JP5128282B2

JP5128282B2 - 光学活性カルボニル化合物の製造方法

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Publication number: JP5128282B2
Application number: JP2007535110A
Authority: JP
Inventors: ジェーケル，クリストフ; パシエロ，ロッコ
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 2004-10-11
Filing date: 2005-10-08
Publication date: 2013-01-23
Anticipated expiration: 2025-10-08
Also published as: EP1802561A1; US20080269528A1; US7534921B2; CN101039894B; ATE495143T1; DE102004049631A1; WO2006040096A1; CN101039894A; ES2359837T3; JP2008515843A; EP1802561B1; DE502005010853D1

Description

本発明は、反応混合物中に可溶性であり、少なくとも１個の一酸化炭素リガンドを有する光学活性な遷移金属触媒の存在下において、α,β−不飽和カルボニル化合物を不斉水素化することによって、光学活性カルボニル化合物を製造するための方法に関する。本発明は特に、光学活性なアルデヒドまたはケトン（特にシトロネラール）を、対応する光学活性なα,β−不飽和アルデヒドまたはケトンを不斉水素化することによって製造する方法に関する。

多くの光学活性なアルデヒドおよびケトンは、価値のある活性成分についての非常にグレードアップしたキラル物質の合成に有用な中間体を構成すると共に、それ自体がしばしば、有用なフレグランスやアロマでもある。

EP−A 0 000 315は、反応系に溶解し、かつロジウムおよびキラルホスフィンから成る触媒錯体の存在下にて、ゲラニアールまたはネラールを水素化することによって、光学活性シトロネラールを製造するための方法に関する。

T.−P. Dangらは、J. Mol. Cat. 1982, 16, 51 − 59において、α,β−不飽和アルデヒドの均一系触媒水素化および、その方法の光学活性シトロネラール製造への応用について記載する。用いられる触媒は、ロジウムカルボニルとキラルジホスフィンからなる錯体であった。

また、Chapuisらは、Helv. Chim. Acta 2001, 84, 230 −242, 脚注4において、Rh₄(CO)₁₂および(R,R)−キラホス（chiraphos）、すなわち(2R,3R)−2,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタンからなる触媒、の存在下において、ゲラニアールまたはネラールから光学活性なシトロネラールへの不斉水素化を記載する。

可溶性触媒による（均一系）触媒反応を実施する場合に、しばしば、用いられる触媒錯体または触媒的に活性な金属もしくはそれから生じる遷移金属錯体が十分に安定ではないという問題が生じる。触媒または触媒前駆体がしばしば高価であることを背景として、複合遷移金属触媒による均一系触媒反応は、特定の場合においてのみ経済的に現実的な方法で、産業規模で用いられ得る。

JP−A 52078812には、トリアリールホスフィン、化学量論量の三級アミンおよび一酸化炭素の存在下、ヒドロホルミル化条件下にて、均一なRh触媒によってα,β−不飽和アルデヒド（例えば、クロトンアルデヒド、シンナムアルデヒドまたはα−メチルシンナムアルデヒド）を水素化するための方法が記載されている。

本発明の目的は、α,β−不飽和アルデヒドまたはケトンの均一系触媒による不斉水素化を行うための方法であって、光学活性な形態で用いられる触媒的に活性な遷移金属錯体の安定性を顕著に増大させ、よってその寿命を増大させ、そのため、産業規模の用途にある程度適している方法を提供することである。

驚いたことに、本目的は、反応混合物中に可溶性であり、少なくとも１個の一酸化炭素リガンドを有する光学活性な遷移金属触媒の存在下において、α,β−不飽和カルボニル化合物を不斉水素化することによって光学活性カルボニル化合物を製造するための方法であって、一酸化炭素および水素を含む混合ガスによって触媒を前処理する工程、および／または反応混合物にさらに供給された一酸化炭素の存在下において、不斉水素化を実施する工程を含む方法によって達成される。

本発明による方法は、カルボニル基に対してα,β位にエチレン性二重結合を有する対応するカルボニル化合物を、非対称的に（すなわち、エナンチオ選択的に）水素化することによって、光学活性カルボニル化合物（例えば、アルデヒド、ケトン、エステル、ラクトンまたはラクタム）を製造するのに適している。本発明によると、カルボニル基に対してα,β位にあるエチレン性二重結合を、反応混合物中において可溶性であり、かつ少なくとも１個の一酸化炭素（すなわち、CO）リガンドを有する光学活性な遷移金属触媒の存在下において水素化を行って炭素−炭素単結合を生じさせ、β位に新たに作られた四面体の炭素原子は非対称的に置換されており、非ラセミ体で得られる。従って、不斉水素化とは本発明との関連において、水素化生成物の2種の鏡像異性体が、同じ割合で得られない水素化を示す。本発明方法において、反応混合物中において可溶性である（すなわち、均一である）用いた触媒を、不斉水素化の前に、一酸化炭素および水素を含む混合ガスを用いて前処理する（すなわち、前形成(preformation)することとして知られる）か、または不斉水素化を、反応混合物にさらに供給された一酸化炭素の存在下で行うか、あるいは、前形成を行い、その後不斉水素化を、反応混合物にさらに供給される一酸化炭素の存在下にて行う。

反応混合物中に可溶性であり、かつ本発明により用いられるべき遷移金属触媒は、少なくとも、触媒サイクルを通過する形態において、または実際の触媒サイクルに先行する形態において、少なくとも１個のCOリガンドを有するが、しかし、少なくとも１個のCOリガンドを有するこの触媒形態が、触媒的に活性な実際の触媒形態を構成するか否かは、重要ではない。本発明による方法との関連において、少なくとも１個のCOリガンドを有する触媒形態は、反応混合物にさらに供給される一酸化炭素によって、有利な様式で安定化される。とりわけ驚いたことには、触媒毒であると知られている一酸化炭素もまた、本発明により実施される反応を促進するために用いることができる。

本発明による方法は、下記式（Ｉ）の光学活性カルボニル化合物：

（式中、
R¹、R²基はそれぞれ、1〜25個の炭素原子を有し、場合によって、１個以上、一般に1〜約5個のエチレン性二重結合ならびに／またはOR⁴、NR⁵R⁶、ハロゲン、C₆−C₁₀−アリールおよびC₃−C₉−ヘタリール置換基からなる群から選択される１個以上、一般に1〜約5個の同一または異なる置換基を有していてもよい非分岐状、分岐状または環状アルキル基であり、また、R³と一緒になって、５員〜２５員環を形成していてもよく、ただし、R¹とR²は異なるものであり、
R³基は、水素または1〜25個の炭素原子を有し、かつ場合によって、１個以上、一般に1〜約5個のエチレン性二重結合および／またはOR⁴、NR⁵R⁶、ハロゲン、C₆−C₁₀−アリールおよびC₃−C₉−ヘタリール置換基からなる群から選択される１個以上、一般に1〜約5個の同一または異なる置換基を有していてもよい非分岐状、分岐状または環状アルキル基であるか、あるいはOR⁷またはNR⁸R⁹であり、
R⁴、R⁵、R⁶はそれぞれ独立して水素、C₁−C₆−アルキル、C₆−C₁₀−アリール、C₇−C₁₂−アラルキルまたはC₇−C₁₂−アルキルアリールであり、
また、R⁵とR⁶は一緒になって、NまたはOによって中断されていてもよい、2〜5個の炭素原子を有するアルキレン鎖であってもよく、
R⁷、R⁸はそれぞれ、1〜25個の炭素原子を有し、かつ場合によって、１個以上、一般に1〜約5個のエチレン性二重結合および／またはOR⁴、NR⁵R⁶、ハロゲン、C₆−C₁₀−アリールおよびC₃−C₉−ヘタリール置換基からなる群から選択される１個以上、一般に1〜約5個の同一もしくは異なる置換基を有し得る非分岐状、分岐状または環状アルキル基であるか、R¹またはR²と一緒になって、５員〜２５員環を形成していてもよく、
R⁹は水素、C₁−C₄−アルキル、C₆−C₁₀−アリール、C₇−C₁₂−アラルキルまたはC₇−C₁₂−アルキルアリールであり、
＊は、不斉炭素原子を示す）を、
下記式（ＩＩ）のα,β−不飽和アルデヒドまたはケトン：

（式中、R¹〜R³基はそれぞれ、上に定義されるものと同様である）を不斉水素化することによって、製造することにある程度適している。

本発明との関連において、以下の定義は、言及した置換基または基の例として記載される。

C₁−C₆−アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,2,2−トリメチルプロピル、1−エチル−1−メチルプロピルまたは1−エチル−2−メチルプロピルである。

C₆−C₁₀−アリールは例えば、フェニルまたはナフチルである。

C₇−C₁₂−アラルキルは例えば、フェニルメチル、1−フェニルエチル、2−フェニルエチル、1−フェニルプロピル、2−フェニルプロピルまたは3−フェニルプロピルである。

C₃−C₉−ヘタリールは例えば、2−フリル、3−フリル、2−ピロリル（pyrroyl）、3−ピロリル（pyrroyl）、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−インドリル、3−インドリル、4−インドリル、5−インドリル、6−インドリル、7−インドリルである。

C₇−C₁₂−アルキルアリールは例えば、1−メチルフェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、1−エチルフェニル、2−エチルフェニル、3−エチルフェニル、1−プロピルフェニル、2−プロピルフェニル、3−プロピルフェニル、1−イソプロピルフェニル、2−イソプロピルフェニル、3−イソプロピルフェニル、1−ブチルフェニル、2−ブチルフェニル、3−ブチルフェニル、1−イソブチルフェニル、2−イソブチルフェニル、3−イソブチルフェニル、1−sec−ブチルフェニル、2−sec−ブチルフェニル、3−sec−ブチルフェニル、1−tert−ブチルフェニル、2−tert−ブチルフェニル、3−tert−ブチルフェニル、1−(1−ペンテニル)フェニル、2−(1−ペンテニル)フェニル、3−(1−ペンテニル)フェニル、1−(2−ペンテニル)フェニル、2−(2−ペンテニル)フェニル、3−(2−ペンテニル)フェニル、1−(3−ペンテニル)フェニル、2−(3−ペンテニル)フェニル、3−(3−ペンテニル)フェニル、1−(1−(2−メチルブチル))フェニル、2−(1−(2−メチルブチル))フェニル、3−(1−(2−メチルブチル))フェニル、1−(2−(2−メチルブチル))フェニル、2−(2−(2−メチルブチル))フェニル、3−(2−(2−メチルブチル))フェニル、1−(3−(2−メチルブチル))フェニル、2−(3−(2−メチルブチル))フェニル、3−(3−(2−メチルブチル))フェニル、1−(4−(2−メチルブチル))フェニル、2−(4−(2−メチルブチル))フェニル、3−(4−(2−メチルブチル))フェニル、1−(1−(2,2−ジメチルプロピル))フェニル、2−(1−(2,2−ジメチルプロピル))フェニル、3−(1−(2,2−ジメチルプロピル))フェニル、1−(1−ヘキセニル)フェニル、2−(1−ヘキセニル)フェニル、3−(1−ヘキセニル)フェニル、1−(2−ヘキセニル)フェニル、2−(2−ヘキセニル)フェニル、3−(2−ヘキセニル)フェニル、1−(3−ヘキセニル)フェニル、2−(3−ヘキセニル)フェニル、3−(3−ヘキセニル)フェニル、1−(1−(2−メチルペンテニル))フェニル、2−(1−(2−メチルペンテニル))フェニル、3−(1−(2−メチルペンテニル))フェニル、1−(2−(2−メチルペンテニル))フェニル、2−(2−(2−メチルペンテニル))フェニル、3−(2−(2−メチルペンテニル))フェニル、1−(3−(2−メチルペンテニル))フェニル、2−(3−(2−メチルペンテニル))フェニル、3−(3−(2−メチルペンテニル))フェニル、1−(4−(2−メチルペンテニル))フェニル、2−(4−(2−メチルペンテニル))フェニル、3−(4−(2−メチルペンテニル))フェニル、1−(5−(2−メチルペンテニル))フェニル、2−(5−(2−メチルペンテニル))フェニル、3−(5−(2−メチルペンテニル))フェニル、1−(1−(2,2−ジメチルブテニル))フェニル、2−(1−(2,2−ジメチルブテニル))フェニル、3−(1−(2,2−ジメチルブテニル))フェニル、1−(3−(2,2−ジメチルブテニル))フェニル、2−(3−(2,2−ジメチルブテニル))フェニル、3−(3−(2,2−ジメチルブテニル))フェニル、1−(4−(2,2−ジメチルブテニル))フェニル、2−(4−(2,2−ジメチルブテニル))フェニル、3−(4−(2,2−ジメチルブテニル))フェニルである。

本発明との関連において、ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素または臭素を指す。

従って、本発明による方法は、例えば、光学活性な形態の例として示される以下の式(I−1)〜(I−25)の化合物を製造するのに好適である:

本発明による方法は特に、α,β−不飽和アルデヒドまたはケトンを不斉水素化することによって、光学活性なアルデヒドまたはケトンを製造するのに適している。従って、下記式（Ｉ’）の光学活性な化合物：

（式中、
R¹’、R^2’はそれぞれ、R¹およびR²について上に定義したものと同様であってもよく、
R³’は、水素または、1〜25個の炭素原子を有し、場合によって、１個以上、一般に1〜約5個のエチレン性二重結合および／もしくはOR⁴、NR⁵R⁶、ハロゲン、C₆−C₁₀−アリールおよびC₃−C₉−ヘタリール置換基からなる群から選択される１個以上、一般に1〜約5個の同一もしくは異なる置換基を有していてもよい非分岐状、分岐状または環状アルキル基であり、
R⁴、R⁵およびR⁶はそれぞれ、上に定義されるものと同様であり得る）を、
下記の式（ＩＩ’）のα,β−不飽和アルデヒドまたはケトン：

（式中、R^1’〜R^3’基はそれぞれ、上に定義されるものである）
を不斉水素化することによって製造することに、特に適している。

本発明による方法は特に、カルボニル基に対してβ位にメチル基を有する下記式（ＩＩＩ）の光学活性なアルデヒド：

（式中、
R¹⁰は、2〜25個の炭素原子を有し、かつ場合によって、1〜5個のエチレン性二重結合を有していてもよい非分岐状または分岐状アルキル基であり、
＊は、不斉炭素原子を示す）を、
下記式（ＩＶ）または（Ｖ）のα,β−不飽和アルデヒド：

（式中、R¹⁰基は、上に定義したものと同様である）を、
不斉水素化することによって製造することに特に適している。

本発明により光学活性な形態で製造され得る式（Ｉ’）または（ＩＩＩ）のアルデヒドまたはケトンの例としては、以下の化合物が挙げられる：

本発明によると、式（ＩＩＩ）のアルデヒドは、式（ＩＶ）または（Ｖ）の対応するα,β−不飽和アルデヒドを、非対称的に（すなわちエナンチオ選択的に）水素化することによって得ることができる。式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、互いのE/Z−二重結合異性体を構成する。原則的に、式（ＩＩＩ）の光学活性なアルデヒドは、式（ＩＶ）および（Ｖ）の両方の二重結合異性体を開始物質として得ることができる。触媒の鏡像異性体の選択によって、すなわち、触媒の(+)−または(−)−鏡像異性体および用いられるキラルリガンドの(+)−または(−)−鏡像異性体の選択によって、光学活性なアルデヒドの鏡像異性体のうちの１方が、用いられるE−またはZ−二重結合異性体から、本発明方法で選択的に得ることができる。これは、前述の基質または生成物種にも当てはまる。原則的に、本発明方法において、２種の二重結合異性体の混合物を変換することも可能である。このようにして、所望の標的化合物の２種の鏡像異性体の混合物が得られる。

本発明による方法は、下記式（ＶＩ）の光学活性なシトロネラール：

を、下記式（ＶＩＩ）のネラールまたは下記式（ＶＩＩＩ）のゲラニアール：

を不斉水素化することによって製造するのに、より好適である。

本発明方法において、ゲラニアールおよびネラールの混合物を変換することも可能であり、この場合、上記のように、D−およびL−シトロネラールの混合物が存在し、これらは光学活性であるが、それは２種の鏡像異性体が混合物中に同じ割合で存在しない場合である。

本発明による方法において特に好ましくは、ネラールまたはゲラニアールの不斉水素化によって、D−シトロネラールを製造する。

本発明の製造方法は、反応混合物中において可溶性であり、少なくとも１個の一酸化炭素リガンドを有する光学活性な遷移金属触媒の存在下において実施する。

このような触媒は例えば、反応混合物中において可溶性である少なくとも１個の好適な遷移金属化合物と少なくとも１個のリン原子および／またはヒ素原子を有する光学活性なリガンドとの反応によって得ることができる。

好ましい遷移金属化合物は、元素周期表のVIII族の遷移金属（特に、Ru、Rh、Pd、IrおよびPt）である。本発明において特に好ましい元素周期表のVIII族の遷移金属は、RhおよびIrである。

上記遷移金属の好適な化合物は特に、選択した反応溶媒中において可溶性である化合物であり、例えば、適したリガンド（例えば、カルボニル、アセチルアセトネート、ヒドロキシル、シクロオクタジエン、ノルボルナジエン、シクロオクテン、メトキシ、アセチルまたは他の脂肪族もしくは芳香族カルボキシレート）を有する塩または錯体である。本発明による方法において好ましい遷移金属化合物は、Rh(I)、Rh(III)およびRh(0)化合物、Ir(I)、Ir(III)、Ir（IV）およびIr(0)化合物、Ru(II)、Ru(III)、Ru（IV）およびRu(0)化合物、Pd(II)、Pd（IV）およびPd(0)化合物、ならびにPt(II)、Pt（IV）およびPt(0)化合物である。少なくとも１個のCOリガンドを、予め有するこれら遷移金属化合物が好ましい。さらに、本発明による方法において、COリガンドを有さない遷移金属化合物を、本発明により用いられる触媒を調製するために、開始化合物として使用することもできる。場合によって、本発明によって実施される得る前形成の条件または、本発明の水素化条件下において、これらは一酸化炭素を加えることによって、所望される触媒へと変換される。

本発明により用いられ得る遷移金属化合物の例としては、RhCl₃、Rh(OAc)₃、[Rh(cod)Cl]₂、Rh(CO)₂acac、[Rh(cod)OH]₂、[Rh(cod)OMe]₂、Rh₄(CO)₁₂、Rh₆(CO)₁₆またはIr₄(CO)₁₂、[Ir(cod)Cl]₂であり、ここで「acac」は、アセチルアセトネートリガンドであり、「cod」はシクロオクタジエンリガンドである。

前述の遷移金属化合物および錯体ならびに、それらのさらなる例は、公知であり、文献に十分に記載されており、または既知の化合物と同様に当業者によって製造され得る。

本発明によると、前述の遷移金属化合物は、水素化される基質の量に対して一般的に約0.01〜約1モル％、好ましくは約0.05〜約0.5モル％、特に、約0.02〜約0.2モル％（存在する遷移金属原子に基く）の量で用いる。

連続的な条件下にて実施される反応の場合、本発明に係る均一系触媒の前駆体として用いられる遷移金属化合物の量の、水素化される基質の量に対する割合は、約100 ppm〜10000 ppm、特に約200 ppm〜5000 ppmの範囲で触媒濃度が維持されるように有利に選択される。

本発明によると、前述の遷移金属化合物は、光学活性な、好ましくは実質的に鏡像異性的に純粋であり（すなわち、少なくとも約99%の鏡像異性体過剰率を有する）、かつ少なくとも１個のリン原子および／またはヒ素原子、好ましくは少なくとも１個のリン原子を有するさらなる化合物と接触させる。キラルリガンドと称されるこの化合物は、反応混合物または用いられる遷移金属化合物との前形成混合物中において、本発明により用いられる遷移金属触媒を形成する。

2個のリン原子を有し、かつ用いられる遷移金属とキレート錯体を形成する、上記キラルリガンドが特に好ましい。

本発明との関連において、好適なキラルリガンドは、例えば、I. Ojima (編)、Catalytic Asymmetric Synthesis, Wiley−VCh, 第2版（2000）またはE. N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto (編)、Comprehensive Asymmetric Catalysis, 2000, SpringerまたはW. Tang, X. Zhang、Chem. Rev. （2003）, 103, 3029−3069 に記載されるような化合物である。

本発明により好ましく用いられ得るキラルリガンドの例としては、以下の化合物が挙げられる：

さらに、本発明により用いられ得るキラルリガンドの例としては、以下の化合物が挙げられる：

これらの構造において、「Ph」は、フェニルを意味し、「Cy」は、シクロヘキシルを意味し、「Xyl」は、キシリルを意味し、「Tol」は、p−トリルを意味し、そして「Bn」は、ベンジルを意味する。

本発明により特に好ましいリガンドは、構造式(1)〜(13) および(37)、(38)、(41)、(43)、(49)、(50)、(51)、(52)、(65)、(66)、(67)、(68)、(69)、(71)、(72)、(73)、(74)、(75)、(83)、(84)、(85)、(86)、(87)のリガンドである。

特に好ましいリガンドは、下記一般式（ＩＸ）〜（ＸＩ）のものである：

（式中、
R¹¹、R¹²はそれぞれ独立して、1〜20個の炭素原子を有し、場合によって、１個以上、一般に１〜約４個のエチレン性二重結合および／またはOR¹⁹、NR²⁰R²¹、ハロゲン、C₆−C₁₀−アリールおよびC₃−C₉−ヘタリール置換基からなる群から選択される１個以上、一般に１〜約４個の同一または異なる置換基を有していてもよい非分岐状、分岐状または環状アルキル基であり、R¹¹とR¹²は一緒になって、１個以上、一般に1または2個の酸素原子を含みうる４員〜２０員環を形成していてもよく、
R¹³、R¹⁴はそれぞれ独立して、水素または直鎖もしくは分岐状 C₁−C₄−アルキルであり、
R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸はそれぞれ、C₆−C₁₀−アリールであり、それぞれ場合によって、C₁−C₄−アルキル、C₆−C₁₀−アリール、C₁−C₄−アルコキシおよびアミノ置換基からなる群から選択される１個以上、一般に1〜8個、好ましくは1〜4個の置換基を有していてもよく、
R¹⁹、R²⁰、R²¹はそれぞれ独立して水素、C₁−C₄−アルキル、C₆−C₁₀−アリール、C₇−C₁₂−アラルキルまたはC₇−C₁₂−アルキルアリールであり、
また、R²⁰、R²¹は一緒になって、2〜5個の炭素原子を有し、NまたはOによって中断されていてもよいアルキレン鎖であってもよい）。

本発明による方法において特に好ましいリガンドは、一般式（ＩＸ）のリガンドであり、特に、以下、「キラホス（chiraphos）」と称する式(1)の化合物である。

本発明によると、選択されるキラルリガンドは、それらの2つの鏡像異性体の形態でそれぞれ用いることができる。

2個のリン原子を有するキラルリガンドを用いる場合、これらは、用いた遷移金属化合物1 molにつき、約1〜約10 mol、好ましくは約1〜約4 molの量で有利に用いる。

少なくとも１個の一酸化炭素リガンドを有する実際の前触媒は、水素と一酸化炭素からなる混合物と組み合わせることによって、および必要な場合にはかかる混合物による前形成によって、選択した遷移金属化合物および選択したキラルリガンドより得ることができる。

本発明による方法は、所望される場合には、不斉水素化される基質の存在下にて、反応混合物中に可溶性である（すなわち、均一である）触媒を、一酸化炭素および水素を含有する混合ガスを用いて、不斉水素化の前に前処理する(すなわち、触媒を前形成する)か、または不斉水素化を、反応混合物にさらに添加した一酸化炭素の存在下で実施するか、もしくは前形成を実施し、その後不斉水素化を、反応混合物にさらに添加した一酸化炭素の存在下にて実施するような方法で実施すべきである。

本発明による方法は、触媒が、一酸化炭素および水素を含む混合ガスを用いて前処理され(すなわち、前形成され)、不斉水素化が、反応混合物にさらに添加された一酸化炭素の存在下で実施されるような方法で、実施されるのが好ましい。

前形成される場合、選択した遷移金属化合物および選択したキラルリガンド、所望される場合には、不斉水素化される基質を一般的に、反応条件下で不活性な好適な溶媒または溶液媒体（例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、クロロベンゼン、オクタデカノール、ビフェニルエーテル、Texanol、Marlotherm、Oxo oil9N (異性体オクテンのヒドロホルミル化生成物、BASF Aktiengesellschaft)など）に溶解する。用いられる溶液媒体はまた、反応すべき基質、反応によって生じる生成物または高沸点副産物であってもよい。水素および一酸化炭素を含む混合ガスを、有利には好適な圧力リアクタまたはオートクレーブ中にて、一般的に約5〜約350 bar、好ましくは約20〜約200 bar、より好ましくは約 50〜約100 barの圧力で、得られた溶液に注入する。

前形成については、
３０体積％〜９９体積％の水素、
１体積％〜７０体積％の一酸化炭素および
０体積％〜５体積％のさらなる気体
（体積％で示すデータは、合計して最高で１００体積％となる）
を含む混合ガスを用いるのが好ましい。

前形成については、おおよそ
40〜80体積%の水素、
20〜60体積%の一酸化炭素および
０体積％〜５体積％のさらなる気体
（体積％で示すデータは、合計して１００体積％となる）
を含む混合ガスを用いるのが特に好ましい。

前形成に特に好ましい混合ガスは、合成ガスとして知られるものであり、一般的に、約35〜55体積%の一酸化炭素および水素ならびに微量のさらなるガスから成る。

本発明に係る触媒の前形成は一般的に、約25℃〜約100℃、好ましくは約40℃〜約80℃の温度にて実施する。不斉水素化すべき基質の存在下にて前形成する場合、水素化する二重結合の異性化が厄介な程度生じないように、温度を有利に選択する。前形成は、一般的に、約1時間〜約24時間後、しばしば約1時間〜約12時間後に完了する。

任意に実施される前形成の後、選択した基質の不斉水素化を、本発明に従って実施する。先行する前形成の後は、選択した基質を一般に、さらなる一酸化炭素の供給の有無にかかわらず良好に実施することができる。先行する前形成が省かれた場合、本発明に係る不斉水素化は、反応系にさらに供給された一酸化炭素の存在下にて実施すべきである。特に有利には、記載される様に前形成を行い、さらなる一酸化炭素を、不斉水素化の間、反応混合物に供給する。

さらなる一酸化炭素の添加は、様々な方法で行うことができ、例えば、一酸化炭素を、不斉水素化に用いられる水素に加えても良いし、または反応溶液に直接的にガス状で計量しながら供給しても良い。さらに、例えば、一酸化炭素を容易に放出する反応混合物（例えば、ホルメートまたはオキサリル化合物）に化合物を加えることもできる。

一酸化炭素を、不斉水素化に用いる水素に添加するのが好ましい。用いる水素中の一酸化炭素の割合は一般的に、約100〜約10000 ppm、好ましくは約500〜約5000 ppm、より好ましくは約600〜約3000 ppmである。

本発明に係る不斉水素化は、約1〜約300 bar、好ましくは約10〜約100 bar、特に約50〜約100 barの圧力で、一般に、約0℃〜約100℃、好ましくは約0℃〜約30℃、特に約10℃〜約30℃の温度にて有利に行う。

本発明に係る不斉水素化を実施するために用いる溶媒の選択は、重要ではない。好適な溶媒は例えば、本発明に係る前形成の効率に関して言及した溶媒である。特に有利には、好適な場合には、事前に実施した前形成と同一の溶媒中で、不斉水素化を実施する。

本発明による方法は、三級アミンの添加の有無にかかわらず、良好に実施することができる。本発明による方法を、追加の三級アミンの非存在下（すなわち、追加の三級アミンを添加することなく）または、触媒量のみの追加の三級アミンの存在下にて実施するのが好ましい。

本発明に係る不斉水素化を実施するための好適な反応容器は原則的に、上記の条件、特に圧力および温度下において反応を可能とするもの全てであり、水素化反応に好適なもの、例えば、オートクレーブ、管型反応装置、気泡塔反応器などである。

有利には、反応は、反応混合物中に標的化合物が所望される生成量で、かつ所望される光学活性（すなわち、所望される鏡像異性体過剰率 (ee)）を有していることが、当業者による通常の分析(例えば、クロマトグラフィー法)によって判断された場合に終了する。一般的に、水素化は、約1〜約150時間、しばしば約2〜約24時間後に完了する。

本発明による方法は、光学活性カルボニル化合物、特に光学活性なアルデヒドを、高い収率および鏡像異性体過剰率で生じることに成功する。一般に、所望される不斉水素化化合物は、少なくとも 80%ee、しばしば約85〜約99%eeの鏡像異性体過剰率で得られる。達成可能な最大鏡像異性体過剰率は、用いられる基質の純度、特に、水素化される二重結合の異性体純度に依存しうる点に留意すべきである。

したがって、好適な開始物質は特に、E/Z 二重結合異性体に関して、異性体の割合が少なくとも約90:10、好ましくは少なくとも約95:5であるものである。

本発明による方法は、用いられる均一系触媒が反応系にさらに導入された一酸化炭素によって安定化される点で注目に値し、かかる一酸化炭素は、第1に触媒の寿命を著しく増大させ、そして、第2に均一系触媒の再利用を可能にする。

例えば、得られた反応生成物を、反応混合物より、それ自体当業者に公知である方法、例えば、蒸留によって取り出すことができ、そして残存する触媒は、適切な場合には繰り返される前形成後に、さらなる反応に用いることができる。

したがって、本発明による方法は、バッチ式、半連続的、または連続的に行うことができ、特に工業規模での反応に好適である。

本発明による方法の特に好ましい実施形態において、それぞれ最大で約5モル％、好ましくは最大で約2モル％の特定の二重結合異性体を含むネラールまたはゲラニアールを、光学活性なシトロネラールに変換する。触媒を形成するために、反応混合物中に可溶性であるロジウム化合物、特にRh(OAc)₃、[Rh(cod)Cl]₂、Rh(CO)₂acac、[Rh(cod)OH]₂、[Rh(cod)OMe]₂、Rh₄(CO)₁₂またはRh₆(CO)₁₆を、約1:1〜約1:4のモル比で、キラルリガンド、(R,R)−キラホス（chiraphos）または(S,S)−キラホス（chiraphos）(それぞれ、(2R,3R)−(+)−2,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタンおよび(2S,3S)−(−)−2,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン)として用いるのが好ましい。本発明による方法の特に好ましい実施形態において、最大で約5モル％、好ましくは最大で約2モル%のゲラニアールを含むネラールを、Rh(OAc)₃、[Rh(cod)Cl]₂、Rh(CO)₂acac、[Rh(cod)OH]₂、[Rh(cod)OMe]₂、Rh₄(CO)₁₂またはRh₆(CO)₁₆ および(R,R)−キラホス（chiraphos）の存在下で、D−シトロネラールに変換する。上記条件下にて触媒を前形成し、その後、約600〜約3000 ppmの一酸化炭素を含む水素の存在下にて不斉水素化を実施するのが好ましい。好ましい実施形態において、有利には溶媒の追加が省かれ、上記反応を、溶液媒体として、変換される基質または生成物、および適切な場合には高沸点副産物中にて実施する。本発明により安定化された均一系触媒を再利用またはリサイクルすることによって、連続的に反応を行うことが特に好ましい。

本発明のさらなる態様は、本発明による方法により製造された光学活性なシトロネラールを用いて光学活性なメントールを製造する方法に関する。光学活性なシトロネラールより開始する光学活性なメントールの製造法が知られている。本発明との関連において重要なことは、例えば、EP−A 1 225 163に記載されるように、光学活性なイソプレゴールへの光学活性なシトロネラール環化である。

本発明により製造された光学活性なシトロネラールは、式 (XIII)のL−メタノールの製造について以下に図式的に示されるように、好適な酸、特にルイス酸の存在下にて環化され、式(XII)のL−イソプレゴールを生じ、その後、水素化されL−メタノールを生じうる。

したがって、本発明のさらなる態様は、本発明による方法によって製造された光学活性なシトロネラールを、光学活性なメントールを製造するために使用することに関する。特に、本発明は、本発明による方法によって製造されたD−シトロネラールを光学活性なL−メタノールを製造するために使用することに関する。

以下の実施例は、本発明を例示するのであって、いかなる場合においても本発明を損なうものではない。

実施例１：一酸化炭素の存在下におけるcis−シトラールの不斉水素化
17.9 mgのRh(CO)₂acacおよび38.5 mgの (R,R)−キラホス（chiraphos）を、保護ガス雰囲気下にて、20 gのトルエンに溶解し、一酸化炭素および水素の混合物 (1:1, vol./vol.)を用いて予め3回パージした100 mlのオートクレーブに移した。この混合物を、8 barの1:1 CO/H₂圧下にて、60℃で3時間攪拌し、その後室温まで冷ました。その後、圧力ロックにより、10.94 gのネラール(ネラール/ゲラニアール二重結合異性体の割合 = 99.1:0.9; 基質/触媒の割合 = 1000) を15 barのH₂を用いて注入した。反応圧を、水素を注入することによって80 bar に調節した。CO分圧を減少させるために、圧力を3回下げて8 bar にして、水素を注入して3回圧力を上げて80 barにし、3時間後、もう一度8 barまで下げた。18時間後、ガスクロマトグラフィーを用いて、転化率が99.9%であり、D−シトロネラールの収率が99.8%（光学純度90% ee）であると測定された。

実施例 2:一酸化炭素の存在下におけるネラールの不斉水素化
17.0 mgの Rh(CO)₂acacおよび43.8 mgの (R,R)−キラホス（chiraphos）を、0.8 mlの THFに溶解し、80 barの合成ガス (H₂/CO = 1:1, vol./vol.)下にて60℃で8 時間、オートクレーブ中にて攪拌した。その後、39.00 gのネラール(ネラール/ゲラニアール二重結合異性体の割合= 95.2:4.8; 基質/触媒の割合 = 4000) を、溶解し、1:1 CO/H₂ (vol./vol.)を用いて予め3回パージした100 ml のオートクレーブに触媒溶液と共に入れた。反応圧を1000 ppmの一酸化炭素を含む水素ガスを注入することによって80 barに調節した。144時間後、転化率が84.3%であり、D−シトロネラールの収率が80.9%（光学純度64% ee）であると、ガスクロマトグラフィーによって測定された。

実施例 3:触媒の再利用によるネラールの不斉水素化
23.7 mgの Rh(CO)₂acacおよび55.7 mgの (R,R)−キラホス（chiraphos）を、保護ガス雰囲気下にて24 gの THF中に溶解し、予め1:1 CO/H₂ (vol./vol.)を用いて3回パージした100 mlのオートクレーブに入れた。この混合物を、80 barの1:1 CO/H₂圧下にて、60℃で3時間攪拌した。その後、この混合物を室温まで冷まし8 barの1:1 CO/H₂圧まで減圧した。圧力ロックにより、13.2 gのネラール(ネラール/ゲラニアール二重結合異性体の割合= 99.4:0.6) を、15 barのH₂を用いて注入した。反応圧を、水素を注入することによって80 barに調節した。CO分圧を減少させるために、圧力を5回下げて8 barにして、水素を注入することによって、圧力を5回、80 bar まで上げた。頭隙におけるCO の含有量はガスクロマトグラフィーによって測定したところ、510ppmであった。それぞれ20時間および40時間後に、13.20 gおよび19.80 gのさらなるネラールを加えた。66時間後、転化率が75.8%であり、D−シトロネラールの収率が72.8%（光学純度87% ee）であると、ガスクロマトグラフィーによって測定された。D−シトロネラールの収率に基づくターンオーバーの総数は、1030であった。

実施例 4: 生成物の蒸留および触媒の再利用の間のcis−シトラールの不斉水素化
8.4 mgの Rh(CO)₂acacおよび21.6 mgの (R,R)−キラホス（chiraphos）を、0.8 mlの THF中に溶解し、80 barの合成ガス (H₂/CO = 1:1, vol./vol.)下にて、60℃で8時間、オートクレーブ中にて撹拌した。その後、9 gのネラール(ネラール/ゲラニアール二重結合異性体の割合= 95.2:4.8) を、オートクレーブに入れた。反応圧を、1000 ppmの一酸化炭素を含む水素ガスを注入することによって80barに調節した。24時間後、99%の転化率を達成し、得られたD−シトロネラールのeeは83%であった。

生成物を蒸留した後、さらに8.5 gのネラール(ネラール/ゲラニアール二重結合異性体の割合 = 95.2:4.8) を加え、そして1000 ppmの一酸化炭素を含む、圧力が80 barである水素ガス下にて48時間、水素化を行った。転化率は36%であった。得られたD−シトロネラールのeeは、54%であった。

生成物を再度蒸留した後、さらに6.8 gのネラール(ネラール/ゲラニアール二重結合異性体の割合 = 95.2:4.8) を加え、そして1000 ppmの一酸化炭素を含む、圧力が80 barである水素ガス下にて72時間、水素化を行った。転化率は13%であった。得られたD−シトロネラールee は、30%であった。

D−シトロネラールの収率に基くターンオーバーの総数は、2312であった。

実施例 5:前形成、生成物の除去および触媒の再利用によるネラールの不斉水素化
30 mgの Rh(CO)₂acacおよび75 mgの (R,R)−キラホス（chiraphos）を3 mlのTHFに溶解し、80 barの合成ガス (H₂/CO = 1:1, vol./vol)の存在下、20時間、60℃にてオートクレーブ中で撹拌した。その後、37 gのネラール(ネラール/ゲラニアール二重結合異性体の割合 = 96.6:3.4)を加え、この溶液を、1:1 CO/H₂ (vol./vol.)を用いて予め 3回パージした100 mlのオートクレーブに入れた。反応圧を、1000 ppmの一酸化炭素を含む水素ガスを注入することによって80 barに調節した。24時間後、99%を超える転化率を達成した。得られたD−シトロネラールのeeは、87%であった。

生成物を蒸留した後、蒸留残渣を、THFで希釈し、合成ガス (H₂/CO = 1:1)の存在下、80 barの圧力下にて、20時間、60℃でオートクレーブ中にて撹拌した。その後、さらに32 gのネラール(ネラール/ゲラニアール二重結合異性体の割合 = 96.6:3.4) を加え、そして、1000 ppmの一酸化炭素を含む、80 barの水素ガス下にて、24時間、水素化を行った。転化率は、99%を超えた。得られたD−シトロネラールのeeは、87%であった。

生成物を再度蒸留した後、その蒸留残渣を、THFで希釈し、80 barの合成ガス (H₂/CO = 1:1)の存在下にて、20時間、60℃にて、オートクレーブ中で撹拌した。その後、さらに32.96 gのネラール(ネラール/ゲラニアール二重結合異性体の割合 = 96.6:3.4)を加え、1000 ppmの一酸化炭素を含む、80barの水素ガス下にて、24時間、水素化を行った。転化率は、90%であった。得られたD−シトロネラールの光学純度は、88%eeであった。

実験を、33 gのネラール(ネラール/ゲラニアール二重結合異性体の割合= 96.6:3.4)を加えて、再度繰り返した。17%の転化率で、89% eeの光学純度を有するD−シトロネラールを得た。

D−シトロネラールの全収率に基くターンオーバーの総数は、4975であった。

実施例 6:ネラールの連続的な不斉水素化
連続的な実験室の装置に、2.13 gのRh(CO)₂acacと6.00 gの (R,R)−キラホス（chiraphos）を含む70 gのTHFおよび60 gの Oxo oil 9N (BASF Aktiengesellschaft)の溶液を、60℃、80bar の1:1 CO/H₂ (vol./vol.)圧力下にて、20時間予め撹拌し、そして170 gのネラール(ネラール/ゲラニアール二重結合異性体の割合がおよそ95:5)を入れ、その後、装置の前形成反応器中の混合ガスを、水素(80 bar)中の一酸化炭素が10000 ppm に、そして温度が60℃になるように調節した。水素化反応器中に、水素中の一酸化炭素が1000 ppmの混合ガス(80 bar)と温度25℃を確立した。

新たな反応物質の供給は、6 g/時間に調節した。生成物含有画分を、減圧下にて継続的に蒸留し、装置の中身が、実質的に一定となるようにした。19日間の間に、6.01 mol (927.7 g)のD−シトロネラールを得た。D−シトロネラールの収率に基くターンオーバーの総数は、10914である。

実施例 7:一酸化炭素の存在下における3−メチルシクロペンタ−2−エノンの不斉水素化
0.3049 gの Rh(CO)₂acacおよび0.7767 gの (R,R)−キラホス（chiraphos）を、保護ガス雰囲気下にて15 gのテトラヒドロフラン中に溶解し、一酸化炭素と水の混合物(1:1, vol./vol.)を用いて予め3回パージした100 mlのオートクレーブに移した。この混合物を、1:1 CO/H₂が8 bar の圧力下にて、60℃で24時間撹拌し、その後室温まで冷ました。得られたストック溶液より、その2.48 gを保護ガス雰囲気下にて取り出し、35 mlのテトラヒドロフランに溶解した。注射器によって、2.0 gの 3−メチルシクロペンタ−2−エノンを加え、この混合物を、50℃、2000 ppmの一酸化炭素を含む、60 barの水素ガス下にて、21時間撹拌した。3−メチルシクロペンタノンへの転化率は99%であった。鏡像異性体過剰率は87%であった。

比較例 1:ネラールの不斉水素化
12.3 mgの Rh₄(CO)₁₂ および31.5 mgの (S,S)−キラホス（chiraphos）を、保護ガス雰囲気下にて15 gのトルエン中に溶解し、H₂を用いて予め3回パージした100 mlのオートクレーブに移した。この混合物を、1.5 barのH₂ 下にて1.5時間撹拌し、標準的な圧力まで減圧し、そして15 gのトルエンに溶解した1 gのネラール(ネラール/ゲラニアール二重結合異性体の割合 = 98.7:1.3; 基質/触媒の割合 = 100)を、注射器によって加えた。反応圧を、水素を注入することによって90 barに調節した。ガスクロマトグラフィー反応モニタリングは、15時間後に完全な変換を示し、また、ガスクロマトグラフィーによって、L−シトロネラールの収率が98%（光学純度96% ee）であると測定された。

Claims

反応混合物中に可溶性でありかつ少なくとも１個の一酸化炭素リガンドを有する光学活性な遷移金属触媒の存在下にて、α,β−不飽和カルボニル化合物を不斉水素化することによって、光学活性カルボニル化合物を製造するための方法であって、一酸化炭素および水素を含む混合ガスを用いて前記触媒を前処理する工程、および／または前記反応混合物にさらに供給した一酸化炭素の存在下で不斉水素化を行う工程、を含み、
前記光学活性カルボニル化合物が、式（Ｉ）：

（式中、
R ¹ 、R ² 基はそれぞれ、1〜25個の炭素原子を有し、場合によって、１個または複数のエチレン性二重結合ならびに／またはOR ⁴ 、NR ⁵ R ⁶ 、ハロゲン、C ₆ −C ₁₀ −アリールおよびC ₃ −C ₉ −ヘタリール置換基からなる群から選択される１個もしくは複数の同一もしくは異なる置換基を有していてもよい非分岐状、分岐状または環状アルキル基であり、R ³ と一緒になって、５員〜２５員環を形成していてもよく、ただし、R ¹ とR ² は異なるものであり、
R ³ 基は、水素、または1〜25個の炭素原子を有し、場合によって、１個もしくは複数のエチレン性二重結合ならびに／またはOR ⁴ 、NR ⁵ R ⁶ 、ハロゲン、C ₆ −C ₁₀ −アリールおよびC ₃ −C ₉ −ヘタリール置換基からなる群から選択される１個もしくは複数の同一もしくは異なる置換基を有していてもよい非分岐状、分岐状もしくは環状アルキル基であるか、あるいはOR ⁷ またはNR ⁸ R ⁹ であり
ここで、
R ⁴ 、R ⁵ 、R ⁶ はそれぞれ独立して水素、C ₁ −C ₆ −アルキル、C ₆ −C ₁₀ −アリール、C ₇ −C ₁₂ −アラルキルまたはC ₇ −C ₁₂ −アルキルアリールであり、
また、R ⁵ とR ⁶ は一緒になって、NまたはOによって中断されていてもよい2〜5個の炭素原子を有するアルキレン鎖であってもよく、
R ⁷ 、R ⁸ はそれぞれ、1〜25個の炭素原子を有し、場合によって、１個または複数のエチレン性二重結合ならびにOR ⁴ 、NR ⁵ R ⁶ 、ハロゲン、C ₆ −C ₁₀ −アリールおよびC ₃ −C ₉ −ヘタリール置換基からなる群から選択される１または複数の同一または異なる置換基を有していてもよい非分岐状、分岐状または環状アルキル基であり、そしてR ¹ またはR ² と一緒になって、５員〜２５員環を形成していてもよく、
R ⁹ は水素、C ₁ −C ₆ −アルキル、C ₆ −C ₁₀ −アリール、C ₇ −C ₁₂ −アラルキルまたはC ₇ −C ₁₂ −アルキルアリールであり、
＊は、不斉炭素原子を示す）
で表される光学活性カルボニル化合物であり、
前記α,β−不飽和カルボニル化合物が、式（ＩＩ）：

（式中、R ¹ 〜R ³ 基はそれぞれ、上に定義されるものと同様である）
のα,β−不飽和アルデヒドまたはケトンである、上記方法。
光学活性なアルデヒドまたはケトンを、α,β−不飽和アルデヒドまたはケトンを不斉水素化することによって製造するための、請求項１に記載の方法。
式（ＩＩＩ）：

（式中、
R¹⁰は、2〜25個の炭素原子を有し、場合によって、1〜5個のエチレン性二重結合を有していてもよい非分岐状または分岐状アルキル基であり、
＊は、不斉炭素原子を示す）
で表される光学活性なアルデヒドを、式（ＩＶ）または（Ｖ）：

（式中、R¹⁰基は上に定義されたものと同様である）
で表されるα,β−不飽和アルデヒドを不斉水素化することによって製造するための、請求項２に記載の方法。
式（ＶＩ）：

で表される光学活性なシトロネラールを、式（ＶＩＩ）のネラールまたは式（ＶＩＩＩ）のゲラニアール：

を不斉水素化することによって、製造するための請求項３に記載の方法。
D−シトロネラールを、ネラールを不斉水素化することによって製造するための、請求項４に記載の方法。
反応混合物中に可溶な少なくとも１種の遷移金属化合物と、少なくとも１個のリン原子および／またはヒ素原子を有する光学活性なリガンドとを反応させることによって得ることができる遷移金属触媒を用いる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
用いられる光学活性なリガンドが、一般式（ＩＸ）、（Ｘ）または（ＸＩ）：

（式中、
R¹¹、R¹²はそれぞれ独立して、1〜20個の炭素原子を有し、場合によって、１個以上、一般に１〜約４個のエチレン性二重結合ならびに／またはOR¹⁹、NR²⁰R²¹、ハロゲン、C₆−C₁₀−アリールおよびC₃−C₉−ヘタリール置換基からなる群から選択される１個以上、一般に１〜約４個の同一もしくは異なる置換基を有していてもよい非分岐状、分岐状または環状アルキル基であり、またR¹¹とR¹²は一緒になって、１個以上、一般に1または2個の酸素原子を含む得る４員〜２０員環を形成していてもよく、
R¹³、R¹⁴はそれぞれ独立して、水素または直鎖もしくは分岐状C₁−C₄−アルキルであり、
R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸はそれぞれ、C₆−C₁₀−アリールであり、それぞれ場合によって、C₁−C₄−アルキル、C₆−C₁₀−アリール、C₁−C₄−アルコキシおよびアミノ置換基からなる群から選択される１個以上、一般に1〜8個、好ましくは1〜4個の置換基を有していてもよく、
R¹⁹、R²⁰、R²¹はそれぞれ独立して、水素、C₁−C₄−アルキル、C₆−C₁₀−アリール、C₇−C₁₂−アラルキルまたはC₇−C₁₂−アルキルアリールであり、ここで、R²⁰、R²¹は一緒になって、2〜5個の炭素原子を有し、NまたはOによって中断されていてもよいアルキレン鎖であってもよい）
で表されるものである、請求項６に記載の方法。
遷移金属化合物が、元素周期表の第ＶＩＩＩ族の遷移金属の化合物である、請求項６または７に記載の方法。
金属ロジウムまたはイリジウムの化合物を用いる、請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法。
２個のリン原子を含む光学活性なリガンドを用いる、請求項６〜９のいずれか１項に記載の方法。
触媒を一酸化炭素および水素を含む混合ガスを用いて前処理し、不斉水素化を反応混合物にさらに供給した一酸化炭素の存在下にて行う、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
触媒を、
３０体積％〜９９体積％の水素、
１体積％〜７０体積％の一酸化炭素、および
０体積％〜５体積％のさらなる気体
（体積％で示すデータは、合計して１００体積％となる）
を含む混合ガスによって前処理する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
100〜10000 ppmの一酸化炭素を含む水素を、不斉水素化に用いる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
不斉水素化を、10〜100 barの圧力にて行う、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
連続して行われる、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
光学活性なメントールを製造するための方法であって、
ａ）請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法により光学活性なシトロネラールを製造する工程、
ｂ）工程ａ）で得られた光学活性なシトロネラールを環化し、光学活性なイソプレゴールを得る工程、および
ｃ）工程ｂ）で得られた光学活性なイソプレゴールを水素化し、光学活性なメントールを得る工程、
を含む、上記方法。