KR100588800B1 - 광학 활성 알코올의 제조방법 - Google Patents

광학 활성 알코올의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본원에는 간단한 조작을 통해 β-케토산 화합물을 부제 수소화(asymmetrically hydrogenating)함으로써 목적하는 절대 배위 및 높은 광학 순도를 갖는 광학 활성 알코올을 수득할 수 있는 새로운 방법이 기술되어 있다. 화학식 3의 광학 활성 알코올은, 리간드로서 화학식 2의 광학 활성 3급 디포스핀 화합물을 갖는 하나 이상의 루테늄 착체의 존재하에 화학식 1의 β-케토 에스테르 화합물을 부제 수소화시킴으로써 수득될 수 있다.
화학식 1
Figure 112003037345267-pat00001
화학식 2
Figure 112003037345267-pat00002
화학식 3
Figure 112003037345267-pat00003
위의 화학식 1 내지 3에서,
R1은, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, 보호 그룹에 의해 보호된 아미노 그룹, 무기 산 또는 유기 산으로 보호된 아미노 그룹, 하나 이상의 C1-4 저급 알킬 그룹으로 치환된 아미노 그룹, 벤질옥시 그룹, C1-4 저급 알콕시 그룹, C1-4 저급 알콕시카보닐 그룹 및 아릴 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 C1-15 알킬 그룹, 또는 아릴 그룹이고;
R2는 C1-8 저급 알킬 그룹, 또는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 벤질 그룹이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 사이클로알킬 그룹, 치환되지 않거나 치환된 페닐 그룹, 또는 5원의 헤테로방향족 환 잔기이다.
광학 활성 알코올, 부제 수소화, β-케토 에스테르, 광학 활성 3급 디포스핀, 루테늄 착체.

Description

광학 활성 알코올의 제조방법{Process for producing optically active alcohol}
본 발명은 광학 활성 알코올을 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 의약품의 중간체 또는 기능성 재료 등으로서 유용한 광학 활성 β-하이드록시산 화합물의 실용적 제조에 적합한 새로운 방법에 관한 것이다.
광학 활성 알코올을 합성하는 종래의 공지된 방법은, 1) 제빵용 효모와 같은 효소를 사용하는 방법, 및 2) 금속 착체를 사용하여 카보닐 화합물을 부제 수소화하는 방법을 포함한다. 특히, 후자의 부제 수소화 방법에 관하여, 수 많은 제안이 이루어져 왔다. 이의 공지된 예는, (1) 작용기를 갖는 카보닐 화합물을 광학 활성 루테늄 착체 촉매의 존재하에 부제 수소화하는 방법[참조: R. Noyori, Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis pp.56-82(1994)]; (2) 1,3-디카보닐 화합물을 루테륨-디포스핀 착체를 이용하여 부제 수소화하는 방법[참조: Tetrahedron Asymmetry, Vol. 8, pp. 3327-3355 (1997)]; (3) 루테륨-광학 활성 포스핀 착체를 사용하는 부제 수소화 방법[참조: 일본 공개특허공보 제(평)6-99367호]; (4) 카보닐 화합물의 수소 전이 환원 반응을 루테늄, 로듐 또는 이리듐을 포함하는 부제 착체 촉매의 존재하에 이용하는 방법[참조: Chem. Rev., Vol. 92, pp.1051-1069 (1992)]; (5) 카보닐 화합물을 타르타르산에 의해 변형된 니켈 착체를 이용하여 부제 수소화하는 방법[참조: Yu Kagaku, pp.828-831 (1980), and Y. Izumi, Advances in Catalysis, Vol.32, p.215 (1983)]; (6) 카보닐 화합물의 부제 하이드로실릴화 반응을 이용하는 방법[참조: J.D. Morrison, Asymmetric Synthesis, Vol. 5, Chap. 4 (1985), and J. Organomet. Chem., Vol. 346, pp.413-424 (1988)]; (7) 카보닐 화합물을 부제 리간드의 존재하에서 보란으로 환원시키는 방법[참조: J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, pp. 2039-2044 (1985), and J. Am. Chem. Soc., Vol. 109, pp.5551-5553 (1987)]; 및 (8) 아세토페논 화합물을 수산화칼륨, 광학 활성 디아민 및 부제 루테늄 착체 촉매의 존재하에서 부제 수소화시키는 방법[참조: J. Am. Chem. Soc., Vol.117, pp.2675-2676 (1995)]을 포함한다.
그러나, 상기한 종래의 광학 활성 알코올 합성 방법은 다음과 같은 단점을 가진다. 효소를 이용하는 합성 방법은 조작이 복잡하고 반응기질에 제약을 받는다. 또한, 이러한 방법으로 수득될 수 있는 알코올 화합물은 특정 절대 배위를 갖는 것들로 제한된다. 한편, 전이 금속인 부제 수소화 촉매를 사용하는 방법의 경우에, 각종 전이 금속 착체 촉매가 보고되었지만, 반응 속도가 낮고, β-케토 에스테르 화합물의 부제 수소화에 의해 수득되는 광학 활성 알코올의 광학 순도가 불충분하다는 문제점을 나타낸다.
특히, 의약품 및 기능성 재료의 분야에서, 특정의 절대 배위 및 높은 광학 순도를 갖는 광학 활성 알코올을 수득하는 것이 중요하고, 종래 방법의 상기한 문제점을 해결할 필요가 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 목적하는 절대 배위와 높은 광학 순도를 갖는 광학 활성 알코올을, β-케토 에스테르 화합물의 부제 수소화를 통해 수득할 수 있는 새로운 방법을 제공하는 것이다.
이러한 상황하에서, 본원의 발명자들이 예의 연구한 결과, 리간드로서 광학 활성 [4,4'-비스-1,3-벤조디옥솔]-5,5'디일비스(디페닐포스핀)(이후, 또한 간단히 "SEGPHOS"로서 언급함)을 갖는 루테늄 금속 착체를 이용하여 β-케토 에스테르 화합물을 부제 수소화하면, 광학 순도가 높은 상응하는 광학 활성 알코올이 수득된다는 것이 밝혀졌다. 본원의 발명자들이 더욱 연구한 결과, 본 발명이 최종적으로 완성되었다.
본 발명은, 리간드로서 화학식 2의 광학 활성 3급 디포스핀 화합물을 갖는 하나 이상의 루테늄 착체의 존재하에 화학식 1의 β-케토 에스테르 화합물을 부제 수소화시킴을 특징으로 하여, 화학식 3의 광학 활성 알코올을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure 112001018239413-pat00004
Figure 112001018239413-pat00005
Figure 112001018239413-pat00006
위의 화학식 1 내지 3에서,
R1은 아릴 그룹이거나, 치환체로서 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, 보호 그룹에 의해 보호된 아미노 그룹, 하나 이상의 C1-4 저급 알킬 그룹으로 치환된 아미노 그룹, 무기 산 또는 유기 산으로 보호된 아미노 그룹, 벤질옥시 그룹, C1-4 저급 알콕시 그룹, C1-4 저급 알콕시카보닐 그룹 및 아릴 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 C1-15 알킬 그룹이고;
R2는 C1-8 저급 알킬 그룹, 또는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 벤질 그룹이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 사이클로알킬 그룹, 치환되지 않거나 치환된 페닐 그룹 또는 5원의 헤테로방향족 환 잔기이다.
또한, 본 발명은 특정의 루테늄 착체의 존재하에 부제 수소화 반응을 수행함을 특징으로 하는 광학 활성 알코올의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 특정 산의 존재하에서 부제 수소화 반응을 수행함을 특징으로 하는 광학 활성 알코올의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 아래에서 상세히 설명될 것이다.
본 발명의 방법에 의한 광학 활성 알코올의 제조시 출발 물질로서 사용하기 위한 화학식 1의 β-케토 에스테르 화합물에서 R1의 바람직한 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 데실, 운데실, 도데실 및 트리데실과 같은 C1-15 알킬 그룹; 하나 이상의 치환체, 예를 들면 할로겐 원자, 하이드록실, 아미노, 보호 그룹(예: 아세틸, 벤질옥시카보닐 또는 t-부톡시카보닐)에 의해 보호된 아미노 그룹, 무기 산(예: 염산, 황산, 브롬산, 인산 또는 요오드화수소산) 또는 유기 산(예: p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 아세트산)에 의해 보호된 아미노 그룹, 하나 이상의 C1-4 저급 알킬 그룹으로 치환된 아미노 그룹, C1-4 저급 알콕시 그룹(예: 벤질옥시, 메톡시, 에톡시 및 t-부톡시), C1-4 저급 알콕시카보닐 그룹(예: 메톡시카보닐 그룹 및 에톡시카보닐 그룹), 및 아릴 그룹(예: 페닐, p-메톡시페닐, p-톨릴 및 2-나프틸)을 갖는 C1-15 알킬 그룹; 페닐, p-메톡시페닐, p-톨릴, 및 2-나프틸과 같은 아릴 그룹이 포함된다.
화학식 1의 β-케토 에스테르 화합물에서 R2의 바람직한 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 및 옥틸과 같은 알킬 그룹, 및 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 벤질 그룹이 포함된다. 당해 치환체의 바람직한 예로는 메틸, 에틸 및 메톡시가 포함된다.
화학식 1의 β-케토 에스테르 화합물중의 구체적인 예로는 메틸 아세토아세테이트, 에틸 아세토아세테이트, n-프로필 아세토아세테이트, 이소프로필 아세토아세테이트, n-부틸 아세토아세테이트, t-부틸 아세토아세테이트, n-펜틸 아세토아세테이트, n-헥실 아세토아세테이트, n-옥틸 아세토아세테이트, 벤질 아세토아세테이트, 메틸 4-클로로아세토아세테이트, 에틸 4-클로로아세토아세테이트, 메틸 3-옥소펜타노에이트, 메틸 3-옥소헥사노에이트, 메틸 3-옥소헵타노에이트, 메틸 6-메틸-3-옥소헵타노에이트, 메틸 3-옥소옥타노에이트, 메틸 3-옥소노나노에이트, 메틸 3-옥소데카노에이트, 메틸 3-옥소운데카노에이트, 메틸 3-옥소도데카노에이트, 메틸 3-옥소트리데카노에이트, 메틸 3-옥소테트라데카노에이트, 메틸 3-옥소펜타데카노에이트, 메틸 3-옥소헥사데카노에이트, 메틸 3-옥소헵타데카노에이트, 메틸 3-옥소옥타데카노에이트, 에틸 3-옥소펜타노에이트, 에틸 3-옥소헥사노에이트, 에틸 3-옥소헵타노에이트, 에틸 3-옥소옥타노에이트, 에틸 3-옥소노나노에이트, 에틸 3-옥소데카노에이트, 에틸 3-옥소운데카노에이트, 에틸 3-옥소도데카노에이트, 에틸 3-옥소트리데카노에이트, 에틸 3-옥소테트라데카노에이트, 에틸 3-옥소펜타데카노에이트, 에틸 3-옥소헥사데카노에이트, 에틸 3-옥소헵타데카노에이트, 에틸 3-옥소옥타데카노에이트, 메틸 벤조일아세테이트, 에틸 벤조일아세테이트, 메틸 4-페닐-3-옥소부타노에이트, 메틸 4-벤질옥시아세토아세테이트, 메틸 4-메톡시아세토아세테이트, 디메틸 3-옥소옥탄디오에이트, 디에틸 3-옥소옥탄디오에이트, 메틸 4-디메틸아미노-3-옥소부타노에이트, 에틸 4-디메틸아미노-3-옥소부타노에이트, 메틸 4-아미노-3-옥소부타노에이트 하이드로클로라이드, 메틸 4-아미노-3-옥소부타노에이트 p-톨루엔설포네이트, 메틸 4-아미노-3-옥소부타노에이트 메탄설포네이트, 3-(에톡시카보닐)-2-옥소프로필트리메틸암모늄 클로라이드, 3-(메톡시카보닐)-2-옥소프로필트리메틸암모늄 클로라이드, 및 메틸 4-벤질옥시카보닐아미노-3-옥소부타노에이트가 포함된다.
본 발명에 사용되는 광학 활성 3급 디포스핀은 아래의 화학식 2로 나타내어 진다.
화학식 2
Figure 112001018239413-pat00007
위의 화학식 2에서,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 사이클로알킬 그룹, 치환되지 않거나 치환된 페닐 그룹, 또는 5원의 헤테로방향족 환 잔기이다.
상기 R3 및 R4의 사이클로알킬의 바람직한 예로는 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 포함된다. 상기 R3 및 R4의 5원 헤테로방향족 환 잔기의 바람직한 예로는 2-푸릴, 3-푸릴, 2-벤조푸릴 및 3-벤조푸릴이 포함된다. 치환된 페닐 그룹의 치환체의 예로는 C1-5 저급 알킬 그룹, C1-5 저급 알콕시 그룹, 디(저급 알킬)아미노 그룹 및 할로겐 원자가 포함된다. 본원에서 사용되는 "저급 알킬" 이란 용어는 탄소수가 1 내지 5인 알킬 그룹을 의미한다.
바람직한 화학식 2의 화합물은 화학식 10의 화합물이다.
Figure 112001018239413-pat00008
위의 화학식 10에서,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자, C1-4 알킬 그룹, 또는 C1-4 알콕시 그룹이고,
R7은 수소 원자, C1-4 알킬 그룹, C1-4 알콕시 그룹 또는 디(C1-4 알킬)아미노 그룹이다.
보다 바람직한 화합물은 화학식 11의 화합물이다.
Figure 112001018239413-pat00009
위의 화학식 11에서,
R8 및 R9는 동일하고, 각각 수소 원자, t-부틸, n-부틸, n-프로필, 이소프로필, 에틸, 또는 메틸이고,
R10은 수소 원자, t-부톡시, 이소프로폭시, 에톡시 또는 메톡시이다.
상기한 광학 활성 3급 디포스핀 화합물은 공지되어 있고, 예를 들면 미국 특허 제5,872,273호에 상응하는 일본 공개특허공보 제2000-16997호 또는 일본 공개특허공보 제10-182678호에 기술된 방법에 의해 합성될 수 있다.
본 발명에 사용되는 루테늄 착체는 리간드로서 광학 활성 3급 디포스핀 화합물을 갖는 착체로서, 공지된 화합물이다. 당해 착체의 바람직한 예로는 화학식 4 의 루테늄-광학 활성 3급 포스핀 착체, 화학식 5의 루테늄-광학 활성 3급 디포스핀 착체, 화학식 6의 루테늄-광학 활성 3급 디포스핀 착체, 화학식 7의 루테늄-광학 활성 3급 디포스핀 착체, 화학식 8의 루테늄-광학 활성 3급 디포스핀 착체, 및 화학식 9의 루테늄-광학 활성 3급 디포스핀 착체가 있다.
[Ru2X4(L)2](A)
[RuX(arene)(L)]X
[Ru(G)2(L)]
[Ru(L)](J)2
[{RuX(L)}2(μ-X)3][NH2Q2]
RuX2(L)(DMF)n
위의 화학식 4 내지 9에서,
X는 할로겐 원자이고,
L은 광학 활성 3급 포스핀 리간드이고,
A는 3급 아민이고,
arene은 치환되지 않거나 치환된 벤젠 환이고, 이의 바람직한 예로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 쿠멘, p-시멘, 에틸벤젠 및 아니솔이 포함되며,
G는 할로겐 원자 또는 아세톡시 그룹이고,
J는 BF4, ClO4, PF6 또는 BPh4(여기서, Ph는 페닐 그룹이다)이고,
Q는 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬 그룹(예: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 또는 사이클로헥실), 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 페닐 그룹(여기서, 페닐 그룹의 치환체의 바람직한 예로는 메틸, 에틸, 메톡시, 및 에톡시가 포함된다), 또는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 벤질 그룹(이의 예로는 1-펜에틸이 포함된다)이고,
n은 1 내지 3의 정수이고,
DMF는 N,N-디메틸포름아미드이다.
상기한 착체의 바람직한 예로는 다음의 착체가 포함된다:
[Ru2Cl4(SEGPHOS)2](NEt3) (여기서, "SEGPHOS"는 [4,4'-비스-1,3-벤조디옥솔]-5,5'-디일비스(디페닐포스핀)을 의미한다),
[Ru2Cl4(p-Tol-SEGPHOS)2](NEt3) (여기서, "p-Tol-SEGPHOS"는 [4,4'-비스-1,3-벤조디옥솔]-5,5'-디일비스(디-p-톨릴포스핀)을 의미한다),
[Ru2Cl4(DM-SEGPHOS)2](NEt3) (여기서, "DM-SEGPHOS"는 [4,4'-비스-1,3-벤조디옥솔]-5,5'-디일비스(디-3,5-디메틸페닐포스핀)을 의미한다),
[RuCl(C6H6)(SEGPHOS)]Cl,
[RuBr(C6H6)(SEGPHOS)]Br,
[RuI(C6H6)(SEGPHOS)]I,
[RuCl(p-시멘)(SEGPHOS)]Cl,
[RuBr(p-시멘)(SEGPHOS)]Br,
[RuI(p-시멘)(SEGPHOS)]I,
[RuCl(C6H6)(p-Tol-SEGPHOS)]Cl,
[RuBr(C6H6)(p-Tol-SEGPHOS)]Br,
[RuI(C6H6)(p-Tol-SEGPHOS)]I,
[RuCl(p-시멘)(p-Tol-SEGPHOS)]Cl,
[RuBr(p-시멘)(p-Tol-SEGPHOS)]Br,
[RuI(p-시멘)(p-Tol-SEGPHOS)]I,
[RuCl(C6H6)(DM-SEGPHOS)]Cl,
[RuBr(C6H6)(DM-SEGPHOS)]Br,
[RuI(C6H6)(DM-SEGPHOS)]I,
[RuCl(p-시멘)(DM-SEGPHOS)]Cl,
[RuBr(p-시멘)(DM-SEGPHOS)]Br,
[RuI(p-시멘)(DM-SEGPHOS)]I,
[Ru(OAc)2(SEGPHOS)] (여기서, "OAc"는 아세톡시 그룹을 의미한다),
[Ru(OAc)2(p-Tol-SEGPHOS)],
[Ru(OAc)2(DM-SEGPHOS)],
[RuBr2(SEGPHOS)],
[RuBr2(p-Tol-SEGPHOS)],
[RuBr2(DM-SEGPHOS)],
[Ru(SEGPHOS)](BF4)2,
[Ru(SEGPHOS)](ClO4)2,
[Ru(SEGPHOS)](PF6)2,
[Ru(p-Tol-SEGPHOS)](BF4)2,
[Ru(p-Tol-SEGPHOS)](ClO4)2,
[Ru(p-Tol-SEGPHOS)](PF6)2,
[Ru(DM-SEGPHOS)](BF4)2,
[Ru(DM-SEGPHOS)](ClO4)2,
[Ru(DM-SEGPHOS)](PF6)2,
[{RuCl(SEGPHOS)}2(μ-Cl)3][NH2Me2],
[{RuCl(SEGPHOS)}2(μ-Cl)3][NH2Et2],
[{RuCl(p-Tol-SEGPHOS)}2(μ-Cl)3][NH2Me2],
[{RuCl(p-Tol-SEGPHOS)}2(μ-Cl)3][NH2Et2],
[{RuCl(DM-SEGPHOS)}2(μ-Cl)3][NH2Me2],
[{RuCl(DM-SEGPHOS)}2(μ-Cl)3][NH2Et2] (여기서, "Me"는 메틸 그룹이고, "Et"는 에틸 그룹이다),
RuCl2(SEGPHOS)(DMF)n,
RuCl2(p-Tol-SEGPHOS)(DMF)n,
RuCl2(DM-SEGPHOS)(DMF)n (여기서, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드이다).
위에서 제시된 착체는, 예를 들면, 일본 공개특허공보 제(평)10-182678호 또는 일본 공개특허공보 제(평)11-269185호 공보에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
광학 활성 알코올을 제조하는 본 발명의 방법이 아래에서 설명될 것이다. 출발 물질로서 상기한 화학식 1의 β-케토 에스테르 화합물을 루테늄 착체의 존재하에서 용매 속에서 부제 수소화함으로써, 광학 활성 알코올이 제조될 수 있다. 당해 용매의 바람직한 예로는 메탄올, 에탄올 및 이소프로필 알코올과 같은 양성자성 용매가 포함된다. 또한, 하나 이상의 상기와 같은 양성자성 용매와 하나 이상의 다른 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 벤젠, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 염화메틸렌 등으로 구성된 혼합 용매도 바람직하다. 부제 수소화 반응 전에 화학식 1의 β-케토 에스테르 화합물을 용매 속에 용해시키는 것이 보다 바람직하다.
부제 수소화 반응을 만족스럽게 진행시키기 위하여, 루테늄 착체를 β-케토 에스테르 화합물 1mol당 1/100 내지 1/100,000mol, 보다 바람직하게는 1/1,000 내지 1/50,000mol의 양으로 상기 용매에 가한다. 이러한 부제 수소화 반응을, 0.1 내지 10MPa, 바람직하게는 1 내지 5MPa의 수소압 및 0 내지 150℃, 바람직하게는 20 내지 100℃의 온도하에서 교반하면서 1 내지 48시간 동안 수행하는 것이 일반적이다.
본 발명에서, 산의 존재하에서 부제 수소화 반응을 수행함으로써, 출발 물질인 β-케토 에스테르 화합물의 선택성 및 반응전환율이 개선될 수 있다. 당해 산의 바람직한 예로는 황산과 같은 무기 산, 및 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 벤젠설폰산과 같은 유기산이 포함된다. 이러한 경우에, 이러한 산은 일반적으로 0.5 내지 10 몰당량, 바람직하게는 0.7 내지 8 몰당량, 보다 바람직하게는 0.9 내지 5 몰당량의 양으로 상기 루테늄 착체에 가해진다.
부제 수소화 반응의 완료 후, 수소화 생성물을 통상의 방법으로 정제한다. 이용 가능한 정제 기술로는 용매를 증류로 제거하고 생성된 잔사를 감압하에 증류하는 방법, 수소화 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하는 방법, 및 수소화 생성물을 재결정화로 정제하는 방법이 포함된다.
본 발명의 방법에 의해 수득되는 화학식 3의 광학 활성 알코올이 아래에서 설명될 것이다. 화학식 3의 광학 활성 알코올은 출발 물질로서 사용된 β-케토 에스테르 화합물에 상응한다. 이는, β-케토 에스테르 화합물의 케토 그룹이 하이드록실 그룹으로 환원되어 화학식 3의 광학 활성 알코올을 생성하기 때문이다. 또한, 루테늄 착체의 선택에 따라 광학 활성 알코올의 (R) 이성체 또는 (S) 이성체가 수득될 수 있다.
보다 상세히, 상이한 루테늄 착체는 하기 반응식 1에 제시된 바와 같이 작용한다.
Figure 112001018239413-pat00010
따라서, 루테늄 착체를 선택함으로써 목적하는 절대 배위를 갖는 광학 활성 알코올을 자유롭게 제조할 수 있게 되었다.
광학 활성 알코올의 예로는 메틸 3-하이드록시부타노에이트, 에틸 3-하이드록시부타노에이트, 옥틸 3-하이드록시부타노에이트, 벤질 3-하이드록시부타노에이트, 에틸 4-클로로-3-하이드록시부타노에이트, 에틸 6-메틸-3-하이드록시헵타노에이트, 메틸 3-하이드록시테트라데카노에이트, 에틸 4-페닐-3-하이드록시부타노에이트, 에틸 3-페닐-3-하이드록시프로피오네이트, 및 에틸 4-N-벤질옥시카보닐아미노-3-하이드록시부타노에이트가 포함되며, 이들은 모두 광학 활성이다.
본 발명은 아래에서 실시예를 통해 보다 상세히 설명될 것이나, 본 발명이 어떠한 경우에도 이들 실시예로 제한되는 것으로 간주되지 않는다. 본 발명에서 사용되는 광학 활성 3급 디포스핀 화합물은 일본 공개특허공보 제2000-16997호 및 일본 공개특허공보 제(평)10-182678호에 기술된 방법에 의해 합성된다. 사용된 루테늄-광학 활성 3급 디포스핀 착체는 일본 공개특허공보 제(평)10-182678호 공보에 기술된 방법에 의해 제조된다.
본 발명에서 사용된 β-케토 에스테르 화합물 중에서, 에틸 4-벤질옥시아세토아세테이트는 일본 공개특허공보 제(평)6-6522호 공보에 기술된 방법에 의해 합성되는 반면, 메틸 벤조일아세테이트, 디메틸 3-옥소옥탄디오에이트, 메틸 3-옥소옥타데카노에이트, 메틸 3-옥소테트라데카노에이트, 메틸 6-메틸-3-옥소헵타노에이트, 및 메틸 4-페닐-3-옥소부타노에이트는 문헌[참조: Yuji Oikawa et al., J. Org. Chem., Vol. 43, pp.2087-2088 (1978) and Heinz Thoma et al., Liebigs Ann. Chem., pp.1237-1248]에 기술된 방법에 의해 합성된다. 또한, 메틸 4-아미노-3-옥소부타노에이트 하이드로클로라이드는 일본 공개특허공보 제11-286479호에 기술된 방법에 의해 합성된다.
하기 분석기기 또는 분석수단이 사용된다.
부제 수율의 측정
고성능 액체 크로마토그래피 HPLC:
Waters 2690 (제조원: Waters Inc.)
검출기, Waters 996 (제조원: Waters Inc.)
가스 크로마토그래피:
HP5890 시리즈(제조원: Hewlett Packard Co.)
선택성의 측정
가스 크로마토그래피:
HP5890 시리즈(제조원: Hewlett Packard Co.)
실시예 1
메틸 벤조일아세테이트의 부제 수소화
질소 기류하에 메탄올(360ml)을 1L의 오토클레이브에 도입한다. 이어서, [{RuCl((R)-SEGPHOS)}2(μ-Cl)3][Me2Me2](82mg: 0.1mmol) 및 메틸 벤조일아세테이트(178g:1.0mol)를 가한다. 수소(4.0MPa)를 오토클레이브 속에 압입한 후, 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 5.5시간 동안 교반하여 부제 수소화 반응을 수행한다. 냉각 후, 메탄올을 반응 혼합물로부터 제거하고, 잔사를 감압(94 내지 99℃/133Pa)하에 증류시켜 메틸 (S)-3-하이드록시-3-페닐프로피오네이트 170.6g(수율 95.3%)을 수득한다. 이의 부제 수율을 HPLC(CHIRALCEL OD-H, 4.6mm x 250mm; 헥산/이소프로필 알코올 = 95/5; 유속 1.0ml/분; 검출 파장 UV-254nm)를 사용하여 측정한 결과, 97.2%인 것으로 밝혀졌다.
실시예 2
메틸 3-옥소옥타데카노에이트의 부제 수소화
메틸 3-옥소옥타데카노에이트(2.0g: 6.4mmol), 메탄올(6ml), 염화메틸렌(3ml) 및 [{RuCl((R)-SEGPHOS)}2(μ-Cl)3][Et2NH2](5.2mg: 0.0064mmol)을 100ml의 오토클레이브에 도입한다. 수소(3.0MPa)를 오토클레이브 속에 압입한 후, 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 15시간 동안 교반하여 부제 수소화 반응을 수행함으로써, 메틸 (R)-3-하이드록시옥타데카노에이트를 수득한다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, HPLC(CHIRALCEL OD-H, 4.6mm x 250mm; 헥산/이소프로필 알코올 = 98/2; 유속 1.0ml/분; 검출 파장 UV-210nm)로 분석하여 광학 활성 화합물의 부제 수율을 측정한다. 이 결과, 수율은 99.5%인 것으로 밝혀졌다.
실시예 3
메틸 3-옥소테트라데카노에이트의 부제 수소화
메틸 3-옥소테트라데카노에이트(2.0g: 7.8mmol), 메탄올(6ml) 및 [{RuCl((R)-SEGPHOS)}2(μ-Cl)3][Et2NH2](6.6mg: 0.0078mmol)을 100ml의 오토클레이브에 도입한다. 수소(3.0MPa)를 오토클레이브 속에 압입한 후, 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 15시간 동안 교반하여 부제 수소화 반응을 수행함으로써, 메틸 (R)-3-하이드록시테트라데카노에이트를 수득한다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, HPLC(CHIRALCEL OD-H, 4.6mm x 250mm; 헥산/이소프로필 알코올 = 98/2; 유속 1.0ml/분; 검출 파장 UV-210nm)로 분석하여 광학 활성 화합물의 부제 수율을 측정한다. 이 결과, 수율은 97.0%인 것으로 밝혀졌다.
실시예 4
메틸 6-메틸-3-옥소헵타노에이트의 부제 수소화
메틸 6-메틸-3-옥소헵타노에이트(2.0g: 11.6mmol), 메탄올(2ml) 및 [{RuCl((R)-SEGPHOS)}2(μ-Cl)3][Me2NH2](9.5mg: 0.0116mmol)을 100ml의 오토클레이브에 도입한다. 수소(5.0MPa)를 오토클레이브 속에 압입한 후, 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 15시간 동안 교반하여 부제 수소화 반응을 수행함으로써, 메틸 (R)-6-메틸-3-하이드록시헵타노에이트를 수득한다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, HPLC(CHIRALCEL OB, 4.6mm x 250mm; 헥산/이소프로필 알코올 = 1999/1; 유속 0.7ml/분; 검출 파장 UV-210nm)로 분석하여 광학 활성 화합물의 부제 수율을 측정한다. 이 결과, 수율은 98.5%인 것으로 밝혀졌다.
실시예 5
메틸 4-페닐-3-옥소부타노에이트의 부제 수소화
메틸 4-페닐-3-옥소부타노에이트(2.0g: 10.4mmol), 메탄올(2ml) 및 [{RuCl((R)-SEGPHOS)}2(μ-Cl)3][Me2NH2](8.5mg: 0.0104mmol)을 100ml의 오토클레이브에 도입한다. 수소(5.0MPa)를 오토클레이브 속에 압입한 후, 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 15시간 동안 교반하여 부제 수소화 반응을 수행함으로써, 메틸 (S)-4-페닐-3-하이드록시부타노에이트를 수득한다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, HPLC(CHIRALCEL OB, 4.6mm x 250mm; 헥산/이소프로필 알코올 = 1999/1; 유속 0.7ml/분; 검출 파장 UV-210nm)로 분석하여 광학 활성 화합물의 부제 수율을 측정한다. 이 결과, 수율은 97.9%인 것으로 밝혀졌다.
실시예 6
에틸 4-클로로아세토아세테이트의 부제 수소화
[{RuCl((R)-SEGPHOS)}2(μ-Cl)3][Me2NH2](122mg: 0.149mmol)을 500ml의 오토클레이브에 도입한다. 오토클레이브 속의 대기를 질소로 치환시킨 후, 여기에, 증류된 에탄올(183ml) 및 에틸 4-클로로아세토아세테이트(60.9g: 0.37mol)를 가한다. 내용물의 온도가 90℃에 도달할 때까지 오토클레이브를 가열하고, 수소(3.0MPa)를 오토클레이브 속에 압입하여 반응 혼합물을 2시간 동안 반응시키는 동안, 3.0MPa의 수소압을 유지시킨다. 반응의 완료 후, 용매를 제거하고 잔사를 감압하에 증류하여 에틸 (S)-4-클로로-3-하이드록시부타노에이트(54.6g: 수율 88.5%)를 수득한다.
이의 부제 수율을 가스 크로마토그래피(Chiraldex G-TA, 0.25mmI.D. x 30m x 0.125㎛; 초기 온도 80℃; 최종 온도 110℃; 속도 1.0℃/분; 주사 온도 200℃; 검출기 온도 200℃)로 측정한 결과, 수율이 98.5%인 것으로 밝혀졌다.
실시예 7
에틸 4-벤질옥시아세토아세테이트의 부제수소화
에틸 4-벤질옥시아세토아세테이트(3.0g: 12.7mmol), 에탄올(3ml), [{RuCl((R)-SEGPHOS)}2(μ-Cl)3][Me2NH2](1.5mg: 0.0018mmol) 및 물(0.03ml)을 100ml의 오토클레이브에 도입한다. 내용물을 95℃로 가열한 후, 수소(3MPa)를 오토클레이브 속에 압입한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하여 부제 수소화 반응을 수행함으로써, 메틸 (S)-4-벤질옥시-3-하이드록시부타노에이트가 수득된다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, HPLC(Chiralpak AD-RH, 4.6mm x 250mm; 아세토니트릴/물 = 35/65; 유속 0.5ml/분; 검출 파장 UV-220nm)로 분석하여 광학 활성 화합물의 부제 수율을 측정한다. 이 결과, 수율은 99.4%인 것으로 밝혀졌다.
실시예 8
메틸 4-아미노-3-옥소부타노에이트 하이드로클로라이드의 부제 수소화
메틸 4-아미노-3-옥소부타노에이트 하이드로클로라이드(1.7g: 11mmol), 메탄올(5.1ml) 및 [{RuCl((R)-SEGPHOS)}2(μ-Cl)3][Me2NH2](9.1mg: 0.011mmol)을 100ml의 오토클레이브에 도입한다. 수소(3MPa)를 오토클레이브 속에 압입한 후, 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 17시간 동안 교반하여 부제 수소화 반응을 수행함으로써, 메틸 (S)-4-아미노-3-하이드록시옥타데카노에이트 하이드로클로라이드를 수득한다.
부제 수소화 생성물의 부제 수율을 측정하기 위하여, 하기의 조작을 수행한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 여기에, 메탄올(3.5ml) 및 28% 나트륨 메틸레이트 메탄올 용액(1.8g)을 가한다. 이러한 혼합물을 40℃에서 5시간 동안 반응시켜 부제 수소화 생성물을 4-하이드록시-2-피롤리돈으로 전환시킨다. 생성된 반응 혼합물을 HPLC(Chirlpak AD, 4.6mm x 250mm; 헥산/에탄올/메탄올 = 95/5/3; 유속 0.8ml/분; 검출 파장 UV-215nm)로 분석한다. 그 결과, 광학 활성 화합물의 부제 수율은 91.8%인 것으로 밝혀졌다.
실시예 9
디메틸 3-옥소옥탄디오에이트의 부제 수소화
디메틸 3-옥소옥탄디오에이트(2.2g: 10.2mmol), 메탄올(6.6ml) 및 [Ru2Cl4((R)-SEGPHOS)]2(NEt3)(3.7mg: 0.003mmol)을 100ml의 오토클레이브에 도입한다. 수소(3.0MPa)를 오토클레이브 속에 압입하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 7시간 동안 교반하여 부제 수소화 반응을 수행함으로써, 디메틸 (R)-3-하이드록시옥탄디오에이트를 수득한다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, HPLC(CHIRALCEL OD-H, 4.6mm x 250mm; 헥산/이소프로필 알코올 = 90/10; 유속 0.5ml/분; 검출 파장 UV-220nm)로 분석하여 광학 활성 화합물의 부제 수율을 측정한다. 그 결과, 당해 부제 수율은 98.5%인 것으로 밝혀졌다. 또한, 광학 활성 화합물에 대한 선택성을 가스 크로마토그래피(Neutrabond-1, 0.25mmI.D. x 30m x 0.125㎛; 초기 온도 100℃; 최종 온도 250℃; 속도 5.0℃/분; 주사 온도 220℃; 검출기 온도 250℃)로 측정한 결과, 68%인 것으로 밝혀졌다.
실시예 10
디메틸 3-옥소옥탄디오에이트의 부제 수소화
디메틸 3-옥소옥탄디오에이트(2.2g: 10.2mmol), 메탄올(6.6ml), [Ru2Cl4((R)-SEGPHOS)2](NEt3)(3.4mg: 0.002mmol) 및 p-톨루엔설폰산 수화물(3.8mg: 0.02mol)을 100ml의 오토클레이브에 도입한다. 수소(3.0MPa)를 오토클레이브 속에 압입하고, 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 6시간 동안 교반하여 부제 수소화 반응을 수행함으로써, 디메틸 (R)-3-하이드록시옥탄디오에이트 에스테르가 수득된다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, HPLC(CHIRALCEL OD-H, 4.6mm x 250mm; 헥산/이소프로필 알코올 = 90/10; 유속 0.5ml/분; 검출 파장 UV-220nm)로 분석하여 광학 활성 화합물의 부제 수율을 측정한다. 이 결과, 수율은 99.2%인 것으로 밝혀졌다. 또한, 광학 활성 화합물에 대한 선택성을 가스 크로마토그래피(Neutrabond-1, 0.25mmI.D. x 30m x 0.125㎛; 초기 온도 100℃; 최종 온도 250℃; 속도 5.0℃/분; 주사 온도 220℃; 검출기 온도 250℃)로 측정한 결과, 99%인 것으로 밝혀졌다.
본 발명이 상세히 이의 구체적 양태를 통해 기술되었지만, 당업자에게는 본 발명의 취지와 범위를 벗어나지 않으면서 각종 변화 및 변형이 가능하리라는 것이 명백할 것이다.
본 출원은 2000년 7월 25일 출원된 일본 특허원 제2000-223521호를 기초로 하고 있으며, 이의 전문이 본원에 인용되었다.
본 발명에 따라, 실용적 방법으로 광학 활성 알코올을 제조할 수 있다. 즉, 본 발명에 의해, 간편한 조작을 통해 광학 활성이 높고 특정의 절대 배위를 갖는 광학 활성 알코올을 효율적으로 제조할 수 있다. 이로 인해, 의약품의 중간체 또는 기능성 재료 등으로서 유용한 광학 활성 알코올을 용이하게 제조할 수 있다. 또한, 특정 산의 존재하에서 반응을 수행함으로써, 선택성이 크게 개선되면서도, 높은 광학 순도는 거의 변하지 않는다.

Claims (3)

  1. 리간드(L)로서 화학식 2의 광학 활성 3급 디포스핀 화합물을 갖는 하나 이상의 루테늄 착체의 존재하에 화학식 1의 β-케토 에스테르 화합물을 부제 수소화(asymmetrically hydrogenating)시킴을 특징으로 하는, 화학식 3의 광학 활성 알코올의 제조방법.
    화학식 1
    Figure 112005078472142-pat00011
    화학식 2
    Figure 112005078472142-pat00012
    화학식 3
    Figure 112005078472142-pat00013
    위의 화학식 1 내지 3에서,
    R1은 페닐, p-메톡시페닐, p-톨릴 및 2-나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴 그룹이거나, 치환체로서, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, 아세틸, 벤질옥시카보닐 및 t-부톡시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 보호 그룹으로 보호된 아미노 그룹, 무기 산 또는 유기 산으로 보호된 아미노 그룹, 하나 이상의 C1-4 알킬 그룹으로 치환된 아미노 그룹, 벤질옥시 그룹, C1-4 알콕시 그룹, C1-4 알콕시카보닐 그룹, 및 페닐, p-메톡시페닐, p-톨릴 및 2-나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C1-15 알킬 그룹이고;
    R2는 C1-8 알킬 그룹, 또는 메틸, 에틸 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환될 수 있는 벤질 그룹이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사이클로알킬 그룹, C1-5 알킬 그룹, C1-5 알콕시 그룹, 디(C1-5 알킬)아미노 그룹 및 할로겐 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환될 수 있는 페닐 그룹 또는 5원 헤테로방향족 환 잔기이다.
  2. 제1항에 있어서, 리간드(L)로서 광학 활성 3급 디포스핀 화합물을 포함하는 루테늄 착체가 화학식 4 내지 9의 루테늄 착체로부터 선택된 하나 이상의 착체임을 특징으로 하는, 광학 활성 알코올의 제조방법.
    화학식 4
    [Ru2X4(L)2](A)
    화학식 5
    [RuX(arene)(L)]X
    화학식 6
    [Ru(G)2(L)]
    화학식 7
    [Ru(L)](J)2
    화학식 8
    [{RuX(L)}2(μ-X)3][NH2Q2]
    화학식 9
    RuX2(L)(DMF)n
    위의 화학식 4 내지 9에서,
    X는 할로겐 원자이고,
    L은 광학 활성 3급 포스핀 리간드이고,
    A는 3급 아민이고,
    arene은 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 쿠멘, p-시멘, 에틸벤젠 또는 아니솔이고,
    G는 할로겐 원자 또는 아세톡시 그룹이고,
    J는 BF4, ClO4, PF6 또는 BPh4(여기서, Ph는 페닐 그룹이다)이고,
    Q는 수소 원자, C1-6 알킬 그룹, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 이들이 조합된 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환될 수 있는 페닐 그룹, 또는 에틸로 치환될 수 있는 벤질 그룹이고,
    n은 1 내지 3의 정수이고,
    DMF는 N,N-디메틸포름아미드이다.
  3. 제1항에 있어서, 부제 수소화를 루테늄 착체와 산의 공존하에 수행함을 특징으로 하는, 광학 활성 알코올의 제조방법.
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