CN111662251A - 一种紫杉醇前药及其制备方法和应用 - Google Patents

一种紫杉醇前药及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种紫杉醇前药及其制备方法和应用，本发明提供的紫杉醇前药(TCO‑PTX)相比于化疗药物紫杉醇(PTX)，通过反式环辛烯醇(TCO)对紫杉醇的药物活性位点进行改性，能够显著降低药物对正常细胞或组织的毒性；改性单元为反式环辛烯醇，结构明确；且当肿瘤细胞预先富集含有四嗪的纳米组装体时，紫杉醇前药会在肿瘤细胞中发生快速特异性的前药激活反应，释放活性药物分子，或偶联到纳米组装体后作为缓释纳米药物，最终实现杀灭肿瘤细胞而不引起药物副作用的目的；此外，紫杉醇前药的制备方法简单、收率及化学纯度高。

Description

一种紫杉醇前药及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及一种紫杉醇前药及其制备方法和应用，尤其涉及一种可在肿瘤内特异性激活的紫杉醇前药及其制备方法和应用。
背景技术
化疗药物通常具有较大的毒副作用，这限制药物用量及其适用范围，可能导致癌症复发或转移。紫杉醇(Paclitaxol,PTX)是一种从红豆杉树皮分离提纯的天然次生代谢产物，在临床上具有良好的抗肿瘤效果，特别是对癌症发病率较高的卵巢癌、子宫癌和乳腺癌等有较好疗效。紫杉醇是近年国际市场上最热门的抗癌药物之一。但是，紫杉醇具有引起过敏反应、骨髓抑制、神经毒性、心血管毒性等不良反应，甚至危及患者生命，所以紫杉醇的药物副作用应该引起极高的重视。采用前药激活策略，将具有较好抗癌效果而又存在较大毒副作用的紫杉醇原药，经过化学结构修改制成紫杉醇前药，前药具有较低的化学毒性，在体内经过化学或酶等作用分解释放出原药发挥药效。与原药相比，前药保持或增强原药的药效，又可以克服原药的毒副作用。
生物正交反应(Bioorthogonal reaction)是指一类可以在活体细胞内进行并且对生命体本身不产生影响的化学反应。目前，基于反式环辛烯醇 (Trans-cyclooctene，TCO)和四嗪(Tetrazine)的逆电子需求的狄尔斯-阿尔德反应 (Diels-Alder reaction)，反应速度快、特异性强，是一类发展迅速的生物正交反应，可以较好的适用于活体内前药激活策略。
CN100361985A公开了一种可生物降解聚合物的紫杉醇前药及其合成方法，该前药由聚乙二醇-脂肪族聚酯嵌段共聚物和紫杉醇键合而成。在聚乙二醇(PEG)、溶剂和催化剂的存在下，进行脂肪族环酯的开环聚合得到聚乙二醇-脂肪族聚酯嵌段共聚物，再将其端羟基转化为端羧基，然后在缩合剂的存在下，与紫杉醇进行酯化反应，得到紫杉醇前药。该前药具有两亲性，因而能够制成水基制剂，克服现有紫杉醇制剂水溶性差和过敏反应严重等缺点，但是此方法改性的紫杉醇前药并不能显著降低紫杉醇的药物副作用。
目前，尚没有利用反式环辛烯醇改性紫杉醇制备紫杉醇前药的报道。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种紫杉醇前药及其制备方法和应用，以达到降低药物毒副作用的目的，最终实现安全有效的抗肿瘤作用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种紫杉醇前药，其特征在于，所述紫杉醇前药包括剪切型TCO轴向异构体-紫杉醇(TCOdax-PTX)、剪切型TCO平面异构体-紫杉醇(TCOdeq-PTX)、偶联型TCO轴向异构体-紫杉醇(TCOlax-PTX)或偶联型TCO 平面异构体-紫杉醇(TCOleq-PTX)中的任意一种，结构如下所示：
Figure RE-GDA0002020473900000021
本发明提供的紫杉醇前药改性单元为反式环辛烯醇，其结构明确。当肿瘤细胞预先富集含有四嗪的纳米组装体时，紫杉醇前药会在肿瘤细胞中发生快速特异性的生物正交剪切或偶联反应。对于剪切型TCO改性得到的紫杉醇前药， TCO被快速去除而释放原药紫杉醇；对于偶联型TCO改性得到的紫杉醇前药， TCO能够连接到纳米组装体而得到纳米紫杉醇，这种纳米药物随时间被细胞降解而释放原药紫杉醇，可以作为缓释型纳米药物。更重要的是，本发明提供的紫杉醇前药能够显著降低原药紫杉醇对细胞的毒性，进而缓解化疗药物的毒副作用。
第二方面，本发明提供了一种紫杉醇前药的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：将反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯与紫杉醇在溶剂中避光反应得到所述紫杉醇前药。
本发明提供的制备方法操作简单，制备得到的紫杉醇前药具备高化学纯度以及较高的收率。本发明使用的改性单元反式环辛烯醇能够在空间结构上钝化紫杉醇的药物活性位点，并且在肿瘤内能够实现紫杉醇前药的高效特异性激活或得到纳米缓释药物，实现安全有效的抗肿瘤效果。
优选地，所述反式环辛烯醇包括剪切型反式环辛烯醇轴向异构体(TCOdax)、剪切型反式环辛烯醇平面异构体(TCOdeq)、偶联型反式环辛烯醇轴向异构体 (TCOlax)或偶联型反式环辛烯醇平面异构体(TCOleq)中的任意一种。其结构如下式所示：
Figure RE-GDA0002020473900000041
优选地，所述避光反应中还包括催化剂。
优选地，所述催化剂为N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶或三乙醇胺中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述溶剂为无水干燥的溶剂。
优选地，所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯与紫杉醇摩尔比小于1:1，优选为(0.2～0.9):1，例如可以是0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1或0.9:1 等等。
优选地，所述催化剂与反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯的摩尔比小于1:1，优选为(0.1～0.9):1，例如可以是0.1:1、0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、 0.8:1或0.9:1等。
优选地，所述避光反应的温度为20～35℃，例如可以是20℃、25℃、30℃、 35℃等。
优选地，所述避光反应的时间为12～48h，例如可以是12h、15h、18h、 20h、25h、30h、35h、40h、45h或48h等。
优选地，所述反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯由4-硝基苯酚氯甲酯与反式环辛烯醇反应制备得到。
优选地，所述4-硝基苯酚氯甲酯与反式环辛烯醇反应还包括碱。
优选地，所述碱为三乙胺和/或吡啶。
优选地，所述碱与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为(1～2):1，例如可以是1:1、 1.2:1、1.3:1、1.5:1、1.6:1、1.8:1或2:1等，优选为1:1。
优选地，所述反式环辛烯醇与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为(1～2):1，例如可以是1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1或2:1 等，优选为1:1。
优选地，所述4-硝基苯酚氯甲酯与反式环辛烯醇反应的溶剂为四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述4-硝基苯酚氯甲酯与反式环辛烯醇反应的温度为25～35℃，例如可以是25℃、28℃、30℃、32℃或35℃等。
优选地，所述4-硝基苯酚氯甲酯与反式环辛烯醇反应的时间为12～48h，例如可以是12h、15h、18h、20h、25h、30h、35h、40h、45h或48h等。
作为优选技术方案，本发明提供的紫杉醇前药的制备方法具体包括以下步骤：
(1)将摩尔比为(1～2):1的反式环辛烯醇与4-硝基苯酚氯甲酯在溶剂中，碱存在下，其中碱与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为(1～2):1，25～35℃反应12～48h 得到反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯；
(2)将摩尔比小于1:1的反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯与紫杉醇在溶剂中，催化剂存在下，其中催化剂与反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯的摩尔比小于1:1， 20～35℃避光反应12～48h得到紫杉醇前药。
第三方面，本发明提供了一种如第一方面所述的紫杉醇前药在制备抗肿瘤药物中的应用。
具体地，在应用时，剪切型TCO改性得到的紫杉醇前药用于前药激活策略，在体内快速特异性释放紫杉醇原药；偶联型TCO改性得到的紫杉醇前药可以在肿瘤原位制备缓释型纳米紫杉醇药物。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明提供的紫杉醇前药相比于紫杉醇原药，通过使用反式环辛烯醇能够在空间结构上钝化紫杉醇的药物活性位点，其EC50为0.34μM左右，能够显著降低对细胞的毒性。
(2)本发明提供的紫杉醇前药改性单元明确，当紫杉醇前药物进入预先富集含有四嗪功能纳米组装体的肿瘤细胞后，会发生快速特异性的生物正交剪切或偶联反应，能够在癌细胞内快速特异性激活或作为缓释纳米药物。
(3)本发明提供的制备方法操作简单，制备得到的紫杉醇前药具备高化学纯度以及较高的收率，收率可达到80％以上。
附图说明
图1是本发明实施例1制得的剪切型TCO轴向异构体-紫杉醇前药 (TCOdax-PTX)与紫杉醇原药以及预先富集四嗪的纳米组装体激活的紫杉醇前药对宫颈癌细胞(HeLacells)的72小时毒性曲线图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例通过以下方法制备剪切型TCO轴向异构体-紫杉醇前药 (TCOdax-PTX)，其结构如下所示：
Figure RE-GDA0002020473900000071
具体反应式如下所示：
Figure RE-GDA0002020473900000072
(1)将摩尔比为1:1的剪切型TCO轴向异构体与4-硝基苯酚氯甲酯溶于四氢呋喃中，添加三乙胺，其中三乙胺与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为1:1，25℃反应20h得到剪切型TCO轴向异构体对硝基苯碳酸酯；
(2)将摩尔比为0.9:1的剪切型TCO轴向异构体对硝基苯碳酸酯与紫杉醇在二氯甲烷中，4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下，其中DMAP与剪切型TCO 轴向异构体对硝基苯碳酸酯的摩尔比为0.9:1，25℃避光反应12h得到紫杉醇前药。
(3)将制得的剪切型TCO轴向异构体改性的紫杉醇前药进行提纯得到精制产品，产率为85.5％。
用1H-NMR法及电喷雾-质谱(ESI-MS)法分别对所制得的紫杉醇前药进行表征，结果如下：
1H-NMR表征结果为：1NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.13(d,2H),7.74 (d,2H),7.62(t,1H),7.52-7.32(band,11H),6.97(d,1H),6.27(s,2H),5.98(d,1H), 5.67(d,1H),5.48(d,2H),5.27(d,2H),4.96(d,2H),4.43(m,1H),4.30(d,1H),4.19 (d,1H),3.79(d,1H),2.55-2.34(m,7H),2.25-2.11(m,5H),2.06-1.60(m,16H),1.24 (s,3H),1.13(s,3H)。
高分辨ESI-MS表征结果为：C56H63NO16,1005.41(m/z)；[M-H]-: 1004.40840(m/z)。
实施例2
本实施例通过以下方法制备、切型TCO平面异构体-紫杉醇(TCOdeq-PTX) 前药，其结构如下所示：
Figure RE-GDA0002020473900000081
具体反应式如下所示：
Figure RE-GDA0002020473900000082
(1)将摩尔比为1:1的剪切型TCO平面异构体与4-硝基苯酚氯甲酯溶于四氢呋喃中，添加吡啶，其中吡啶与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为1:1，20℃反应 48h得到剪切型TCO平面异构体对硝基苯碳酸酯；
(2)将摩尔比为0.8:1的剪切型TCO平面异构体对硝基苯碳酸酯与紫杉醇在二氯甲烷中，N,N-二异丙基乙胺存在下，其中N,N-二异丙基乙胺与剪切型TCO 平面异构体对硝基苯碳酸酯的摩尔比为0.8:1，30℃避光反应12h得到紫杉醇前药。
(3)将制得的剪切型TCO平面异构体改性的紫杉醇前药进行提纯得到精制产品，产率为83.6％。
实施例3
本实施例通过以下方法制备偶联型TCO轴向异构体-紫杉醇(TCOlax-PTX)前药，其结构如下所示：
Figure RE-GDA0002020473900000091
具体反应式如下所示：
Figure RE-GDA0002020473900000092
(1)将摩尔比为1:1的偶联型TCO轴向异构体与4-硝基苯酚氯甲酯溶于四氢呋喃中，添加吡啶，其中吡啶与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为1:1，25℃反应12h得到偶联型TCO轴向异构体对硝基苯碳酸酯；
(2)将摩尔比为0.9:1的偶联型TCO轴向异构体对硝基苯碳酸酯与紫杉醇在三氯甲烷中，三乙醇胺存在下，其中三乙醇胺与偶联型TCO轴向异构体对硝基苯碳酸酯的摩尔比为0.8:1，35℃避光反应35h得到紫杉醇前药。
(3)将制得的偶联型TCO轴向异构体改性的紫杉醇前药进行提纯得到精制产品，产率为84.1％。
实施例4
本实施例通过以下方法制备偶联型TCO平面异构体-紫杉醇(TCOleq-PTX)前药，其结构如下所示：
Figure RE-GDA0002020473900000101
具体反应式如下所示：
Figure RE-GDA0002020473900000102
(1)将摩尔比为1.2:1的偶联型TCO平面异构体与4-硝基苯酚氯甲酯溶于四氢呋喃中，添加三乙胺，其中三乙胺与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为1.2:1， 35℃反应12h得到偶联型TCO平面异构体对硝基苯碳酸酯；
(2)将摩尔比为0.6:1的偶联型TCO平面异构体对硝基苯碳酸酯与紫杉醇在二氯甲烷中，4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下，其中DMAP与偶联型TCO 平面异构体对硝基苯碳酸酯的摩尔比为0.7:1，25℃避光反应30h得到紫杉醇前药。
(3)将制得的偶联型TCO平面异构体改性的紫杉醇前药进行提纯得到精制产品，产率为82.2％。
实验例1
将实施例1制得的剪切型TCO轴向异构体-紫杉醇(TCOdax-PTX)前药、紫杉醇原药以及预先富集四嗪的纳米组装体激活的紫杉醇前药对HeLa细胞进行72 小时毒性测试，具体方法为：
选取HeLa细胞作为模型细胞，按每孔约5000个细胞的密度接种在96孔板中。对于实施例1制得的紫杉醇前药TCOdax-PTX、紫杉醇的毒性，分别加入200 μL含实施例1制得的紫杉醇前药TCOdax-PTX或紫杉醇的DMEM培养基，在 37℃以及5％CO2的条件下孵育72h；对于预先富集四嗪的纳米组装体激活的紫杉醇前药，预先加入100μL含500μM的NapK(Tz)YpF，在37℃以及5％CO2的条件下孵育6h，然后用PBS清洗，再加入200μL含实施例1制得的紫杉醇前药TCOdax-PTX，继续在37℃以及5％CO2的条件下孵育72h。然后用MTT 法检测细胞毒性，统计结果如图1所示。
由图1可以看出：紫杉醇原药具有较大的细胞毒性，其半最大效应浓度(EC50) 为0.0111μM；而实施例1制得的紫杉醇前药TCOdax-PTX的EC50为0.347μM，相比紫杉醇原药毒性降低31.2倍；而在预先富集四嗪的纳米组装体的条件下，紫杉醇前药TCOdax-PTX被有效激活，激活的紫杉醇前药又恢复了药物对细胞的毒性(EC50为0.0111μM)。这表明该本发明的反式环辛烯醇改性紫杉醇前药 TCOdax-PTX能够显著降低原药紫杉醇的毒性，并在在预先富集四嗪的纳米组装体的条件下，紫杉醇前药能够被有效激活。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的紫杉醇前药及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述工艺步骤，即不意味着本发明必须依赖上述工艺步骤才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种紫杉醇前药，其特征在于，所述紫杉醇前药包括剪切型TCO轴向异构体-紫杉醇、剪切型TCO平面异构体-紫杉醇、偶联型TCO轴向异构体-紫杉醇或偶联型TCO平面异构体-紫杉醇中的任意一种，结构如下所示：
Figure FDA0001985739780000011
2.根据权利要求1所述的紫杉醇前药的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：将反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯与紫杉醇在溶剂中避光反应得到所述紫杉醇前药。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反式环辛烯醇包括剪切型反式环辛烯醇轴向异构体、剪切型反式环辛烯醇平面异构体、偶联型反式环辛烯醇轴向异构体或偶联型反式环辛烯醇平面异构体中的任意一种。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述避光反应中还包括催化剂；
优选地，所述催化剂为N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶或三乙醇胺中的任意一种或至少两种的组合。
5.根据权利要求2-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为无水溶剂；
优选地，所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳中的任意一种或至少两种的组合。
6.根据权利要求2-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯与紫杉醇摩尔比小于1:1，优选为(0.2～0.9):1；
优选地，所述催化剂与反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯的摩尔比小于1:1，优选为(0.1～0.9):1。
7.根据权利要求2-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述避光反应的温度为20～35℃；
优选地，所述避光反应的时间为12～48h。
8.根据权利要求2-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯由4-硝基苯酚氯甲酯与反式环辛烯醇反应制备得到。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述反应还包括碱；
优选地，所述碱为三乙胺和/或吡啶；
优选地，所述碱与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为(1～2):1，优选为1:1；
优选地，所述反式环辛烯醇与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为(1～2):1，优选为1:1；
优选地，所述反应的溶剂为四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述反应的温度为25～35℃；
优选地，所述反应的时间为12～48h。
10.根据权利要求1所述的紫杉醇前药在制备抗肿瘤药物中的应用。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105833284A (zh) * 2016-03-31 2016-08-10 沈阳药科大学 紫杉醇-油酸小分子前药自组装纳米粒的构建
CN106083769A (zh) * 2016-06-12 2016-11-09 南京医科大学 一种还原响应的紫杉醇前药及制备纳米胶束载体方法
CN106588826A (zh) * 2016-11-16 2017-04-26 浙江大学 阿司匹林紫杉醇抗癌药物偶联物、合成方法及其应用
CN108135857A (zh) * 2015-09-10 2018-06-08 沙思奇公司 生物正交组合物
CN108424405A (zh) * 2018-03-06 2018-08-21 华东师范大学 伏立诺他和紫杉醇的共前药及其制备方法与应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108135857A (zh) * 2015-09-10 2018-06-08 沙思奇公司 生物正交组合物
CN105833284A (zh) * 2016-03-31 2016-08-10 沈阳药科大学 紫杉醇-油酸小分子前药自组装纳米粒的构建
CN106083769A (zh) * 2016-06-12 2016-11-09 南京医科大学 一种还原响应的紫杉醇前药及制备纳米胶束载体方法
CN106588826A (zh) * 2016-11-16 2017-04-26 浙江大学 阿司匹林紫杉醇抗癌药物偶联物、合成方法及其应用
CN108424405A (zh) * 2018-03-06 2018-08-21 华东师范大学 伏立诺他和紫杉醇的共前药及其制备方法与应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDRE A. NEVES等: "Imaging Cell Surface Glycosylation in Vivo Using "Double Click" Chemistry", 《BIOCONJUGATE CHEMISTRY》 *

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