CN113321702B - 一种单甲基澳瑞他汀f甲酯前药及其制备方法和应用 - Google Patents

一种单甲基澳瑞他汀f甲酯前药及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种单甲基澳瑞他汀F甲酯前药及其制备方法和应用，所述单甲基澳瑞他汀F甲酯前药为反式环辛烯醇改性的单甲基澳瑞他汀F甲酯。本发明所涉及的单甲基澳瑞他汀F甲酯前药使用的改性单元反式环辛烯醇能够在空间结构上钝化单甲基澳瑞他汀F甲酯的药物活性位点，并且在肿瘤细胞内能够实现高效特异性激活或得到纳米缓释药物，实现安全有效的抗肿瘤效果和低的毒副作用，其EC50为5‑60nM左右。本发明所涉及的单甲基澳瑞他汀F甲酯前药的制备方法操作简单易行，制备得到的MMAF‑OMe前药具备较高的化学纯度以及较高的收率。

Description

一种单甲基澳瑞他汀F甲酯前药及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及一种单甲基澳瑞他汀F甲酯前药及其制备方法和应用，尤其涉及一种可在肿瘤细胞内被特异性激活的单甲基澳瑞他汀F甲酯前药及其制备方法和应用。
背景技术
化疗药物通常具有较大的毒副作用，这限制了药物用量及其适用范围，进而导致癌症复发或转移。单甲基澳瑞他汀F甲酯(MMAF-OMe，Monomethyl auristatin F methylester,CAS:863971-12-4)是一种新型抗有丝分裂的Auristatin衍生物，通常被用于抗体偶联药。
但由于MMAF-OMe具有较高的化学毒性，所以其药物副作用很大，通常导致具有较窄的药物治疗窗口，限制了其广泛应用。因此，开发出一种能够保持或增强MMAF-OMe原药的药效，又可以克服MMAF-OMe原药的毒副作用的策略是非常有意义的。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种单甲基澳瑞他汀F甲酯前药及其制备方法和应用，尤其提供一种可在肿瘤细胞内被特异性激活的单甲基澳瑞他汀F甲酯前药及其制备方法和应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种单甲基澳瑞他汀F甲酯(MMAF-OMe)前药，所述单甲基澳瑞他汀F甲酯前药为反式环辛烯醇改性的单甲基澳瑞他汀F甲酯。
优选地，所述反式环辛烯醇包括剪切型反式环辛烯醇轴向异构体(TCOdax)、剪切型反式环辛烯醇平面异构体(TCOdeq)、偶联型反式环辛烯醇轴向异构体(TCOlax)或偶联型反式环辛烯醇平面异构体(TCOleq)中的任意一种或至少两种的组合，其结构是如下所示：
Figure BDA0002395853280000021
所述至少两种的组合例如剪切型反式环辛烯醇轴向异构体和剪切型反式环辛烯醇平面异构体的组合、偶联型反式环辛烯醇轴向异构体和偶联型反式环辛烯醇平面异构体中的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。
因此，本发明所涉及的反式环辛烯醇改性的单甲基澳瑞他汀F甲酯包括剪切型TCO轴向异构体-MMAF-OMe(TCOdax-MMAF-OMe)、剪切型TCO平面异构体-MMAF-OMe(TCOdeq-MMAF-OMe)、偶联型TCO轴向异构体-MMAF-OMe(TCOlax-MMAF-OMe)或偶联型TCO平面异构体-MMAF-OMe(TCOleq-MMAF-OMe)中的任意一种或至少两种的组合，其结构分别如下所示：
剪切型TCO轴向异构体-MMAF-OMe
Figure BDA0002395853280000031
剪切型TCO平面异构体-MMAF-OMe
Figure BDA0002395853280000032
偶联型TCO轴向异构体-MMAF-OMe
Figure BDA0002395853280000033
偶联型TCO平面异构体-MMAF-OMe
Figure BDA0002395853280000034
本发明所涉及的单甲基澳瑞他汀F甲酯前药为反式环辛烯醇改性的单甲基澳瑞他汀F甲酯，其结构明确。当肿瘤细胞预先富集含有四嗪的纳米组装体时，单甲基澳瑞他汀F甲酯前药会在肿瘤细胞中发生快速特异性的生物正交剪切反应被激活或发生偶联反应。对于剪切型TCO改性得到的单甲基澳瑞他汀F甲酯(MMAF-OMe)前药，TCO被快速去除而释放原药MMAF-OMe；对于偶联型TCO改性得到的MMAF-OMe前药，TCO能够连接到纳米组装体而得到包含MMAF-OMe的纳米药物，这种纳米药物会逐渐被细胞降解而释放原药MMAF-OMe，因此可视为缓释型纳米药物。更重要的是，本发明所涉及的MMAF-OMe前药能够显著降低MMAF-OMe原药对细胞的毒性，进而缓解化疗药物的毒副作用。
综上，本发明单甲基澳瑞他汀F甲酯前药使用的改性单元反式环辛烯醇能够在空间结构上钝化单甲基澳瑞他汀F甲酯的药物活性位点，并且在肿瘤细胞内能够实现高效特异性激活或得到纳米缓释药物，实现安全有效的抗肿瘤效果和低的毒副作用。
第二方面，本发明提供一种如上所述的单甲基澳瑞他汀F甲酯前药的制备方法，所述制备方法包括：将反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯与单甲基澳瑞他汀F甲酯在溶剂中进行避光反应，得到所述单甲基澳瑞他汀F甲酯前药。
本发明所涉及的单甲基澳瑞他汀F甲酯前药的制备方法操作简单易行，制备得到的MMAF-OMe前药具备较高的化学纯度以及较高的收率。
优选地，所述反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯是由4-硝基苯酚氯甲酯与反式环辛烯醇反应制备得到。
优选地，所述反应的温度为20-40℃，例如20℃、22℃、25℃、28℃、30℃、32℃、35℃、38℃或40℃等，反应的时间为12-48h，例如12h、18h、24h、36h、40h或48h等。范围内的其他具体数值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述反应的溶剂包括四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚中的任意一种或至少两种的组合；所述至少两种的组合例如四氢呋喃和乙醚的组合、乙醚和甲基叔丁基醚的组合、四氢呋喃和甲基叔丁基醚的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述反应加入碱，所述碱包括三乙胺和/或吡啶。
优选地，其特征在于，所述反式环辛烯醇与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为(1.2-1.8):1，例如1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1或1.8:1等，优选为1:1。
优选地，所述碱与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为(1-1.5):1，例如1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1或1.5:1等，优选为1:1。
在本发明中，所述避光反应的温度为20-35℃，例如20℃、22℃、25℃、28℃、30℃、32℃或35℃等，时间为12-48h，例如12h、18h、24h、36h、40h或48h等。范围内的其他具体数值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述避光反应在溶剂中进行，所述溶剂包括二甲基甲酰胺。
优选地，所述避光反应在催化剂催化下进行，所述催化剂包括1-羟基苯并三唑。
优选地，所述催化剂与反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯的摩尔比小于1:1，优选为(0.1-0.9):1，例如0.1:1、0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1或0.9:1等。范围内的其他具体数值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯与单甲基澳瑞他汀F甲酯的摩尔比小于1:1，优选为(0.2-0.9):1，例如0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1或0.9:1等。范围内的其他具体数值均可选择，在此便不再一一赘述。
作为本发明的优选技术方案，所述单甲基澳瑞他汀F甲酯前药的制备方法具体包括如下步骤：
(1)将摩尔比为(1.2-1.8):1的反式环辛烯醇与4-硝基苯酚氯甲酯在溶剂中，碱存在下，其中碱与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为(1-1.5):1，20-40℃下反应12-48h，得到反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯；
(2)将摩尔比小于1:1的反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯与单甲基澳瑞他汀F甲酯在溶剂中，催化剂存在下，其中催化剂与反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯的摩尔比小于1:1，20-35℃避光反应12-48h，得到所述单甲基澳瑞他汀F甲酯前药。
第三方面，本发明提供如上所述的单甲基澳瑞他汀F甲酯前药的药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或异构体。
第四方面，本发明提供一种如上所述的单甲基澳瑞他汀F甲酯前药及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或异构体在制备抗肿瘤药物中的应用。
具体地在应用时，由剪切型TCO改性得到的MMAF-OMe前药可用于前药激活策略，在肿瘤原位快速特异性释放MMAF-OMe原药；由偶联型TCO改性得到的MMAF-OMe前药可以在肿瘤原位形成缓释型MMAF-OMe纳米药物。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明所涉及的单甲基澳瑞他汀F甲酯前药使用的改性单元反式环辛烯醇能够在空间结构上钝化单甲基澳瑞他汀F甲酯的药物活性位点，并且在肿瘤细胞内能够实现高效特异性激活或得到纳米缓释药物，实现安全有效的抗肿瘤效果和低的毒副作用，其EC50为5-60nM左右。当肿瘤细胞预先富集含有四嗪的纳米组装体时，单甲基澳瑞他汀F甲酯前药会在肿瘤细胞中发生快速特异性的生物正交剪切或偶联反应。对于剪切型TCO改性得到的单甲基澳瑞他汀F甲酯(MMAF-OMe)前药，TCO被快速去除而释放原药MMAF-OMe；对于偶联型TCO改性得到的MMAF-OMe前药，TCO能够连接到纳米组装体而得到包含MMAF-OMe的纳米药物，这种纳米药物会逐渐被细胞降解而释放原药MMAF-OMe，因此可视为缓释型纳米药物。
更重要的是，本发明所涉及的单甲基澳瑞他汀F甲酯前药的制备方法操作简单易行，制备得到的MMAF-OMe前药具备较高的化学纯度以及较高的收率。
附图说明
图1是实施例1制得的单甲基澳瑞他汀F甲酯前药——剪切型TCO轴向异构体-MMAF-OMe(TCOdax-MMAF-OMe)的质谱表征图；
图2是实施例1制得的单甲基澳瑞他汀F甲酯前药——剪切型TCO轴向异构体-MMAF-OMe(TCOdax-MMAF-OMe)的质谱表征图；
图3是实施例2制得的单甲基澳瑞他汀F甲酯前药——剪切型TCO平面异构体-MMAF-OMe(TCOdeq-MMAF-OMe)的质谱表征图；
图4是实施例2制得的单甲基澳瑞他汀F甲酯前药——剪切型TCO平面异构体-MMAF-OMe(TCOdeq-MMAF-OMe)的质谱表征图；
图5是实施例3制得的单甲基澳瑞他汀F甲酯前药——偶联型TCO轴向异构体-MMAF-OMe(TCOlax-MMAF-OMe)的质谱表征图；
图6是实施例3制得的单甲基澳瑞他汀F甲酯前药——偶联型TCO轴向异构体-MMAF-OMe(TCOlax-MMAF-OMe)的质谱表征图；
图7是实施例4制得的单甲基澳瑞他汀F甲酯前药——偶联型TCO平面异构体-MMAF-OMe(TCOleq-MMAF-OMe)的质谱表征图；
图8是实施例1制得的单甲基澳瑞他汀F甲酯前药——剪切型TCO轴向异构体-MMAF-OMe(TCOdax-MMAF-OMe)、原药MMAF-OMe以及被激活的MMAF-OMe对宫颈癌细胞(HeLa细胞)的72小时毒性曲线图；
图9是实施例1制得的单甲基澳瑞他汀F甲酯前药——剪切型TCO轴向异构体-MMAF-OMe(TCOdax-MMAF-OMe)、原药MMAF-OMe以及被激活的MMAF-OMe对人骨髓基质细胞(HS-5细胞)的72小时毒性曲线图；
图10是实施例1制得的单甲基澳瑞他汀F甲酯前药——剪切型TCO轴向异构体-MMAF-OMe(TCOdax-MMAF-OMe)、原药MMAF-OMe以及被激活的MMAF-OMe对人正常子宫颈上皮细胞(HcerEpic细胞)的72小时毒性曲线图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例提供一种单甲基澳瑞他汀F甲酯前药——剪切型TCO轴向异构体-MMAF-OMe(TCOdax-MMAF-OMe)，其结构如下所示：
Figure BDA0002395853280000081
制备过程如下所示：
(1)将摩尔比为1.2:1的剪切型TCO轴向异构体与4-硝基苯酚氯甲酯溶于四氢呋喃中，添加三乙胺，其中三乙胺与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为1:1，25℃反应20h得到剪切型TCO轴向异构体对硝基苯碳酸酯；
(2)将摩尔比为0.9:1的剪切型TCO轴向异构体对硝基苯碳酸酯与MMAF-OMe在二甲基甲酰胺中，1-羟基苯并三唑(HOBT)存在下，其中HOBT与剪切型TCO轴向异构体对硝基苯碳酸酯的摩尔比为0.9:1，25℃避光反应12h得到MMAF-OMe前药；
(3)将制得的剪切型TCO轴向异构体改性的MMAF-OMe前药进行提纯得到精制产品，产率为82.3％。
用电喷雾-质谱(ESI-MS)法对所制得的MMAF-OMe前药进行表征，结果为：C49H79N5O10,897.58；[M+Na]+:920.57166。高分辨质谱图如图1和图2所示。
实施例2
本实施例提供一种单甲基澳瑞他汀F甲酯前药——剪切型TCO平面异构体-MMAF-OMe(TCOdeq-MMAF-OMe)，其结构如下所示：
Figure BDA0002395853280000091
制备过程如下所示：
(1)将摩尔比为1.4:1的剪切型TCO平面异构体与4-硝基苯酚氯甲酯溶于四氢呋喃中，添加吡啶，其中吡啶与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为1:1，20℃反应48h得到剪切型TCO平面异构体对硝基苯碳酸酯；
(2)将摩尔比为0.8:1的剪切型TCO平面异构体对硝基苯碳酸酯与MMAF-OMe在二甲基甲酰胺中，1-羟基苯并三唑(HOBT)存在下，其中HOBT与剪切型TCO平面异构体对硝基苯碳酸酯的摩尔比为0.8:1，30℃避光反应12h得到MMAF-OMe前药；
(3)将制得的剪切型TCO平面异构体改性的MMAF-OMe前药进行提纯得到精制产品，产率为88.3％。
用电喷雾-质谱(ESI-MS)法对所制得的MMAF-OMe前药进行表征，结果为：C49H79N5O10,897.58；[M+NH]+:898.44648。高分辨质谱图如图3和图4所示。
实施例3
本实施例提供一种单甲基澳瑞他汀F甲酯前药——偶联型TCO轴向异构体-MMAF-OMe(TCOlax-MMAF-OMe)，其结构如下所示：
Figure BDA0002395853280000092
制备过程如下所示：
(1)将摩尔比为1.6:1的偶联型TCO轴向异构体与4-硝基苯酚氯甲酯溶于四氢呋喃中，添加吡啶，其中吡啶与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为1:1，25℃反应12h得到偶联型TCO轴向异构体对硝基苯碳酸酯；
(2)将摩尔比为0.7:1的偶联型TCO轴向异构体对硝基苯碳酸酯与MMAF-OMe在二甲基甲酰胺中，1-羟基苯并三唑(HOBT)存在下，其中HOBT与偶联型TCO轴向异构体对硝基苯碳酸酯的摩尔比为0.8:1，35℃避光反应35h得到MMAF-OMe前药；
(3)将制得的偶联型TCO轴向异构体改性的MMAF-OMe前药进行提纯得到精制产品，产率为81.9％。
用电喷雾-质谱(ESI-MS)法对所制得的MMAF-OMe前药进行表征，结果为：C49H79N5O10,897.58；[M+Na]+:898.44571。高分辨质谱图如图5和图6所示。
实施例4
本实施例提供一种单甲基澳瑞他汀F甲酯前药——偶联型TCO平面异构体-MMAF-OMe(TCOleq-MMAF-OMe)，其结构如下所示：
Figure BDA0002395853280000101
制备过程如下所示：
(1)将摩尔比为1.8:1的偶联型TCO平面异构体与4-硝基苯酚氯甲酯溶于四氢呋喃中，添加三乙胺，其中三乙胺与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为1.2:1，35℃反应12h得到偶联型TCO平面异构体对硝基苯碳酸酯；
(2)将摩尔比为0.6:1的偶联型TCO平面异构体对硝基苯碳酸酯与MMAF-OMe在二甲基甲酰胺中，1-羟基苯并三唑(HOBT)存在下，其中HOBT与偶联型TCO平面异构体对硝基苯碳酸酯的摩尔比为0.7:1，25℃避光反应30h得到MMAF-OMe前药；
(3)将制得的偶联型TCO平面异构体改性的MMAF-OMe前药进行提纯得到精制产品，产率为83.8％。
用电喷雾-质谱(ESI-MS)法对所制得的MMAF-OMe前药进行表征，结果为：C49H79N5O10,897.58；[M+H]+:898。质谱图如图7所示。
实验例5
本实施例针对实施例1制得的剪切型TCO轴向异构体-MMAF-OMe(TCOdax-MMAF-OMe)、MMAF-OMe原药以及预先富集四嗪的纳米组装体激活的MMAF-OMe前药，研究其分别对HeLa细胞(宫颈癌细胞)、HS-5细胞(人骨髓基质细胞)、HcerEpic细胞(人正常子宫颈上皮细胞)的72小时毒性效果，具体方法为：
将上述细胞按每孔约5000个细胞的密度接种在96孔板中。对于实施例1制得的MMAF-OMe前药TCOdax-MMAF-OME和MMAF-OMe原药的毒性测试，分别加入200μL系列浓度的含实施例1制得的MMAF-OMe前药TCOdax-MMAF-OME或MMAF-OMe原药的DMEM培养基，在37℃以及5％CO2的条件下孵育72h；对于预先富集四嗪的纳米组装体激活的MMAF-OMe前药，预先加入100μL含500μM的NapFFYpK-Tz，在37℃以及5％CO2的条件下孵育6h，然后用PBS清洗，再加入200μL含实施例1制得的MMAF-OMe前药TCOdax-MMAF-OMe，继续在37℃以及5％CO2的条件下孵育72h。然后用MTT法检测细胞毒性。
其中，激活前药的激活开关四嗪化合物NapFFYpK-Tz可参照相关专利文献201910218267.0中涉及的方法进行制备，示例性地可以为：通过固相合成法合多肽NapFFYpK，将摩尔比为1.2:1的NapFFYpK与Tz-NHS溶于二甲基甲酰胺中，添加N,N-二异丙基乙胺，其中N,N-二异丙基乙胺与Tz-NHS的摩尔比为2:1，25℃反应24h，得到NapFFYpK-Tz。将制得的NapFFYpK-Tz进行提纯得到精制产品，其结构如下所示：
Figure BDA0002395853280000121
研究表明，四嗪化合物NapFFYpK-Tz能够靶向进入肿瘤细胞，通过酶催化超分子自组装进行富集。
统计结果如图8-图10所示(图8为实施例1制得的单甲基澳瑞他汀F甲酯前药——剪切型TCO轴向异构体-MMAF-OMe(TCOdax-MMAF-OMe)、原药MMAF-OMe以及被激活的MMAF-OMe对宫颈癌细胞(HeLa细胞)的72小时毒性曲线图，图9为实施例1制得的单甲基澳瑞他汀F甲酯前药——剪切型TCO轴向异构体-MMAF-OMe(TCOdax-MMAF-OMe)、原药MMAF-OMe以及被激活的MMAF-OMe对人骨髓基质细胞(HS-5细胞)的72小时毒性曲线图，图10为实施例1制得的单甲基澳瑞他汀F甲酯前药——剪切型TCO轴向异构体-MMAF-OMe(TCOdax-MMAF-OMe)、原药MMAF-OMe以及被激活的MMAF-OMe对人正常子宫颈上皮细胞(HcerEpic细胞)的72小时毒性曲线图)。
由图8-图10可以看出：MMAF-OMe原药具有较大的细胞毒性，其对HeLa细胞、HS-5细胞和HcerEpic细胞的半最大效应浓度(EC50)为分别4.25nM、0.681nM、2.93nM；而前药TCOdax-MMAF-OME对HeLa细胞、HS-5细胞和HcerEpic细胞的EC50为16.1nM、5.2nM、62.5nM，相比MMAF-OMe原药毒性分别降低3.8、7.6、21.3倍；而在预先富集四嗪的纳米组装体的条件下，前药TCOdax-MMAF-OMe在HeLa细胞中被有效激活，激活的MMAF-OMe前药又恢复了药物对癌细胞的毒性(EC50为5.51nM)；而在正常细胞HS-5细胞和HcerEpic细胞中，前药TCOdax-MMAF-OMe未被有效激活(EC50分别为4.62nM、22.5nM)。这表明本发明所涉及的MMAF-OMe前药TCOdax-MMAF-OMe能够显著降低原药MMAF-OMe对癌细胞和正常细胞的毒性，四嗪化合物NapFFYpK-Tz能够靶向进入肿瘤细胞，通过酶催化超分子自组装进行富集，能够在肿瘤内快速特异性激活本发明所涉及的前药，而在正常细胞不激活前药。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种单甲基澳瑞他汀F甲酯前药及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

Claims (16)

1.一种单甲基澳瑞他汀F甲酯前药，其特征在于，所述单甲基澳瑞他汀F甲酯前药为反式环辛烯醇改性的单甲基澳瑞他汀F甲酯；
所述单甲基澳瑞他汀F甲酯前药是由包括如下步骤的制备方法制得的：
将反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯与单甲基澳瑞他汀F甲酯在二甲基甲酰胺中同时在1-羟基苯并三唑的催化下进行避光反应，所述避光反应的温度为20-35℃，时间为12-48h，得到所述单甲基澳瑞他汀F甲酯前药；所述反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯与单甲基澳瑞他汀F甲酯的摩尔比小于1:1；所述催化剂与反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯的摩尔比小于1:1。
2.如权利要求1所述的单甲基澳瑞他汀F甲酯前药，其特征在于，所述反式环辛烯醇包括剪切型反式环辛烯醇轴向异构体、剪切型反式环辛烯醇平面异构体、偶联型反式环辛烯醇轴向异构体或偶联型反式环辛烯醇平面异构体中的任意一种或至少两种的组合。
3.如权利要求1或2所述的单甲基澳瑞他汀F甲酯前药的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯与单甲基澳瑞他汀F甲酯在二甲基甲酰胺中同时在1-羟基苯并三唑的催化下进行避光反应，所述避光反应的温度为20-35℃，时间为12-48h，得到所述单甲基澳瑞他汀F甲酯前药；所述反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯与单甲基澳瑞他汀F甲酯的摩尔比小于1:1。
4.如权利要求3所述的单甲基澳瑞他汀F甲酯前药的制备方法，其特征在于，所述反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯是由4-硝基苯酚氯甲酯与反式环辛烯醇反应制备得到的。
5.如权利要求4所述的单甲基澳瑞他汀F甲酯前药的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为20-40℃，反应的时间为12-48h。
6.如权利要求4所述的单甲基澳瑞他汀F甲酯前药的制备方法，其特征在于，所述反应的溶剂包括四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚中的任意一种或至少两种的组合。
7.如权利要求4所述的单甲基澳瑞他汀F甲酯前药的制备方法，其特征在于，所述反应加入碱，所述碱包括三乙胺和/或吡啶。
8.如权利要求4所述的单甲基澳瑞他汀F甲酯前药的制备方法，其特征在于，所述反式环辛烯醇与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为(1.2-1.8):1。
9.如权利要求4所述的单甲基澳瑞他汀F甲酯前药的制备方法，其特征在于，所述反式环辛烯醇与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为1:1。
10.如权利要求7所述的单甲基澳瑞他汀F甲酯前药的制备方法，其特征在于，所述碱与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为(1-1.5):1。
11.如权利要求7所述的单甲基澳瑞他汀F甲酯前药的制备方法，其特征在于，所述碱与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为1:1。
12.如权利要求3所述的单甲基澳瑞他汀F甲酯前药的制备方法，其特征在于，所述催化剂与反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯的摩尔比为(0.1-0.9):1。
13.如权利要求3所述的单甲基澳瑞他汀F甲酯前药的制备方法，其特征在于，所述反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯与单甲基澳瑞他汀F甲酯的摩尔比为(0.2-0.9):1。
14.如权利要求3所述的单甲基澳瑞他汀F甲酯前药的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括如下步骤：
(1)将摩尔比为(1.2-1.8):1的反式环辛烯醇与4-硝基苯酚氯甲酯在溶剂中，碱存在下，20-40℃下反应12-48h，得到反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯；其中碱与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为(1-1.5):1；
(2)将摩尔比小于1:1的反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯与单甲基澳瑞他汀F甲酯在溶剂中，催化剂存在下，20-35℃避光反应12-48h，得到所述单甲基澳瑞他汀F甲酯前药；其中催化剂与反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯的摩尔比小于1:1。
15.如权利要求1或2所述的单甲基澳瑞他汀F甲酯前药的药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或异构体。
16.如权利要求1或2所述的单甲基澳瑞他汀F甲酯前药及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或异构体在制备抗肿瘤药物中的应用。
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