ES2243420T3 - Procedimiento de preparacion de un alcohol opticamente activo. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de un alcohol opticamente activo.Info
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Abstract
Un procedimiento de producción de un alcohol ópticamente activo representado por la siguiente **fórmula** O|CO2R2 R1, donde R1 representa un grupo alquilo de C1-C15 que puede tener uno o más sustituyentes (seleccionados entre átomos de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino, grupos amino protegidos por un grupo protector, grupos amino protegido por un ácido mineral o ácido orgánico, grupos amino substituido con uno o más grupos alquilo inferior de C1-C4, un grupo benciloxilo, grupos alcoxi inferior de C1- C4, grupos alcoxicarbonilo inferior de C1-C4, y grupos arilo) o un grupo arilo; y R2 representa un grupo alquilo inferior de C1-C8, o un grupo bencilo que puede tener uno o más sustituyentes).
Description
Procedimiento de preparación de un alcohol
ópticamente activo.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento de producción de un alcohol ópticamente activo. Más en
particular, la invención se refiere a un nuevo procedimiento
adecuado para la producción práctica de un compuesto
\beta-hidroxi ácido ópticamente activo útil como
intermediario para medicamentos o como material funcional, etc.
Los métodos convencionales conocidos para
sintetizar un compuesto alcohol ópticamente activo incluyen 1) un
método en el que se utiliza una enzima tal como una levadura de
panadero y 2) un método en el que se emplea un complejo de metal
para hidrogenar asimétricamente un compuesto carbonílico. En
particular, con respecto a este último método para hidrogenación
asimétrica, se han hecho muchas propuestas. Ejemplos conocidos del
mismo incluyen:
(1) un método en el que se hidrogena
asimétricamente un compuesto que tiene un grupo funcional carbonilo,
en presencia de un catalizador de complejo de rutenio ópticamente
activo (R. Noyori, Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis
páginas 56-82 (1994)); (2) un método en el que se
hidrogena asimétricamente un compuesto
1,3-dicarbonílico con ayuda de un complejo de
difosfina-rutenio (Tetrahedron Asymmetry,
Vol. 8, páginas 3327-3355 (1997)); (3) un método de
hidrogenación asimétrica utilizando un complejo de fosfina
ópticamente activa-rutenio
(JP-B-6-99367) (el
término "JP-B" tal como aquí se emplea
significa "publicación de Patente japonesa examinada"; (4) un
método en el que se utiliza la reacción de reducción por
transferencia de hidrógeno de un compuesto carbonílico en la
presencia de un catalizador de complejo asimétrico que comprende
rutenio, rodio o iridio (Chem. Rev., Vol. 92, páginas
1051-1069 (1992); (5) un método en el que se
hidrogena asimétricamente un compuesto carbonílico con la ayuda de
un complejo de níquel modificado con ácido tartárico (Yu Kagaku,
páginas 828-831 (1980), e Y. Izumi, Advances in
Catalysis, Vol. 32, p- 215 (1983); (6) un método en el que se
utiliza la reacción de hidrosililación asimétrica de un compuesto
carbonilo (J.D. Morrison, Asymetric Synthesis, Vol. 5,
Capítulo 4 (1985), y J. Organomet. Chem., Vol. 346, páginas
413-424 (1988)); (7) un método en el que se reduce
un compuesto carbonílico con un borano en la presencia de un ligando
asimétrico (J. Chem. Soc., Perkin Trans, I, páginas
2039-2044 (1985), y J. Am. Chem. Soc., Vol. 109,
páginas 5551-5553 (1987)); y (8) un método en el que
un compuesto acetofenona se hidrogena asimétricamente en la
presencia de hidróxido de potasio, una diamina ópticamente activa, y
un catalizador de complejo de rutenio asimétrico (J. Am. Chem.
Soc., Vol. 117, páginas 2675-2676 (1995)).
Sin embargo, los métodos convencionales antes
descritos para sintetizar un alcohol ópticamente activo tienen las
siguientes desventajas. El método de síntesis utilizando una enzima
supone un procedimiento complicado y queda restringido en los
substratos utilizables en la reacción. Además, los compuestos
alcohol que se pueden obtener por el método quedan limitados a los
que tienen una configuración absoluta específica. Por otra parte,
los métodos de síntesis que utilizan un catalizador de metal de
transición para hidrogenación asimétrica presentan los problemas de
una baja velocidad de reacción y de insuficiente pureza óptica del
compuesto alcohol ópticamente activo obtenido por hidrogenación
asimétrica de un compuesto \beta-ceto éster,
aunque se han descrito varios catalizadores de complejo de metal de
transición.
Especialmente en las áreas de medicamentos y de
materiales funcionales, es importante obtener un compuesto alcohol
ópticamente activo que tiene una configuración específica absoluta y
una pureza óptica alta y de aquí que sea necesario resolver los
problemas antes descritos de los métodos convencionales.
Según esto, un objeto de la invención es
proporcionar un nuevo procedimiento con el que se puede obtener un
compuesto alcohol ópticamente activo, que tiene la configuración
absoluta deseada y una elevada pureza óptica, a través de
hidrogenación asimétrica de un compuesto
\beta-ceto éster.
Los autores de la presente invención han
realizado estudios exhaustivos teniendo en cuenta estas
circunstancias. Como resultado de ellos, han encontrado que, cuando
un compuesto \beta-ceto éster se hidrogena
asimétricamente con ayuda de un complejo de metal rutenio que tiene
como ligando ópticamente activo
[4,4'-bis-1,3-benzodioxol]-5,5'-diilbis(difenilfosfina)
(que en adelante se citará también como "SEGFOS" simplemente),
se obtiene entonces el correspondiente alcohol ópticamente activo
que tiene una elevada pureza óptica. Como resultado de estudios más
extensos de los autores de la presente invención, se ha completado
finalmente la invención.
La invención proporciona un procedimiento para
producir un alcohol ópticamente activo representado por la siguiente
fórmula general (III):
(donde R^{1} representa un grupo
alquilo de C_{1}-C_{15} que tiene uno o más
sustituyentes (seleccionados entre átomos de halógeno, un grupo
hidroxilo, un grupo amino, grupos amino protegidos por un grupo
protector, grupos amino substituidos con uno o más grupos alquilo
inferior de C_{1}-C_{4}, grupos amino protegidos
por un ácido mineral o ácido orgánico, un grupo benciloxilo, grupos
alcoxilo inferior de C_{1}-C_{4}, grupos
alcoxicarbonilo inferior de C_{1}-C_{4}, y
grupos arilo) o un grupo arilo; y R^{2} representa un grupo
alquilo inferior de C_{1}-C_{8}, o un grupo
bencilo que puede tener uno o más
sustituyentes)
que comprende hidrogenación asimétrica de un
compuesto \beta-ceto éster representado por la
fórmula general (I):
(donde R^{1} y R^{2} son tales
como los definidos
antes)
en presencia de al menos un complejo de rutenio
que tiene como ligando un compuesto difosfina terciaria ópticamente
activo representado por la siguiente fórmula general (II):
(donde R^{3} y R^{4}
representan, cada uno independientemente, un grupo cicloalquilo, un
fenilo sin sustituir o sustituido, o un radical heteroaromático de
cinco
eslabones).
La invención proporciona además un procedimiento
para producir el alcohol ópticamente activo que comprende llevar a
cabo una reacción de hidrogenación asimétrica en la presencia de un
complejo de rutenio específico.
La invención proporciona además un procedimiento
para producir el alcohol ópticamente activo que comprende llevar a
cabo la reacción de hidrogenación asimétrica en presencia de un
ácido específico.
La invención se explica con más detalle en lo
siguiente. Los ejemplos preferidos de R^{1} en el compuesto
\beta-ceto éster (I) para su empleo como material
de partida en la producción del alcohol ópticamente activo por el
procedimiento de la invención incluyen grupos alquilo de
C_{1}-C_{15} tales como metilo, etilo, propilo,
butilo, pentilo, hexilo, octilo, decilo, undecilo, dodecilo, y
tridecilo; grupos alquilo de C_{1}-C_{15} que
tienen uno o más sustituyentes (ejemplos de los sustituyentes
incluyen átomos de halógeno, hidroxilo, amino, grupos amino
protegido por un grupo protector (por ejemplo, acetilo,
benciloxicarbonilo, o t-butoxicarbonilo), grupos
amino protegidos por un ácido mineral (por ejemplo, ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido brómico, ácido fosfórico, o
ácido yodhídrico) o por un ácido orgánico (por ejemplo, ácido
p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, o ácido
acético), grupos amino sustituidos con uno o más grupos alquilo
inferior de C_{1}-C_{4}, grupos alcoxi inferior
de C_{1}-C_{4} tales como benciloxi, metoxi,
etoxi y t-butoxi, grupos alcoxicarbonilo inferior de
C_{1}-C_{4} tales como metoxicarbonilo y
etoxicarbonilo, y grupos arilo tales como fenilo,
p-metoxifenilo, p-toluilo, y
2-naftilo), y grupos arilo tales como fenilo,
p-metoxifenilo, p-toluilo, y
2-naftilo.
2-naftilo.
Entre los ejemplos preferidos de R^{2} en el
compuesto \beta-ceto éster (I) se incluyen grupos
alquilo tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo,
y octilo y un grupo bencilo que puede tener uno o más sustituyentes.
Entre los ejemplos preferidos de los sustituyentes se incluyen
metilo, etilo y metoxi.
Entre los ejemplos específicos del compuesto
\beta-ceto éster (I) se incluyen acetoacetato de
metilo, acetoacetato de etilo, acetoacetato de
n-propilo, acetoacetato de isopropilo, acetoacetato
de n.butilo, acetoacetato de t-butilo, acetoaceraro
de n-pentilo, acetoacetato de
n-hexilo, acetoacetato de n-octilo,
acetoacetato de bencilo, 4-cloroacetoacetato de
metilo, 4-cloroacetoaceato de etilo,
3-oxopentanoato de metilo,
3-oxohexanoato de metilo,
3-oxoheptanoato de metilo,
6-metil-3-oxoheptanoato
de metilo, 3-oxooctanoato de metilo,
3-oxononanoato de metilo,
3-oxidecanoato de metilo,
3-oxoundecanoato de metilo,
3-oxododecanoato de metilo,
3-oxotridecanoato de metilo,
3-oxotetradecanoato de metilo,
3-oxopentadecanoato de metilo,
3-oxohexadecanoato de metilo,
3-oxoheptadecanoato de metilo,
3-oxoactadecanoato de metilo,
3-oxopentanoato de etilo,
3-oxohexanoato de etilo,
3-oxoheptanoato de etilo,
3-oxooctanoato de etilo,
3-oxononanoato de etilo,
3-oxodecanoato de etilo,
3-oxoundecanoato de etilo,
3-oxododecanoato de etilo,
3-oxotridecanoato de etilo,
3-oxotetradecanoato de etilo,
3-oxopentadecanoato de etilo,
3-oxohexadecanoato de etilo,
3-oxoheptadecanoato de etilo,
3-oxooctadecanoato de etilo, benzoilacetato de
metilo, benzoilacetato de etilo,
4-fenil-3-oxobutanoato
de metilo, 4-benciloxiacetoacetato de metilo,
4-metoxiacetoacetato de metilo,
3-oxaoctanodioato de dimetilo,
3-oxooctanodioato de dietilo,
4-dimetilamino-3-oxobutanoato
de metilo,
4-dimetilamino-3-oxobutanoato
de etilo,
dimetilamino-3-oxobutanoato de
metilo, hidrocloruro de
4-amino-3-oxobutanoato
de metilo, p-toluensulfonato de
4-amino-3-oxobutanoato
de metilo, metanosulfonato de
4-amino-3-oxobutanoato
de metilo, cloruro de
3-(etoxicarbonil)-2-oxopropiltrimetilamonio,
cloruro de
3-(metoxicarbonil)-2-oxipropiltrimetilamonio,
y
4-benciloxicarbonilamino-3-oxobutanoato
de metilo.
El compuesto de difosfina terciaria ópticamente
activo para utilizarlo en la invención está representado por la
siguiente fórmula general (II):
(donde R^{3} y R^{4}
representan, independientemente cada uno, un grupo cicloalquilo, un
grupo fenilo sin sustituir o sustituido, o un radical de anillo
heteroaromático de cinco eslabones). Entre los ejemplos preferidos
de los grupos cicloalquilo representados por R^{3} y R^{4} se
incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo. Los ejemplos
preferidos de radicales de anillo heteroaromático de cinco eslabones
representados por R^{3} y R^{4} se incluyen
2-furilo, 3-furilo,
2-benzofurilo, y 3-benzofurilo.
Entre los ejemplos de los sustituyentes de los grupos fenilo
sustituidos se incluyen grupos alquilo inferior de
C_{1}-C_{5}, grupos alcoxi inferior de
C_{1}-C_{5}, grupos di(alquilamino
inferior), y átomos de halógeno. El término "alquilo inferior"
tal como aquí se utiliza significa grupos alquilo que tienen 1 a 5
átomos de
carbono.
carbono.
Los preferidos entre los compuestos representados
por la fórmula general (II) son los compuestos representados por la
fórmula (X)
(donde R^{5} y R^{6}
representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, o un grupo alcoxi
de C_{1}-C_{4}, y R^{7} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, un
grupo alcoxi de C_{1}-C_{4}, o un grupo
di(alquil
C_{1}-C_{4})amino).
Más preferidos son los compuestos representados
por la fórmula (XI):
(donde R^{8} y R^{9} son
iguales y representan, cada uno, átomo de hidrógeno,
t-butilo, n-butilo,
n-propilo, isopropilo, etilo, o metilo, y R^{10}
representa un átomo de hidrógeno, t-butoxi,
isopropioxi, etoxi, o
metoxi).
El compuesto difosfina terciaria ópticamente
activo antes descrito es un compuesto conocido y se puede
sintetizar, por ejemplo, por el método descrito en
JP-A-2000-16997 o
JP-A-10-162678 que
corresponde a la Patente estadounidense No. 5.872.273 (el término
"JP-A" tal como aquí se emplea significa
"solicitud de Patente japonesa publicada sin examinar"
El complejo de rutenio que se utiliza en la
invención es un complejo que tiene el compuesto de difosfina
terciaria ópticamente activa como ligando, y es un compuesto
conocido. Los ejemplos preferidos del complejo son los siguientes
complejos representados por las fórmulas generales (IV) a (IX):
complejos de fosfina terciaria ópticamente activa
- rutenio representados por la fórmula
(IV)[Ru_{2}X_{4}(L)_{2}](A)
(donde X representa un átomo de
halógeno, L representa un ligando de fosfina terciaria ópticamente
activa y A representa una amina
terciaria):
complejos de difosfina terciaria ópticamente
activa - rutenio representados por
(V)[RuX(areno) (L)
]X
(donde X y L son iguales a los
definidos antes, y areno representa un anillo de benceno
opcionalmente sustituido, ejemplos preferidos de los cuales incluyen
benceno, tolueno, xileno, cumeno, p-cimeno,
etilbenceno, y
anisol);
complejos de difosfina terciaria ópticamente
activa - rutenio representados por la fórmula
(VI)[Ru(G)_{2}(L)]
(donde L es igual al definido
antes, y G representa un átomo de halógeno o un grupo
acetoxi);
complejos de difosfina terciaria ópticamente
activa - rutenio representados por
(VII)[Ru(L)]
(J)_{2}
(donde L es igual al definido
antes, y J representa BF_{4}, ClO_{4}, PF_{6} o BPh_{4}
(donde Ph representa un grupo
fenilo));
complejos de difosfina terciaria ópticamente
activo - rutenio representados por
(VIII)[(RuX(L))_{2}
(\mu-X)_{3}]
[NH_{2}Q_{2}]
(donde L y X son tales como se han
definido antes, y Q representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
t-butilo, o ciclohexilo, un grupo fenilo que puede
tener uno o más sustituyentes, o un grupo bencilo que puede tener
uno o más sustituyentes) (ejemplos preferidos de sustituyentes del
grupo fenilo incluyen metilo, etilo, metoxi, y etoxi, y ejemplos de
grupo bencilo que puede tener uno o más sustituyentes incluye
1-feniletilo);
y
complejos de difosfina terciaria ópticamente
activa - rutenio representados por
(IX)RuX_{2}
(L)
(DMF)_{n}
donde X y L son tales como se han
definido antes, n es un entero de 1 a 3, y DMF representa
N,N-dimetilformamida).
Ejemplos preferidos de los compuestos antes
descritos incluyen los siguientes:
[Ru_{2}Cl_{4} (SEGFOS)_{2}]
(NEt_{3})
["SEGFOS" significa
[4,4'-bis-1,3-benzodioxol]-5,5'-diilbis(difenilfosfina)]
[Ru_{2}Cl_{4}
(p-Tol-SEGFOS)_{2}]
(NEt_{3})
["p-Tol-SEGFOS"
significa
[4,4'-bis-1,3-benzodioxol]-5,5'-diilbis(di-p-tolil-fosfina)]
[Ru_{2}Cl_{4}
(DM-SEGFOS)_{2}] (NEt_{3})
["DM-SEGFOS" significa
[4,4'-bis-1,3-benzodioxol]-5,5'-diilbis(di-3,5-dimetilfenilfosfina)]
[RuCl(C_{6}H_{6}) (SEGFOS)]Cl
[RuBr(C_{6}H_{6}) (SEGFOS)]Br
[RuI(C_{6}H_{6}) (SEGFOS)]I
[RuCl(p-cimeno)
(SEGFOS)]Cl
[RuBr(p-cimeno)
(SEGFOS)]Br
[RuI(p-cimeno)
(SEGFOS)]I
[RuCl(C_{6}H_{6})
(p-Tol-SEGFOS)]Cl
[RuBr(C_{6}H_{6})
(p-Tol-SEGFOS)]Br
[RuI(C_{6}H_{6})
(p-Tol-SEGFOS)]I
[RuCl(p-cimeno)
(p-Tol-SEGFOS)]Cl
[RuBr(p-cimeno)
(p-Tol-SEGFOS)]Br
[RuI(p-cimeno)
(p-Tol-SEGFOS)]I
[RuCl(C_{6}H_{6})
(DM-SEGFOS)]Cl
[RuBr(C_{6}H_{6})
(DM-SEGFOS)]Br
[RuI(C_{6}H_{6})
(DM-SEGFOS)]I
[RuCl(p-cimeno)
(DM-SEGFOS)]Cl
[RuBr(p-cimeno)
(DM-SEGFOS)]Br
[RuI(p-cimeno)
(DM-SEGFOS)]I
[Ru(OAc)_{2} (SEGFOS)]
("OAc" representa un grupo acetoxi)
[Ru(OAc)_{2}
(p-Tol-SEGFOS)]
[Ru(OAc)_{2}
(DM-SEGFOS)]
[RuBr_{2} (SEGFOS)]
[RuBr_{2}
(p-Tol-SEGFOS)]
[RuBr_{2} (DM-SEGFOS)]
[Ru (SEGFOS)] (BF_{4})_{2}
[Ru (SEGFOS)] (ClO_{4})_{2}
[Ru (SEGFOS)] (PF_{6})_{2}
[Ru
(p-Tol-SEGFOS)]
(BF_{4})_{2}
[Ru
(p-Tol-SEGFOS)]
(ClO_{4})_{2}
[Ru
(p-Tol-SEGFOS)]
(PF_{6})_{2}
[Ru (DM-SEGFOS)]
(BF_{4})_{2}
[Ru (DM-SEGFOS)]
(ClO_{4})_{2}
[Ru (DM-SEGFOS)]
(PF_{6})_{2}
[(RuCl (SEGFOS)]_{2}
(\mu-Cl)_{3}] [NH_{2}Me_{2}]
[(RuCl (SEGFOS)]_{2}
(\mu-Cl)_{3}] [NH_{2}Et_{2}]
[(RuCl
(p-Tol-SEGFOS)]_{2}
(\mu-Cl)_{3}] [NH_{2}Me_{2}]
[(RuCl
(p-Tol-SEGFOS)]_{2}
(\mu-Cl)_{3}] [NH_{2}Et_{2}]
[(RuCl (DM-SEGFOS)]_{2}
(\mu-Cl)_{3}] [NH_{2}Me_{2}]
[(RuCl (DM-SEGFOS)]_{2}
(\mu-Cl)_{3}] [NH_{2}Et_{2}]
("Me" representa grupo metilo y "Et" representa grupo
etilo)
RuCl_{2} (SEGFOS) (DMF)_{n}
RuCl_{2} (p-Tol.SEGFOS)
(DMF)_{n}
RuCl_{2} (DM.SEGFOS) (DMF)_{n}
["DMF" representa N,N-dimetilformamida]
Los complejos mostrados antes se pueden preparar,
por ejemplo, por el método descrito en la Patente
JP-A-10-182678 ó
JP-A-11-269185.
A continuación se describe el procedimiento de la
invención para preparar un alcohol ópticamente activo. Se hidrogena
asimétricamente el compuesto \beta-ceto éster (I)
descrito antes, como material de partida, en un disolvente en
presencia de complejo de rutenio, con lo que se puede preparar un
alcohol ópticamente activo. Los ejemplos preferidos del disolvente
incluyen disolventes próticos tales como metanol, etanol, y alcohol
isopropílico. También se prefiere una mezcla de disolventes que
comprende uno o más de dichos disolventes próticos y uno o más de
otros disolventes tales como tetrahidrofurano, tolueno, benceno,
acetato de metilo, acetato de etilo, cloruro de metileno, y
similares. Es preferible disolver el compuesto
\beta-ceto éster (I) en el disolvente antes de
someterlo a la reacción de hidrogenación asimétrica.
Con el fin de que la reacción de hidrogenación
asimétrica transcurra satisfactoriamente, el complejo de rutenio se
añade al disolvente preferiblemente en una cantidad de 1/100 a
1/100.000 moles, más preferiblemente de 1/1.000 a 1/50.000 moles,
por cada mol del compuesto \beta-ceto éster. Esta
reacción de hidrogenación asimétrica transcurre por lo general en 1
hora a 48 horas con agitación y bajo condiciones de presión de
hidrógeno de 0,1 a 1,0 MPa, preferiblemente de 1 a 5 MPa y una
temperatura de 0 a 150ºC, preferiblemente de 20 a 100ºC.
En la invención, se puede mejorar la selectividad
y conversión del compuesto \beta-ceto éster como
material de partida llevando a cabo la reacción de hidrogenación
asimétrica en presencia de un ácido. Los ejemplos preferidos de
ácido incluyen ácidos minerales tales como ácido sulfúrico y ácidos
orgánicos tales como ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, y ácido bencenosulfónico. En
este caso, se añade tal ácido en una cantidad generalmente de 0,5 a
10 equivalentes molares, preferiblemente 0,7 a 8 equivalentes
molares, más preferiblemente de 0,9 a 5 equivalentes molares, al
complejo de rutenio.
\vskip1.000000\baselineskip
Una vez completada la reacción de hidrogenación
asimétrica, el producto de hidrogenación se puede purificar de la
manera ordinaria. Las técnicas de purificación utilizables incluyen
un método en el que el disolvente se separa por destilación y el
residuo resultante se destila a presión reducida, un método en el
que el producto de hidrogenación se purifica por cromatografía en
columna de gel de sílice, y un método en el que el producto de
hidrogenación se purifica por recristalización.
A continuación se describe el alcohol ópticamente
activo (III) obtenido por el procedimiento de la invención. El
alcohol ópticamente activo (III) corresponde al compuesto
\beta-ceto éster utilizado como material de
partida. Esto se debe a que el grupo ceto del compuesto
\beta-ceto éster se reduce a grupo hidroxilo para
dar el alcohol ópticamente activo (III). Además, se puede obtener
el isómero (R) como el isómero (S) del alcohol ópticamente activo
según el complejo de rutenio seleccionado.
Más específicamente, los diferentes complejos de
rutenio se comportan de la manera mostrada en el siguiente esquema
1.
Esquema
1
Es posible, por tanto, preparar fácilmente el
alcohol ópticamente activo que tenga la deseada configuración
absoluta por selección del complejo de rutenio.
Entre los ejemplos de alcohol ópticamente activo
se incluyen 3-hidroxibutanoato de metilo,
3-hidroxibutanoato de etilo,
3-hidroxibutanoato de octilo,
3-hidroxibutanoato de bencilo,
4-cloro-3-hidroxibutanoato
de etilo,
6-metil-3-hidroxiheptanoato
de etilo, 3-hidroxitetradecanoato de metilo,
4-fenil-3-hidroxibutanoato
de etilo,
3-fenil-3-hidroxipropionato
de etilo, y
4-N-benciloxicarbonilamino-3-hidroxibutanoato
de etilo, todos ellos ópticamente activos.
Según la invención, es posible producir un
alcohol ópticamente activo por un procedimiento práctico. Es decir,
la invención ha hecho posible producir eficazmente a través de una
operación simple un alcohol ópticamente activo que tiene una elevada
pureza óptica y una configuración absoluta específica. Según esto,
se pueden producir fácilmente alcoholes ópticamente activos útiles
como intermediarios para medicamentos o como materiales funcionales,
etc. Además, llevando a cabo la reacción en la presencia de un ácido
específico, se puede mejorar mucho la selectividad manteniéndose
mientras sin apenas cambio alguno la elevada pureza óptica.
La invención se explicará a continuación con más
detalle con referencia a Ejemplos, pero la invención no deberá
considerarse limitada por estos Ejemplos en ningún modo, El
compuesto de difosfina terciaria ópticamente activo utilizado en la
invención se sintetiza por el método descrito en
JP-A-2000-16997 o
JP-A-10-182678. Los
complejos de difosfina terciaria ópticamente activos - rutenio
utilizados se prepararon por el método descrito en
JP-A-10-182678.
Entre los compuestos \beta-ceto
éster utilizados en la invención, el
4-benciloxiacetoacetato de etilo se sintetizó por el
método descrito en
JP-A-6-6522,
mientras que el benzoilacetato de metilo,
3-oxooctanodioato de dimetilo,
3-oxooctadecanoato de metilo,
3-oxotetradecanoato de metilo,
6-metil-3-oxoheptanoato
de metilo, y
4-fenil-3-oxobutanoato
de metilo se sintetizaron por los métodos descritos en Yuji Oikawa y
col. J.. Org. Chem. Vol. 43, páginas
2087-2088 (1078) y Heinz Thoma y col., Liebigs
Ann. Chem., páginas 1237-1248. Se sintetizó
además hidrocloruro de
4-amino-3-oxobutanoato
de metilo por el método descrito en
JP-A-11-286479.
Se utilizaron los siguientes instrumentos o
medios analíticos.
Determinación del rendimiento asimétrico
- Cromatógrafo de líquidos de alto rendimiento HPLC:
- Waters 2690 (fabricado por Waters Inc.)
- Detector, Waters 996 (fabricado por Waters Inc.)
- Cromatógrafo de gases:
- Serie HP5890 (fabricado por Hewlett Packard Co.)
Determinación de la selectividad
- Cromatógrafo de gases:
- Serie HP5890 (fabricado por Hewlett Packard Co.)
Se introdujo metanol (360 ml) en un autoclave de
1 l bajo corriente de nitrógeno. Se añadieron entonces [{RuCl
(R)-SEGFOS)}_{2}(\mu-Cl)_{3}]
[Me_{2}NH_{2}] (82 mg, 0,1 mmoles) y benzoilacetato de metilo
(178 g; 1.0 moles). Se introdujo después el hidrógeno a presión (4,0
MPa) en el autoclave, se calentó la mezcla de reacción a 80ºC y se
agitó durante 5,5 horas para que tuviera lugar la reacción de
hidrogenación asimétrica. Después de enfriar, se separó metanol de
la mezcla de reacción, y el residuo se destiló a presión reducida
(94-99ºC/133 Pa) para obtener 170,6 g (rendimiento,
95,3%) de
(S)-3-hidroxi-3-fenilpropionato
de metilo. Se determinó el rendimiento asimétrico de la misma con
HPLC (CHIRALCEL OD-H, 4,6 mm x 250 mm;
hexano/alcohol isopropílico = 95/5; velocidad de flujo, 1,0 ml/min;
longitud de onda de detección, UV-254 nm), y se
encontró que era 97,2%.
Se introdujeron en un autoclave de 100 ml:
3-oxooctadecanoato de metilo (2,0 g; 6,4 mmoles),
metanol (6 ml), clorometileno (3 ml) y [RuCl
(R)-SEGFOS)_{2}(\mu-Cl)_{3}[Et_{2}NH_{2}]
(5,2 mg; 0,0064 mmoles). Se introdujo después hidrógeno a presión en
el autoclave (3,0 MPa), se calentó la mezcla de reacción a 50ºC y se
agitó durante 15 horas para llevar a cabo una reacción de
hidrogenación asimétrica y con ello se obtuvo
(R)-3-hidroxioctadecanoato de
metilo.
metilo.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y después se analizó con HPLC (CHIRALCEL
OD-H, 4,6 mm x 250 mm; hexano/alcohol isopropílico =
98/2; velocidad de flujo, 1,0 ml/min; longitud de onda de detección,
UV-210 nm) para determinar el rendimiento asimétrico
del compuesto ópticamente activo. Como resultado de ello, el
rendimiento fue de 99,5%.
Se introdujeron en un autoclave de 100 ml
3-oxotetradecanoato de metilo (2,0 g; 7,8 mmoles),
metanol (6 ml), y [RuCl
(R)-SEGFOS)_{2}(\mu-Cl)_{3}[Et_{2}NH_{2}]
(6,6 mg; 0,0078 mmoles). Se introdujo después hidrógeno a presión
en el autoclave (3,0 MPa), se calentó la mezcla de reacción a 50ºC y
se agitó durante 15 horas para que tuviera lugar la reacción de
hidrogenación asimétrica, para obtenerse
(R)-3-hidroxi-tetradecanoato
de metilo.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y después se analizó con HPLC (CHIRALCEL
OD-H, 4,6 mm x 250 mm; hexano/alcohol isopropílico =
98/2; velocidad de flujo, 1,0 ml/min; longitud de onda de detección,
UV-210 nm) para determinar el rendimiento asimétrico
del compuesto ópticamente activo. El resultado fue un rendimiento de
97,0%.
Se introdujeron en un autoclave de 100 ml
6-metil-3-oxoheptanoatonoato
de metilo (2,0 g; 11,6 mmoles), metanol (2 ml) y [RuCl
(R)-SEGFOS)_{2}(\mu-Cl)_{3}[Me_{2}NH_{2}]
(9,5 mg; 0,0116 mmoles). Se introdujo después hidrógeno a presión en
el autoclave (5,0 MPa), se calentó la mezcla de reacción a 50ºC y se
agitó durante 15 horas para que tuviera lugar la reacción de
hidrogenación asimétrica y obtenerse así
(R)-6-metil-3-hidroxiheptaanoato
de metilo.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y después se analizó con HPLC (CHIRALCEL OB, 4,6 mm x 250
mm; hexano/alcohol isopropílico = 1999/1; velocidad de flujo, 0,7
ml/min; longitud de onda de detección, UV-210 nm)
para determinar el rendimiento asimétrico del compuesto ópticamente
activo. El resultado fue un rendimiento de 98,5%.
Se introdujeron en un autoclave de 100 ml:
4-fenil-3-oxobutanoatonoato
de metilo (2,0 g; 10,4 mmoles), metanol (2 ml), y
[RuCl((R)-SEGFOS)_{2}(\mu-Cl)_{3}][Me_{2}NH_{2}]
(8,5 mg; 0,0104 mmoles). Se introdujo después hidrógeno a presión en
el autoclave (5,0 MPa), se calentó la mezcla de reacción a 50ºC y se
agitó durante 15 horas para que tuviera lugar la reacción de
hidrogenación asimétrica, obteniéndose así
(S)-4-fenil-3-hidroxibutanoatoanoato
de metilo.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y después se analizó con HPLC (CHIRALCEL OB, 4,6 mm x 250
mm; hexano/alcohol isopropílico = 1999/2; velocidad de flujo, 0,7
ml/min; longitud de onda de detección, UV-210 nm)
para determinar el rendimiento asimétrico del compuesto ópticamente
activo. Como resultado de ello, se encontró un rendimiento de
97,9%.
Se introdujo en un autoclave de 500 ml
[RuCl(R)-SEGFOS)_{2}(\mu-Cl)_{3}][Me_{2}NH_{2}]
(122 mg; 0,149 mmoles). Después de reemplazada la atmósfera del
autoclave con nitrógeno, se añadió etanol destilado (183 ml) y
4-cloroacetoacetato de etilo (60,9 g, 0,37 moles).
Se calentó el autoclave hasta que la temperatura de su contenido
alcanzaba 90ºC y se introdujo hidrógeno a presión en el autoclave
(3,0 MPa), para que reaccionase la mezcla a lo largo de 2 horas,
durante las cuales se mantuvo la presión de hidrógeno a 3,0 MPa.
Después de completada la reacción, se separó el disolvente y el
residuo se destiló a presión reducida para obtener
(S)-4-cloro-3-hidroxibutanoato
de etilo (54,6 g: rendimiento, 88,5%)
El rendimiento asimétrico del mismo se determinó
por cromatografía de gases (Chiraldex G-TA, 0,25 mm
DI x 30m x 0,125 \mum; temperatura inicial, 80ºC; temperatura
final 110ºC;ritmo 1,0ºC/min.; temperatura de inyección, 200ºC;
temperatura del detector, 200ºC), y se encontró que era de
98,5%.
Se introdujeron en un autoclave de 100 ml
4-benciloxiacetoacetato de etilo (3,0 g; 12,7
mmoles), metanol (3 ml), y [RuCl
(R)-SEGFOS)_{2}(\mu-Cl)_{3}[Me_{2}NH_{2}]
(1,5 mg; 0,018 mmoles) y agua (0,03 ml). Después de calentar el
contenido a 95ºC, se introdujo hidrógeno a presión (3 MPa) en el
autoclave. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora para que
tuviera lugar la reacción de hidrogenación asimétrica y con ello se
obtuvo
(S)-4-benciloxi-3-hidroxibutanoato
de metilo.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y después se analizó con HPLC (Chiralpak
AD-RH, 4,6 mm x 250 mm; acetonitrilo/agua = 35/65;
velocidad de flujo, 0,5 ml/min; longitud de onda de detección,
UV-220 nm) para determinar el rendimiento asimétrico
del compuesto ópticamente activo. Como resultado de ello, se
encontró un rendimiento de 99,4%.
Se introdujeron en un autoclave de 100 ml:
hidrocloruro de
4-amino-3-oxobutanoatonoato
de metilo (1,7 g; 11 mmoles), metanol (5,1 ml), y [RuCl
(R)-SEGFOS)_{2}(\mu-Cl)_{3}][Me_{2}NH_{2}]
(9,1 mg; 0,011 mmoles). Se introdujo hidrógeno a presión en el
autoclave (3 MPa), se calentó la mezcla de reacción a 50ºC y se
agitó durante 17 horas para que tuviera lugar la reacción de
hidrogenación asimétrica y con ello se obtuvo hidrocloruro de
(S)-4-amino-3-hidroxioctadecanoato
de metilo.
La siguiente operación se realizó para determinar
el rendimiento asimétrico del producto de hidrogenación asimétrica.
La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente. Se le
añadieron metanol (3,5 ml) y solución metanólica de metilato de
sodio al 28% (1,8 g). Esta mezcla se dejó reaccionar a 40ºC durante
5 horas para convertir el producto de hidrogenación asimétrica en
4-hidroxi-2-pirrolidona.
La mezcla de reacción resultante se analizó con HPLC (Chiralpak AD,
4,6 mm x 250 mm; hexano/etanol/metanol = 95/5/3; velocidad de flujo
0,8 ml/minuto; longitud de onda de detección, UV-215
nm). Como resultado, el rendimiento asimétrico del compuesto
ópticamente activo fue de 91,8%.
Se introdujeron en un autoclave de 100 ml
3-oxooctanodioato de dimetilo (2,2 g; 10,2 mmoles),
metanol (6,6 ml),y [Ru_{2}Cl_{4}
(R)-SEGFOS)_{2}[NEt_{3}] (3,7 mg;
0,003 mmoles). Se introdujo hidrógeno a presión en el autoclave (3,0
MPa) y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC y se agitó durante 7
horas para que tuviera lugar la reacción de hidrogenación asimétrica
y obtener así
(R)-3-hidroxioctanodioato de
dimetilo.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y después se analizó con HPLC (CHIRALCEL
OD-H, 4,6 mm x 250 mm; hexano/alcohol isopropílico =
90/10; velocidad de flujo, 0,5 ml/minuto; longitud de onda de
detección, UV-220 nm) para determinar el rendimiento
asimétrico del compuesto ópticamente activo. Como resultado, se
encontró un rendimiento de 98,5%. Se determinó además, la
selectividad para el compuesto ópticamente activo con el
cromatógrafo de gases (Neutrabond-1. 0,25 mm I.D. x
30 m x 0,125 \mum; temperatura inicial 100ºC, temperatura final
250ºC; ritmo 5,0ºC; temperatura de inyección 220ºC; temperatura del
detector 250ºC, y se encontró un rendimiento de 68%.
En un autoclave de 100 ml se introdujeron
3-oxooctanodioato de dimetilo (2,2 g; 10,2 mmoles),
metanol (6,6 ml), [Ru_{2}Cl_{4}
(R)-SEGFOS)_{2}[NEt_{3}] (3,4
mg; 0,002 mmoles), y monohidrato de ácido
p-toluensulfónico (3,8 mg; 0,02 mmoles). En el
autoclave se introdujo hidrógeno a presión (3,0 MPa) y se calentó la
mezcla de reacción a 80ºC y se agitó durante 6 horas para que
tuviera lugar una reacción de hidrogenación asimétrica y obtener así
el éster (R)-3-hidroxioctanodioato
de dimetilo.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y después se analizó por HPLC (CHIRALCEL
OD-H (diámetro externo-altura), 4,6
mm x 250 mm; hexano/alcohol isopropílico 90/10; velocidad de flujo,
0,5 ml/minuto, onda de detección UV-220 nm) para
determinar el rendimiento asimétrico del compuesto ópticamente
activo. Como resultado de ello, se encontró un rendimiento de 98,5%.
Se determinó además la selectividad del compuesto ópticamente activo
con el cromatógrafo de gases (Neutrabond-1, 0,25 mm
I.D., x 30 m x 0,125 \mum, temperatura inicial 100ºC; temperatura
final 250ºC, ritmo 5,0ºC/minuto; temperatura de inyección, 220ºC,
temperatura del detector 250ºC), y se encontró que era 68%.
Aunque la invención ha sido descrita con detalle
con referencia a modos de realización específicos de la misma,
quedará de manifiesto para cualquier especialista en la técnica que
se pueden hacer diversos cambios y modificaciones en ella sin
separarse del espíritu y del alcance de la misma.
Esta solicitud se basa en la Patente Japonesa No.
2000-223521 registrada el 25 de julio de 2000,
incorporándose aquí el contenido íntegro de la misma como
referencia.
Claims (9)
1. Un procedimiento de producción de un alcohol
ópticamente activo representado por la siguiente fórmula general
(III)
(donde R^{1} representa un grupo
alquilo de C_{1}-C_{15} que puede tener uno o
más sustituyentes (seleccionados entre átomos de halógeno, un grupo
hidroxilo, un grupo amino, grupos amino protegidos por un grupo
protector, grupos amino protegido por un ácido mineral o ácido
orgánico, grupos amino substituido con uno o más grupos alquilo
inferior de C_{1}-C_{4}, un grupo benciloxilo,
grupos alcoxi inferior de C_{1}-C_{4}, grupos
alcoxicarbonilo inferior de C_{1}-C_{4}, y
grupos arilo) o un grupo arilo; y R^{2} representa un grupo
alquilo inferior de C_{1}-C_{8}, o un grupo
bencilo que puede tener uno o más
sustituyentes).
que comprende hidrogenación asimétrica de un
compuesto \beta-ceto éster representado por la
fórmula general (I)
donde R^{1} y R^{2} son iguales
a los definidos
antes;
en la presencia de al menos un
complejo de rutenio que comprende como ligando un compuesto de
difosfina terciaria ópticamente activa representado por la siguiente
fórmula general
(II):
donde R^{3} y R^{4}
representan, cada uno independientemente, un grupo cicloalquilo, un
grupo fenilo sustituido y sin sustituir, o un radical de anillo
hetero-aromático de cinco
eslabones.
2. El procedimiento de producción de un
alcohol ópticamente activo según la reivindicación 1, donde el
complejo de rutenio que comprende un compuesto de difosfina
terciaria ópticamente activa de fórmula (II) según la reivindicación
1 como ligando es al menos un complejo seleccionado entre los
siguientes complejos de rutenio representados por las fórmulas
generales (IV) a (IX):
complejos de rutenio representados por:
(IV)[Ru_{2}X_{4}(L)_{2}](A)
(donde X representa un átomo de
halógen, L representa un ligando de fosfina terciaria ópticamente
activo y A representa una amina
terciaria);
complejos de rutenio representados por
(V)[RuX(areno)(L)]X
(donde X y L son tales como se han
definido antes, y areno representa un anillo de benceno que puede
tener uno o más
sustituyentes)
Complejos de rutenio representados por
(VI)[Ru(G)_{2}(L)]
(donde L es igual al definido
antes, y G representa un átomo de halógeno o un grupo
acetoxi);
complejos de rutenio representados por
(VII)[Ru(L)]
(J)_{2}
(donde L es igual al definido
antes, y J representa BF_{4}, ClO_{4}, PF_{6} o BPh_{4}
(donde Ph representa un grupo
fenilo));
complejos de rutenio representados por
(VIII)[(RuX(L))_{2}
(\mu-X)_{3}]
[NH_{2}Q_{2}]
(donde L y X son tales como se han
definido antes, y Q representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo inferior, un grupo fenilo que puede tener uno o más
sustituyentes, o un grupo bencilo que puede tener uno o más
sustituyentes,
y
complejos de rutenio representados por
(IX)RuX_{2}
(L)
(DMF)_{n}
(donde X y L son tales como se han
definido antes, n es un entero de 1 a 3, y DMF representa
N,N-dimetilformamida).
3. El procedimiento para producir un alcohol
ópticamente activo según la reivindicación 1 o la 2, donde la
hidrogenación asimétrica se lleva a cabo en la presencia de un ácido
junto al complejo de rutenio.
4. El procedimiento de producción de alcohol
ópticamente activo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,
donde los radicales de anillo heteroaromático de cinco eslabones
representados por R^{3} y R^{4} se seleccionan del grupo
consistente en 2-furilo, 3-furilo,
2-benzofurilo y 3-benzofurilo.
5. El procedimiento para producir un alcohol
ópticamente activo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
donde los sustituyentes de los grupos fenilo sustituido se
seleccionan del grupo consistente en grupos alquilo inferior de
C_{1}-C_{5}, grupos alcoxi inferior de
C_{1}-C_{5}, grupos di(alquilo inferior
de C_{1}-C_{4})amino, y átomos de
halógeno.
6. El procedimiento de producción de un
alcohol ópticamente activo según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 5, donde los compuestos de la fórmula general (II) son los
representados por la fórmula (X):
donde R^{5} y R^{6}, cada uno
independientemente, representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo inferior de C_{1}-C_{4}, un grupo alcoxi
inferior de C_{1}-C_{4},; y R^{7} representa
un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior de
C_{1}-C_{4}, un grupo alcoxi inferior de
C_{1}-C_{4}o un grupo di(alquilo
C_{1}-C_{4})amino.
7. El procedimiento de producción de un
alcohol ópticamente activo según la reivindicación 6 donde los
compuestos de la fórmula general (II) son los representados por la
fórmula (XI):
donde R^{8} y R^{9} son
iguales y representa cada uno un átomo de hidrógeno,
t-butilo, n-butilo,
n-propilo, isopropilo, etilo o metilo, y R^{10}
representa un átomo de hidrógeno, t-butoxi,
isopropoxi, etoxi o
metoxi.
8. El procedimiento para producir un alcohol
ópticamente activo según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7,
donde el citado ácido es un ácido orgánico seleccionado del grupo
que consiste en ácido metanosulfónico, ácido
p-toluensulfónico y ácido bencenosulfónico.
9. El procedimiento para producir un alcohol
ópticamente activo según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8,
donde el citado ácido se añade en una cantidad que varía de 0,5 a 10
equivalentes molares respecto al \beta-ceto éster
de fórmula (I).
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