JP2002037760A - 光学活性アルコールの製造方法 - Google Patents
光学活性アルコールの製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】β−ケト酸類を不斉水素化し、所望する絶対配
置の光学活性アルコール類を高い光学純度で得る方法の
提供。 【解決手段】式Ｉ ［式中、R1は置換可能C1〜C15のアルキル基（置換基
は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、等であ
る）、アリール基、R2はC1〜C8の低級アルキル基又は置
換可能ベンジル基］で表わされるβ−ケトエステル類、
式ＩＩ ［式中、R3、R4は各々独立に、シクロアルキル基、置換
可能フェニル基、または五員複素芳香環残基］で表され
る光学活性三級ジホスフィン化合物を配位子とするルテ
ニウム錯体の存在下不斉水素化し、式ＩＩＩ ［式中、R1、R2は上記と同じものである］で表わされる
光学活性アルコールを得る。
置の光学活性アルコール類を高い光学純度で得る方法の
提供。 【解決手段】式Ｉ ［式中、R1は置換可能C1〜C15のアルキル基（置換基
は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、等であ
る）、アリール基、R2はC1〜C8の低級アルキル基又は置
換可能ベンジル基］で表わされるβ−ケトエステル類、
式ＩＩ ［式中、R3、R4は各々独立に、シクロアルキル基、置換
可能フェニル基、または五員複素芳香環残基］で表され
る光学活性三級ジホスフィン化合物を配位子とするルテ
ニウム錯体の存在下不斉水素化し、式ＩＩＩ ［式中、R1、R2は上記と同じものである］で表わされる
光学活性アルコールを得る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性なアルコ
ールを製造するための新規な製造方法に関する。より詳
細には医薬品の合成中間体や機能性材料等に有用な光学
活性β−ヒドロキシ酸類を実用的に製造できる新規な製
造方法に関するものである。
ールを製造するための新規な製造方法に関する。より詳
細には医薬品の合成中間体や機能性材料等に有用な光学
活性β−ヒドロキシ酸類を実用的に製造できる新規な製
造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】従来より、光学活性アルコール類を合成
する方法としては、１）パン酵母などの酵素を用いる方
法や、２）金属錯体を用いてカルボニル化合物を不斉水
素化する方法などが知られている。特に、後者の不斉水
素化方法については以下のように多くの方法が提案され
ている。例えば、（１）光学活性ルテニウム錯体触媒の
存在下での官能基を有するカルボニル化合物の不斉水素
化方法（Asymmetric Catalysis In Organic Synthesis,
５６−８２頁（１９９４）Ed. R. Noyori）、（２）
１,３ジカルボニル化合物のルテニウムビアリールホス
フィン錯体を用いた不斉水素化方法（Tetrahedron Asym
metry, Vol.８, ３３２７−３３５５頁（１９９
７））、（３）ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を
用いた不斉水素化方法（特公平６−９９３６７号公
報）、（４）ルテニウム、ロジウム、イリジウムの不斉
錯体触媒の存在下にカルボニル化合物の水素移動型還元
反応を利用する方法（Chem. Rev., Vol. ９２,１０５１
−１０６９頁）、（５）酒石酸で修飾したニッケル錯体
を用いてカルボニル化合物を不斉水素化する方法（油化
学,８２８−８３１頁（１９８０）及びAdvances in Cat
alysis, Vol.３２, ２１５頁（１９８３）Ed. Y. Izum
i）、（６）カルボニル化合物の不斉ヒドロシリル化反
応を利用する方法（Asymmetric Synthesis, Vol. ５, C
hap.４（１９８５）Ed. J. D.Morrisonおよび J. Orga
nomet. Chem., Vol.３４６, ４１３−４２４頁（１９８
８））、（７）不斉配位子の存在下にカルボニル化合物
をボラン還元する方法（J. Chem. Soc., Perkin Trans.
I, ２０３９−２０４４頁（１９８５）及びJ. Am. Che
m. Soc., Vol. １０９,５５５１−５５５３頁（１９８
７））、（８）水酸化カリウム、光学活性ジアミン、ル
テニウムの不斉錯体触媒の存在下にアセトフェノン類を
不斉水素化する方法（J. Am. Chem. Soc., Vol. １１
７,２６７５−２６７６頁（１９９５））などが知られ
ている。
する方法としては、１）パン酵母などの酵素を用いる方
法や、２）金属錯体を用いてカルボニル化合物を不斉水
素化する方法などが知られている。特に、後者の不斉水
素化方法については以下のように多くの方法が提案され
ている。例えば、（１）光学活性ルテニウム錯体触媒の
存在下での官能基を有するカルボニル化合物の不斉水素
化方法（Asymmetric Catalysis In Organic Synthesis,
５６−８２頁（１９９４）Ed. R. Noyori）、（２）
１,３ジカルボニル化合物のルテニウムビアリールホス
フィン錯体を用いた不斉水素化方法（Tetrahedron Asym
metry, Vol.８, ３３２７−３３５５頁（１９９
７））、（３）ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を
用いた不斉水素化方法（特公平６−９９３６７号公
報）、（４）ルテニウム、ロジウム、イリジウムの不斉
錯体触媒の存在下にカルボニル化合物の水素移動型還元
反応を利用する方法（Chem. Rev., Vol. ９２,１０５１
−１０６９頁）、（５）酒石酸で修飾したニッケル錯体
を用いてカルボニル化合物を不斉水素化する方法（油化
学,８２８−８３１頁（１９８０）及びAdvances in Cat
alysis, Vol.３２, ２１５頁（１９８３）Ed. Y. Izum
i）、（６）カルボニル化合物の不斉ヒドロシリル化反
応を利用する方法（Asymmetric Synthesis, Vol. ５, C
hap.４（１９８５）Ed. J. D.Morrisonおよび J. Orga
nomet. Chem., Vol.３４６, ４１３−４２４頁（１９８
８））、（７）不斉配位子の存在下にカルボニル化合物
をボラン還元する方法（J. Chem. Soc., Perkin Trans.
I, ２０３９−２０４４頁（１９８５）及びJ. Am. Che
m. Soc., Vol. １０９,５５５１−５５５３頁（１９８
７））、（８）水酸化カリウム、光学活性ジアミン、ル
テニウムの不斉錯体触媒の存在下にアセトフェノン類を
不斉水素化する方法（J. Am. Chem. Soc., Vol. １１
７,２６７５−２６７６頁（１９９５））などが知られ
ている。
【０００３】しかしながら、上記光学活性アルコールの
合成方法のうち、酵素を用いる合成方法は操作が煩雑
で、反応基質に制約があり、しかも、得られるアルコー
ル類の絶対配置も特定のものに限られる。また、遷移金
属の不斉水素化触媒を用いる合成方法の場合には、カル
ボニル化合物の不斉水素化に対して様々な遷移金属錯体
触媒が報告されているにもかかわらず、反応速度の点で
難点があったり、β−ケトエステル類の不斉水素化によ
って得られる光学活性アルコール類の光学純度が不充分
である、といった問題点があった。特に、医薬品や機能
性材料の分野においては、特定の絶対配置のものを光学
純度良く得ることが重要であり、上記方法による問題点
を解決する必要があった。
合成方法のうち、酵素を用いる合成方法は操作が煩雑
で、反応基質に制約があり、しかも、得られるアルコー
ル類の絶対配置も特定のものに限られる。また、遷移金
属の不斉水素化触媒を用いる合成方法の場合には、カル
ボニル化合物の不斉水素化に対して様々な遷移金属錯体
触媒が報告されているにもかかわらず、反応速度の点で
難点があったり、β−ケトエステル類の不斉水素化によ
って得られる光学活性アルコール類の光学純度が不充分
である、といった問題点があった。特に、医薬品や機能
性材料の分野においては、特定の絶対配置のものを光学
純度良く得ることが重要であり、上記方法による問題点
を解決する必要があった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、β−ケトエステル類を不斉水素化し、所望する絶対
配置の光学活性アルコール類を高い光学純度で得ること
のできる新規な製造方法を提供することにある。
は、β−ケトエステル類を不斉水素化し、所望する絶対
配置の光学活性アルコール類を高い光学純度で得ること
のできる新規な製造方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】このような実情におい
て、本発明者らは鋭意研究を行った結果、本発明者らが
既に開発した光学活性[４,４'−ビス−１,３−ベンゾジ
オキソール]−５,５'−ジイルビス(ジフェニルホスフィ
ン)（以下、SEGPHOSと略すことがある）類を配位子とす
るルテニウム金属錯体を用いてβ−ケトエステル類を不
斉水素化すると、対応する光学活性アルコールが高い光
学純度で得られることを見い出し、さらに研究を重ね、
ついに本発明を完成した。
て、本発明者らは鋭意研究を行った結果、本発明者らが
既に開発した光学活性[４,４'−ビス−１,３−ベンゾジ
オキソール]−５,５'−ジイルビス(ジフェニルホスフィ
ン)（以下、SEGPHOSと略すことがある）類を配位子とす
るルテニウム金属錯体を用いてβ−ケトエステル類を不
斉水素化すると、対応する光学活性アルコールが高い光
学純度で得られることを見い出し、さらに研究を重ね、
ついに本発明を完成した。
【０００６】すなわち、本発明は、次の一般式 ( I )
【化４】 [式中、R1は置換基を有していてもよいC1〜C15のアルキ
ル基（置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、
アミノ基、C1〜C4の低級アルキル置換アミノ基、鉱酸ま
たは有機酸で保護されたアミノ基、ベンジルオキシ基、
C1〜C4の低級アルコキシ基、C1〜C4の低級アルコキシカ
ルボニル基またはアリール基である）、アリール基を示
し、R2はC1〜C8の低級アルキル基または置換基を有して
いてもよいベンジル基を示す]で表わされるβ−ケトエ
ステル類を、一般式 (II)
ル基（置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、
アミノ基、C1〜C4の低級アルキル置換アミノ基、鉱酸ま
たは有機酸で保護されたアミノ基、ベンジルオキシ基、
C1〜C4の低級アルコキシ基、C1〜C4の低級アルコキシカ
ルボニル基またはアリール基である）、アリール基を示
し、R2はC1〜C8の低級アルキル基または置換基を有して
いてもよいベンジル基を示す]で表わされるβ−ケトエ
ステル類を、一般式 (II)
【化５】 [式中、R3、R4は各々独立に、シクロアルキル基、非置
換もしくは置換フェニル基、または五員複素芳香環残基
を示す]で表される光学活性三級ジホスフィン化合物を
配位子とするルテニウム錯体の存在下不斉水素化するこ
とを特徴とする、次の一般式 ( III )
換もしくは置換フェニル基、または五員複素芳香環残基
を示す]で表される光学活性三級ジホスフィン化合物を
配位子とするルテニウム錯体の存在下不斉水素化するこ
とを特徴とする、次の一般式 ( III )
【化６】 [式中、R1、R2は上記と同じものである]で表わされる光
学活性アルコールの製造方法を提供するものである。
学活性アルコールの製造方法を提供するものである。
【０００７】また、上記不斉水素化反応を特定のルテニ
ウム錯体の存在下で行う上記光学活性アルコールの製造
方法を提供するものである。
ウム錯体の存在下で行う上記光学活性アルコールの製造
方法を提供するものである。
【０００８】さらに、上記不斉水素化反応を特定の酸の
存在下で行う上記光学活性アルコールの製造方法を提供
するものである。
存在下で行う上記光学活性アルコールの製造方法を提供
するものである。
【０００９】以下、本発明を詳細に説明する。本発明の
光学活性アルコールを製造するための原料であるβ−ケ
トエステル類 (I) におけるR1としては、メチル基、エ
チル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル
基、オクチル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル
基、トリデシル基などのC1〜C15のアルキル基、置換基
を有するC1〜C15のアルキル基（置換基としては、ハロ
ゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、保護基（保護基と
してはアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−
ブトキシカルボニル基など）で保護されたアミノ基、鉱
酸または有機酸で保護されたアミノ基（鉱酸としては塩
酸、硫酸、臭素酸、リン酸、ヨウ化水素酸など、有機酸
としてはｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、
酢酸など）、C1〜C4の低級アルキル基置換アミノ基、ベ
ンジルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、ｔ−ブトキ
シ基などのC1〜C4の低級アルコキシ基、メトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基などのC1〜C4の低級アル
コキシカルボニル基またはフェニル基、ｐ−メトキシフ
ェニル基、ｐ−トリル基、２−ナフチル基などのアリー
ル基など）、フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ
−トリル基、２−ナフチル基などのアリール基などが好
ましい。
光学活性アルコールを製造するための原料であるβ−ケ
トエステル類 (I) におけるR1としては、メチル基、エ
チル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル
基、オクチル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル
基、トリデシル基などのC1〜C15のアルキル基、置換基
を有するC1〜C15のアルキル基（置換基としては、ハロ
ゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、保護基（保護基と
してはアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−
ブトキシカルボニル基など）で保護されたアミノ基、鉱
酸または有機酸で保護されたアミノ基（鉱酸としては塩
酸、硫酸、臭素酸、リン酸、ヨウ化水素酸など、有機酸
としてはｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、
酢酸など）、C1〜C4の低級アルキル基置換アミノ基、ベ
ンジルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、ｔ−ブトキ
シ基などのC1〜C4の低級アルコキシ基、メトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基などのC1〜C4の低級アル
コキシカルボニル基またはフェニル基、ｐ−メトキシフ
ェニル基、ｐ−トリル基、２−ナフチル基などのアリー
ル基など）、フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ
−トリル基、２−ナフチル基などのアリール基などが好
ましい。
【００１０】上記β-ケトエステル類 (I) におけるR2と
しては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、
ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基などのアルキル
基、置換基を有していてもよいベンジル基であり、置換
基としてはメチル基、エチル基、メトキシなどが好まし
い。
しては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、
ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基などのアルキル
基、置換基を有していてもよいベンジル基であり、置換
基としてはメチル基、エチル基、メトキシなどが好まし
い。
【００１１】上記β−ケトエステル類 (I)の具体例とし
ては、アセト酢酸メチル、アセト酢酸エチル、アセト酢
酸n−プロピル、アセト酢酸イソプロピル、アセト酢酸n
−ブチル、アセト酢酸t−ブチル、アセト酢酸n−ペンチ
ル、アセト酢酸n−ヘキシル、アセト酢酸n−オクチル、
アセト酢酸ベンジル、４−クロルアセト酢酸メチル、４
−クロルアセト酢酸エチル、３−オキソペンタン酸メチ
ル、３−オキソヘキサン酸メチル、３−オキソヘプタン
酸メチル、６−メチル−３−オキソヘプタン酸メチル、
３−オキソオクタン酸メチル、３−オキソノナン酸メチ
ル、３−オキソデカン酸メチル、３−オキソウンデカン
酸メチル、３−オキソドデカン酸メチル、３−オキソト
リデカン酸メチル、３−オキソテトラデカン酸メチル、
３−オキソペンタデカン酸メチル、３−オキソヘキサデ
カン酸メチル、３−オキソヘプタデカン酸メチル、３−
オキソオクタデカン酸メチル、３−オキソペンタン酸エ
チル、３−オキソヘキサン酸エチル、３−オキソヘプタ
ン酸エチル、３−オキソオクタン酸エチル、３−オキソ
ノナン酸エチル、３−オキソデカン酸エチル、３−オキ
ソウンデカン酸エチル、３−オキソドデカン酸エチル、
３−オキソトリデカン酸エチル、３−オキソテトラデカ
ン酸エチル、３−オキソペンタデカン酸エチル、３−オ
キソヘキサデカン酸エチル、３−オキソヘプタデカン酸
エチル、３−オキソオクタデカン酸エチル、ベンゾイル
酢酸メチル、ベンゾイル酢酸エチル、４−フェニル−３
−オキソブタン酸メチル、４−ベンジルオキシアセト酢
酸メチル、４−メトキシアセト酢酸メチル、３−オキソ
オクタンジオン酸ジメチル、３−オキソオクタンジオン
酸ジエチル、４−ジメチルアミノ−３−オキソブタン酸
メチル、４−ジメチルアミノ−３−オキソブタン酸エチ
ル、４−アミノ−３−オキソブタン酸メチルエステル塩
酸塩、４−アミノ−３−オキソブタン酸メチルエステル
p−トルエンスルホン酸塩、４−アミノ−３−オキソブ
タン酸メチルエステルメタンスルホン酸塩、塩化３−
（エトキシカルボニル）２−オキソプロピルトリメチル
アンモニウム、塩化３−（メトキシカルボニル）２−オ
キソプロピルトリメチルアンモニウム４−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−３−オキソブタン酸メチル等が挙
げられる。
ては、アセト酢酸メチル、アセト酢酸エチル、アセト酢
酸n−プロピル、アセト酢酸イソプロピル、アセト酢酸n
−ブチル、アセト酢酸t−ブチル、アセト酢酸n−ペンチ
ル、アセト酢酸n−ヘキシル、アセト酢酸n−オクチル、
アセト酢酸ベンジル、４−クロルアセト酢酸メチル、４
−クロルアセト酢酸エチル、３−オキソペンタン酸メチ
ル、３−オキソヘキサン酸メチル、３−オキソヘプタン
酸メチル、６−メチル−３−オキソヘプタン酸メチル、
３−オキソオクタン酸メチル、３−オキソノナン酸メチ
ル、３−オキソデカン酸メチル、３−オキソウンデカン
酸メチル、３−オキソドデカン酸メチル、３−オキソト
リデカン酸メチル、３−オキソテトラデカン酸メチル、
３−オキソペンタデカン酸メチル、３−オキソヘキサデ
カン酸メチル、３−オキソヘプタデカン酸メチル、３−
オキソオクタデカン酸メチル、３−オキソペンタン酸エ
チル、３−オキソヘキサン酸エチル、３−オキソヘプタ
ン酸エチル、３−オキソオクタン酸エチル、３−オキソ
ノナン酸エチル、３−オキソデカン酸エチル、３−オキ
ソウンデカン酸エチル、３−オキソドデカン酸エチル、
３−オキソトリデカン酸エチル、３−オキソテトラデカ
ン酸エチル、３−オキソペンタデカン酸エチル、３−オ
キソヘキサデカン酸エチル、３−オキソヘプタデカン酸
エチル、３−オキソオクタデカン酸エチル、ベンゾイル
酢酸メチル、ベンゾイル酢酸エチル、４−フェニル−３
−オキソブタン酸メチル、４−ベンジルオキシアセト酢
酸メチル、４−メトキシアセト酢酸メチル、３−オキソ
オクタンジオン酸ジメチル、３−オキソオクタンジオン
酸ジエチル、４−ジメチルアミノ−３−オキソブタン酸
メチル、４−ジメチルアミノ−３−オキソブタン酸エチ
ル、４−アミノ−３−オキソブタン酸メチルエステル塩
酸塩、４−アミノ−３−オキソブタン酸メチルエステル
p−トルエンスルホン酸塩、４−アミノ−３−オキソブ
タン酸メチルエステルメタンスルホン酸塩、塩化３−
（エトキシカルボニル）２−オキソプロピルトリメチル
アンモニウム、塩化３−（メトキシカルボニル）２−オ
キソプロピルトリメチルアンモニウム４−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−３−オキソブタン酸メチル等が挙
げられる。
【００１２】本発明に使用される光学活性三級ジホスフ
ィン化合物は次の一般式 ( II )
ィン化合物は次の一般式 ( II )
【化７】 [式中、R3、R4は各々独立に、シクロアルキル基、非置
換もしくは置換フェニル基、または五員複素芳香環残基
を示す]で表わされる。上記R3、R4のシクロアルキル基
はシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチ
ル基が好ましく、R3、R4の五員複素芳香環は２−フリル
基、３−フリル基、２−ベンゾフリル基、３−ベンゾフ
リル基が好ましく、置換フェニルの置換基としてはC1〜
C5の低級アルキル基、C1〜C5の低級アルコキシ基、ジ
（低級アルキル）アミノ基、ハロゲン原子である。ここ
でいう低級アルキルとは炭素数が１ないし５のアルキル
基である。
換もしくは置換フェニル基、または五員複素芳香環残基
を示す]で表わされる。上記R3、R4のシクロアルキル基
はシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチ
ル基が好ましく、R3、R4の五員複素芳香環は２−フリル
基、３−フリル基、２−ベンゾフリル基、３−ベンゾフ
リル基が好ましく、置換フェニルの置換基としてはC1〜
C5の低級アルキル基、C1〜C5の低級アルコキシ基、ジ
（低級アルキル）アミノ基、ハロゲン原子である。ここ
でいう低級アルキルとは炭素数が１ないし５のアルキル
基である。
【００１３】これらの化合物の中で、好ましい化合物
は、式 ( X )
は、式 ( X )
【化８】 [式中、R5、R6は各々独立に、水素原子、C1〜C4のアル
キル基、C1〜C4のアルコキシ基、を示し、R7は、水素原
子、C1〜C4のアルキル基、C1〜C4のアルコキシ基、ジ
（C1〜C4のアルキル基）置換アミノ基を示す]である。
キル基、C1〜C4のアルコキシ基、を示し、R7は、水素原
子、C1〜C4のアルキル基、C1〜C4のアルコキシ基、ジ
（C1〜C4のアルキル基）置換アミノ基を示す]である。
【００１４】さらに好ましい化合物は、式 ( XI )
【化９】 [式中、R8、R9は同一でかつ、水素原子、t−ブチル基、
n−ブチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、エチル
基、メチル基を示し、R10は水素原子、t−ブトキシ基、
イソプロポキシ基、エトキシ基、メトキシ基を示す]で
ある。
n−ブチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、エチル
基、メチル基を示し、R10は水素原子、t−ブトキシ基、
イソプロポキシ基、エトキシ基、メトキシ基を示す]で
ある。
【００１５】上記光学活性三級ジホスフィン化合物は既
に知られているものであり、例えば特開２０００−１６
９９７号公報または特開平１０−１８２６７８号公報に
示された方法により合成することができる。
に知られているものであり、例えば特開２０００−１６
９９７号公報または特開平１０−１８２６７８号公報に
示された方法により合成することができる。
【００１６】本発明で使用するルテニウム錯体は上記光
学活性三級ジホスフィン化合物を配位子とする錯体であ
り、本出願前公知のものである。好ましい錯体は次の一
般式 (IV )ないし( IX )で表される錯体である。
学活性三級ジホスフィン化合物を配位子とする錯体であ
り、本出願前公知のものである。好ましい錯体は次の一
般式 (IV )ないし( IX )で表される錯体である。
【００１７】[ Ru2X4 (L)2 ] (A) ( IV ) [式中、Xはハロゲン原子を示し、Lは光学活性三級ホス
フィン配位子を示し、Aは３級アミンを示す]で表される
ルテニウム光学活性三級ホスフィン錯体、
フィン配位子を示し、Aは３級アミンを示す]で表される
ルテニウム光学活性三級ホスフィン錯体、
【００１８】[ RuX (ARENE) (L) ] X ( V ) [式中、X、Lは上記と同じものであり、ARENEは置換基を
有していてもよいベンゼン環であり、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、クメン、p−シメン、エチル
ベンゼンまたはアニソールなどが好ましい]で表される
ルテニウム−光学活性三級ジホスフィン錯体、
有していてもよいベンゼン環であり、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、クメン、p−シメン、エチル
ベンゼンまたはアニソールなどが好ましい]で表される
ルテニウム−光学活性三級ジホスフィン錯体、
【００１９】 [ Ru ( G )2 ( L ) ] ( VI ) [式中、 Lは上記と同じものであり、Gはハロゲン原子ま
たはアセトキシ基を示す]で表されるルテニウム−光学
活性三級ジホスフィン錯体、
たはアセトキシ基を示す]で表されるルテニウム−光学
活性三級ジホスフィン錯体、
【００２０】 [ Ru ( L ) ]( J )2 ( VII ) [式中、Lは上記と同じものであり、JはBF4、ClO4、PF6
またはBPh4（Phはフェニル基を示す）を示す]で表され
るルテニウム−光学活性三級ジホスフィン錯体、
またはBPh4（Phはフェニル基を示す）を示す]で表され
るルテニウム−光学活性三級ジホスフィン錯体、
【００２１】 [ {RuX ( L )}2 (μ−X)3 ][NH2Ｑ2] ( VIII ) [式中、L、Xは上記と同じものであり、Ｑは水素、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｔ-ブチル基、シクロヘキシル基な
どの炭素数が１ないし６の低級アルキル基、置換基を有
していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよい
ベンジル基を示す]で表されるルテニウム−光学活性三
級ジホスフィン錯体、（上記フェニル基の置換基として
はメチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基などが
好ましく、上記置換基を有していてもよいベンジル基と
して、例えば１−フェネチル基などが挙げられる）
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｔ-ブチル基、シクロヘキシル基な
どの炭素数が１ないし６の低級アルキル基、置換基を有
していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよい
ベンジル基を示す]で表されるルテニウム−光学活性三
級ジホスフィン錯体、（上記フェニル基の置換基として
はメチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基などが
好ましく、上記置換基を有していてもよいベンジル基と
して、例えば１−フェネチル基などが挙げられる）
【００２２】 [ RuX2 ( L ) (DMF)]n ( IX ) [式中、X、Lは上記と同じものであり、nは１〜３の整数
を示し、DMFはN,N−ジメチルホルムアミドを示す]で表
わされるルテニウム光学活性三級ジホスフィン錯体が挙
げられる。
を示し、DMFはN,N−ジメチルホルムアミドを示す]で表
わされるルテニウム光学活性三級ジホスフィン錯体が挙
げられる。
【００２３】以上の錯体の好適例として次のものが挙げ
られる。 [Ru2Cl4 (SEGPHOS)2](NEt3) [SEGPHOSは[４，４'−ビス−１，３−ベンゾジオキソー
ル]−５，５’−ジイルビス(ジフェニルホスフィン)を
いう] [Ru2Cl4 (p−Tol−SEGPHOS)2](NEt3) [p−Tol−SEGPHOSは[４，４'−ビス−１，３−ベンゾジ
オキソール]−５，５’−ジイルビス［ジ−ｐ−トリル
ホスフィン］をいう] [Ru2Cl4 (DM−SEGPHOS)2](NEt3) [DM−SEGPHOSは[４，４'−ビス−１，３−ベンゾジオキ
ソール]−５，５’−ジイルビス[ジ−３，５−ジメチル
フェニルホスフィン]をいう]
られる。 [Ru2Cl4 (SEGPHOS)2](NEt3) [SEGPHOSは[４，４'−ビス−１，３−ベンゾジオキソー
ル]−５，５’−ジイルビス(ジフェニルホスフィン)を
いう] [Ru2Cl4 (p−Tol−SEGPHOS)2](NEt3) [p−Tol−SEGPHOSは[４，４'−ビス−１，３−ベンゾジ
オキソール]−５，５’−ジイルビス［ジ−ｐ−トリル
ホスフィン］をいう] [Ru2Cl4 (DM−SEGPHOS)2](NEt3) [DM−SEGPHOSは[４，４'−ビス−１，３−ベンゾジオキ
ソール]−５，５’−ジイルビス[ジ−３，５−ジメチル
フェニルホスフィン]をいう]
【００２４】[ RuCl (C6H6) (SEGPHOS) ] Cl [ RuBr (C6H6) (SEGPHOS) ] Br [ RuI (C6H6) (SEGPHOS) ] I [ RuCl (p−シメン) (SEGPHOS) ] Cl [ RuBr (p−シメン) (SEGPHOS) ] Br [ RuI (p−シメン) (SEGPHOS) ] I [ RuCl (C6H6) (p−Tol−SEGPHOS) ] Cl [ RuBr (C6H6) (p−Tol−SEGPHOS) ] Br [ RuI (C6H6) (p−Tol−SEGPHOS) ] I [ RuCl (p−シメン) (p−Tol−SEGPHOS) ] Cl [ RuBr (p−シメン) (p−Tol−SEGPHOS) ] Br [ RuI (p−シメン) (p−Tol−SEGPHOS) ] I [ RuCl (C6H6) (DM−SEGPHOS) ] Cl [ RuBr (C6H6) (DM−SEGPHOS) ] Br [ RuI (C6H6) (DM−SEGPHOS) ] I [ RuCl (p−シメン) (DM−SEGPHOS) ] Cl [ RuBr (p−シメン) (DM−SEGPHOS) ] Br [ RuI (p−シメン) (DM−SEGPHOS) ] I [ Ru ( OAc)2 ( SEGPHOS ) ] [OAcはアセトキシ基を表わす]
【００２５】[ Ru ( OAc)2 ( p−Tol−SEGPHOS ) ] [ Ru ( OAc)2 ( DM−SEGPHOS ) ] [ Ru Br2 ( SEGPHOS ) ] [ Ru Br2 ( p−Tol−SEGPHOS ) ] [ Ru Br2 ( DM−SEGPHOS ) ] [ Ru ( SEGPHOS ) ] (BF4)2 [ Ru ( SEGPHOS ) ] (ClO4)2 [ Ru ( SEGPHOS ) ] (PF6)2 [ Ru ( p−Tol−SEGPHOS ) ] (BF4)2 [ Ru ( p−Tol−SEGPHOS ) ] (ClO4)2 [ Ru ( p−Tol−SEGPHOS ) ] (PF6)2 [ Ru ( DM−SEGPHOS ) ] (BF4)2 [ Ru ( DM−SEGPHOS ) ] (ClO4)2 [ Ru ( DM−SEGPHOS ) ] (PF6)2
【００２６】[ {RuCl ( SEGPHOS )}2 (μ−Cl)3 ] [NH2
Me2] [ {RuCl ( SEGPHOS )}2 (μ−Cl)3 ] [NH2Et2] [ {RuCl ( p−Tol−SEGPHOS )}2 (μ−Cl)3 ] [NH2Me2] [ {RuCl ( p−Tol−SEGPHOS )}2 (μ−Cl)3 ] [NH2Et2] [ {RuCl ( DM−SEGPHOS )}2 (μ−Cl)3 ] [NH2Me2] [ {RuCl ( DM−SEGPHOS )}2 (μ−Cl)3 ] [NH2Et2] [Me はメチル基を、Etはエチル基を表わす] RuCl2 ( SEGPHOS ) (DMF)n RuCl2 ( p−Tol−SEGPHOS ) (DMF)n RuCl2 ( DM−SEGPHOS ) (DMF)n [DMFはN,N−ジメチルホルムアミドを表わす] 上記錯体は、例えば特開平１０−１８２６７８号公報ま
たは特開平１１−２６９１８５号公報に示された方法に
より調製することができる。
Me2] [ {RuCl ( SEGPHOS )}2 (μ−Cl)3 ] [NH2Et2] [ {RuCl ( p−Tol−SEGPHOS )}2 (μ−Cl)3 ] [NH2Me2] [ {RuCl ( p−Tol−SEGPHOS )}2 (μ−Cl)3 ] [NH2Et2] [ {RuCl ( DM−SEGPHOS )}2 (μ−Cl)3 ] [NH2Me2] [ {RuCl ( DM−SEGPHOS )}2 (μ−Cl)3 ] [NH2Et2] [Me はメチル基を、Etはエチル基を表わす] RuCl2 ( SEGPHOS ) (DMF)n RuCl2 ( p−Tol−SEGPHOS ) (DMF)n RuCl2 ( DM−SEGPHOS ) (DMF)n [DMFはN,N−ジメチルホルムアミドを表わす] 上記錯体は、例えば特開平１０−１８２６７８号公報ま
たは特開平１１−２６９１８５号公報に示された方法に
より調製することができる。
【００２７】本発明の光学活性アルコールを調製する方
法を説明する。出発物質である上記β−ケトエステル類
（Ｉ）を溶媒中ルテニウム錯体存在下不斉水素化するこ
とにより光学活性アルコールを調製することができる。
溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピル
アルコール等のプロティック溶媒が好適である。または
これら溶媒とテトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼ
ン、酢酸メチル、酢酸エチル、塩化メチレン等との混合
溶媒も好ましい。β−ケトエステル類（Ｉ）を上記溶媒
中に溶解させたうえで不斉水素化反応させることがより
好適である。
法を説明する。出発物質である上記β−ケトエステル類
（Ｉ）を溶媒中ルテニウム錯体存在下不斉水素化するこ
とにより光学活性アルコールを調製することができる。
溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピル
アルコール等のプロティック溶媒が好適である。または
これら溶媒とテトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼ
ン、酢酸メチル、酢酸エチル、塩化メチレン等との混合
溶媒も好ましい。β−ケトエステル類（Ｉ）を上記溶媒
中に溶解させたうえで不斉水素化反応させることがより
好適である。
【００２８】溶媒中に存在させるルテニウム錯体は上記
β−ケトエステル類に対して１／１００〜１／１０００
００倍モル、さらに好ましくは１／１０００〜５０００
０倍モルとなるように添加すると不斉水素化反応が好ま
しく進行する。この際、水素圧０.１〜１０MPa、さらに
好ましくは１〜５Mpaとし、不斉水素化反応温度は０〜
１５０℃、好ましくは２０〜１００℃に設定し、１〜４
８時間撹拌して不斉水素化反応させる。
β−ケトエステル類に対して１／１００〜１／１０００
００倍モル、さらに好ましくは１／１０００〜５０００
０倍モルとなるように添加すると不斉水素化反応が好ま
しく進行する。この際、水素圧０.１〜１０MPa、さらに
好ましくは１〜５Mpaとし、不斉水素化反応温度は０〜
１５０℃、好ましくは２０〜１００℃に設定し、１〜４
８時間撹拌して不斉水素化反応させる。
【００２９】本発明では不斉水素化反応を酸の存在下で
行うことにより、出発物質であるβ-ケトエステル類の
選択性および反応転化率を改善することができる。好ま
しい酸としては、硫酸などの鉱酸、またはメタンスルホ
ン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等
の有機酸を例示することができる。この場合、酸をルテ
ニウム錯体に対して０.５〜１０モル当量、好ましくは
０.７〜８モル当量、さらに好ましくは０.９〜５モル当
量添加することが好ましい。
行うことにより、出発物質であるβ-ケトエステル類の
選択性および反応転化率を改善することができる。好ま
しい酸としては、硫酸などの鉱酸、またはメタンスルホ
ン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等
の有機酸を例示することができる。この場合、酸をルテ
ニウム錯体に対して０.５〜１０モル当量、好ましくは
０.７〜８モル当量、さらに好ましくは０.９〜５モル当
量添加することが好ましい。
【００３０】かくして不斉水素化反応が完了した後、常
法により精製処理操作してもよい。即ち溶媒を留去した
後残留物を減圧下で蒸留する方法、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製する方法、再結晶法により精製
する方法などを採用することができる。
法により精製処理操作してもよい。即ち溶媒を留去した
後残留物を減圧下で蒸留する方法、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製する方法、再結晶法により精製
する方法などを採用することができる。
【００３１】この方法で得られた光学活性アルコール
( III ) について説明する。光学活性アルコール ( III
)は出発物質であるβ−ケトエステル類に対応するもの
である。即ちβ−ケトエステル類のケト基が水酸基に還
元され、光学活性なアルコール ( III )となる。さらに
上記ルテニウム錯体を選択することにより（Ｒ）−体な
アルコールと（Ｓ）−体なアルコールとを得ることがで
きる。より詳しく説明すると、使用されるルテニウム錯
体の違いにより、下式１の
( III ) について説明する。光学活性アルコール ( III
)は出発物質であるβ−ケトエステル類に対応するもの
である。即ちβ−ケトエステル類のケト基が水酸基に還
元され、光学活性なアルコール ( III )となる。さらに
上記ルテニウム錯体を選択することにより（Ｒ）−体な
アルコールと（Ｓ）−体なアルコールとを得ることがで
きる。より詳しく説明すると、使用されるルテニウム錯
体の違いにより、下式１の
【化１０】 （式１） ような挙動を示すのであるから、ルテニウム錯体を選択
することにより希望する絶対配置を有する光学活性なア
ルコールを自由に調製することが可能となった。
することにより希望する絶対配置を有する光学活性なア
ルコールを自由に調製することが可能となった。
【００３２】具体的には、光学活性なアルコール、即ち
光学活性な３−ヒドロキシブタン酸メチル、３−ヒドロ
キシブタン酸エチル、３−ヒドロキシブタン酸オクチ
ル、３−ヒドロキシブタン酸ベンジル、４−クロロ−３
−ヒドロキシブタン酸エチル、６−メチル−３−ヒドロ
キシヘプタン酸エチル、３−ヒドロキシテトラデカン酸
メチル、４−フェニル−３−ヒドロキシブタン酸エチ
ル、３−フェニル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチ
ル、４−N−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒ
ドロキシブタン酸エチル等を挙げることができる。
光学活性な３−ヒドロキシブタン酸メチル、３−ヒドロ
キシブタン酸エチル、３−ヒドロキシブタン酸オクチ
ル、３−ヒドロキシブタン酸ベンジル、４−クロロ−３
−ヒドロキシブタン酸エチル、６−メチル−３−ヒドロ
キシヘプタン酸エチル、３−ヒドロキシテトラデカン酸
メチル、４−フェニル−３−ヒドロキシブタン酸エチ
ル、３−フェニル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチ
ル、４−N−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒ
ドロキシブタン酸エチル等を挙げることができる。
【００３３】
【発明の効果】本発明により、光学活性なアルコールを
実用的に製造できることが可能となった。つまり、光学
純度が高く特定の絶対配置を有する光学活性なアルコー
ルを効率的にしかも簡便な操作で製造することを可能に
した。そのため医薬品の合成中間体や機能性材料等に有
用な光学活性アルコールを容易に製造することができ
た。 さらに、反応系に特定の酸を存在させることによ
り、光学純度をほぼ維持でき、しかも、選択性を大幅に
向上させることができるようになった。
実用的に製造できることが可能となった。つまり、光学
純度が高く特定の絶対配置を有する光学活性なアルコー
ルを効率的にしかも簡便な操作で製造することを可能に
した。そのため医薬品の合成中間体や機能性材料等に有
用な光学活性アルコールを容易に製造することができ
た。 さらに、反応系に特定の酸を存在させることによ
り、光学純度をほぼ維持でき、しかも、選択性を大幅に
向上させることができるようになった。
【００３４】
【実施例】以下に、実施例に基づいて本発明を詳細に説
明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるもの
ではない。本発明に用いた光学活性三級ジホスフィン化
合物は特開２０００−１６９９７号公報または特開平１
０−１８２６７８号公報に示された方法により合成し、
またルテニウム−光学活性三級ジホスフィン錯体は特開
平１０−１８２６７８号公報に示された方法により調製
した。本発明に用いたβ−ケトエステル類で４−ベンジ
ルオキシアセト酢酸エチルは特開平６−６５２２号公報
に記載の方法、ベンゾイル酢酸メチル、３−オキソオク
タンジオン酸ジメチル、３−オキソオクタデカン酸メチ
ル、３−オキソテトラデカン酸メチル、６−メチル−３
−オキソヘプタン酸メチル、４−フェニル−３−オキソ
ブタン酸メチルはYuji Oikawaら；J. Org. Chem., ４３
巻, pp.２０８７−２０８８ (１９７８)および Heinz T
homaら；Liebigs Ann. Chem., pp.１２３７−１２４８
に記載の方法、４−アミノ−３−オキソブタン酸メチル
エステル塩酸塩は特開平１１−２８６４７９号公報記載
の方法により合成した。
明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるもの
ではない。本発明に用いた光学活性三級ジホスフィン化
合物は特開２０００−１６９９７号公報または特開平１
０−１８２６７８号公報に示された方法により合成し、
またルテニウム−光学活性三級ジホスフィン錯体は特開
平１０−１８２６７８号公報に示された方法により調製
した。本発明に用いたβ−ケトエステル類で４−ベンジ
ルオキシアセト酢酸エチルは特開平６−６５２２号公報
に記載の方法、ベンゾイル酢酸メチル、３−オキソオク
タンジオン酸ジメチル、３−オキソオクタデカン酸メチ
ル、３−オキソテトラデカン酸メチル、６−メチル−３
−オキソヘプタン酸メチル、４−フェニル−３−オキソ
ブタン酸メチルはYuji Oikawaら；J. Org. Chem., ４３
巻, pp.２０８７−２０８８ (１９７８)および Heinz T
homaら；Liebigs Ann. Chem., pp.１２３７−１２４８
に記載の方法、４−アミノ−３−オキソブタン酸メチル
エステル塩酸塩は特開平１１−２８６４７９号公報記載
の方法により合成した。
【００３５】なお、以下の分析機器あるいは分析手段を
採用した。 不斉収率の測定 高速液体クロマトグラフィHPLC： Waters2690（Waters社製） 検出器 Waters996（Waters社製） ガスクロマトグラフィ： HP5890series（Hewlett Packard社製） 選択性の測定 ガスクロマトグラフィ： HP5890series（Hewlett Packard社製）
採用した。 不斉収率の測定 高速液体クロマトグラフィHPLC： Waters2690（Waters社製） 検出器 Waters996（Waters社製） ガスクロマトグラフィ： HP5890series（Hewlett Packard社製） 選択性の測定 ガスクロマトグラフィ： HP5890series（Hewlett Packard社製）
【００３６】実施例１ ベンゾイル酢酸メチルの不斉水素化 １Lオートクレーブに窒素気流下メタノール（３６０m
l）を入れ、[{RuCl ((R)SEGPHOS)}2(μ−Cl)3] [Me2N
H2] （８２mg：０.１ミリモル）、ベンゾイル酢酸メチ
ル（１７８g：１.０モル）を添加した。水素 (４.0 MP
a) を圧入した後、８０℃に加熱して５.５時間撹拌し、
不斉水素化反応を行った。冷却後、反応液からメタノー
ルを除去後、減圧蒸留（９４〜９９℃／１３３Pa）し、
１７０.６g（収率９５.３％）の（S）−３−ヒドロキシ
−３−フェニルプロピオン酸メチルを得た。HPLC（CHＩ
RALCEL OD−H 4.6 mm x 250 mm；ヘキサン／イソプロピ
ルアルコール＝９５／５；流速 １.０ml／分；検出波長
UV−２５４nm）を用いて不斉収率を測定したところ９
７.２％であった。
l）を入れ、[{RuCl ((R)SEGPHOS)}2(μ−Cl)3] [Me2N
H2] （８２mg：０.１ミリモル）、ベンゾイル酢酸メチ
ル（１７８g：１.０モル）を添加した。水素 (４.0 MP
a) を圧入した後、８０℃に加熱して５.５時間撹拌し、
不斉水素化反応を行った。冷却後、反応液からメタノー
ルを除去後、減圧蒸留（９４〜９９℃／１３３Pa）し、
１７０.６g（収率９５.３％）の（S）−３−ヒドロキシ
−３−フェニルプロピオン酸メチルを得た。HPLC（CHＩ
RALCEL OD−H 4.6 mm x 250 mm；ヘキサン／イソプロピ
ルアルコール＝９５／５；流速 １.０ml／分；検出波長
UV−２５４nm）を用いて不斉収率を測定したところ９
７.２％であった。
【００３７】実施例２ ３−オキソオクタデカン酸メチルの不斉水素化 １００mlオートクレーブに３−オキソオクタデカン酸メ
チル（２.０g：６.４ミリモル）、メタノール（６m
l）、塩化メチレン（３ml）、[{RuCl ((R)−SEGPHOS)}2
(μ−Cl)3] [Et2NH2] (５.２mg：０.００６４ミリモル
)を入れ、水素 (3.0 MPa) を圧入して５０℃に加熱し
て１５時間撹拌し、不斉水素化反応を行い、（R）−３
−ヒドロキシオクタデカン酸メチルを得た。反応液を室
温まで冷却した後、HPLC（CHＩRALCEL OD−H 4.6 mm x
250 mm；ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９８／
２；流速 １.０ml／分；検出波長 UV−２１０nm）を用
いて不斉収率を測定したところ９９.５％であった。
チル（２.０g：６.４ミリモル）、メタノール（６m
l）、塩化メチレン（３ml）、[{RuCl ((R)−SEGPHOS)}2
(μ−Cl)3] [Et2NH2] (５.２mg：０.００６４ミリモル
)を入れ、水素 (3.0 MPa) を圧入して５０℃に加熱し
て１５時間撹拌し、不斉水素化反応を行い、（R）−３
−ヒドロキシオクタデカン酸メチルを得た。反応液を室
温まで冷却した後、HPLC（CHＩRALCEL OD−H 4.6 mm x
250 mm；ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９８／
２；流速 １.０ml／分；検出波長 UV−２１０nm）を用
いて不斉収率を測定したところ９９.５％であった。
【００３８】実施例３ ３−オキソテトラデカン酸メチルの不斉水素化 １００mlオートクレーブに３−オキソテトラデカン酸メ
チル（２.０g：7.8ミリモル）、メタノール（６ml）、
[{RuCl ((R)−SEGPHOS)}2(μ−Cl)3] [Et2NH2](６.６m
g：０.００７８ミリモル )を入れ、水素 (3.0 MPa) を
圧入して５０℃に加熱して１５時間撹拌し、不斉水素化
反応を行い、（R）−３−ヒドロキシテトラデカン酸メ
チルを得た。反応液を室温まで冷却した後、HPLC（CHＩ
RALCEL OD−H 4.6 mm x 250 mm；ヘキサン／イソプロピ
ルアルコール＝９８／２；流速 １.０ml／分；検出波長
UV−２１０nm）を用いて不斉収率を測定したところ９
７.０％であった。
チル（２.０g：7.8ミリモル）、メタノール（６ml）、
[{RuCl ((R)−SEGPHOS)}2(μ−Cl)3] [Et2NH2](６.６m
g：０.００７８ミリモル )を入れ、水素 (3.0 MPa) を
圧入して５０℃に加熱して１５時間撹拌し、不斉水素化
反応を行い、（R）−３−ヒドロキシテトラデカン酸メ
チルを得た。反応液を室温まで冷却した後、HPLC（CHＩ
RALCEL OD−H 4.6 mm x 250 mm；ヘキサン／イソプロピ
ルアルコール＝９８／２；流速 １.０ml／分；検出波長
UV−２１０nm）を用いて不斉収率を測定したところ９
７.０％であった。
【００３９】実施例４ ６−メチル−３−オキソヘプタン酸メチルの不斉水素化 １００mlオートクレーブに６−メチル−３−オキソヘプ
タン酸メチル（２.０g：１１.６ミリモル）、メタノー
ル（２ml）、[{RuCl ((R)−SEGPHOS)}2 (μ−Cl) 3] [Me
2NH2] (９.５mg：０.０１１６ミリモル )を入れ、水素
(5.0 MPa) を圧入して５０℃に加熱して１５時間撹拌
し、不斉水素化反応を行い、（R）−６−メチル−３−
ヒドロキシヘプタン酸メチルを得た。反応液を室温まで
冷却した後、HPLC（CHＩRALCEL OB 4.6 mm x 250 mm；
ヘキサン／イソプロピルアルコール＝１９９９／１；流
速 ０.７ml／分；検出波長UV−２１０nm）を用いて不斉
収率を測定したところ９８.５％であった。
タン酸メチル（２.０g：１１.６ミリモル）、メタノー
ル（２ml）、[{RuCl ((R)−SEGPHOS)}2 (μ−Cl) 3] [Me
2NH2] (９.５mg：０.０１１６ミリモル )を入れ、水素
(5.0 MPa) を圧入して５０℃に加熱して１５時間撹拌
し、不斉水素化反応を行い、（R）−６−メチル−３−
ヒドロキシヘプタン酸メチルを得た。反応液を室温まで
冷却した後、HPLC（CHＩRALCEL OB 4.6 mm x 250 mm；
ヘキサン／イソプロピルアルコール＝１９９９／１；流
速 ０.７ml／分；検出波長UV−２１０nm）を用いて不斉
収率を測定したところ９８.５％であった。
【００４０】実施例５ ４−フェニル−３−オキソブタン酸メチルの不斉水素化 １００mlオートクレーブに４−フェニル−３−オキソブ
タン酸メチル（２.０g：１０.4ミリモル）、メタノール
（２ml）、[{RuCl ((R)−SEGPHOS)}2 (μ−Cl)3][Me2NH
2] (８.５mg：０.０１０４ミリモル )を入れ、水素
(5.0 MPa) を圧入して５０℃に加熱して１５時間撹拌
し、不斉水素化反応を行い、（S）−４−フェニル−３
−ヒドロキシブタン酸メチルを得た。反応液を室温まで
冷却した後、HPLC（CHＩRALCEL OB 4.6 mm x 250 mm；
ヘキサン／イソプロピルアルコール＝１９９９／１；流
速 ０.７ml／分；検出波長UV−２１０nm）を用いて不斉
収率を測定したところ９７.９％であった。
タン酸メチル（２.０g：１０.4ミリモル）、メタノール
（２ml）、[{RuCl ((R)−SEGPHOS)}2 (μ−Cl)3][Me2NH
2] (８.５mg：０.０１０４ミリモル )を入れ、水素
(5.0 MPa) を圧入して５０℃に加熱して１５時間撹拌
し、不斉水素化反応を行い、（S）−４−フェニル−３
−ヒドロキシブタン酸メチルを得た。反応液を室温まで
冷却した後、HPLC（CHＩRALCEL OB 4.6 mm x 250 mm；
ヘキサン／イソプロピルアルコール＝１９９９／１；流
速 ０.７ml／分；検出波長UV−２１０nm）を用いて不斉
収率を測定したところ９７.９％であった。
【００４１】実施例６ ４−クロルアセト酢酸エチルの不斉水素化 ５００mlオートクレーブに[{RuCl ((R)−SEGPHOS)}2
(μ−Cl)3] [Me2NH2] （１２２mg：０.１４９ミリモ
ル）を入れ、窒素置換した後、蒸留したエタノール１８
３ml、４−クロルアセト酢酸エチル（６０.９g：０.３
７モル）を加える。オートクレーブを内温が９０℃にな
るまで加熱し、水素（3.0MPa）を圧入し２時間反応させ
た。反応中の水素圧は3.0Mpaを保った。反応終了後、溶
媒を除去し、減圧蒸留を行って（S）−４−クロル−３
−ヒドロキシブタン酸エチル（５４.６g：収率８８.５
%）を得た。 ガスクロマトグラフィー（Chiraldex G−TA 0.25 mmI.
D. x 30 m x 0.125μm；Initial Temp.:８０℃、Final
Temp.:１１０℃、Rate: 1.0℃/min、InjectionTemp.:２
００℃、Detector Temp.:２００℃）にて不斉収率を測
定したところ９８.５％であった。
(μ−Cl)3] [Me2NH2] （１２２mg：０.１４９ミリモ
ル）を入れ、窒素置換した後、蒸留したエタノール１８
３ml、４−クロルアセト酢酸エチル（６０.９g：０.３
７モル）を加える。オートクレーブを内温が９０℃にな
るまで加熱し、水素（3.0MPa）を圧入し２時間反応させ
た。反応中の水素圧は3.0Mpaを保った。反応終了後、溶
媒を除去し、減圧蒸留を行って（S）−４−クロル−３
−ヒドロキシブタン酸エチル（５４.６g：収率８８.５
%）を得た。 ガスクロマトグラフィー（Chiraldex G−TA 0.25 mmI.
D. x 30 m x 0.125μm；Initial Temp.:８０℃、Final
Temp.:１１０℃、Rate: 1.0℃/min、InjectionTemp.:２
００℃、Detector Temp.:２００℃）にて不斉収率を測
定したところ９８.５％であった。
【００４２】実施例７ 4−ベンジルオキシアセト酢酸エチルの不斉水素化 １００mlオートクレーブに4−ベンジルオキシアセト酢
酸エチル（３.０g：１２.７ミリモル）、エタノール
（３ml）、[{RuCl ((R)−SEGPHOS)}2 (μ−Cl)3] [Me 2N
H2] (１.５mg：０.００１８ミリモル )、水（０.０３m
l）を入れ、９５℃に加熱した後、水素 (３MPa) を圧入
して１時間撹拌し、不斉水素化反応を行い、（S）−4−
ベンジルオキシ−３−ヒドロキシブタン酸メチルを得
た。反応液を室温まで冷却した後、HPLC（Chiralpak AD
−RH 4.6 mm x 250 mm；アセトニトリル／水＝３５／６
５；流速 ０.５ml／分；検出波長 UV−２２０nm）を用
いて不斉収率を測定したところ９９.４％であった。
酸エチル（３.０g：１２.７ミリモル）、エタノール
（３ml）、[{RuCl ((R)−SEGPHOS)}2 (μ−Cl)3] [Me 2N
H2] (１.５mg：０.００１８ミリモル )、水（０.０３m
l）を入れ、９５℃に加熱した後、水素 (３MPa) を圧入
して１時間撹拌し、不斉水素化反応を行い、（S）−4−
ベンジルオキシ−３−ヒドロキシブタン酸メチルを得
た。反応液を室温まで冷却した後、HPLC（Chiralpak AD
−RH 4.6 mm x 250 mm；アセトニトリル／水＝３５／６
５；流速 ０.５ml／分；検出波長 UV−２２０nm）を用
いて不斉収率を測定したところ９９.４％であった。
【００４３】実施例８ 4−アミノ−3−オキソブタン酸メチルエステル塩酸塩の
不斉水素化 １００mlオートクレーブに4−アミノ−3−オキソブタン
酸メチルエステル塩酸塩（１.７g：１１ミリモル）、メ
タノール（５.１ml）、[{RuCl ((R)−SEGPHOS)}2(μ−C
l)3] [Me2NH2] (９.１mg：０.０１１ミリモル )を入
れ、水素 (３MPa)を圧入して５０℃に加熱して１７時間
撹拌し、不斉水素化反応を行い、（S）−4−アミノ−３
−ヒドロキシオクタデカン酸メチル塩酸塩を得た。不斉
水素化物の不斉収率を知るため以下の操作を行った。反
応液を室温まで冷却した後、メタノール（３.５ml）と
２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液（１.８g）
を加え、反応温度４０℃で５時間反応させて４−ヒドロ
キシ２−ピロリドンとし、反応液をHPLC（Chiralpak AD
4.6 mm x 250 mm；ヘキサン／エタノール／メタノール
＝９５／５／３；流速 ０.８ml／分；検出波長 UV−２
１５nm）を用いて不斉収率を測定したところ９１.８％
であった。
不斉水素化 １００mlオートクレーブに4−アミノ−3−オキソブタン
酸メチルエステル塩酸塩（１.７g：１１ミリモル）、メ
タノール（５.１ml）、[{RuCl ((R)−SEGPHOS)}2(μ−C
l)3] [Me2NH2] (９.１mg：０.０１１ミリモル )を入
れ、水素 (３MPa)を圧入して５０℃に加熱して１７時間
撹拌し、不斉水素化反応を行い、（S）−4−アミノ−３
−ヒドロキシオクタデカン酸メチル塩酸塩を得た。不斉
水素化物の不斉収率を知るため以下の操作を行った。反
応液を室温まで冷却した後、メタノール（３.５ml）と
２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液（１.８g）
を加え、反応温度４０℃で５時間反応させて４−ヒドロ
キシ２−ピロリドンとし、反応液をHPLC（Chiralpak AD
4.6 mm x 250 mm；ヘキサン／エタノール／メタノール
＝９５／５／３；流速 ０.８ml／分；検出波長 UV−２
１５nm）を用いて不斉収率を測定したところ９１.８％
であった。
【００４４】実施例９ 3−オキソオクタンジオン酸ジメチルの不斉水素化 １００mlオートクレーブに3−オキソオクタンジオン酸
ジメチル（２.２g：１０.２ミリモル)、メタノール
（６.６ml）、[Ru2Cl4((R)−SEGPHOS)2 ] (NEt3) (３.
７mg：０.００３ミリモル )を入れ、水素 (３.0 MPa)
を圧入して７０℃に加熱して７時間撹拌し、不斉水素化
反応を行い、（R）−３−ヒドロキシオクタンジオン酸
ジメチルを得た。反応液を室温まで冷却した後、HPLC
（CHＩRALCEL OD−H 4.6 mm x 250 mm；ヘキサン／イソ
プロピルアルコール＝９０／１０；流速 ０.５ml／分；
検出波長UV−２２０nm）を用いて不斉収率を測定したと
ころ９８.５％であった。また、ガスクロマトグラフィ
（Neutrabond−1 0.25 mmI.D. x 30 m x 0.125 μm;
Initial Temp. 100 ℃、 Final Temp. 250 ℃、 Rate
5.0 ℃/min.、Injection Temp. 220 ℃、Detector Tem
p. 250 ℃）を用いて選択性を測定したところ６８％で
あった。
ジメチル（２.２g：１０.２ミリモル)、メタノール
（６.６ml）、[Ru2Cl4((R)−SEGPHOS)2 ] (NEt3) (３.
７mg：０.００３ミリモル )を入れ、水素 (３.0 MPa)
を圧入して７０℃に加熱して７時間撹拌し、不斉水素化
反応を行い、（R）−３−ヒドロキシオクタンジオン酸
ジメチルを得た。反応液を室温まで冷却した後、HPLC
（CHＩRALCEL OD−H 4.6 mm x 250 mm；ヘキサン／イソ
プロピルアルコール＝９０／１０；流速 ０.５ml／分；
検出波長UV−２２０nm）を用いて不斉収率を測定したと
ころ９８.５％であった。また、ガスクロマトグラフィ
（Neutrabond−1 0.25 mmI.D. x 30 m x 0.125 μm;
Initial Temp. 100 ℃、 Final Temp. 250 ℃、 Rate
5.0 ℃/min.、Injection Temp. 220 ℃、Detector Tem
p. 250 ℃）を用いて選択性を測定したところ６８％で
あった。
【００４５】実施例１０ 3−オキソオクタンジオン酸ジメチルの不斉水素化 １００mlオートクレーブに3−オキソオクタンジオン酸
ジメチル（２.２g：１０.２ミリモル)、メタノール
（６.６ml）、[Ru2Cl4((R)−SEGPHOS)2 ] (NEt3) (３.
４mg：０.００２ミリモル )、p−トルエンスルホン酸１
水和物（３.８mg：０.０２ミリモル）を入れ、水素
(３.0 MPa) を圧入して８０℃に加熱して６時間撹拌
し、不斉水素化反応を行い、（R）−３−ヒドロキシオ
クタンジオン酸ジメチルを得た。反応液を室温まで冷却
した後、HPLC（CHＩRALCEL OD−H 4.6 mm x 250 mm；ヘ
キサン／イソプロピルアルコール＝９０／１０；流速
０.５ml／分；検出波長UV−２２０nm）を用いて不斉収
率を測定したところ９９.２％であった。また、ガスク
ロマトグラフィ（Neutrabond−1 0.25 mmI.D. x 30 m
x 0.125 μm; Initial Temp. 100 ℃、 Final Temp. 2
50 ℃、 Rate 5.0 ℃/min.、Injection Temp. 220 ℃、
Detector Temp. 250 ℃）を用いて選択性を測定したと
ころ９９％であった。
ジメチル（２.２g：１０.２ミリモル)、メタノール
（６.６ml）、[Ru2Cl4((R)−SEGPHOS)2 ] (NEt3) (３.
４mg：０.００２ミリモル )、p−トルエンスルホン酸１
水和物（３.８mg：０.０２ミリモル）を入れ、水素
(３.0 MPa) を圧入して８０℃に加熱して６時間撹拌
し、不斉水素化反応を行い、（R）−３−ヒドロキシオ
クタンジオン酸ジメチルを得た。反応液を室温まで冷却
した後、HPLC（CHＩRALCEL OD−H 4.6 mm x 250 mm；ヘ
キサン／イソプロピルアルコール＝９０／１０；流速
０.５ml／分；検出波長UV−２２０nm）を用いて不斉収
率を測定したところ９９.２％であった。また、ガスク
ロマトグラフィ（Neutrabond−1 0.25 mmI.D. x 30 m
x 0.125 μm; Initial Temp. 100 ℃、 Final Temp. 2
50 ℃、 Rate 5.0 ℃/min.、Injection Temp. 220 ℃、
Detector Temp. 250 ℃）を用いて選択性を測定したと
ころ９９％であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 227/30 Ｃ０７Ｃ 227/30 229/22 229/22 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 松村 和彦 神奈川県平塚市西八幡一丁目４番11号 高 砂香料工業株式会社総合研究所内 (72)発明者 佐用 昇 神奈川県平塚市西八幡一丁目４番11号 高 砂香料工業株式会社総合研究所内 Ｆターム(参考） 4G069 BA27A BA27B BC70A BC70B BE26A BE26B BE33A BE33B CB57 4H006 AA02 AC41 AC81 BA23 BA48 BA52 BA61 BE20 BJ50 BM30 BM72 BN10 BT12 BU32 KA31 4H039 CA60 CB20
Claims (3)
- 【請求項１】下記一般式 ( I ) 【化１】 [ 式中、R1は置換基を有していてもよいC1〜C15のアル
キル基（置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ
基、アミノ基、保護基で保護されたアミノ基、鉱酸また
は有機酸で保護されたアミノ基、C1〜C4の低級アルキル
置換アミノ基、ベンジルオキシ基、C1〜C4の低級アルコ
キシ基、C1〜C4の低級アルコキシカルボニル基またはア
リール基である）、アリール基を示し、R2はC1〜C8の低
級アルキル基または置換基を有していてもよいベンジル
基を示す]で表わされるβ−ケトエステル類を、下記一
般式 (II) 【化２】 [式中、R3、R4は各々独立に、シクロアルキル基、非置
換もしくは置換フェニル基、または五員複素芳香環残基
を示す]で表される光学活性三級ジホスフィン化合物を
配位子とするルテニウム錯体の存在下不斉水素化するこ
とを特徴とする、下記一般式 ( III ) 【化３】 [式中、R1、R2は上記と同じものである]で表わされる光
学活性アルコールの製造方法。 - 【請求項２】光学活性三級ジホスフィン化合物を配位子
とするルテニウム錯体が下記一般式 ( IV )ないし( IX
)から選ばれた少なくとも一種の錯体である特許請求の
範囲第１項記載の光学活性アルコールの製造方法。 [ Ru2X4 (L)2 ] (A) ( IV ) [式中、Xはハロゲン原子を示し、Lは光学活性三級ホス
フィン配位子を示し、Aは３級アミンを示す]で表される
ルテニウム錯体、 [ RuX (ARENE) (L) ] X ( V ) [式中、X、Lは上記と同じものであり、ARENEは置換基を
有していてもよいベンゼン環を示す]で表されるルテニ
ウム錯体、 [ Ru ( G )2 ( L ) ] ( VI ) [式中、 Lは上記と同じものであり、Gはハロゲン原子ま
たはアセトキシ基を示す]で表されるルテニウム錯体、 [ Ru ( L ) ]( J )2 ( VII ) [式中、Lは上記と同じものであり、JはBF4、ClO4、PF6
またはBPh4（Phはフェニル基を示す）を示す]で表され
るルテニウム錯体、または [ {RuX ( L )}2 (μ−X)3 ] [NH2Ｑ2] ( VIII ) [式中、L、Xは上記と同じものであり、Ｑは水素、低級
アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置
換基を有していてもよいベンジル基を示す]で表される
ルテニウム錯体、または RuX2 ( L ) (DMF)n ( IX ) [式中、X、Lは上記と同じものであり、nは１〜３の整数
を示し、DMFはN,N−ジメチルホルムアミドを示す]で表
わされるルテニウム錯体。 - 【請求項３】不斉水素化反応をさらに酸の共存下で行
う、特許請求の範囲第１項記載の光学活性アルコールの
製造方法。
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