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Die
Erfindung betrifft ein Verfahren zur enantioselektiven Alkylierung
von Nitroalkenen der allgemeinen Formel (I) und enatiomerenreine
oder enantiomerenangereicherte heteroatomsubstituierte Nitroalkane
der allgemeinen Formel (II), wobei X für ein Heteroatom, insbesondere
Sauerstoff steht und verschieden von Kohlenstoff ist.
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Gegenstand
der Erfindung sind insbesondere enantiomerenreine oder enantiomerenangereicherte monoheteroatomsubstituierte
Nitroalkane der Formel (II) und ein Verfahren zu deren Herstellung,
wobei monoheteroatomsubstituierte Nitroalkene der Formel (I) mit
einer metallorganischen Verbindung in Gegenwart eines chiralen Kupfer-Katalysators
umgesetzt werden.
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Die
nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
herstellbaren optisch aktiven Zielverbindungen der allgemeinen Formel
(II) sind beispielsweise als Intermediate zur Herstellung von pharmazeutischen
Wirkstoffen geeignet und somit von großem technischen und wirtschaftlichen
Interesse. Insbesondere lassen sich solche Nitroverbindungen durch
einfache Reduktion in die entsprechenden Aminoverbindungen überführen.
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Es
ist aus dem Stand der Technik prinzipiell bekannt, dass verschiedene
Strukturklassen von Nitroalkenen im Zuge einer 1,4-Michael-Addition
mit metallorganischen Verbindungen wie beispielsweise Dialkylzinkverbindungen
ZnR*2 oder Trialkylaluminiumverbindungen
AlR*3, wobei R* allgemein für den einzuführenden organischen
Rest steht, in Gegenwart eines chiralen Kupfer-Katalysators enantioselektiv zu den
entsprechenden alkylierten Nitroverbindungen mit hohen Ausbeuten
und hohen erzielbaren Enantioselektivitäten umgesetzt werden können (A.
Rimkus et al., Synthesis 1, S. 135–146 (2004) und N. Sewald,
Angew. Chem. 115, S. 5972–5973
(2003)).
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U.
Eilitz et al. (Tetrahedron: Asymmetry 14, S. 189–191 (2003)) beschreiben die
stereoselektive Alkylierung von Nitroacrylaten mit Diorgano-Zink-Reagenzien. Als chiraler
Ligand wird ein BINOL basiertes Phosphoramidit eingesetzt. In geeigneten
Lösungsmitteln
mit Donoratomen (Diethylether, Methyltertbutylether) werden je nach
eingesetztem Zinkalkyl (Diethylzink, Diisobutylzink) Enantiomerenüberschüsse (ee)
von bis zu 87% bei guten Ausbeuten erzielt. Interessant in diesem
Zusammenhang ist auch die Beobachtung, dass bei Verwendung des relativ
reaktionsträgen
Dimethylzinks ein Enantiomerenüberschuss
des gebildeten Nitroalkans von nur noch 18% erreicht wird.
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Vergleichbare
Ergebnisse wurden auch von A. Rimkus et al. (Organic Letters 5,
1, S. 79–80
(2003)) für
die stereoselektive Alkylierung von Nitroacrylsäuremethylester mit Diethylzink
beschrieben. Ein Enantiomerenüberschuss
von 92% (94% Ausbeute) wurde unter geeigneten Reaktionsbedingungen
für das
gebildete Nitroalkan erreicht. Nach Reduktion der Nitrogruppe, Boc-Schützung und
Verseifung des Esters wird die korrespondierende beta-Aminosäure in 75%
Gesamtausbeute gewonnen.
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Der
Einsatz von Aluminiumorganylen wurde von U. Eilitz et al. (Tetrahedron:
Asymmetry 14, S. 3095–3097
(2003)) beschrieben. Allerdings werden nur bei Umsetzungen mit Trimethylaluminium
in Ethern gute Enantioselektivitäten
(bis zu 92%) und Ausbeuten (bis zu 92%) erzielt. Bereits bei Umsetzung
mit Triethylaluminium wird im besten Fall nur noch ein ee von 65%
erreicht. Wichtig für
die Umsetzung ist insbesondere auch die Generierung von katalytisch
aktiven Cu(I)-Ionen aus dem eingesetzten Cu(II)-Triflat durch vorherige Zugabe
einer geringen Menge Diethylzink.
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Die
stereoselektive Alkylierung von Nitroacrylaten mit metallorganischen
Reagenzien ist allgemein auch in WO 02/066417 beschrieben worden.
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Die
enantioselektive Addition von Dialkylzink-Reagenzien an actetalfunktionalisierte
Nitroalkene wurde von A. Duursma et al. beschrieben (J. Am. Chem.
Soc. 125, S. 3700–3701
(2003)). Als chirale Liganden wurden wiederum sehr erfolgreich Phosphoramidite
eingesetzt. Im Gegensatz zur oben beschriebenen Alkylierung von
Nitroacrylaten verläuft
die Reaktion mit hoher Stereoselektivität in Toluol. Die Produkte konnten
mit ausgezeichneten Enantioselektivitäten (bis zu 98%) und in guten
Ausbeuten hergestellt werden. Die erhaltenen Nitroalkane werden
nach Reduktion der Aminogruppe zu den Boc-geschützten beta-Aminoacetalen umgesetzt. Die freie beta-Amino-Carbonsäure wird
durch Oxidation mit H5IO6/CrO3 erhalten. Der freie Aldehyd ist durch Hydrolyse
des Acetals zugänglich.
Sehr aufwändig
ist der korrespondierende gamma-Amino-Alkohol durch Reduktion des Aldehyds
in somit insgesamt 4 Reaktionsschritten ausgehend vom chiralen Nitroalkan darstellbar.
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Vergleichbare
Arbeiten zur stereoselektiven Alkylierung von actetalfunktionalisierten
Nitroalkenen wurden von N. Sewald et al. (Tetrahedron: Asymmetry
9, S. 1341–1344
(1998)) und A. Alexakis et al. (Organic Letters 2, 17, S. 2579–2581 (2000))
beschrieben. Abhängig
von den Reaktionsbedingungen werden jedoch stark schwankende Enantioselektivitäten erreicht.
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Als
weitere Substrate zur stereoselektiven Alkylierung wurden insbesondere
auch aryl- und alkylsubstituierte Nitroalkene eingesetzt (A. Alexakis
et al., Organic Letters 2, 17, S. 2579–2581 (2000), A. Duursma et al.,
Tetrahedron 58, S. 5773–5778
(2002), A. Alexakis et al., Synlett 9, S. 1375–1378 (2001) und A. Alexakis et
al., Tetrahedron: Asymmetry 15, S. 2199–2203 (2004)), wobei teilweise
gute Ergebnisse erzielt werden konnten.
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Die
Zahl der im Stand der Technik beschriebenen Substrate für die stereoselektive
Alkylierung von Nitroalkenen und damit die Zahl der so zugänglichen
korrespondierenden Produkte ist jedoch nach wie vor sehr beschränkt. Befriedigende
Ergebnisse wurden bislang insbesondere nur mit acetalfunktionalisierten
Nitroalkenen, mit aromatischen Resten funktionalisierten Nitroalkenen,
Nitroacrylaten und teilweise auch mit rein aliphatischen Nitroalkenen
erzielt. Insbesondere die erzielten Enantioselektivitäten hängen zum
Teil stark von Struktur und Klasse der eingesetzten Nitroalkene
ab (H. Choi et al., Organic Letters 6, 16, S. 2689–2691 (2004)).
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Aus
dem Stand der Technik ist bislang noch kein entsprechendes Verfahren
bekannt, in dem Substrate, die eine mono-Heteroatom-Substitution
in 3-Position zu
einer vinylischen Nitro-Gruppe besitzen einer stereoselektiven Alkylierung
unterzogen wurden. Im besonderen wurden bisher im Stand der Technik
keine heteroatomsubstituierten Substrate eingesetzt, die der allgemeinen
Formel (I) genügen,
wobei X für
ein Heteroatom oder ein weitere Reste tragendes Heteroatom ungleich
einem Kohlenstoffatom (X ≠ CR1 3, wobei R1 für einen
beliebigen, gegebenenfalls linearen oder verzweigten, substituierten
oder funktionalisierten organischen Rest) steht.
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Für ein rein
Alkyl-funktionalisiertes Nitroalken der allgemeinen Formel (I),
in der X für
-CH2CH2CH2CH3 steht, wurde
im Vergleich zu acetalsubstituierten Nitroalkanen (ee = 90%) unter
identischen Bedingungen ein Produkt mit einem nur geringen Enantiomerenüberschuss
(ee = 54%) erhalten (A. Duursma et al., Tetrahedron 58, S. 5773–5778 (2002)).
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Eine
mögliche
Erklärung
dieser deutlich schlechteren Stereoselektivität im Vergleich zu höher substituierten
Substraten könnte
in dem geringeren sterischen Anspruch des Butylrestes begründet sein.
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Ähnliche
sterische Verhältnisse
liegen in den Nitroalkenen der allgemeinen Formel (I) vor. Es war
somit in Kenntnis des Stands der Technik zu erwarten, dass eine
entsprechende stereoselektive Alkylierung von monoheteroatomsubstituierten
Nitroalkenen der allgemeinen Formel (I), wobei X für ein Heteroatom
oder ein weitere Reste tragendes Heteroatom steht, lediglich Produkte
der allgemeinen Formel (II) mit schlechten Enantiomerenüberschüssen liefert.
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Weiter
sind aus dem Stand der Technik keine enatiomerenreine oder enantiomerenangereicherten Verbindungen
der allgemeinen Formel (II) in denen X für ein Heteroatom oder ein weitere
Reste tragendes Heteroatom steht und verschieden von einem Kohlenstoffatom
ist und R für
einen gegebenenfalls linearen oder verzweigten, substituierten und/oder
weitere funktionellen Gruppen enthaltenden organischen Rest mit
2–20 C-Atomen
steht, bekannt.
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Optisch
aktive heteroatomsubstituierte Nitroalkane der allgemeinen Formel
(II) sind aber für
eine Vielzahl von interessanten Verbindungen wertvolle Precursoren.
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Es
bestand somit die Aufgabe, ein weiteres Verfahren zur enantioselektiven
Alkylierung von Nitroalkenen bereit zu stellen.
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Insbesondere
bestand die Aufgabe, ein Verfahren zur enantioselektiven Alkylierung
von monoheteroatomsubstituierten Nitroalkenen bereit zu stellen,
welches unter großtechnischen
Gesichtspunkten einfach und wirtschaftlich durchführbar ist
und die gewünschten
Produkte mit hohen Enantioselektivitäten bei hohen Ausbeuten liefert.
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Gegenstand
der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel (II)
wobei
R für einen
gegebenenfalls linearen oder verzweigten substituierten und/oder
weitere funktionelle Gruppen enthaltenden organischen Rest und
X
für ein
Heteroatom oder ein weitere Reste tragendes Heteroatom steht durch
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
mit einer metallorganischen
Verbindung in Gegenwart eines chiralen Kupfer-Katalysators.
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Der
in dem erfindungsgemäßen Verfahren
eingesetzte Kupfer-Katalysator ist in katalytischen Mengen zugegen
und entsteht entweder in situ durch Zugabe bzw. Vorlage einer Kupfer-Verbindung,
insbesondere eines Kupfer-Salzes und einem chiralen Liganden oder
ist erhältlich
durch die vorherige Umsetzung einer Kupfer-Verbindung, insbesondere
eines Kupfer-Salzes mit einem chiralen Liganden. Der chirale Kupfer-Katalysator
ist insbesondere ein Kupfersalz-Komplex
eines chiralen Liganden. In einer möglichen Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird der chiralen Kupfer-Katalysator in situ erhalten durch Durchführung des Verfahrens
in Gegenwart einer Kupfer-Verbindung,
insbesondere eines Kupfer-Salzes und eines chiralen Liganden. Alternativ
kann der chirale Kupfer-Katalysator in der Reaktionsmischung vor ab
durch Zugabe der beiden Komponenten erzeugt und anschließend die
weiteren Reaktanden zugegeben werden.
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Heteroatom
im Sinne der Erfindung bedeutet ein Atom verschieden von Kohlenstoff,
insbesondere Halogen, Silizium, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel.
Wenn das Heteroatom für
ein mehrbindiges Atom, insbesondere für Silizium, Sauerstoff, Stickstoff
oder Schwefel steht, sind an das Heteroatom entsprechend seiner Wertigkeit
noch weiter Reste, insbesondere Wasserstoff oder organische Reste,
gebunden. X kann somit insgesamt insbesondere für ein Halogen, eine Hydroxy-/Alkoxy-Gruppe,
eine Amin-Gruppe, eine Silan-/Silyl-Gruppe oder eine Thiol-/Thio-Gruppe
stehen.
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Nach
dem erfindungsgemäßen Verfahren
sind in Abhängigkeit
des eingesetzten chiralen Kupfer-Katalysators die Verbindungen der
allgemeinen Formel (II) in ihrer R- und S-Konfiguration entsprechend
den allgemeinen Formel (IIA) und (IIB)
zugänglich.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung sind enantiomerenreine oder enantiomerenangereicherte
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
wobei
R für einen
gegebenenfalls linearen oder verzweigten substituierten und/oder
weitere funktionellen Gruppen enthaltenden organischen Rest mit
2–20 C-Atomen
und
X
für ein
Heteroatom oder ein weitere Reste tragendes Heteroatom steht.
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Insbesondere
ist ein Gegenstand der Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel
(II) in den optischen Konfigurationen der allgemeinen Formeln (IIA)
und (IIB), wobei R für
einen gegebenenfalls linearen oder verzweigten, substituierten und/oder
weitere funktionellen Gruppen enthaltenden organischen Rest mit 2–20 C-Atomen
und X für
ein Heteroatom oder ein weitere Reste tragendes Heteroatom steht.
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Als
Substrate für
das erfindungsgemäße Verfahren
lassen sich ein große
Breite an heteroatomsubstituierten Nitroalkenen der allgemeinen
Formel (I), in denen X nicht für
-CR1 3, wobei R1 für
einen beliebigen, gegebenenfalls linearen oder verzweigten, substituierten
oder funktionalisierten organischen Kohlenwasserstoffrest steht,
sondern für
ein Heteroatom steht, einsetzen. Auf diese Weise ist ebenfalls eine
große
Breite an neuen erfindungsgemäßen enatiomerenreinen
oder enantiomerenangereicherten Produkten der allgemeinen Formel
(II) zugänglich.
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Aus
dem Stand der Technik ist bislang kein Darstellungsverfahren für die erfindungsgemäßen Verbindungen
bekannt, insbesondere keines, das die Verbindungen in optisch reiner
Form zugänglich
macht, obgleich diese wertvolle Intermediate für anschließende Synthesen darstellen.
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Die
folgenden Ausführungsformen
von X gelten gleichermaßen
für das
erfindungsgemäße Verfahren wie
für die
erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel (II), insbesondere solchen in den optischen
Konfigurationen der allgemeinen Formeln (IIA) und (IIB).
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X
kann für
Halogen, insbesondere für
Fluor, Chlor, Brom oder Iod stehen.
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X
kann weiter für
SiR2 3 stehen, wobei
R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt wird
aus der Gruppe enthaltend Halogen, Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl
oder Trialkylsilyl.
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X
kann weiter für
OR3 stehen, wobei R3 ausgewählt wird
aus der Gruppe enthaltend Wasserstoff, einer beliebigen Hydroxyl-Schutzgruppe
oder gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit funktionellen Gruppen
substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Dialkylsilyl-,
Trialkylsilyl-, Acyl-, Oxycarbonyl-, Carbamoyl-, Mesyl-, Tosyl-Reste.
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X
kann weiter für
SR4 stehen, wobei R4 ausgewählt wird
aus der Gruppe enthaltend Wasserstoff, einer beliebigen Schutzgruppe
für Thiole
oder gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit funktionellen Gruppen
substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Dialkylsilyl-,
Trialkylsilyl-, Acyl-, Oxycarbonyl-o, Thioalkyl-, Thioaryl- Thioaralkyl-Reste.
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X
kann weiter für
NR5 2 stehen, wobei
R5 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt wird
aus der Gruppe enthaltend Wasserstoff, einer beliebigen Schutzgruppe
für Amine
oder gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit funktionellen Gruppen
substituierte lineare oder verzweigte Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Dialkylsilyl-,
Trialkylsilyl-, Acyl-, Oxycarbonyl-, Carbamoyl-Reste.
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Soweit
es sich bei den Resten R3, R4 und
R5 um substituierte oder weitere funktionelle
Gruppen enthaltende Reste handelt, werden diese Substituenten bzw.
funktionellen Gruppen bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe der enthaltend
Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Hydroxy-, Alkoxy-,
Acyloxy-, Silyloxy-, Carboxylat-, Carbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-,
Nitril-, Nitro- oder Halogenreste.
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Besonders
bevorzugt werden solche Nitroalkene der allgemeinen Formel (I) eingesetzt
in denen X für OR3, SR4 oder NR5 2 steht, wobei R3, R4 und R5 die oben genannte Bedeutung haben.
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Ganz
besonders bevorzugt werden Nitroalkene der Formel (I) eingesetzt
in denen X für
OR3 steht wobei R3 die
oben genannte Bedeutung hat.
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Konkrete
Ausführungsformen
für R3, sind z. B. Wasserstoff, Methyl, Ethyl,
Phenyl, Benzyl, Benzoyl, Mesyl, Tosyl, Acetyl, Trimethylsilyl.
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Konkrete
Ausführungsformen
für R4, sind z. B. Wasserstoff, Methyl, Ethyl,
tert-Butyl, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, Acetyl, Trimethylsilyl, Thio-tertbutyl.
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Konkrete
Ausführungsformen
für R5, sind z. B. Wasserstoff, Methyl, Ethyl,
Phenyl, Benzyl, Benzoyl, Acetyl, Trimethylsilyl, Benzyloxycarbonyl,
tert-Butyloxycarbonyl,
Fluorenyloxycarbonyl.
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Die
Nitroalkene der Formel (I) können
vorteilhaft beispielsweise aus den korrespondierenden Aldehyden
und Nitromethan hergestellt werden. Die Synthese des entsprechenden
Nitroalkens aus Benzyloxyacetaldehyd und Nitromethan ist beispielsweise
nach Denis Lucet et al. (Eur. J. Org. Chem. 1999, S. 2583–2591) in
einer zweistufigen Synthesesequenz möglich.
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Die
benötigten
heteroatomsubstituierten Aldehyde können hierbei nach dem Fachmann
bekannten Methoden beispielsweise durch Oxidation aus den korrespondierenden
Alkoholen in besonders einfacher und wirtschaftlicher Form und im
technischen Maßstab
hergestellt werden.
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Als
metallorganische Verbindungen können
prinzipiell alle Verbindungen mit einer oder mehrerer Metall-Kohlenstoff-Bindungen
eingesetzt werden.
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Möglich ist
beispielsweise die Verwendung metallorganischer Verbindungen des
Lithiums, Magnesiums, Zinks und Aluminiums. Beispielhaft seien hier
Grignard-Reagenzien RMgX, Lithiumalkyle und -aryle, Zinkalkyle,
Zinkalkylhalogenide (Reformatsky-Reagenzien) und Aluminiumalkyle
genannt.
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Bevorzugt
ist die Verwendung metallorganischer Verbindungen des Zinks, Magnesiums
und Aluminiums.
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Die
in dem erfindungsgemäßen Verfahren
einsetzbaren metallorganischen Verbindungen zur Alkylierung sind
vorzugsweise Dialkylzinkverbindungen (ZnR2)
und Trialkylaluminiumverbindungen (AlR3),
wobei die Reste R unabhängig
von einander allgemein für
einen gegebenenfalls linearen oder verzweigten, substituierten und/oder
weitere funktionellen Gruppen enthaltenden organischen Rest stehen.
Insbesondere können
die Reste R jeweils unabhängig
voneinander ausgewählt
werden aus der Gruppe enthaltend Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und
Aralkyl.
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Soweit
es sich bei dem Rest R um einen substituierten oder weitere funktionelle
Gruppen enthaltenden Rest handelt, werden diese Substituenten bzw.
funktionellen Gruppen bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe der enthaltend
Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Hydroxy-, Alkoxy-,
Acyloxy-, Silyloxy-, Carboxylat-, Carbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-,
Nitril- Nitro- oder
Halogenreste.
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R
steht dabei beispielsweise insbesondere für Methyl, Ethyl, n-Propyl,
iso-Propyl, n-Butyl,
iso-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, Phenyl, Ethinyl
oder Benzyl.
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Ganz
besonders bevorzugt werden Zinkreagenzien ZnR2,
wobei die Reste R jeweils unabhängig
voneinander ausgewählt
werden aus der Gruppe enthaltend Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und
Aralkyl. Auch Zinkverbindungen mit funktionellen Gruppen (z. B.
Ester, Nitrile) können
bei dem erfindungsgemäßen Verfahren
eingesetzt werden.
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Konkrete
und besonders bevorzugte Zinkreagenzien stellen beispielsweise insbesondere
Dimethylzink, Diethylzink und Di-n-butylzink, Di-isobutylzink und
Di-(4-Acetoxy-n-butyl)-zink dar.
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Konkrete
und besonders bevorzugte Aluminiumverbindungen stellen Trimethylaluminium
oder Triethylaluminium dar.
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Eine
Reihe der genannten metallorganischen Verbindungen, insbesondere
auch Alkylzink- und Alkylaluminium-Reagenzien, sind im technischen
Maßstab
und kommerziell verfügbar.
Metallorganische funktionalisierte Zink-Reagenzien mit beispielsweise
Ester-, Nitril- und Amin-Gruppen oder auch anderen reaktiven funktionellen
Einheiten können
nach dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden und sind
aufgrund ihrer zusätzlichen
Funktionalität
besonders wertvoll.
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Grundsätzlich sind
auch andere metallorganische Verbindungen geeignet, gegebenenfalls
unter modifizierten Reaktionsbedingungen. Zu den potentiellen Stoffklassen
zählen
besonders Organozinkhalogenide und Diorganoaluminiumhalogenide.
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Das
metallorganische Reagenz wird bevorzugt in 0.5–10 und besonders bevorzugt
in 1–2 Äquivalenten,
bezogen auf das Nitroalken der allgemeinen Formel (I), zugegeben.
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Durch
Verwendung dieser metallorganischen Verbindungen können die
erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel (II), bzw. in den Konfigurationen der allgemeinen
Formel (IIA) und (IIB) erhalten werden, in denen R für einen
gegebenenfalls linearen oder verzweigten, substituierten und/oder
weitere funktionellen Gruppen enthaltenden organischen Rest mit
2–20 C-Atomen, beispielsweise
für C2-C20-Alkyl, C2-C20-Alkenyl,
C2-C20-Alkinyl, Aryl und Aralkyl, insbesondere für Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl,
n-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, Phenyl,
Ethinyl oder Benzyl steht.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren
kann prinzipiell gemäß der aus
dem Stand der Technik hinlänglich bekannten
Art und Weise zur Durchführung
von 1,4-Michael-Additionen
an Nitroalkenen mit metallorganischen Verbindungen in Gegenwart
eines chiralen Kupfer-Katalysators, erhältlich durch Einsatz von Kupfer-Salzen und
chiralen Liganden durchgeführt
werden.
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Der
chirale Kupfer-Katalysator wird bevorzugt aus einem geeigneten Kupfersalz
und einem chiralen Liganden hergestellt. Der Kupfer-Katalysator
kann hierbei zunächst
synthetisiert und als Kupfer-Komplex per se der Reaktionsmischung
zugegeben oder bevorzugt auch in situ ohne vorherige Isolierung
direkt im Reaktionskolben durch Zugabe von Kupfersalz und chiralem
Liganden hergestellt werden; das erfindungsgemäße Verfahren wird somit in
Gegenwart einer Kupfer-Verbindung, insbesondere einem Kupfersalz
und eines chiralen Liganden durchgeführt.
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Eine
bevorzugte Möglichkeit
ist beispielsweise die Bildung des chiralen Kupfer-Komplexes aus
einem Kupfer-Salz und dem chiralen Liganden "in situ" und ohne Zwischenisolierung, die anschließende Zugabe
des Nitroalkens und die anschließende Umsetzung mit dem metallorganischen
Reagenz bei definierter Temperatur. Es kann aber auch nach der Bildung
des chiralen Kupfer-Komplexes zuerst das metallorganische Reagenz und
dann das Nitroalken zugegeben werden. Prinzipiell ist allerdings
jede sinnvolle Permutation der einzelnen Verfahrensschritte möglich und
kann zu guten Ergebnissen führen.
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Der
chirale Kupfer-Katalysator ist im allgemeinen das Umsetzungsprodukt
eines Kupfer-Salzes oder einer Kupfer-Verbindung, insbesondere eines
Kupfer(II)-Salzes mit einem chiralen Liganden gegebenenfalls in
Gegenwart einer metallorganischen Verbindung.
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Als
Kupfersalz kann prinzipiell jede Kupfer-Verbindung in jeder möglichen
Oxidationsstufe eingesetzt werden. Bevorzugt wird Kupfer(II)-Triflat
(Kupfer(II)-trifluormethansulfonat) wegen dessen einfacher Handhabbarkeit
und guten Löslichkeit
in organischen Lösungsmitteln
verwendet. Der eigentlich katalytisch aktive Kupfer(I)-Komplex wird
dann aus der Kupfer(II)-Verbindung in Anwesenheit der metallorganischen
Verbindung (Alkylierungsreagenz), beispielsweise durch Zugabe von
Dialkylzinkverbindungen und eines chiralen Liganden, in situ generiert.
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Die
Kupfer-Verbindung wird bevorzugt in einer Menge von 0.01–50 Mol-%
und besonders bevorzugt in einer Menge von 0.1–5 Mol-% bezogen auf das eingesetzte
Nitroalken der allgemeinen Formel (I) eingesetzt.
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Als
chirale Liganden können
prinzipiell alle chiralen Verbindungen geeignet sein, die mit Kupfer
einen Kupfer-Komplex bilden können.
Wichtig ist hierbei allgemein, dass die chiralen Liganden eine möglichst
hohe optische Reinheit besitzen.
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Geeignete
chirale Liganden wurden in dem hierin bereits zitierten Stand der
Technik für
den Kupfer-katalysierten erfindungsgemäßen Reaktionstyp bereits ausführlich hinsichtlich
ihrer Eigenschaften und Eignung beschrieben.
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Bevorzugt
werden Liganden eingesetzt, die als Donoratom Phosphor enthalten
und der allgemeinen Formel P[(Z)n(R6)m]3 genügen, wobei
in den an das Phosphoratom gebundenen Resten der allgemeinen Formel
[(Z)n(R6)m] jeweils unabhängig voneinander
R6 für
einen gegebenenfalls linearen oder verzweigten, cyclischen oder
aromatischen, substituierten und/oder weitere funktionelle Gruppen
enthaltenden organischen Rest,
Z für Stickstoff oder Sauerstoff,
n
für 0 oder
1 und
m für
1 oder 2 steht
und wenigstens einer der Reste R6 mindestens
ein chirales Zentrum enthält.
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Die
Reste R6 können demnach direkt an das
Phosphoratom oder über
ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom an das Phosphoratom gebunden
sein.
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Insbesondere
sind Liganden aus der Stoffklasse der Phosphane, Phosphite, Phosphoramidite,
Phosphonite oder Phosphinite geeignet.
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Geeignete
Verbindungen dieser Verbindungsklassen sind insbesondere auch aus
WO 02/066417 bekannt.
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Besonders
bevorzugt werden Phosphoramidit-Liganden eingesetzt, insbesondere
solche, die der allgemeinen Formel (III) genügen,
wobei
R
6 für einen
für einen
gegebenenfalls linearen oder verzweigten, cyclischen oder aromatischen,
substituierten und/oder weitere funktionellen Gruppen enthaltenden
organischen Rest steht und
O∩O
insgesamt allgemein für
einen zweizähnigen
Liganden mit 2 koordinierenden Sauerstoffatomen beispielsweise für einen
ggf. in optisch reiner Form vorliegenden 2,2'-Dioxy-1,1'-Binaphtyl-liganden steht.
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R6 wird vorzugsweise ausgewählt aus
der Gruppe enthaltend Alkyl, Aryl und Aralkyl, insbesondere steht
R6 für
Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, Phenyl,
Naphthyl, Benzyl, 1-Phenylethyl, 1-(1-Naphthyl)ethyl, 1-(2-Naphthyl)ethyl.
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Geeignete
Vertreter sind beispielsweise die chiralen Phosphoramidit-Liganden
L1 bis L3 der Formeln (IV), (V) und (VI).
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Die
Liganden L2 und L3 stellen hierbei jeweils die sog. "matched"- und "mismatched"-Form dar und führen in
der Regel zu einem deutlichen Unterschied in den beobachteten Stereoselektivitäten. Dies
erklärt sich
dadurch, dass bei gleicher Konfiguration der 1-Phenyl-ethyl-Reste
die Konfiguration des 2,2'-Dioxy-1,1'-Binaphtyl-Liganden
in den Liganden L2 und L3 unterschiedlich ist. L2 und L3 sind also
diastereoisomer zueinander. Ein Diastereoisomer kann nun eine bessere
Stereoselektivität
in der Alkylierung von Nitroalkenen bewirken, wenn alle chiralen
Zentren "zusammenpassen" (matched-Form).
So erhält
man beispielsweise durch Alkylierung des Nitroalkens der Formel
(VII) mit Diethylzink unter identischen Bedingungen (–78°C in Toluol)
mit Ligand L2 (ee = 55%; ("mismatched-Form")) und Ligand L3
(ee = 84%; ("matched-Form")) deutlich unterschiedliche
Enantiomerenüberschüsse (ee)
der alkylierten Verbindung der Formel (VIII)(vgl. Beispiele).
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Um
hohe Enantioselektivitäten
zu erreichen, ist ein sterisch anspruchsvoller Ligand, wie z. B.
Ligand L3 der Formel (VI), mit der passenden Konfiguration der stereogenen
Zentren zu bevorzugen. Bei Einsatz des Liganden der Formel (IV)
mit einem achiralen Amin und einem chiralen 2,2'-Dioxy-1,1'-Binaphtyl-Liganden wurden lediglich sehr geringe
Stereoselektivitäten
erreicht. Diese Beobachtung lässt
sich jedoch nicht verallgemeinern, und gilt somit allerdings auf
keinen Fall allgemein für
mögliche
und bevorzugte chirale Liganden, sondern wurde ausschließlich für die Liganden
L1, L2 und L3 im Zusammenhang mit der Alkylierung von benzyloxy-substituierten
Nitroalkenen der allgemeinen Formel (VII) mit Dialkylzink-Reagenzien
beobachtet (vgl. Beispiele).
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Ganz
allgemein kann man z. B. die jeweils andere Händigkeit der Verbindungen der
Formeln (IIA) oder (IIB) dadurch erhalten, dass man das Enantiomere
des eingesetzten chiralen Liganden verwendet. Prinzipiell ist es
aber auch möglich,
dass bei Liganden, die mehrere chirale Zentren enthalten, auch Diastereoisomere, die
keine Enantiomere darstellen, zu der entgegengesetzten Konfiguration
führen.
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Die
Synthese der eingesetzten Phosphoramidit-Liganden kann beispielsweise
nach Alexandre Alexakis et al. aus Phosphortrichlorid, dem chiralen
Amin und dem korrespondierenden chiralen Alkohol erfolgen (Synlett
9, S. 1375–1378
(2001)).
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Bei
Einsatz von einzähnigen
chiralen Liganden, insbesondere Phosphoramidit-Liganden der allgemeinen Formel (III),
werden allgemein 0.1–10 Äquivalente,
bevorzugt 1–3 Äquivalente
und besonders bevorzugt 2 Äquivalente
des Liganden bezogen auf die eingesetzte Menge an Kupfer eingesetzt.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren
wird bevorzugt in aprotischen Lösungsmitteln
oder Lösungsmittelgemischen
durchgeführt.
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Besonders
bevorzugt werden Toluol, Diethylether, Methyl-tert-butylether, Methylenchlorid,
Tetrahydrofuran und Kohlenwasserstoffe (z. B. Heptan, Hexan) oder
Mischungen dieser Lösungsmittel
verwendet. Das am besten geeignete Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch
muss hierbei allerdings in der Regel für jede spezifische Umsetzung
optimiert werden. Es hat sich jedoch herausgestellt, dass Toluol
häufig
das Lösungsmittel
der Wahl ist.
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Die
Reaktionstemperaturen können
in einem sehr weiten Bereich liegen und sind jeweils stark abhängig von
der Reaktivität
der eingesetzten Substrate, der Natur der verwendeten metallorganischen
Verbindung (Alkylierungsreagenz), dem gewählten chiralen Kupfer-Katalysator
und dem Lösungsmittel.
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Beispielhaft
sei an dieser Stelle auf die deutlich unterschiedliche Reaktivität von Diethylzink
und Dimethylzink hingewiesen. So lässt sich das Nitroalken der
allgemeinen Formel (I), wobei X für OCH2C6H5 steht (benzyloxysubstituiertes
Nitroalken) mit Diethylzink bereits bei –78°C innerhalb von 10 min (4 Mol-%
Cu) zu dem entsprechenden Nitroalkan der allgemeinen Formel (II)
in hoher Ausbeute und unter hoher Stereoselektivität vollständig umsetzten.
Mit dem im Vergleich wesentlich reaktionsträgeren Dimethylzink dauert die
vollständige
Umsetzung deutlich länger
(5 h) trotz Anwendung wesentlich höherer Temperaturen (–30°C bis 0°C). Man vergleiche
hierzu auch die Beispiele.
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Bevorzugt
wird allgemein in einem Temperaturbereich von –100°C bis +40°C gearbeitet. Prinzipiell sind
die Umsetzungen aber bei jeder Temperatur bis zum Siedepunkt des
Reaktionsgemisches möglich.
Das Temperatur-Optimum bezüglich
Ausbeute, Stereoselektivität
und Reaktionszeit kann aber von Fall zu Fall sehr stark variieren
und wird vorzugsweise im Einzelfall über entsprechende Versuchsreihen
bestimmt.
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Die
Aufarbeitung erfolgt im Allgemeinen wässrig und unter Abtrennung
der organischen Phase aus der das gewünschte Produkt isoliert werden
kann.
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Mit
dem erfindungsgemäßen Verfahren
sind überraschenderweise
die heteroatomsubstituierten Nitroalkane der allgemeinen Formel
(II), insbesondere in den Konfigurationen der allgemeinen Formel
(IIA) und (IIB), in hohen Ausbeuten und mit hohen Enantiomerenüberschüssen zugänglich.
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Vorteile
des Verfahrens sind der katalytische Einsatz eines chiralen Hilfsstoffes
(im Vergleich zu diastereoselektiven Reaktionssequenzen, in denen äquimolare
Mengen solcher chiraler Hilfsreagenzien eingesetzt werden müssen) und
die sehr einfache Verfahrensdurchführung (Möglichkeit zur Eintopfreaktion)
und Aufarbeitung der Produkte, weshalb das erfindungsgemäße Verfahren
auch großtechnisch
durchführbar
ist.
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Durch
die oben beschriebene Variation des Liganden sind im Zuge einer
enantioselektiven Reaktionsführung
die Produkte der Formel (II) ausgehend von dem gleichen Edukt der
allgemeinen Formel (I) in beiden optischen Konfigurationen zugänglich.
Insbesondere lassen sich Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIA) und
(IIB) herstellen.
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Durch
das erfindungsgemäße Verfahren
werden insbesondere eine Fülle
von chiralen Folgeprodukten der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel (II) in besonders einfacher und wirtschaftlicher Art zugänglich.
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Die
Nitrogruppe kann beispielsweise nach dem Fachmann bekannten Verfahren
einfach zu Amin- und Aldehyd-Funktionalitäten (Nef-Reaktion) umgewandelt
werden.
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Ein
oxysubstituiertes Nitroalkan der Formel (II), in dem X für OR3 steht, kann beispielsweise nach Umwandlung
in die entsprechende Hydroxy-Gruppe (Entschützung des Sauerstoffatoms)
zu den korrespondierenden Aldehyden und Carbonsäuren umgewandelt werden.
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Ganz
allgemein sind durch geeignete Folgetransformationen von Nitroalkanen
der Formel (II) eine ganze Reihe wertvoller, chiraler Folgeprodukte,
wie beispielsweise Aminoalkohole, Aminoaldehyde, Aminocarbonsäuren, Aminothiole,
Diamine, Halogenamine etc., zugänglich.
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Beispielhaft
kann aus dem Nitroalkan der Formel (II), wobei X für OCH2C6H5 (benzyloxy-substituiertes Nitroalkan)
und R für
Ethyl steht und das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren mit einem ee
von 93% erhältlich
ist, durch Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe bei gleichzeitiger
reduktiver Spaltung des Benzylethers der korrespondierende Aminoalkohol
in einem einzigen Verfahrensschritt in hohen Ausbeuten und Enantiomerenüberschüssen hergestellt
werden.
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Im
Vergleich hierzu muss nach einem alternativen Verfahren zur Herstellung
dieser Verbindung (A. Duursma et al., J. Am. Chem. Soc. 125, S.
3700–3701
(2003)) der entsprechende gamma-Amino-Alkohol in insgesamt 4 Reaktionsschritten
ausgehend vom chiralen Nitroalkan sehr aufwändig hergestellt werden.
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Die
folgenden Beispiele dienen der detaillierten Erläuterung der Erfindung und sind
in keiner Weise als Einschränkung
zu verstehen.
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Beispiele
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Beispiel
1 (Allgemeine Versuchsvorschrift zur stereoselektiven Alkylierung
des Nitroalkens der Formel (VII) zu Nitroalkanen der Formel (VIII))
Cu(OTf)
2 (Tf = „Triflat" entsprechend Trifluormethansulfonsäure) (0.1
mmol = 2%) und der entsprechende einzähnige Phosphor-Ligand L1, L2
oder L3 (2 eq. bezogen auf Cu(OTf)
2) werden
in 15 ml des jeweiligen trockenen Lösungsmittels vorgelegt und
1 h bei RT gerührt.
Das Nitroalken der Formel (VII) (0.965g, 5 mmol) wird zu der Reaktionsmischung
zugegeben und bei der angegebenen Temperatur werden 7.5 mmol des
gewünschten
Dialkylzinks ZnR
2 (z. B. 7.5 ml Diethylzink
in Hexan (1M)) zugetropft. Nach der angegebenen Zeit wird mit NH
4Cl-Lösung
versetzt, die organische Phase wird abgetrennt und per GC auf den
Gehalt an Edukt, Produkt und bzgl. des Enantiomerenüberschusses
analysiert (Tabelle 1). Tabelle
1:
- * Alle Angaben in Prozent (%); Me = Methyl,
Et = Ethyl, Bu = n-Butyl 10