DE60008007T2

DE60008007T2 - Elektronisch abgestimmte ligande

Info

Publication number: DE60008007T2
Application number: DE60008007T
Authority: DE
Inventors: Carl Busacca
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1999-09-08
Filing date: 2000-09-05
Publication date: 2004-07-08
Anticipated expiration: 2020-09-06
Also published as: DK1218388T3; PT1218388E; MXPA02002353A; ATE258556T1; JP2003508538A; ES2213600T3; US6316620B1; DE60008007D1; JP4703925B2; EP1218388B1; CA2382163A1; CA2382163C; WO2001018012A1; EP1218388A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die asymmetrische Synthese wird in der pharmazeutischen Industrie immer wichtiger. Es gibt einen wachsenden Druck der Zulassungsbehörden, nur solche Enantiomere von Arzneimitteln zu genehmigen, welche die gewünschte biologische Wirksamkeit aufweisen. Aus Sicherheitsgründen und zum Nachweis der Wirksamkeit nehmen Zulassungsbehörden die Position ein, dass nur solche Enantiomere mit pharmazeutischer Wirkung getrennt von den Enantiomeren mit geringer oder ohne Wirkung oder sogar mit nachteiliger oder toxischer Wirkung verabreicht werden sollten. Der Gesamtmarkt für enantiomerenreine Pharmazeutika wird für das Jahr 2000 auf 90 Milliarden US-Dollar projektiert. Die Herstellung solcher großer Mengen an Arzneimitteln nur über Racematspaltung ist häufig vom Kostenaufwand unerschwinglich. Ohne Zweifel wird die chirale Katalyse herkömmliche Verfahren wie Racematspaltung oder chirale Trennung ergänzen.
Viele asymmetrische Synthesen beinhalten den Einsatz von Katalysatoren und bei ihnen werden typischerweise chirale Liganden und späte Übergangsmetalle eingesetzt. Zweizähnige Liganden spielen eine zentrale Rolle im Katalysatordesign für die asymmetrische Synthese. Liganden, die erfolgreich bei der asymmetrischen Synthese verwendet worden sind, beinhalten die BINAP-Verbindungsklasse von Katalysatoren für asymmetrische Reduktionen und Isomerisierungen (siehe z.B. Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis, Noyori, R., Hrsg., John Wiley and Sons: New York, 1994, S. 16–121).
BINAP M ist Pd, Rh, Ru oder Ir,
R is Phenyl, substituiertes Phenyl oder Alkyl
Über Bisoxazoline für die asymmetrische Cyclopropanierung und asymmetrische Cycloadditionen ist berichtet worden (für eine Übersicht siehe Ghosh, A.K., Mathivanan, P., und Cappiello, J. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 1–45).
Bisoxazoline M ist Cu, Mg, Fe, Ni, Co, Ru oder Pd
R is CN oder Alkyl,
R' ist Alkyl, Aryl, substituiertes Alkyl, Benzyl
Pyridyloxazoline für asymmetrische Hydrosilylierungen sind auch beschrieben worden (Brunnen, H., Obermann, U., Chem. Ber. 1989, 122, 499).
Pyridyloxazoline M ist Rh,
R ist i-Pr, tert.-Bu, Aryl, Benzyl oder substituiertes Alkyl
In noch jüngerer Zeit sind elektronisch "gemischte" zweizähnige Liganden mit zwei unterschiedlichen anbindenden Heteroatomen (N-O, P-N, P-O) erschienen. Es wurde empirisch gezeigt, dass solche Liganden zweizähnige P-P-Liganden in einer Reihe von synthetisch wichtigen Transformationen übertreffen. Solche "gemischten" Liganden sind die Phosphinooxazoline, die von Pfaltz et al. (Synthesis, 1997, 1338), Heimchen et al. (Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 1997, 36(19) 2108) und Williams et al., (Tetrahedron, 1994, 50, 9) beschrieben werden.
Phosphinooxazoline R ist Aryl, i-Pr, tert.-But oder Benzyl
Die Heck-Reaktion ist eines der vielseitigsten katalytischen Verfahren für die C-C-Bindungsbildung. Bei dieser Reaktion wird ein Aryl- oder Alkenylhalogenid oder -triflat mit einem Alken verknüpft, wie in folgendem Schema gezeigt:
Schema 1
Der Katalysezyklus startet mit einer oxidativen Addition von einem organischen Halogenid oder Triflat an einen Pd(0)-Komplex und es schließt sich eine Insertion von einem Alken an. Der sich ergebende Pd(II)-Alkyl-Komplex geht dann eine β-Hydrideliminierung ein. Mehrere isomere Produkte können in Abhängigkeit von der Struktur des Substrats gebildet werden. In Pfad (a) wird die C-C-Doppelbindung an der ursprünglichen Stelle wiederhergestellt und es wird kein stereogenes Zentrum erzeugt. Wenn die β-Hydrideliminierung aber den Pfad (b) einschlägt, wird das stereogene C-Atom, das im Insertionsschritt eingeführt wird, beibehalten. Wegen Pfad (b) ermöglicht der Einsatz von chiralen Palladiumkomplexen die Durchführung solcher Reaktionen in enantioselektiver Weise. Pfaltz et al. zeigte, dass chirale Phosphinooxazoline sehr wirksame Liganden für enantioselektive Heck-Reaktionen sind (Synthesis 1997, 1338). Zum Beispiel liefert die asymmetrische Heck-Arylierung unter Verwendung von Pd/Phosphinooxazolinen ein substituiertes Dihydrofuran in einer Ausbeute von 90% und einem ee von 92%, wie nachstehend gezeigt:
Die Phosphinooxazoline, die von Pfaltz et al., Heimchen et al. und Williams et al. beschrieben und gelehrt werden, sind den BINAP-Katalysatoren in der Heck-Reaktion dahingehend überlegen, dass: (a) diese Liganden unempfindlich gegenüber der Art der zugegebenen Base sind, (b) Nebenprodukte besser unterdrücken können und (c) eine sehr hohe Enantioselektivität aufweisen. Diese Phosphinooxazoline weisen aber einen großen Mangel auf. Die vorstehend genannte Heck-Arylierung benötigte sechs (6) Tage, eine extrem lange Reaktionszeit. Es scheint, dass der Substituent R der Phosphinooxazoline nicht in Konjugation mit den anbindenden Atomen steht und daher bloß eine sterische Rolle spielt. Aus der langen Reaktionszeit oder dem geringen Umsatz dieser Katalysatoren ist ersichtlich, dass das Donorvermögen des zweizähnigen Liganden nicht optimiert ist.
DIE ERFINDUNG
Eine neue Klasse von chiralen, zweizähnigen Liganden an Übergangsmetallen ist gefunden worden. Diese Liganden können für eine optimale Leistung nach Belieben elektronisch abgestimmt werden. (Für ein Beispiel der elektronischen Abstimmung in der asymmetrischen Katalyse unter Verwendung einer anderen Ligandenklasse siehe: E.N. Jacobsen et al., J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, S. 6703-6704). Außerdem können derartige Liganden verwendet werden, um chirale Verbindungen von hoher optischer Reinheit herzustellen. Diese neue Klasse von chiralen Liganden an Übergangsmetallen können durch Ersatz eines Substituenten ohne weiteres elektronisch abgestimmt werden.
Hier und sofern nicht anders angegeben in der ganzen Anmeldung bezieht sich der Ausdruck "Alkyl" auf einen gesättigen, aliphatischen Rest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. "Alkyl" bezieht sich sowohl auf verzweigte als auch auf unverzweigte Alkylgruppen. Bevorzugte Alkylgruppen sind geradkettige Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und verzweigte Alkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugtere Alkylgruppen sind geradkettige Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und verzweigte Alkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. "Alkyl" wie hier verwendet beinhaltet unsubstituierte Alkylreste, solche Reste, die teilweise oder vollständig halogeniert sind, und solche Reste, die mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Halogen, Amino, Cyano, Nitro, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Keto, Carboalkoxy oder Amido substituiert sind. Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezieht sich auf das cyclische Analogon einer Alkylgruppe wie vorstehend definiert. Bevorzugte Cycloalkylgruppen sind gesättigte Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und bevorzugter 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. "Alkyl" und "Cycloalkyl" wie hier verwendet beinhaltet unsubstituierte Alkyl- und Cycloalkylreste, solche Reste, die teilweise oder vollständig halogeniert sind, und solche Reste, die mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Halogen, Amino, Cyano, Nitro, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Keto, Carboalkoxy oder Amido substituiert sind. Es sollte verständlich sein, dass irgendein Kombinationsausdruck, der einen Präfix "Alk" oder "Alkyl" verwendet, sich auf Analoga entsprechend der obigen Definition von "Alkyl" bezieht. Zum Beispiel beziehen sich Ausdrücke wie "Alkoxy" oder "Alkylthio" auf Alkylgruppen, die an einer zweiten Gruppe über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden sind.
Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf ein Halogen ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Die neuen chiralen, zweizähnigen Liganden können durch nachstehende Formel (1) dargestellt werden:
worin:
M Phosphor oder Arsen ist (P, As)
X, Y und Z unabhängig aus Wasserstoff, Aryl (seitenständig oder kondensiert), Halogen, Alkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, -CO₂H, -CO(C_1-6-Alkoxy), -CO(C_1-6-Alkyl), -NCOH, -NCO(C_1-6-Alkyl), NSO₂(alkyl), -NSO₂-(aryl), Hydroxy, Sulfonoxyalkyl, Sulfonoxyaryl oder Alkoxyalkyl ausgewählt sein können.
R1 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, verzweigtem Alkyl, Cycloalkyl, Aryl ausgewählt aus der Gruppe Phenyl und Naphthyl, die gegebenenfalls substituiert sein können mit einer oder mehreren Alkyl-, Halogen-, Alkoxy-, Acyl-, Phenoxy-, Cyano-, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Carboalkoxy-, Keto-, Amido- oder Sulfoxygruppen; Heteroaryl ausgewählt aus der Gruppe 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Benzofuryl, 3-Benzofuryl, 2-Thiophenyl, 3-Thiophenyl, 2-Benzothiophenyl, 3-Benzothiophenyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl, Benzimidazolyl, Imidazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl und Pyrimidinolyl, die gegebenenfalls substituiert sein können mit einer oder mehreren Alkyl-, Halogen-, Alkoxy-, Acyl-, Phenoxy-, Cyano-, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Carboalkoxy-, Keto-, Amido- oder Sulfoxygruppen; C₂_₆-Acyl, Aroyl ausgewählt aus der Gruppe Benzoyl und Naphthoyl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren Gruppen, wie vorstehend für Aryl beschrieben; Heteroaroyl ausgewählt aus der Gruppe 2-Furoyl, 3-Furoyl, 2-Pyridoyl, 3-Pyridoyl, 4-Pyridoyl, 2-Benzofuranoyl, 3-Benzofuranoyl, 2-Thiophenoyl, 3-Thiophenoyl, 2-Benzothiophenoyl, 3-Benzothiophenoyl, 2-Pyrroyl, 3-Pyrroyl, 2-Indoloyl, 3-Indoloyl, Benzimidazoyl, Imidazoyl, Chinolinoyl, Isochinolinoyl, Oxazoyl, Benzoxazoyl, Thiazoyl und Pyrimidoyl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren Gruppen, wie vorstehend für Heteroaryl definiert; SO₂R4, worin R4 ausgewählt ist aus der Gruppe Alkyl, Aryl und Heteroaryl, die gegebenenfalls wie vorstehend beschrieben substituiert sein können.
R2 und R3 können gleich oder unterschiedlich sein und ausgewählt werden aus Wasserstoff, Aryl oder Heteroaryl, wie vorstehend definiert, substituiertem Aryl oder Heteroaryl, wie vorstehend definiert (mit den Substituenten wie vorstehend definiert), Alkyl, verzweigtem Alkyl, Cycloalkyl, Benzyl, substituiertem Benzyl, mit Substituenten wie für Aryl definiert, oder R2 und R3 können zusammen einen kondensierten, carbocyclischen Ring bilden.
Der Amidinteil muss zur Bildung eines Rings gezwungen sein (Ring B) und dieser Ring muss entweder 5- oder 6-gliedrig sein. Zum Beispiel kann es sich bei B um einen Imidazolin- oder Tetrahydropyrimidinring handeln.
Mindestens einer von R2 und R3 oder beide müssen an einem chiralen Kohlenstoff angebunden sein, entweder von (R)- oder von (S)-Absolutkonfiguration.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Anmeldung beinhaltet: ein Phosphino- oder Arsenoamidin der Formel (1)
M ist Phosphor oder Arsen (P, As);
X, Y und Z können unabhängig voneinander ausgewählt sein aus Wasserstoff,
Alkyl, Aryl (seitenständig oder kondensiert), Halogen, Alkoxy (C1-C10), Cyano, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, -CO₂H-, -CO(niederalkoxy), -CO(niederalkyl), -NCOH, -NCO(niederalkyl), NSO₂(alkyl), -NSO₂(aryl), Hydroxy, Alkyl, Sulfonoxyalkyl, Sulfonoxyaryl oder Alkoxyalkyl;
R1 ist Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, verzweigtes Alkyl oder Cycloalkyl; Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl, worin die Heteroatome einschließen können Atome von Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, und ferner sein kann Acyl, Aroyl, substituiertes Aroyl, Heteroaroyl oder substituiertes Heteroaroyl, oder SO₂R4, worin R4 ausgewählt ist aus der Gruppe Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, substituierte Aryl- oder substituierte Heteroarylgruppen in direkter Anbindung, mit den Maßgaben, dass
R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Aryl oder Heteroaryl wie oben definiert, substituiertes Aryl oder Heteroaryl wie definiert (mit Substituenten wie unten definiert), Alkyl, verzweigtes Alkyl, Cycloalkyl, Benzyl, substituiertes Benzyl mit Substituenten wie für Aryl definiert bedeuten, oder R2 und R3 zusammen einen kondensierten carbocyclischen Ring bilden können,
Ring B ein Imidazolinring oder ein Tetrahydropyrimidinring ist;
und mindestens ein oder beide von R2 und R3 an einen chiralen Kohlenstoff von entweder (R)- oder (S)-absoluter Konfiguration gebunden sein müssen,
und worin Aryl, Heteroaryl, Aroyl- und Heteroaroylgruppen substituiert sein können durch Alkyl, Halogen, Alkoxy, Phenoxy, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Carboalkoxy, Keto, Amido oder Sulfoxy.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind besonders nützlich für Heck-Reaktionen. In diesen Fällen wären bevorzugte X, Y und Z H, Alkyl, Aryl, wie vorstehend beschrieben, Halogen, Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, Alkylamino und Dialkylamino. R1 wäre bevorzugt N, Alkyl, Benzyl, Aryl, substituiertes Aryl, wie vorstehend beschrieben, Heteroaryl und substituiertes Heteroaryl, wie vorstehend beschrieben, C₂_₆-Acyl und Aroyl ausgewählt aus der Gruppe Benzoyl, Naphthoyl und Pyridoyl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren Gruppen, wie vorstehend für Aryl beschrieben. R2 und R3 wären bevorzugt H, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl und substituiertes Aryl, wie vorstehend beschrieben, und Heteroaryl und substituiertes Heteroaryl, wie vorstehend beschrieben. Die bevorzugte Ringgröße von B kann 5-gliedrig sein, nämlich ein Imidazolinring.
Lösungsmitteleffekte können bei der asymmetrischen Synthese recht bedeutsam sein. Insbesondere für die asymmetrische Heck-Reaktion sind die Liganden der Formel (1) am wirksamsten, wenn sie in einem unpolaren Lösungsmittel verwendet werden. Wenn ein polares Lösungsmittel verwendet wird, können sich enttäuschende Ausbeuten ergeben, was dazu führen kann, dass der Einsatz der Liganden der vorliegenden Erfindung wirtschaftlich nicht durchführbar ist.
Die Phosphino- und Arsenoamidine der Formel (1) sind elektronisch abstimmbar. Durch Variieren des Substituenten R1 von elektronenziehenden Gruppen (z.B. Acyl, Benzoyl) zu elektronenliefernden Gruppen (z.B. Alkyl, Phenyl, Benzyl) können die Basizität und das Donorvermögen des Liganden ohne weiteres modifiziert und geändert werden, um den Anforderungen einer gegebenen asymmetrischen Synthese zu entsprechen.
Zur Durchführung der vorliegenden Erfindung wird ein Komplex von einem Liganden der Formel (1) und einem Übergangsmetall, wie Palladium, hergestellt. Andere Übergangsmetalle, wie Rhodium, Ruthenium, Iridium, Nickel oder Platin, können für katalysierte asymmetrische Hydrierungen eingesetzt werden. Für die katalysierte, enantioselektive Isomerisierung von Allylspezies wären Rhodium oder Cobalt einzusetzen. Für katalysierte, asymmetrische Cyclopropanierungen würde man Rhodium, Palladium oder Kupfer einsetzen. Für katalysierte, asymmetrische Hydroformylierungen von Olefinen würde man Cobalt, Rhodium, Platin oder Palladium einsetzen. Rhodium würde man auch für katalysierte, asymmetrische Hydrosilylierungen von Ketonen einsetzen. Rhodium oder Palladium würde man in katalysierten, asymmetrischen Hydrosilylierungen von Olefinen einsetzen. Dies liefert aber nur eine kurze Liste von katalysierten, asymmetrischen Reaktionen, bei denen die Liganden der vorliegenden Erfindung erfolgreich eingesetzt werden könnten.
Der Komplex, der unter Verwendung der Liganden der vorliegenden Erfindung gebildet wird, kann isoliert werden oder man kann ihn in situ vor Zugabe des Substratmoleküls bilden. Im allgemeinen lässt man die Reaktion unter dem Einfluss des Katalysators, der durch den neuen Liganden gebildet wird, bis zur Vervollständigung fortschreiten, wobei das Produkt dann isoliert und die optische Reinheit gemessen wird.
Die Phosphino- und Arsenoamidine der Formel (1) können ohne weiteres aus im Handel erhältlichen chiralen Aminen oder chiralen Aminen, die selbst in unabhängiger Weise hergestellt werden, durch dem Fachmann auf dem Gebiet bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispiele für diese Amine sind:
Die neuen Liganden werden ohne weiteres hergestellt, wie in den Schemata 2 und 3 gezeigt. Wie nachstehend gezeigt (Schema 2), lieferte die Kondensation des Trimethylaluminiumkomplexes von (R,R)-Cyclohexandiamin mit 2-Fluormethylbenzoat das Fluorimidazolin 4 in einer Ausbeute von 85%. Der Fluoridersatz mit im Handel erhältlichem Ph₂PK in THF unter Rückfluss lieferte das Phosphinoimidazolin 5 der Formel (1 ), worin X, Y und Z H sind, M P ist, R1 N ist und R2 und R3 einen kondensierten Cyclohexylring bilden, in einer Ausbeute von 65% ohne Chromatographie.
Schema 2
Die Acylierung von 5 lieferte das Phosphinoimidazolin 6 der Formel (1) in hoher Ausbeute, worin R1 Acetyl ist und X, Y, Z, M, R2 und R3 wie für 5 beschrieben sind.
Alternativ kann ein typischer Ligand wie nachstehend in Schema 3 gezeigt hergestellt werden. Die Bildung von Imidat 7 aus 2-Fluorbenzamid wird mit Triethyloxoniumtetrafluorborat bewerkstelligt. Die Kondensation von dem Imidat mit einem chiralen Diamin, wie (S,S)-1,2-Diphenylethylendiamin, lieferte dann ohne weiteres Fluorimidazolin B. Der Ersatz des Fluorids mit Kaliumdiphenylphosphid und anschließende Acylierung mit 2-Naphthoylchlorid lieferte dann Ligand 10 der Formel (1 ), worin R1 2-Naphthoyl ist, X, Y und Z Wasserstoff sind, M P ist und R2 und R3 beide (S)-Phenyl sind.
Andere Liganden der Formel (1) können durch Verfahren hergestellt werden, die den vorstehend beschriebenen analog sind.
EXPERIMENTELLER TEIL
Synthese eines typischen Liganden 10 (siehe Schema 3)
Schema 3
2-Fluorethylbenzimidattetrafluorborat (7)
Zu 13,6 g 2-Fluorbenzamid (98 mmol, 1 Äq.) wurden 100 ml 1 M Triethyloxoniumtetrafluoroborat/Methylenchlorid-Lösung (100 mmol, 1,02 Äq.) über eine Kanüle unter N₂ zugegeben. Nach 18-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung filtriert und der sich ergebende Feststoff aus 100 ml Ethylacetat umkristallisiert, was 13,0 g 2-Fluorethylbenzimidattetrafluoroborat 7 (52% umkristallisiert) als einen farblosen Feststoff ergab. Smp 128–131 °C, ¹⁹F-NMR (DMSO) δ: -113,8, -154,2 ppm.
2-(2'-Fluorphenyl)-(4S,5S)-Biphenyl-4,5-dihydroimidazol (8)
In einen 100 ml Kolben wurden 5,00 g Imidat 7 (19,6 mmol, 1 Äq.), 4,16 g (S,S)-1,2-Diphenylethylendiamin (19,6 mmol, 1 Äq.), 50 ml Dichlormethan und 6,3 ml Triethylamin (45,3 mmol, 2,3 Äq.) in der gegebenen Reihenfolge gegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung in 50 ml Wasser gegossen, die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase erneut mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten Methylenchlorid-Schichten wurden mit 2% wässrigem Ammoniumchlorid gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum verdampft, was ein Öl ergab. Dieses Öl wurde in 25 ml siedendem Hexan gelöst, auf 0°C abgekühlt, filtriert und an Luft getrocknet, was 4,80 g 2-(2'-Fluorphenyl)-(4S,5S)-diphenyl-4,5-dihydroimidazol 8 (78%) als einen farblosen Feststoff ergab. Smp 122–124°C, MS (ES⁺): MH⁺ 317; ¹⁹F-NMR (CDCl₃) 6: -113,6 ppm.
2-(2'-Diphenylphosphinophenyl)-(4S,5S)-diphenyl-4,5-dihydroimidazol (9)
13,9 ml 0,5 M Kaliumdiphenylphosphid/THF (6,95 mmol, 1,1 Äq.) wurden in einem thermostatierten Ölbad auf 60°C erwärmt. Zu dieser warmen Lösung wurde dann eine Lösung von 2,00 g Fluorid 8 (6,32 mmol, 1 Äq.) in 5 ml THF über eine Spritze über 2 min zugegeben. Die sich ergebende Lösung wurde dann für 1 h unter Rückfluss erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Zugabe von 10 ml Wasser gequencht. Die sich ergebende Mischung wurde mit Methylenchlorid (2 × 25 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO₄) und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt, was ein Öl ergab. Dieses Öl wurde dann an C18-Silicagel unter Elution mit 5:1 Acetonitril Wasser chromatographiert, was nach Trocknen im Hochvakuum 2,13 g (70%) 2-(2'-Diphenylphosphinophenyl)-(4S,5S)-diphenyl-4,5-dihydroimidazol 9 als einen farblosen,amorphen Schaum ergab. MS (ES⁺): MH⁺ 483, ³¹P-NMR (CDCl₃) δ: -9,6 ppm.
2-(2'-Diphenylphosphinophenyl)-3-(2"-naphthoyl)-(4S,5S)-diphenyl-4,5-dihydroimidazol (10)
Ein 10 ml Rundkolben wurde mit 150 mg Dihydroimidazol 9 (0,311 mmol, 1 Äq.), 76 mg p-Dimethylaminopyridin (0,622 mmol, 2 Äq.), 1,5 ml 1,2-Dichlorethan und 89 mg 2-Naphthoylchlorid (0,467 mmol, 1,5 Äq.) in der angegebenen Reihenfolge gefüllt. Nach 1 h wurden die flüchtigen Substanzen im Vakuum entfernt und der Rückstand auf Silicagel unter Elution mit 2% Methanol/Dichlormethan chromatographiert, was 117 mg des Liganden 2-(2'-Diphenylphosphinophenyl)-3-(2"-naphthoyl)-(4S,5S)-diphenyl-4,5-dihydroimidazol (10) (60%) als einen farblosen Schaum ergab. MS (ES⁺): MH⁺637, ³¹P-NMR (CDCl₃) δ: -11,0 ppm.
Typische Verwendung der Erfindung bei der asymmetrischen Synthese (siehe Schema 4):
Schema 4
Eine 10 ml Headspace-Ampulle wurde mit 11,4 mg Pd₂dba₃ (0,0125 mmol, 0,05 Äq.), 19,1 mg Ligand 14 (0,0275 mmol, 0,11 Äq.) und 1,5 ml Ph₂O gefüllt. Die sich ergebende Lösung wurde evakuiert mit Argon gefüllt (3×) und dann für 1 h in ein voräquilibriertes Ölbad von 50°C gestellt. Zu der sich ergebenden Lösung wurde dann eine Lösung von Triflat 11 (98 mg, 0,25 mmol, 1 Äq.), Pentamethylpiperidin (PMP, 181 μl, 1,00 mmol, 4 Äq.) und 1,0 ml Ph₂O über eine Spritze sofort zugegeben. Die sich ergebende Lösung wurde 16 h bei 95°C erwärmt, abgekühlt und direkt über Silicagel unter Elution mit 4:1 Hexan:Ethylacetat chromatographiert, was 51 mg Spirolactam 12 ergab (85% Ausbeute). Die Analyse dieses Materials durch chirale HPLC unter Verwendung einer Chiracel OD-Säule, 250 mm × 4,6 mm unter Verwendung von 99:1 Hexan:IPA bei einer Durchflussgeschwindigkeit von 1,0 ml/min ergab einen Enantiomerenüberschuss des Produkts von 46,7%, d.h. 46,7% ee. Das Enantiomer, das mit diesem Liganden erhalten wurde, worin R1 eine elektronenziehende Gruppe ist, war das (+)-Isomer. Wenn die Reaktion mit Ligand 13 wiederholt wurde, worin R1 = Methyl, eine elektronenliefernde Gruppe, wurde das entgegengesetzte Enantiomer, das (-)-Isomer, mit einem ee von 20,5% erhalten. Obwohl diese anfängliche Methode noch nicht vollständig optimiert ist, wird das Konzept der Steuerung der Enantioselektivität durch elektronische Abstimmung des Substituenten R1 eindeutig bestätigt. Wenn handelsübliches (S)-BINAP für diese Transformation untersucht wurde, wurde das erhaltene Produkt, (+)-12, unter Verwendung von Ph₂O als Lösungsmittel in einer Ausbeute von 90% gebildet, jedoch nur mit einem ee von 14,6%, während in Dimethylacetamid als Lösungsmittel die Ausbeute 80% betrug und der beobachtete Enantiomerenüberschuss nur 28,9% ee war. Wenn das (S)-tert.-butylphosphinooxazolin von Pfaltz/Helmchen/Williams in Anisol verwendet wurde, betrug die isolierte Ausbeute von (+)-12 nur 20% und der beobachtete Enantiomerenüberschuss betrug 46,3% ee. Wenn dieser Ligand in Dimethylacetamid verwendet wurde, war die isolierte Ausbeute höher, 47%, der Enantiomerenüberschuss betrug jedoch nur 14,9% ee. Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse für 18 der neuen Liganden bei der Bewertung in der asymmetrischen Heck-Reaktion.
TABELLE 1 Bewertete Liganden für die asymmetrische Heck-Reaktion

Claims

Phosphino- oder Arsenoamidin der Formel (1)
M ist Phosphor oder Arsen (P, As); X, Y und Z können unabhängig voneinander ausgewählt sein aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl (seitenständig oder kondensiert), Halogen, Alkoxy (C1-C10), Cyano, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, -CO₂H-, -CO(niederalkoxy), -CO(niederalkyl), -NCOH, -NCO(niederalkyl), NSO₂(alkyl), -NSO₂(alkyl), Hydroxy, Alkyl, Sulfonoxyalkyl, Sulfonoxyaryl oder Alkoxyalkyl; R1 ist Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, verzweigtes Alkyl oder Cycloalkyl; Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl, worin die Heteroatome einschließen können Atome von Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, und ferner sein kann Acyl, Aroyl, substituiertes Aroyl, Heteroaroyl oder substituiertes Heteroaroyl, oder SO₂R4, worin R4 ausgewählt ist aus der Gruppe Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, substituierte Aryl- oder substituierte Heteroarylgruppen in direkter Anbindung, mit den Maßgaben, dass R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Aryl oder Heteroaryl wie oben definiert, substituiertes Aryl oder Heteroaryl wie definiert (mit Substituenten wie unten definiert), Alkyl, verzweigtes Alkyl, Cycloalkyl, Benzyl, substituiertes Benzyl mit Substituenten wie für Aryl definiert bedeuten, oder R2 und R3 zusammen einen kondensierten carbocyclischen Ring bilden können, Ring B ein Imidazolinring oder ein Tetrahydropyrimidinring ist; und mindestens ein oder beide von R2 und R3 an einen chiralen Kohlenstoff von entweder (R)- oder (S)-absoluter Konfiguration gebunden sind, und worin Aryl, Heteroaryl, Aroyl- und Heteroaroylgruppen substituiert sein können durch Alkyl, Halogen, Alkoxy, Phenoxy, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Carboalkoxy, Keto, Amido oder Sulfoxy.
Verbessertes Verfahren zur Synthese von Verbindungen, worin spezifische Enantiomere erhalten werden durch Verwendung von Katalysatoren wie Palladium, Nickel, Rhodium, Platin, Ruthenium, Cobalt, Iridium oder Kupfer, wobei die Verbesserung die Verwendung eines Phosphino- oder Arsenoamidins nach Anspruch 1 umfasst.