CN103254257A

CN103254257A - 一种4-氨基水杨酸糖苷类衍生物及其制备方法

Info

Publication number: CN103254257A
Application number: CN2013101355340A
Authority: CN
Inventors: 赵正保; 郑绘霞; 郝振明; 刘晓强; 刘锐玲; 曲婷丽; 赵玉泽
Original assignee: Shanxi Medical University
Current assignee: Shanxi Medical University
Priority date: 2013-04-18
Filing date: 2013-04-18
Publication date: 2013-08-21

Abstract

本发明涉及一种4-氨基水杨酸衍生物，具体为一种4-氨基水杨酸糖苷类衍生物及其制备方法。具有如下结构式。用溴代单糖载体通过氧苷键与4-氨基水杨酸的羟基连在一起，成药口服到达结肠后在肠道细菌作用下，氧苷键断裂释放出有效成分4-氨基水杨酸和具有协同作用的载体，从而发挥治疗作用。这样利用氧苷键结肠靶向释放的特点，不仅减少了用药剂量，而且减少了药物的不良反应。

Description

一种4-氨基水杨酸糖苷类衍生物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种4-氨基水杨酸衍生物，具体为一种4-氨基水杨酸糖苷类衍生物及其制备方法。

背景技术

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一组慢性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(crohn’s disease, CD)。目前该病被认为是炎症介质上调和免疫反应失调造成组织损害的一组慢性易复发的肠道疾病，具有高发病率和难以治愈的特点。西方国家的发病率明显高于东方国家，约为1‰~2‰，我国的发病率也逐年增高，约为0.132‰，为此医学界以对UC和CD进行了大量的基础与临床研究工作，而针对该类疾病的药物研究在医学界攻克UC这个难题方面也是一个有意义的探索。

研究发现4-氨基水杨酸(4-aminosalicylic acid，4-ASA)可用于溃疡性结肠炎。四川大学的温忠慧等的研究表明：4-ASA灌肠液是轻中度UC有效而安全的治疗剂；武汉大学的张林等的研究显示：4-ASA对TNBS诱导的大鼠结肠炎具有良好的疗效，其具有抗氧化作用，可减少IL-1β和TNF-α的生成，而IL-1β和TNF-α是炎症产生的重要因子，从而减轻症状和结肠炎性损伤。且该药副作用小，廉价易得。同时有研究报道，4-ASA直接口服，由于在小肠近端大部分被吸收，结肠浓度低，达不到治疗目的。

专利申请号为200610102216.4公开了一种4-偶氮水杨酸衍生物及其制备方法和用途的专利申请，在该技术方案中介绍了以4-氨基水杨酸为原料，选择一些具有对治疗结肠炎其协同作用的载体，通过偶氮键把4-氨基水杨酸的氨基和具有不同结构和电子效应的酚连接起来，并用甘氨酸或其他具有氨基的的有肠道营养作用的载体通过酰胺键与4-氨基水杨酸的羧基连在一起，成药口服后在胃肠道和十二指肠吸收少，刺激性小，到达结肠后在肠道细菌作用下，偶氮键和酰胺键断裂释放出有效成分4-氨基水杨酸和具有协同作用的载体，从而发挥治疗作用。这样利用偶氮键和酰胺键的靶向释放的特点，不仅减少了用药剂量，而且减少了药物的不良反应。

专利申请号为200910261823.9公开了一种4-氨基水杨酸不饱和脂肪酸类衍生物及其制备方法和用途的专利申请，在该技术方案中介绍了以4-氨基水杨酸为原料，选择一些具有对治疗结肠炎其协同作用的载体，通过酰胺键把4-氨基水杨酸的氨基和不同的不饱和脂肪酸连在一起，成药口服后在胃肠道和十二指肠吸收很少，刺激性小，到达结肠后在肠道细菌作用下，酰胺键断裂释放出有效成分4-氨基水杨酸和具有协同作用的载体，从而发挥治疗作用。这样利用酰胺键的靶向释放的特点，不仅减少了用药剂量，而且减少了药物的不良反应。

糖苷是广泛分布于自然界尤其是植物界，具有多种多样显著而特异的生理和药理活性的一大类天然化合物，是药用植物的主要有效成分之一。大量研究显示：经糖类修饰的药物(如糖酯苷、酚苷、甾醇苷等)不但具备良好的药代动力学性质，还显示了广泛的生理活性，如杀菌、消炎、抗肿瘤等。目前以现有药物为先导化合物施行糖基化修饰的相关研究，已成为医药研发的热门领域。用溴代单糖载体通过氧苷键与4-氨基水杨酸的羟基连在一起，成药口服到达结肠后在肠道细菌作用下，氧苷键断裂释放出有效成分4-氨基水杨酸和具有协同作用的载体，从而发挥治疗作用。这样利用氧苷键结肠靶向释放的特点，不仅减少了用药剂量，而且减少了药物的不良反应。

考虑到4-氨基水杨酸在UC治疗中的确切疗效，参考4-ASA类衍生物的前药设计原理，本领域技术人员考虑以4-ASA与特定的糖类衍生物的合成，成药口服后在胃肠道和十二指肠吸收很少，刺激性小，到达结肠后在肠道细菌作用下，氧苷键断裂释放出有效成分4-氨基水杨酸和具有协同作用的载体，从而发挥治疗作用。进一步筛选出新型的抗溃疡性结肠炎药物。

发明内容

本发明在4-氨基水杨酸的基础上，提供了一种4-氨基水杨酸糖苷类衍生物及其制备方法。

一种4-氨基水杨酸糖苷类衍生物的分子结构如下：

其中R代表：葡萄糖，半乳糖，甘露糖，木糖。

制备步骤为：

一、化合物（7）4-氨基-2-(β-D-葡糖氧基)苯甲酸的制备

1、化合物(1) 2,3,4,6-四乙酰溴代-α-D-葡萄糖的制备

将乙酸酐置于烧瓶中，搅拌下滴加高氯酸，再加入无水葡萄糖，搅拌反应，冰水冷却，分批加入红磷，液溴，再滴加冷水后，室温继续搅拌反应，加入二氯甲烷，将混合液加入冰水中，充分搅拌，过滤，收集有机层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层先用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗，加入干燥剂，置冰箱中干燥后，过滤，蒸去溶剂，残余物用无水乙醇重结晶，得化合物（1） 2,3,4,6-四乙酰溴代-α-D-葡萄糖。

2、化合物(2) 4-氨基水杨酸甲酯的合成

将甲醇至烧瓶中，搅拌下缓慢滴加浓硫酸，继续搅拌反应后，加入4-ASA加热回流，待冷却后将反应液倒入Na₂CO₃溶液中，充分搅拌，大量固体析出，过滤，水洗至中性，收集固体，得粗品，用甲醇重结晶，加活性炭脱色，得化合物(2)即棕黄色针状晶体4-氨基水杨酸甲酯。

3、化合物（3）4-[N-(苄氧甲酰基)氨基]水杨酸甲酯的制备

取化合物（2）于烧瓶中用二氯甲烷溶解，加入吡啶，冰浴搅拌下滴加氯甲酸苄酯，室温下搅拌，减压蒸去二氯甲烷，剩余物倒入水中，搅拌析出固体，过滤，收集固体，将粗品用无水乙醇重结晶，得化合物（3）即白色晶体4-[N-(苄氧甲酰基)氨基]水杨酸甲酯。

4、化合物（4） 4-[N-(苄氧甲酰基)氨基]-2-(β-D-葡糖氧基)苯甲酸甲酯的制备

在烧瓶中加入化合物（3），溶于NaOH溶液中，搅拌后加入四丁基溴化铵和二氯甲烷，继续搅拌，1小时内逐滴加入化合物（1）的二氯甲烷溶液，控制水浴在50℃继续搅拌反应，冷却分出有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层经NaOH溶液洗涤，水洗后，用干燥剂干燥过夜，过滤，减压蒸去溶剂，得浆状物，浆状物加甲醇溶解，滴加Na₂CO₃溶液，室温搅拌反应后，有絮状物产生，调节至中性，减压蒸去甲醇，残余物加足量水充分搅拌过滤，用二氯甲烷充分洗涤，重结晶，得化合物（4）即纤维状晶体（4-[N-(苄氧甲酰基)氨基]-2-(β-D-葡糖氧基)苯甲酸甲酯）。

5、化合物(5) 4-氨基-2-(β-D-葡糖氧基)苯甲酸甲酯的制备

将化合物(4)溶于甲醇中，然后将钯/碳催化剂和化合物(4)的甲醇溶液加入高压反应釜内，通氢气至高压反应釜内0.4MPa的压力，反应完毕排除氢气，将反应液倒出，滤去钯/碳催化剂，滤液减压蒸去甲醇，得到粗产物，柱层析分离，得化合物(5)即白色固体物4-氨基-2-(β-D-葡糖氧基)苯甲酸甲酯。

6、化合物(6) 4-氨基-2-(β-D-葡糖氧基)苯甲酸钠的制备

取化合物(5)至烧瓶中，加NaOH溶液溶解，水浴下搅拌反应，减压蒸干，所得固体物用无水甲醇溶解，过滤，除去不溶物，减压蒸干，得粗品，柱层析分离，得化合物(6)即白色固体物4-氨基-2-(β-D-葡糖氧基)苯甲酸钠。

7、化合物(7) 4-氨基-2-(β-D-葡糖氧基)苯甲酸的制备

取化合物(5)至烧瓶中，加NaOH溶液溶解，水浴下搅拌反应，滴加适量盐酸，减压蒸干，所得固体物用无水甲醇溶解，过滤，除去不溶物，减压蒸干，得粗品，柱层析分离，得化合物(7)即白色固体物4-氨基-2-(β-D-葡糖氧基)苯甲酸。

二、4-氨基-2-(β-D-半乳糖氧基)苯甲酸的制备

方法同化合物（7）4-氨基-2-(β-D-葡糖氧基)苯甲酸的制备。

三、4-氨基-2-(β-D-甘露糖氧基)苯甲酸的制备

方法同化合物（7）4-氨基-2-(β-D-葡糖氧基)苯甲酸的制备。

四、4-氨基-2-(β-D-木糖氧基)苯甲酸的制备

方法同化合物（7）4-氨基-2-(β-D-葡糖氧基)苯甲酸的制备。

选取不同的单糖作为4-ASA的载体。针对4-氨基水杨酸结构的特点，首先通过甲酯化保护羧基，再通过苄氧羰基化保护其氨基，然后在二氯甲烷/碱水—两相环境下用四丁基溴化铵催化其羟基与溴代乙酰糖反应成苷，然后依次用Na₂CO₃水解脱去糖的乙酰保护基，在催化剂下H₂还原脱去氨基保护基，最后经NaOH水解脱去羧基上的甲酯基得到目标产物。具体合成路线：

（1）将乙酸酐置于烧瓶中，搅拌下滴加高氯酸，再加入单糖搅拌反应，反应体系用冰水冷却，分批加入红磷，缓慢滴加液溴，滴加过程控制温度在20℃-30℃，再滴加冷水后，室温继续搅拌反应5小时反应结束，加入二氯甲烷，将上述混合液加入冰水中，充分搅拌，过滤，收集有机层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗，加入无水硫酸钠，置冰箱中干燥8小时，过滤，蒸去溶剂，残余物用无水乙醇重结晶，得化合物(1)。

（2）取甲醇至烧瓶中，搅拌下滴加浓硫酸，继续搅拌1小时后，加入4-ASA加热回流6小时，反应结束，待冷却后将反应液倒入Na₂CO₃溶液中，充分搅拌，大量固体析出，过滤，水洗至中性，收集固体，得粗品，用甲醇重结晶，加活性炭脱色，得棕黄色针状晶体化合物(2)。

（3）取化合物(2)于烧瓶中用二氯甲烷使溶解，加入吡啶，冰浴搅拌下滴加氯甲酸苄酯，室温搅拌，减压蒸去二氯甲烷，剩余物倒入水中，搅拌析出固体，过滤，收集固体，将粗品用无水乙醇重结晶，得白色晶体化合物(3)。

（4）在烧瓶中加入化合物（3），溶于NaOH溶液中，搅拌后，加入四丁基溴化铵和二氯甲烷，继续搅拌。在1小时内逐滴加入化合物（1）的二氯甲烷溶液，控制水浴温度在50℃左右，继续搅拌反应。反应完毕冷却，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层经NaOH溶液，水洗后，用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压蒸去溶剂，得浆状物。浆状物加甲醇溶解，滴加Na₂CO₃溶液，室温搅拌反应后，有絮状物产生，调节pH至中性，减压蒸去甲醇，残余物加足量水充分搅拌，过滤，用二氯甲烷充分洗涤，再用甲醇—水重结晶，得纤维状晶体化合物(4)。

（5）将化合物(4)溶于甲醇中，将钯/碳催化剂和化合物(4)的甲醇溶液加入高压反应釜内，通氢气至高压反应釜内的压力为0.4MPa，反应完毕排除氢气，将反应液倒出，滤去钯/碳催化剂，滤液减压蒸去甲醇，得到粗产物，柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯：甲醇(5:1)，得白色固体化合物(5)。

（6）取化合物(5)至烧瓶中，加入NaOH溶液使溶解，于50℃水浴下搅拌反应，反应停止，减压蒸干，所得固体物用无水甲醇溶解，过滤，除去不溶物，减压蒸干，得粗品，柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯：甲醇(3:1)，得白色固体化合物（6）。

（7）取化合物(5)至50ml烧瓶中，加入NaOH溶液溶解，50℃水浴下搅拌反应，反应停止滴加适量盐酸，减压蒸干，所得固体物用无水甲醇溶解，过滤，除去不溶物，减压蒸干，得粗品，柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯：甲醇3:1，得白色固体化合物(7)。

附图说明

图1为本发明制备化合物（1）2,3,4,6-四乙酰溴代-α-D-葡萄糖的合成路线图，对应R为葡萄糖；

图2为本发明制备化合物（3）4-[N-(苄氧甲酰基)氨基]水杨酸甲酯的合成路线图；

图3为本发明制备化合物（6）4-氨基-2-(β-D-葡糖氧基)苯甲酸钠的合成路线图；

图4为本发明制备化合物（7）4-氨基-2-(β-D-葡糖氧基)苯甲酸的合成路线图。

图中：化合物（1）为2,3,4,6-四乙酰溴代-α-D-葡萄糖

，化合物（2）为4-氨基水杨酸甲酯，化合物（3）为4-[N-(苄氧甲酰基)氨基]水杨酸甲酯，化合物（4）为4-[N-(苄氧甲酰基)氨基]-2-(β-D-葡糖氧基)苯甲酸甲酯

，化合物（5）为4-氨基-2-(β-D-葡糖氧基)苯甲酸甲酯

，化合物（6）为4-氨基-2-(β-D-葡糖氧基)苯甲酸钠，化合物（7）为4-氨基-2-(β-D-葡糖氧基)苯甲酸

。

反应试剂及条件为：（a）(CH₃CO)2O,HClO4,Br₂/P, rt；（b）CH₃OH,H₂SO₄；（c）CBZ,CH₂Cl₂；（d）TBAB,NaOH/CH₂Cl₂；（e）NaCO₃/CH₃OH,rt,2h；（f）Pt/C,H₂,0.4atm；（g）NaOH,50℃,2h；（h）NaOH,50℃,2h,HCl。

具体实施方式

实施例1，下面结合附图对本发明的工艺做进一步的说明，以制备4-氨基-2-(β-D-葡糖氧基)苯甲酸为例，对应R为葡萄糖。

如附图1所示，4-氨基-2-(β-D-葡糖氧基)苯甲酸的合成：

将20ml乙酸酐（0.2mol）放入100ml的烧瓶中，冰水浴冷却至0～5℃。然后逐滴加入60%的高氯酸6滴（约0.14ml）。撤去冰水浴，缓缓加入无水葡萄糖5g（0.028mol），控制温度在20～30℃，搅拌反应2小时，至完全溶解。将反应体系冷却至20℃以下，分批加入红磷1.5g（10＜t＜30），缓慢滴加液溴3ml（t＜20℃），在20℃以下，再滴加冷水2ml后，室温继续搅拌反应5小时反应结束。加入二氯甲烷25ml，将上述混合液加入40ml的冷水中，充分搅拌，滤过，收集有机层，水层用二氯甲烷提取2次（2×15ml），合并有机层，有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次（3×15ml），再用水洗（3×20ml），然后加入无水硫酸钠，置冰箱中干燥过夜，过滤，减压蒸去溶剂，得黄色粘稠液体。然后向其中加入2倍量的无水乙醇搅拌（相当于用乙醇洗涤和析出产物），即可出现大量的沉淀，立即过滤，得化合物（1），纯白色蜡状固体8.33g，产率为73%。

取甲醇48ml至250ml烧瓶中，搅拌下缓慢滴加浓硫酸10ml，继续搅拌1小时后，加入4-ASA(12.24g即0.08mol)加热回流6小时，反应结束，待冷却后将反应液倒入500ml的10%Na₂CO₃溶液中，充分搅拌可见有大量固体析出，过滤，水洗至中性，收集固体，得粗品10.00g，用甲醇重结晶，加活性炭脱色，得化合物（2），棕黄色针状晶体8.95g，产率67%。

取化合物(2)13.4g（0.08mol）于500ml烧瓶中用二氯甲烷160ml使溶解，加入吡啶40ml，冰浴搅拌下逐滴滴加氯甲酸苄酯15ml，20分钟加完，室温搅拌4小时，反应结束，减压蒸去二氯甲烷，剩余物倒入水中，搅拌析出固体，过滤，收集固体，将粗品用无水乙醇重结晶，得化合物（3），白色晶体10.35g，产率86%。

在100ml的烧瓶中加入化合物（3）1.21g（7mmol），溶于7.2ml的5%的NaOH溶液中，搅拌15min，加入0.7g的四丁基溴化铵与20ml的二氯甲烷，搅拌0.5h。在1h内逐滴加入2.03g(5mmol)的化合物（1）的二氯甲烷溶液10ml，控制水浴温度在50℃左右，继续搅拌反应5h。反应完毕冷却，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取2次（2×5ml），合并有机层，有机层经5%NaOH洗涤，水洗后，用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压蒸去溶剂，得浆状物。浆状物加甲醇20ml溶解，滴加5%Na₂CO₃溶液5ml，室温搅拌反应2小时，有絮状物产生，用3mol／L的HCL调节pH至中性，减压蒸去甲醇，残余物加足量水充分搅拌，过滤，用二氯甲烷充分洗涤，再用甲醇—水（1:1）重结晶，得化合物(4)，纤维状晶体化合物0.9g，产率53.9%。

将化合物(4)1.67g溶于150ml甲醇中，然后将10%的钯/碳催化剂0.2g和化合物(4)的甲醇溶液加入高压反应釜内，通氢气至高压反应釜内的压力为0.4MPa，50℃反应24小时，反应完毕排除氢气，将反应液倒出，滤去钯/碳催化剂，滤液减压蒸去甲醇，得到粗产物，柱层析分离[洗脱剂：乙酸乙酯:甲醇(5:1)]，得化合物(5)，白色固体物(5)0.98g，产率83%。

取化合物(5)1.00g至50ml烧瓶中，加入0.2%NaOH溶液60ml使溶解，于50℃水浴下搅拌反应2小时，反应停止，减压蒸干，所得固体物用无水甲醇溶解，过滤，除去不溶物，减压蒸干，得粗品，柱层析分离[洗脱剂:乙酸乙酯:甲醇(3:1)]，得化合物(6)，白色固体0.87g，产率91%。

取化合物(5)1.00g至50ml烧瓶中，加入0.2%NaOH溶液60ml溶解，于50℃水浴下搅拌反应2小时，反应停止，滴加3mol/LHCl1ml，减压蒸干，所得固体物用无水甲醇溶解，过滤，除去不溶物，减压蒸干，得粗品，柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯:甲醇(3:1)，得目标化合物(7)，淡黄色固体0.72g，产率80% 。

测化合物(7) EI-MS(m/z)：316.0。

IR(KBr)v/cm^-1：2890、1698、3355、1607、1346、1072、1249、835、895、1607、1513、1457。

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ3.13～3.45(m，4H),δ3.75(dd，1H，J=10.8)，δ3.59(dd，1H，J=10.8，4.4).δ4.69(d，1H，6.8Hz),6.29(dd，1H，J=8.8，2.0),δ6.52(d，1H，J=2.0),δ7.52(d，1H，J=8.8)。

¹³C-NMR(DMSO-d₆):δ61.1,δ69.9,δ74.0,δ76.,δ77.9,δ102.3,δ167.5,δ107.4,δ108.6,δ133.7,δ155.1,δ160.5,δ103.8。

实施例2，以制备4-氨基-2-(β-D-半乳糖氧基)苯甲酸为例，对应R为半乳糖，步骤同实施例1。

测产物 EI-MS(m/z)：314.0。

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ3.37～3.44(m，2H)，δ7.53(d，1H，J=8.4)，δ3.72(s，1H)，δ4.72(d，1H，8.0Hz)，δ4.73(s，1H)，δ4.93(s，1H)，δ3.37～3.62(m，6H)，6.29(dd，1H，J=8.4，2.0)，δ6.52(d，1H，J=2.0)，δ3.56～3.62(m，4H)。

¹³C-NMR(DMSO-d₆):δ60.4，δ69.9，δ74.13，δ76.5，δ78.1，δ102.4，δ103.9，δ107.6，δ108.7，δ133.9，δ155.2，δ160.6，δ167.6。

表1：产物的性质

实验例1：以大鼠为对象，采用HPLC法研究了大鼠灌胃给药4-氨基水杨酸葡萄糖苷后体内药物在胃肠道各段中的分布情况。

1.材料：雄性健康SD大鼠，体质量200～250g；4-ASA-β-Glu钠；乙醚；0.9%氯化钠注射液；其它试剂均为分析纯。

2.生物样品处理：选用健康SD大鼠35只，平均分为5组，取一组作为对照组，其余4组按4-ASA50mg/kg的量分别口服给药4-ASA-β-Glu钠盐(药液浓度11mg/ml)，分别于给药后2、5、7、10小时乙醚麻醉处死，用镊子轻轻挤出胃、远端小肠、盲肠、结肠内容物及粪便并精密称重，置于10ml比色管，分别加甲醇-水(2:8)8ml，浸泡20分钟，超声30分钟，加甲醇-水(2:8)定容至刻度，4500n/min离心15分钟，分别取上清液，稀释10～20倍，用0.45μm微孔滤膜滤过，用HPLC色谱法进行测定，测定各部位4-ASA及4-乙酰氨基水杨酸(4-AcASA)的分布情况。重量相同的正常大鼠3只口服给浓度为11mg/ml 的4-ASA-β-Glu钠盐生理盐水溶液后(相当量4-ASA为50mg/Kg)，分别于3、6、9、11h时促其排便并收集，于11h时处死取其盲肠、结直肠内容物(用蒸馏水充分冲洗)，用生物样品处理方法处理后，经HPLC法测定其4-ASA、4-AcASA含量。

3.色谱条件：色谱柱：VenusilASB C₁₈柱，250mm×4.6mm，5μm；流动相：磷酸盐缓冲液-甲醇-水:20:20:60，磷酸盐缓冲液为500ml溶有20gKH₂PO₄的水溶液，与240ml溶有1.9g的NaOH水溶液混匀后，加水至1000ml，用磷酸调节pH值至2.7；流速：1.0ml/min；检测器：紫外检测器；检测波长：254nm；柱温：25℃；进样量：20μl。

4.给药后不同时间组大鼠胃各部位4-ASA、4-AcASA分布及含量如表2。

表2:不同时间组大鼠各部位4-ASA、4-AcASA的平均浓度

5.给药4-ASA-β-Glu后盲、结肠释放度

表3：4ASA、4-AcASA含量均值

大鼠口服4-ASA-β-Glu后在各段胃肠道内容物中代谢及分布情况有明显差别，在胃中以前药形式稳定存在，在远端小肠中有很少一部分分解，在盲肠和结肠中几乎全部被分解为4-ASA和4-AcASA，结果表明4-ASA-β-Glu在胃肠道上部不被分解或很少部分被分解，而在盲肠和结肠几乎全部分解为4-ASA，同时分别有占4-ASA测得总量的30％~35％、25％~46％被肠道上皮细胞代谢为4AcASA。口服4-ASA-β-Glu后，约有49.2％的4-ASA能到达盲肠部位，其中又有18.04%被肠上皮细胞代谢为4-AcASA的形式存在，证明4-ASA-β-Glu大鼠口服给药有一定的结肠靶向性。

Claims

1.一种4-氨基水杨酸糖苷类衍生物，其特征在于：结构如下，

R=葡萄糖，半乳糖，甘露糖，木糖。

2.一种如权利要求1所述的4-氨基水杨酸糖苷类衍生物的制备方法，其特征在于：先对4-氨基水杨酸进行保护处理生成4-[N-(苄氧甲酰基)氨基]水杨酸甲酯，然后用溴代糖和4-[N-(苄氧甲酰基)氨基]水杨酸甲酯直接反应，再脱去保护基得到产物。

3.根据权利要求2所述的一种4-氨基水杨酸糖苷类衍生物的制备方法，其特征在于：具体制备方法为：

（1）将乙酸酐置于烧瓶中，搅拌下滴加高氯酸，再加入单糖搅拌反应，冰水冷却，分批加入红磷，滴加液溴，滴加过程控制温度在20℃-30℃，再滴加冷水，室温继续搅拌反应，5小时反应结束，加入二氯甲烷，将上述混合液加入冰水中，搅拌过滤，收集有机层，水层用二氯甲烷提取，合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗，加入无水硫酸钠，置冰箱中干燥8小时，过滤，蒸去溶剂，残余物用无水乙醇重结晶，得化合物(1)；

（2）取甲醇至烧瓶中，搅拌下滴加浓硫酸，继续搅拌1小时后，加入4-氨基水杨酸加热回流6小时，反应结束，冷却后将反应液倒入Na₂CO₃溶液中，搅拌，固体析出，过滤，水洗至中性，收集固体，得粗品，用甲醇重结晶，加活性炭脱色，得棕黄色针状晶体化合物(2)；

（3）取化合物(2)于烧瓶中用二氯甲烷溶解，加入吡啶，冰浴搅拌下滴加氯甲酸苄酯，室温搅拌，减压蒸去二氯甲烷，剩余物倒入水中，搅拌析出固体，过滤，收集固体，将粗品用无水乙醇重结晶，得白色晶体化合物(3)；

（4）在烧瓶中加入化合物(3)，溶于NaOH溶液中，搅拌后加入四丁基溴化铵和二氯甲烷，继续搅拌；1小时内滴加入化合物（1）的二氯甲烷溶液，控制水浴温度在50℃继续搅拌反应；反应完毕冷却，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层经NaOH溶液、水洗后，用干燥剂干燥过夜，过滤，减压蒸去溶剂，得浆状物，浆状物加甲醇溶解，滴加Na₂CO₃溶液，室温搅拌反应后，有絮状物产生，调节pH至中性，减压蒸去甲醇，残余物加水充分搅拌，过滤，用二氯甲烷洗涤，用甲醇—水重结晶，得纤维状晶体化合物(4)；

（5）将化合物(4)溶于甲醇中，将钯/碳催化剂和化合物(4)的甲醇溶液加入高压反应釜内，通氢气至高压反应釜内的压力为0.4MPa，反应完毕排除氢气，将反应液倒出，滤去钯/碳催化剂，滤液减压蒸去甲醇，得到粗产物，柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯：甲醇5:1，得白色固体化合物(5)；

（6）取化合物(5)至烧瓶中，加入NaOH溶液使溶解，于50℃水浴下搅拌反应，反应停止，减压蒸干，所得固体物用无水甲醇溶解，过滤，除去不溶物，减压蒸干，得粗品，柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯：甲醇3:1，得白色固体化合物(6)；

（7）取化合物(5)至烧瓶中，加入NaOH溶液溶解，50℃水浴下搅拌反应，反应停止滴加盐酸，减压蒸干，所得固体物用无水甲醇溶解，过滤，除去不溶物，减压蒸干，得粗品，柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯：甲醇3:1，得白色固体化合物(7)。

4.根据权利要求2或3所述的一种4-氨基水杨酸糖苷类衍生物的制备方法，其特征在于：4-氨基水杨酸和戊糖、己糖通过苷键形成化合物。