱肠溶软胶囊及制备

软胶囊处方：多烯磷脂酰胆碱            228g

玉米油                    100ml

甘油                      10ml

单硬脂酸甘油酯            12g

交联聚维酮                3.5g

维生素E                   10g

肠溶型胶片B               适量

共制成1000粒。

制备：将处方量的多烯磷脂酰胆碱与玉米油混合后，加入处方量的单硬脂酸甘油酯，搅拌均匀后，加入维生素E、交联聚维酮的甘油混合液，再将上述两混合液混合均匀，形成粘稠的混合液，以此混合液作为软胶囊的内容物，置软胶囊成型机中，选择恰当的模具型号，采用模压法以肠溶型胶片B包裹制成1000粒软胶囊，即得每粒含多烯磷脂酰胆碱228mg的肠溶软胶囊。

实施例8.多烯磷脂酰胆碱肠溶软胶囊及制备

软胶囊处方：多烯磷脂酰胆碱        100g

玉米油                190ml

维生素E               10g

肠溶型胶液B           适量

制备：将处方量的多烯磷脂酰胆碱、维生素E与玉米油混合均匀后，得到澄明溶液，备用，该澄明溶液将作为软胶囊的内容物采用滴制法被包埋在明胶囊材中。

调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在50～70℃，调整机头大小以控制软胶囊内容物的含量，以10℃的液体石蜡为冷凝液，采用滴制法用明胶囊胶液材将内容物包埋而制得，清洗，即得多烯磷脂酰胆碱肠溶软胶囊。

实施例9.多烯磷脂酰胆碱肠溶硬胶囊及制备

硬胶囊处方：多烯磷脂酰胆碱        228g

泊洛沙姆                          188g

淀粉                              50g

司盘-60                           4g

二丁基苯酚                        0.8g

肠溶型空心硬胶囊(1#)              1000粒

制备：在配料桶中，将处方量的二丁基苯酚和司盘-60加入处方量的多烯磷脂酰胆碱搅拌混合均匀后，再加入融熔的泊洛沙姆中(水浴加热使其融熔)，搅拌，再将处方量的淀粉分三批加入，充分搅拌混合均匀，用热熔注射胶囊灌装机，定量注射灌装入1000粒空心硬胶囊中，盖好胶囊帽，冷却待定型后胶囊内容物呈粘性固态或半固态，即得每粒含多烯磷脂酰胆碱228mg的肠溶软胶囊。

实施例10.

分别取上述实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9制备的多烯磷脂酰胆碱的肠溶制剂，在温度为40±2℃，相对湿度为75±5％的实验条件下，放置0、1、2、3和6个月后，逐月考察下述指标，并将检查结果与放置前进行对比，观察其稳定性。

稳定性考察观测性状、崩解时限检查、微生物检查等指标，试验方法参照《中华人民共和国药典》2005版二部附录中相应项下的方法操作。各指标的要求为：

1.性状：软胶囊为软质囊材密封内容物，内容物为液态或软粘态，气味异，味略苦；硬胶囊为肠溶性胶囊壳灌装内容物，内容物为软粘态或粘膏态，味略苦；

2.崩解时限：盐酸溶液中检查2小时，囊壳均不得有裂缝或崩解，在人工肠液中进行检查，1小时内应全部崩解；

3.微生物限度：细菌总个数应＜1000个/g；霉菌应＜100个/g；不得检出大肠埃希菌。

统计结果如下表1：

结论：由上表可以看出，实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9制备的多烯磷脂酰胆碱的肠溶制剂，其稳定性良好，符合规定。

Claims (1)

1.一种多烯磷脂酰胆碱的肠溶软胶囊，其特征在于，

软胶囊处方：多烯磷脂酰胆碱    228g

            大豆油或豆磷脂    110ml

            吐温-40           1.7ml

            特丁基对苯二酚    0.8g

            明胶胶片A         适量

            共制成1000粒，

制备：将处方量的多烯磷脂酰胆碱、大豆油或豆磷脂置配料桶中水浴加热至40℃充分搅拌后再依次加入吐温-40和特丁基对苯二酚，并充分搅拌均质化，形成粘稠的混合液，以此混合液作为软胶囊的内容物，置软胶囊成型机中，选择恰当的模具型号，采用模压法以明胶胶片包裹制成1000粒软胶囊；

肠溶性处理：将上述制备的软胶囊置于包衣锅中，先喷入85％乙醇溶液润湿软胶囊，然后喷入过渡层包衣液A，使增重0.7％；再喷入肠溶包衣液D，使增重5.5％，即得每粒含多烯磷脂酰胆碱228mg的肠溶软胶囊；

抛光处理：进一步的，喷入抛光层包衣液A，使增重0.3％，低温烘干干燥，即得含有抛光层的每粒含多烯磷脂酰胆碱228mg的肠溶软胶囊；抛光层包衣液A的处方/制备：羟丙基甲基纤维素20g，80％乙醇溶解并加至1000ml，搅拌均匀即可；

其中，明胶胶片A的处方/制备：取明胶500g，阿拉伯胶80g，加入600～900ml蒸馏水，于室温下搅拌加速使明胶膨胀后加热至55～60℃，使其融熔并过滤，向滤液中加入75g聚乙二醇400、370g甘油、10g甘氨酸，搅拌混合均匀，减压脱气至胶液透明无气泡，即为胶液，进一步，将胶液涂于平坦的钢板上，使厚薄均匀，加热使表面水分蒸发，即为一弹性、韧性适宜的囊材胶片；

过渡层包衣液A的处方/制备：羟丙基甲基纤维素10g，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯30g，80％乙醇溶解并加至1000ml，搅拌均匀即可；

肠溶包衣液D的处方/制备：聚丙烯酸II树脂4g，聚丙烯酸III树脂4g，邻苯二甲酸二乙酯2g，蓖麻油3g，聚山梨酯-801.5g，95％乙醇100g，分别将处方量聚丙烯酸II树脂、聚丙烯酸III树脂、邻苯二甲酸二乙酯加入95％乙醇100g，搅拌均匀后密封静置，临用前加处方量蓖麻油和聚山梨酯-80，搅拌均匀并过4号筛即得肠溶包衣液，或者

聚丙烯酸II树脂4g，聚丙烯酸III树脂2g，邻苯二甲酸二乙酯2.5g，蓖麻油2g，聚山梨酯-802g，95％乙醇加至100ml，分别将处方量聚丙烯酸II树脂、聚丙烯酸III树脂、邻苯二甲酸二乙酯加入95％乙醇至100ml，搅拌均匀后密封静置，临用前加处方量蓖麻油和聚山梨酯-80，搅拌均匀并过4号筛即得肠溶包衣液。