NO327147B1 - Fremgangsmate for fremstilling av optisk aktiv alkohol - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av optisk aktiv alkohol Download PDFInfo
- Publication number
- NO327147B1 NO327147B1 NO20013643A NO20013643A NO327147B1 NO 327147 B1 NO327147 B1 NO 327147B1 NO 20013643 A NO20013643 A NO 20013643A NO 20013643 A NO20013643 A NO 20013643A NO 327147 B1 NO327147 B1 NO 327147B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- optically active
- groups
- methyl
- substituents
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- -1 alcohol compound Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N Diphosphine Natural products PP VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000012327 Ruthenium complex Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 3
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000003303 ruthenium Chemical class 0.000 claims description 8
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 3
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 7
- 125000006732 (C1-C15) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RZZDRSHFIVOQAF-UHFFFAOYSA-N [4-(5-diphenylphosphanyl-1,3-benzodioxol-4-yl)-1,3-benzodioxol-5-yl]-diphenylphosphane Chemical compound C=12OCOC2=CC=C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=1C1=C2OCOC2=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RZZDRSHFIVOQAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N p-cymene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- GCJNKUVNVDUAOL-UHFFFAOYSA-N dimethyl 3-oxooctanedioate Chemical compound COC(=O)CCCCC(=O)CC(=O)OC GCJNKUVNVDUAOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UKKQXJNTICLENY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxooctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)CC(=O)OC UKKQXJNTICLENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- FQKGSCOHCDSKAC-UHFFFAOYSA-N 4-[3-cyanopropyl(dimethoxy)silyl]butanenitrile Chemical compound N#CCCC[Si](OC)(CCCC#N)OC FQKGSCOHCDSKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WRGLZAJBHUOPFO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxo-3-phenylpropanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 WRGLZAJBHUOPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTMSEOVTDVSPDO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxo-4-phenylbutanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)CC1=CC=CC=C1 DTMSEOVTDVSPDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PWZKOFYOGUYABL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-3-oxobutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)CC(=O)CN PWZKOFYOGUYABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYOAQGPOQKYOMS-UHFFFAOYSA-N methyl 6-methyl-3-oxoheptanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)CCC(C)C OYOAQGPOQKYOMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- HBIHVBJJZAHVLE-UHFFFAOYSA-L dibromoruthenium Chemical compound Br[Ru]Br HBIHVBJJZAHVLE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- DXUTWLTWGKEWJA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-4-phenylmethoxybutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)COCC1=CC=CC=C1 DXUTWLTWGKEWJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CCl OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- IOGISYQVOGVIEU-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyrrolidin-2-one Chemical compound OC1CNC(=O)C1 IOGISYQVOGVIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- OMSUIQOIVADKIM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxybutyrate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)O OMSUIQOIVADKIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000008204 material by function Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- QOQWSGSXXQSUOD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxodecanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC(=O)OC QOQWSGSXXQSUOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MELCHBVBYGSSOC-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-carboximidamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=N)N)=CC=CC2=C1 MELCHBVBYGSSOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIZFOAZSELZFAS-UHFFFAOYSA-M (4-ethoxy-2,4-dioxobutyl)-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)CC(=O)C[N+](C)(C)C PIZFOAZSELZFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QXZCJFXZYAZKET-UHFFFAOYSA-M (4-methoxy-2,4-dioxobutyl)-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].COC(=O)CC(=O)C[N+](C)(C)C QXZCJFXZYAZKET-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Natural products CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOFAGNLBCJWEOE-UHFFFAOYSA-N Benzyl acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WOFAGNLBCJWEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REIYHFWZISXFKU-UHFFFAOYSA-N Butyl acetoacetate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C)=O REIYHFWZISXFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COFXQXFQLLZKSI-SZOUEMSFSA-N Cl.CCCCCCCCCCCCCCC(N)[C@@H](O)CC(=O)OC Chemical compound Cl.CCCCCCCCCCCCCCC(N)[C@@H](O)CC(=O)OC COFXQXFQLLZKSI-SZOUEMSFSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3-oxo-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LDLDJEAVRNAEBW-UHFFFAOYSA-N Methyl 3-hydroxybutyrate Chemical compound COC(=O)CC(C)O LDLDJEAVRNAEBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- VIQYYDLSPZAIJW-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-hydroxybutanoate Chemical compound CC(O)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VIQYYDLSPZAIJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- RRSCGNXXNRAXJC-UHFFFAOYSA-N bis(4-methylphenyl)phosphane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1PC1=CC=C(C)C=C1 RRSCGNXXNRAXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- DHCWLIOIJZJFJE-UHFFFAOYSA-L dichlororuthenium Chemical compound Cl[Ru]Cl DHCWLIOIJZJFJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZTNHBZUIYVZGPW-UHFFFAOYSA-N diethyl 3-oxooctanedioate Chemical compound CCOC(=O)CCCCC(=O)CC(=O)OCC ZTNHBZUIYVZGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AURDEIRAXXTASQ-MRVPVSSYSA-N dimethyl (3r)-3-hydroxyoctanedioate Chemical compound COC(=O)CCCC[C@@H](O)CC(=O)OC AURDEIRAXXTASQ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- ZAJNMXDBJKCCAT-YFKPBYRVSA-N ethyl (3s)-4-chloro-3-hydroxybutanoate Chemical compound CCOC(=O)C[C@H](O)CCl ZAJNMXDBJKCCAT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- DVIBDQWVFHDBOP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxy-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)C1=CC=CC=C1 DVIBDQWVFHDBOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLEUEWWJJFKNON-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxy-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)CC1=CC=CC=C1 VLEUEWWJJFKNON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQNMHSDHTABSRE-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxy-6-methylheptanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)CCC(C)C RQNMHSDHTABSRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXMQDLALLIBVJR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxoheptadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(=O)CC(=O)OCC DXMQDLALLIBVJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKRVECBFDMVBPU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxoheptanoate Chemical compound CCCCC(=O)CC(=O)OCC UKRVECBFDMVBPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXZGIZYCPLIFIX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxohexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)CC(=O)OCC PXZGIZYCPLIFIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQWWVLVLVYYYDT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxohexanoate Chemical compound CCCC(=O)CC(=O)OCC KQWWVLVLVYYYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZBPLVTKYAPOF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxononanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)CC(=O)OCC ZQZBPLVTKYAPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRIODMROVCTKJW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxooctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)CC(=O)OCC SRIODMROVCTKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGRJFGCEOYRREO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxooctanoate Chemical compound CCCCCC(=O)CC(=O)OCC YGRJFGCEOYRREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDRCONFHWYGWFI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CC UDRCONFHWYGWFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQTNJLRLUQMQEL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxotetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)CC(=O)OCC WQTNJLRLUQMQEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNJWFWLORYAYLC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxotridecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC(=O)CC(=O)OCC BNJWFWLORYAYLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRLCEXBJBBTQIR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(dimethylamino)-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CN(C)C SRLCEXBJBBTQIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAJNMXDBJKCCAT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-3-hydroxybutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)CCl ZAJNMXDBJKCCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- QNZLAXONNWOLJY-UHFFFAOYSA-N hexyl 3-oxobutanoate Chemical compound CCCCCCOC(=O)CC(C)=O QNZLAXONNWOLJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006459 hydrosilylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- VDXBZMPUYFGXRS-MRVPVSSYSA-N methyl (3r)-3-hydroxy-6-methylheptanoate Chemical compound COC(=O)C[C@H](O)CCC(C)C VDXBZMPUYFGXRS-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- XIGHAQIRKIFLFB-GOSISDBHSA-N methyl (3r)-3-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)CC(=O)OC XIGHAQIRKIFLFB-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- UOZZAMWODZQSOA-CQSZACIVSA-N methyl (3r)-3-hydroxytetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@@H](O)CC(=O)OC UOZZAMWODZQSOA-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- VZHHCQFCDCJKIX-VIFPVBQESA-N methyl (3s)-3-hydroxy-3-phenylpropanoate Chemical compound COC(=O)C[C@H](O)C1=CC=CC=C1 VZHHCQFCDCJKIX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KUWWVYHNMGLJKE-JTQLQIEISA-N methyl (3s)-3-hydroxy-4-phenylbutanoate Chemical compound COC(=O)C[C@@H](O)CC1=CC=CC=C1 KUWWVYHNMGLJKE-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- CCZLIOHIMSFAIF-NSHDSACASA-N methyl (3s)-3-hydroxy-4-phenylmethoxybutanoate Chemical compound COC(=O)C[C@H](O)COCC1=CC=CC=C1 CCZLIOHIMSFAIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- UOZZAMWODZQSOA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxytetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)CC(=O)OC UOZZAMWODZQSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGJHWQHYAQUXCK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxo-4-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DGJHWQHYAQUXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLUIJYAEOVJVJS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxo-4-phenylmethoxybutanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)COCC1=CC=CC=C1 BLUIJYAEOVJVJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHTQHJAYSZFNSI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxododecanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)CC(=O)OC FHTQHJAYSZFNSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBOBPQAONAMWMU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxoheptadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(=O)CC(=O)OC BBOBPQAONAMWMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZTKGERSDUGZPQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxoheptanoate Chemical compound CCCCC(=O)CC(=O)OC CZTKGERSDUGZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEEDRMFBAHHVQI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxohexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)CC(=O)OC OEEDRMFBAHHVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFOVMRZNFRWGGW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxononanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)CC(=O)OC SFOVMRZNFRWGGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKLCWZMIZHQGFV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxooctanoate Chemical compound CCCCCC(=O)CC(=O)OC YKLCWZMIZHQGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJMIXEAZMCTAGH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxopentanoate Chemical compound CCC(=O)CC(=O)OC XJMIXEAZMCTAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGQBBYDQFRXTMY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxotridecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC(=O)CC(=O)OC MGQBBYDQFRXTMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFLMYYLFSNEOOT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)CCl HFLMYYLFSNEOOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGBPKJFJAVDUNC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methoxy-3-oxobutanoate Chemical compound COCC(=O)CC(=O)OC QGBPKJFJAVDUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJMVWOGIMJYNT-UHFFFAOYSA-N octyl 3-hydroxybutanoate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)CC(C)O OCJMVWOGIMJYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKYDDBGYKFPTGF-UHFFFAOYSA-N octyl 3-oxobutanoate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)CC(C)=O IKYDDBGYKFPTGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- IDZAUPYMMSSVHP-UHFFFAOYSA-N pentyl 3-oxobutanoate Chemical compound CCCCCOC(=O)CC(C)=O IDZAUPYMMSSVHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMVQPDHYQQDAJA-UHFFFAOYSA-N phosphane;ruthenium Chemical compound P.P.[Ru] QMVQPDHYQQDAJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVIIRWAJDFKJMJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)CC(C)=O GVIIRWAJDFKJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHGFMVMDBNLMKT-UHFFFAOYSA-N propyl 3-oxobutanoate Chemical compound CCCOC(=O)CC(C)=O DHGFMVMDBNLMKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- JKUYRAMKJLMYLO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C JKUYRAMKJLMYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/39—Preparation of carboxylic acid esters by oxidation of groups which are precursors for the acid moiety of the ester
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte for fremstilling av en optisk aktiv alkohol. Mere spesielt vedrører oppfinnelsen en ny fremgangsmåte som er egnet for den praktiske fremstillingen av en optisk aktiv p-hydroksy-syreforbindelse som er anvendbar som et mellomprodukt for medisiner eller som et funksjonelt material osv.
Konvensjonelle kjente metoder for å syntetisere en optisk aktiv alkohoiforbindelse inkluderer 1) en metode hvor et enzym slik som en bakergjær anvendes og 2) en metode hvor et metallkompleks anvendes for å asymmetrisk hydrogenere en karbonylforbindelse. Spesielt, med hensyn til den sistnevnte metode for asymmetrisk hydrogenering, er det fremsatt en rekke forslag. Kjente eksempler derpå inkluderer: (1) en metode hvor en karbonylforbindelse med en funksjonell gruppe hydrogeneres asymmetrisk i nærvær av en optisk aktiv rutheniumkomplekskatalysator (R. Noyori, Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis, side 56-82 (1994)), (2) en metode hvor en 1,3-dikarbonylforbindelse hydrogeneres asymmetrisk ved hjelp av et ruthenium-difosfinkompleks (Tetrahedron Asymmetry, Vol.8, side 3327-3355 (1997)), (3) en metode for asymmetrisk hydrogenering ved anvendelse av et ruthenium-optisk aktivt fosfinkompleks (JP-B-6-99367) (betegnelsen "JP-B" som anvendt heri betyr en "gransket japansk patentpublika-sjon"), (4) en metode, hvor hydrogenoverføringsreduksjonsreak-sjonen av en karbonylforbindelse anvendes i nærvær av en asymmetrisk kompleks katalysator som omfatter ruthenium, rhodium eller iridium (Chem. Rev., Vol.92, side 1051-1069
(1992)), (5) en metode hvor en karbonylforbindelse hydrogeneres asymmetrisk ved hjelp av et nikkelkompleks modifisert med vinsyre (Yu Kagaku, side 828-831 (1980), og Y. Izumi, Advances in Catalysis, Vol. 32, side 215 (1983)), (6) en
metode hvor den asymmetriske hydrosilyleringsreaksjon av en karbonylforbindelse benyttes (J.D. Morrison, Asymmetric Synthesis, Vol.5, Kapittel 4 (1985), og J. Organomet. Chem.
Vol. 346, side 413-424 (1988)), (7) en metode hvor en karbonylforbindelse reduseres med et boran i nærvær av en asymmetrisk ligand (J. Chem. Soc, Perkin Trans. I, side 2039-2044 (1985), og J. Am. Chem. Soc, Vol.109 side 5551-5553 (1987)), og (8) en metode hvor en acetofenonforbindelse hydrogeneres asymmetrisk i nærvær av kaliumhydroksyd, et optisk aktivt diamin og en asymmetrisk rutheniumkomplekskatalysator (J. Am. Chem. Soc, Vol.117, side 2675-2676
(1995)).
De ovenfor angitte konvensjonelle metoder for å syntetisere en optisk aktiv alkohol har imidlertid de etterfølgende mangler. Syntesemetoden ved anvendelse av et enzym krever en komplisert prosedyre og er begrenset med hensyn til substrater som er anvendbare i reaksjonen. I tillegg er alkoholforbindelsene som kan oppnås ved metoden begrenset til dem med en spesifikk absolutt konfigurasjon. På den annen side har syntesemetodene ved anvendelse av en overgangs-metallkatalysator for asymmetrisk hydrogenering problemer med at reaksjonshastigheten er lav og at den optiske renhet til den optisk aktive alkoholforbindelse oppnådd ved hjelp av den asymmetriske hydrogenering av en p-ketoesterforbindelse er utilstrekkelig, skjønt forskjellige overgangsmetall-komplekskatalysatorer er blitt rapportert.
Særlig innen områdene medisiner og funksjonelle materialer, er det viktig å oppnå en optisk aktiv alkoholforbindelse med en spesifikk absolutt konfigurasjon og en høy optisk renhet og det har følgelig vært nødvendig å overvinne de ovennevnte problemer ved de konvensjonelle metoder.
Et formål med den foreliggende oppfinnelse er således å tilveiebringe en ny fremgangsmåte hvor en optisk aktiv alkoholforbindelse med en ønsket absolutt konfigurasjon og en høy optisk renhet kan oppnås gjennom den asymmetriske hydrogenering av en p-ketoesterforbindelse.
Under disse forhold har de foreliggende oppfinnere utført omfattende undersøkelser. Som et resultat har man funnet at når en p-ketoesterforbindelse hydrogeneres asymmetrisk ved hjelp av et rutheniummetallkompleks som har, som en lignand, et optisk aktivt [4,4'-bis-1,3-benzodioksol]-5,5<1->diylbis-(difenylfosfin) (heretter simpelthen også omtalt som "SEGPHOS"), hvorpå den tilsvarende optisk aktive alkohol med en høy optisk renhet oppnås. Som et resultat av videre omfattende studier av de foreliggende oppfinnere, er oppfinnelsen endelig blitt fullført.
Oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for å fremstille en optisk aktiv alkohol representert ved den etterfølgende generelle formel (III):
(hvori R<1> representerer en C1-C15 alkylgruppe som kan ha en eller flere substituenter (valgt fra halogenatomer, en hydroksylgruppe, en aminogruppe, aminogrupper beskyttet med en beskyttelsesgruppe, aminogrupper substituert med en eller flere C^ C^ lavere alkylgrupper, aminogrupper beskyttet med en mineralsyre eller en organisk syre, en benzyloksygruppe, C^-C^ lavere alkoksygrupper, C1-C4 lavere alkoksykarbonylgrupper og arylgrupper) eller en arylgruppe, og R<2> representerer en C^-Cg lavere alkylgruppe eller en benzylgruppe som kan ha en eller flere substituenter), som omfatter asymmetrisk hydrogenering av en p-ketoesterforbindelse representert ved den etter-følgende generelle formel (I): (hvori R<1> og R<2> er som definert i det foregående) i nærvær av minst ett rutheniumkompleks omfattende, som en ligand, en optisk aktiv tertiær difosfinforbindelse representert ved den etterfølgende generelle formel (II):
(hvori R<3><p>g R<4> hver, uavhengig, representerer en cykloalkylgruppe, en usubstituert eller substituert fenylgruppe eller en. femleddet heteroaromatisk ringrest).
Oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av den optisk aktive alkohol som omfatter å gjennomføre den asymmetriske hydrogeneringsreaksjon i nærvær av et spesifikt rutheniumkompleks.
I en utførelsesform av oppfinnelsen kan den optisk aktive alkohol fremstilles ved å gjennomføre den asymmetriske hydrogeneringsreaksjon i nærvær av en spesifikk syre.
Oppfinnelsen skal nå forklares detaljert i det etterfølgende.
Foretrukne eksempler på R<1> i p-ketoesterforbindelsen (I) for anvendelse som et utgangsmaterial for fremstilling av den optisk aktive alkohol ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen inkluderer C1-C15 alkylgrupper slik som metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, oktyl, decyl, undecyl, dodecyl og tridecyl, C^ C^ alkylgrupper med en eller flere substituenter (eksempler på substituentene inkluderer halogenatomer, hydroksyl, amino, aminogrupper beskyttet med en beskyttelsesgruppe (f.eks. acetyl, benzyloksykarbonyl eller t-butoksykarbonyl), aminogrupper beskyttet med en mineralsyre (f.eks. saltsyre, svovelsyre, bromsyre, fosfor-syre eller hydrojodsyre) eller med en organisk syre (f.eks. p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre eller eddiksyre), aminogrupper som er substituert med en eller flere Cx-C4 lavere alkylgrupper, Cx- C^ lavere alkoksygrupper slik som benzyloksy, metoksy, etoksy og t-butoksy, C-l-C^ lavere alkoksykarbonylgrupper slik som metoksykarbonyl og etoksykarbonyl og arylgrupper slik som fenyl, p-metoksyfenyl, p-tolyl og 2-naftyl), og arylgrupper slik som fenyl, p-metoksyfenyl, p-tolyl og 2-naftyl.
Foretrukne eksempler på R<2> i p-ketoesterforbindelsen (I) inkluderer alkylgrupper slik som metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl og oktyl og en benzylgruppe som kan ha en eller flere substituenter. Foretrukne eksempler på substituentene inkluderer metyl, etyl og metoksy.
Spesifikke eksempler på p-ketoesterforbindelsen (I)
inkluderer metylacetoacetat, etylacetoacetat, n-propyl-acetoacetat, isopropylacetoacetat, n-butylacetoacetat, t-butylacetoacetat, n-pentylacetoacetat, n-heksylacetoacetat, n-oktylacetoacetat, benzylacetoacetat, metyl-4-kloraceto-acetat, etyl-4-kloracetoacetat, metyl-3-oksopentanoat, metyl-3-oksoheksanoat, metyl-3-oksoheptanoat, metyl-6-metyl-3-oksoheptanoat, metyl-3-oksooktanoat, metyl-3-oksononanoat, metyl-3-oksodekanoat, metyl-3-oksoundekanoat, metyl-3-oksododekanoat, metyl-3-oksotridekanoat, metyl-3-oksotetra-dekanoat, metyl-3-oksopentadekanoat, metyl-3-oksoheksa-dekanoat, metyl-3-oksoheptadekanoat, metyl-3-oksookta-
dekanoat, etyl-3-oksopentanoat, etyl-3-oksoheksanoat, etyl-3-oksoheptanoat, etyl-3-oksooktanoat, etyl-3-oksononanoat, etyl-3-oksodekanoat, etyl-3-oksoundekanoat, etyl-3-oksodode-kanoat, etyl-3-oksotridekanoat, etyl-3-oksotetradekanoat, etyl-3-oksopentadekanoat, etyl-3-oksoheksadekanoat, etyl-3-oksoheptadekanoat, etyl-3-oksooktadekanoat, metylbenzoylacetat, etylbenzoylacetat, metyl-4-fenyl-3-oksobutanoat, metyl-4-benzyloksyacetoacetat, metyl-4-metoksyacetoacetat, dimetyl-3-oksooktandioat, dietyl-3-oksooktandioat, metyl^4-dimetylamino-3-oksobutanoat, etyl-4-dimetylamino-3-okso-butanoat, metyl-4-amino-3-oksobutanoathydroklorid, metyl-4-amino-3 -oksobutanoat-p-1oluensulfonat, metyl-4-amino-3 - oksobutanoatmetansulfonat, 3-(etoksykarbonyl)-2-oksopropyl-trimetylammoniumklorid, 3-(metoksykarbonyl)-2-oksopropyl-trimetylammoniumklorid og metyl-4-benzyloksykarbonylamino-3-oksobutanoat.
Den optisk aktive tertiære difosfinforbindelse for anvendelse i oppfinnelsen er representert ved den etterfølgende generelle formel (II):
(hvori R<3> og R<4> hver, uavhengig, representerer en cykloalkylgruppe, en usubstituert eller substituert fenylgruppe eller en femleddet heteroaromatisk ringrest). Foretrukne eksempler på cykloalkylgruppene representert ved R<3> og R<4 >inkluderer cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl. Foretrukne eksempler på de femleddede hetroaromatiske ringrester representert ved R<3> og R<4> inkluderer 2-furyl, 3-furyl, 2-benzofuryl og 3-benzofuryl. Eksempler på substituentene for de substituerte fenylgrupper inkluderer Cx- C5 lavere alkylgrupper, C1- C5 lavere alkoksygrupper, di(lavere alkyl)aminogrupper og halogenatomer. Betegnelsen "lavere alkyl" som anvendt heri betyr alkylgrupper med 1 til 5 karbonatomer.
Som foretrukne forbindelser representert ved den generelle formel (II) er forbindelser representert ved formel (X):
(hvori R<5> og R<6> hver, uavhengig, representerer et hydrogenatom, en C1-C4 alkylgruppe eller en C^-C^ alkoksygruppe, og R<7> representerer et hydrogenatom, en C1-C4 alkylgruppe, en Cx- C± alkoksygruppe eller en d±{ Cx- CA alkyl)aminogruppe).
Mere foretrukket er forbindelser representert ved formel
(XI) :
(hvori R<8> og R<9> er like og representerer hver et hydrogenatom, t-butyl, n-butyl, n-propyl, isopropyl, etyl eller metyl, og R<10> representerer et hydrogenatom, t-butoksy, isopropoksy, etoksy eller metoksy).
Den optisk aktive tertiære difosfinforbindelse som beskrevet over er kjent og kan syntetiseres ved f.eks. metoden beskrevet i JP-A-2000-16997 eller JP-A-10-182678 svarende til U.S. patent nr. 5 872 273 (betegnelsen "JP-A" som anvendt heri betyr en "ikke-gransket publisert japansk patentsøknad").
Rutheniumkomplekset for anvendelse i den foreliggende oppfinnelse er et kompleks som har den optiske aktive tertiære difosfinforbindelse som en ligand, og er en kjent forbindelse. Foretrukne eksempler på komplekset er de etterfølgende komplekser representert ved de generelle formler (IV) til (IX): ruthenium-optisk aktive tertiære fosfinkomplekser representert ved (hvori X representerer et halogenatom, L representerer en optisk aktiv tertiær fosfinligand og A representerer et tertiært amin), ruthenium-optisk aktive tertiære difosfinkomplekser representert ved (hvori X og L er som definert over og aren representerer en eventuelt substituert benzenring, hvori foretrukne eksempler derpå inkluderer benzen, toulen, xylen, kumen, p-kymen, etylbenzen og anisol), ruthenium-optisk aktive tertiære difosfinkomplekser representert ved (hvori L er som definert over og G representerer et halogenatom eller en acetoksygruppe), ruthenium-optisk aktive tertiære difosfinkomplekser representert ved (hvori L er som definert over og J representerer BF4, C104, PF6 eller BPh4 (hvori Ph representerer en fenylgruppe)), ruthenium-optisk aktive tertiære difosfinkomplekser representert ved
(hvori L og X er som definert over og Q representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl eller cykloheksyl, en fenylgruppe som kan ha en eller flere
substituenter eller en benzylgruppe som kan ha en eller flere substituenter)(foretrukne eksempler på substituenter for fenylgruppen inkluderer metyl, etyl, metoksy og etoksy og eksempler på benzylgruppen som kan ha en eller flere substituenter inkluderer 1-fenetyl), og
rutheniun-optisk aktive tertiære difosfinkomplekser representert ved
(hvori X og L er som definert over, n er et helt tall fra 1 til 3 og DMF representerer N,N-dimetylformamid.
Foretrukne eksempler på komplekser beskrevet over inkluderer de etterfølgende.
["SEGPHOS" betyr [4,4'-bis-1,3-benzodioksol]-5,51 - diylbis(difenylfosfin)] ["p-Tol-SEGPHOS" betyr [4,41-bis-1,3-benzodioksol]-5, 51 - diylbis(di-p-tolylfosfin)]
["DM-SEGPHOS" betyr [4,4<1->bis-1,3-benzodioksol]-5,5'-diylbis(di-3,5-dimetylfenylfosfin)]
[RuCl(CgH6) (SEGPHOS)]Cl
[RuBr(C6H6) (SEGPHOS)]Br
[Rui (<C>6H6) (SEGPHOS)]I
[RuCl(p-kymen)(SEGPHOS)]Cl
[RuBr(p-kymen)(SEGPHOS)]Br
[Rui(p-kymen)(SEGPHOS)]I
[RuCl(C6Hg) (p-Tol-SEGPHOS)] Cl
[RuBr (CgHg) (p-Tol-SEGPHOS)]Br
[Rui (C6H6) (p-Tol-SEGPHOS)]I [RuCl(p-kymen)(p-Tol-SEGPHOS)]Cl [RuBr(p-kymen)(p-Tol-SEGPHOS)]Br [Rui(p-kymen)(p-Tol-SEGPHOS)]I [RuCl (C6Hg) (DM-SEGPHOS)]Cl [RuBr(CgHg) (DM-SEGPHOS)]Br [Rui (CgHg) (DM-SEGPHOS)]I [RuCl(p-kymen)(DM-SEGPHOS)]Cl [RuBr(p-kymen)(DM-SEGPHOS)]Br [Rui(p-kymen) (DM-SEGPHOS) ] I
[Ru(OAc)2(SEGPHOS)]
["OAc" representerer en acetoksygruppe]
[Ru(OAc)2(p-Tol-SEGPHOS) ]
[Ru(OAc)2(DM-SEGPHOS]
[RuBr2(SEGPHOS)]
[RuBr2(p-Tol-SEGPHOS)]
[RuBr2(DM-SEGPHOS)]
[Ru(SEGPHOS)](BF4)2
[RU(SEGPHOS)](C104)2
[RU(SEGPHOS)](PF6)2
[Ru(p-Tol-SEGPHOS)](BF4)2 [RU(p-Tol-SEGPHOS)](C104)2 [RU(p-Tol-SEGPHOS)](PF6)2
[RU(DM-SEGPHOS)](BF4)2
[RU(DM-SEGPHOS)](C104)2
[RU(DM-SEGPHOS)] (PF6)2
[{RuCl (SEGPHOS) }2 (/i-Cl)3] [NH2Me2]
[{RuCl (SEGPHOS) }2 (/i-Cl)3] [NH2Et2]
[{RuCl (p-Tol-SEGPHOS) }2(/i-Cl)3] [NH2Me2]
[{RuCl (p-Tol-SEGPHOS) }2 (/i-Cl)3] [NH2Et2]
[{RuCl (DM-SEGPHOS) }2 (ji-Cl)3] [NH2Me2]
[{RuCl (DM-SEGPHOS) }2 (/i-Cl)3] [NH2Et2]
["Me" representerer en metylgruppe og "Et etylgruppe]
RuCl2(SEGPHOS)(DMF)n
RUC12(p-Tol-SEGPHOS)(DMF)n RUC12(DM-SEGPHOS)(DMF)n
["DMF" representerer N,N-dimetylformamid]
Kompleksene som vist over kan f.eks. fremstilles ved metoden beskrevet i JP-A-10-18267 eller JP-A-11-269185.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av en optisk aktiv alkohol vil bli forklart under, p-ketoesterforbindelsen (I) som beskrevet over, som et utgangsmaterial, hydrogeneres asymmetrisk i et løsningsmiddel i nærvær av et rutheniumkompleks hvorved en optisk aktiv alkohol kan fremstilles. Foretrukne eksempler på løsningsmidlet inkluderer protiske løsningsmidler som metanol, etanol og isopropylalkohol. Også foretrukket er et blandet løsningsmiddel som består av ett eller flere slike protiske løsningsmidler og ett eller flere andre løsningsmidler som tetrahydrofuran, toulen, benzen, metylacetat, etylacetat, metylenklorid og lignende. Det er mere foretrukket at p-ketoesterforbindelsen (I) kan oppløses i løsningsmidlet før den underkastes asymmetrisk hydrogeneringsreaksjon.
For at den asymmetriske hydrogeneringsreaksjon skal fortsette tilfredsstillende, tilsettes rutheniumkomplekset til løs-ningsmidlet i en mengde som foretrukket er fra 1/100 til 1/100 000 mol, mere foretrukket fra l/l 000 til 1/50 000 mol, pr. mol av p-ketoesterforbindelsen. Denne asymmetriske hydrogeneringsreaksjonen gjennomføres generelt i fra 1 til 48 timer under omrøring og under betingelsene med et hydrogen-trykk på fra 0,1 til 10 MPa, foretrukket fra 1 til 5 MPa, og ved en temperatur fra 0 til 150 °C, foretrukket fra 2 0 til 100°C.
I forbindelse med oppfinnelsen kan selektivitet og omdannelse av p-ketoetserforbindelsen som et utgangsmaterial forbedres ved å gjennomføre den asymmetriske hydrogeneringsreaksjon i nærvær av en syre. Foretrukne eksempler på syren inkluderer mineralsyrer som svovelsyre og organiske syrer som metansulfonsyre, p-toulensulfonsyre og benzensulfonsyre. I dette tilfellet tilsettes en slik syre i en mengde som generelt er fra 0,5 til 10 molekvivalenter, foretrukket fra 0,7 til 8 molekvivalenter, mere foretrukket fra 0,9 til 5 molekvivalenter, til rutheniumkomplekset.
Etter at den asymmetriske hydrogeneringsreaksjon er ferdig, kan hydrogeneringsproduktet renses på vanlig måte. Anvendbare renseteknikker inkluderer en metode hvor løsningsmidlet fjernes ved destillasjon og den oppnådde rest destilleres under redusert trykk, en metode hvor hydrogeneringsproduktet renses ved silikagelkolonnekromatografi, og en metode hvor hydrogeneringsproduktet renses ved rekrystallisering.
Den optisk aktive alkohol (III) oppnådd ved fremgangsmåten i følge oppfinnelsen vil bli forklart i det etterfølgende. Den optiske aktive alkohol (III) svarer til p-ketoesterforbindelsen anvendt som et utgangsmaterial. Dette er fordi ketogruppen i p-ketoesterforbindelsen reduseres til en hydroksylgruppe til å gi den optisk aktive alkohol (III) . Videre kan både (R) isomeren og (S) isomeren av den optisk aktive alkohol oppnås i henhold til seleksjonen av rutheniumkomplekset.
Mere spesielt vil forskjellige rutheniumkomplekser opptre på de måter som vist i det etterfølgende reaksjonsskjerna 1.
Det er derfor blitt mulig å fritt fremstille den optisk aktive alkohol med den ønskede absolutte konfigurasjon ved seleksjon av et rutheniumkompleks.
Eksempler på den optisk aktive alkohol inkluderer metyl-3-hydroksybutanoat, etyl-3-hydroksybutanoat, oktyl-3-hydroksy-butanoat, benzyl-3-hydroksybutanoat, etyl-4-klor-3-hydroksy-butanoat, etyl-6-metyl-3-hydroksyheptanoat, metyl-3-hydroksy-tetradekanoat, etyl-4-fenyl-3-hydroksybutanoat, etyl-3-fenyl-3-hydroksypropionat og etyl-4-N-benzyloksykarbonylamino-3-hydroksybutanoat, som alle er optisk aktive.
Ifølge oppfinnelsen er det blitt mulig å fremstille en optisk aktiv alkohol ved hjelp av den praktiske prosess. Oppfinnelsen har nemlig gjort det mulig å effektivt produsere, gjennom en enkel operasjon, en optisk aktiv alkohol med en høy optisk renhet og en spesifikk absolutt konfigurasjon. På grunn av dette er det blitt enkelt å produsere optisk aktive alkoholer som er anvendbare som mellomprodukter for medisiner eller som funksjonelle materialer osv. Videre, ved å gjennomføre reaksjonen i nærvær av en spesifikk syre kan selektivitet forbedres omfattende mens den høye optiske renhet holdes nesten uforandret.
Oppfinnelsen skal forklares mer detaljert i det etterfølgende under henvisning til eksempler. Den optiske aktive tertiære difosfinforbindelse anvendt i forbindelse med oppfinnelsen ble syntetisert ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet i JP-A-2000-16997 eller JP-A-10-182678. De ruthenium-optisk aktive tertiære difosfinkomplekser som anvendes ble fremstilt ved metoden beskrevet i JP-A-10-182678.
Blant p-ketoesterforbindelsene som anvendes ved oppfinnelsen, ble etyl-4-benzyloksyacetoacetat syntetisert ved metoden beskrevet i JP-A-6-6522, mens metylbenzoylacetat, dimetyl-3-oksooktandioat, metyl-3-oksooktadekanoat, metyl-3-oksotetra-dekanoat, metyl-6-metyl-3-oksoheptanoat og metyl-4-fenyl-3-oksobutanoat ble syntetisert ved hjelp av metoden beskrevet i Yuji Oikawa et al., J. Org. Chem., Vol. 43, side 2087-2088
(1978) og Heinz Thoma et al., Liebigs Ann. Chem., side 1237-1248.
Videre ble metyl-4-amino-3-oksobutanoathydroklorid syntetisert ved hjelp av metoden beskrevet i JP-A-11-286479.
De etterfølgende analyseinstrumenter eller midler ble anvendt.
Bestemmelse av asymmetrisk utbytte
Høyytelsesvæskekromatografi HPLC:
Waters 2690 (produsert av Waters Inc.)
Detektor, Waters 996 (produsert av Waters Inc.) Gasskromatograf: HP5890 serie (produsert av Hewlett Packard Co.) Bestemmelse av selektivitet
Gasskromatograf:
HP5890 serie (produsert av Hewlett Packard Co.)
EKSEMPEL 1
Asymmetrisk hydrogenering av metylbenzoylacetat
I en 1-1 autoklav ble det innført metanol (360 ml) i en nitrogenstrøm. Deretter ble [{RuCl ((R)-SEGPHOS) }2 (/z-
Cl)3] [Me2NH2] (82 mg: 0,1 mmol) og metylbenzoylacetat (178 g: 1,0 mol) tilsatt. Etter at hydrogen (4,0 MPa) var presset inn i autoklaven ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 80°C og omrørt i 5,5 timer for å gjennomføre asymmetrisk hydrogeneringsreaksjon. Etter avkjøling ble metanol fjernet fra reaksjonsblandingen og resten ble destillert under redusert trykk (94-99°C/133 Pa) for å oppnå 170,6 g (utbytte, 95,3%) av metyl (S)-3-hydroksy-3-fenylpropionat. Det asymmetriske utbyttet derav ble bestemt med HPLC (CHIRALCEL OD-H, 4,6 mm x 250 mm, heksan/isopropylalkohol = 95/5, strømningshastighet 1,0 ml/min, deteksjonsbølgelengde UV-254 nm), og ble funnet til å være 97,2%.
EKSEMPEL 2
Asymmetrisk hydrogenering av metyl-3-oksooktadekanoat
Inn i en 100 ml autoklav ble det innført metyl-3-oksookta-dekanoat (2,0 g: 6,4 mmol), metanol (6 ml), metylenklorin (3 ml) og [{RuCl ( (R) -SEGPHOS) }2 (/i-Cl)3] [Et2NH2] (5,2 mg: 0,0064 mmol). Etter at hydrogen (3,0 MPa) var presset inn i autoklaven ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 50°C og omrørt i 15 timer for å gjennomføre asymmetrisk hydrogeneringsreaksjon og derved oppnå metyl-(R)-3-hydroksyokta-dekanoat.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter analysert med HPLC (CHIRALCEL OD-H, 4,6 mm x 25.0 mm, heksan/isopropylalkohol = 98/2, strømningshastighet 1,0 ml/min, deteksjonsbølgelengde UV-210 nm) for å bestemme det asymmetriske utbyttet av den optisk aktive forbindelse. Som et resultat ble utbyttet funnet til å være 99,5%.
EKSEMPEL 3
Asymmetrisk hydrogenering av metyl-3-oksotetradekanoat
Inn i en 100 ml autoklav ble det innført metyl-3-oksotetra-dekanoat (2,0 g: 7,8 mmol), metanol (6 ml), og [{RuCl((R)-SEGPHOS) }2 (/i-Cl) 3] [Et2NH2] (6,6 mg: 0,0078 mmol). Etter at hydrogen (3,0 MPa) var presset inn i autoklaven ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 50°C og omrørt i 15 timer for å gjennomføre asymmetrisk hydrogeneringsreaksjon og derved oppnå metyl-(R)-3-hydroksytetradekanoat.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter analysert med HPLC (CHIRALCEL OD-H, 4,6 mm x 250 mm, heksan/isopropylalkohol = 98/2, strømningshastighet 1,0 ml/min, deteksjonsbølgelengde UV-210 nm) for å bestemme det asymmetriske utbyttet av den optisk aktive forbindelse. Som et resultat ble utbyttet funnet til å være 97,0%.
EKSEMPEL 4
Asymmetrisk hydrogenering av metyl-6-metyl-3-oksoheptanoat
Inn i en 100 ml autoklav ble det innført metyl-6-metyl-3-oksohéptanoat (2,0 g: 11,6 mmol), metanol (2 ml), og [{RuCl ( (R)-SEGPHOS) }2 (/i-Cl)3] [Me2NH2] (9,5 mg: 0,0116 mmol). Etter at hydrogen (5,0 MPa) var presset inn i autoklaven ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 50°C og omrørt i 15 timer for å gjennomføre asymmetrisk hydrogeneringsreaksjon og derved oppnå metyl-(R)-6-metyl-3-hydroksyheptanoat.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter analysert med HPLC (CHIRALCEL OB, 4,6 mm x 250 mm, heksan/isopropylalkohol =1999/1, strømningshastighet 0,7 ml/min, deteksjonsbølgelengde UV-210 nm) for å bestemme det asymmetriske utbyttet av den optisk aktive forbindelse. Som et resultat ble utbyttet funnet til å være 98,5%.
EKSEMPEL 5
Asymmetrisk hydrogenering av metyl-4-fenyl-3-oksobutanoat
Inn i en 100 ml autoklav ble det innført metyl-4-fenyl-3-oksobutanoat (2,0 g: 10,4 mmol), metanol (2 ml), og [{RuCl ( (R)-SEGPHOS) }2 (il-Cl) 3] [Me2NH2] (8,5 mg: 0,0104 mmol). Etter at hydrogen (5,0 MPa) var presset inn i autoklaven ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 50°C og omrørt i 15 timer for å gjennomføre asymmetrisk hydrogeneringsreaksjon og derved oppnå metyl-(S)-4-fenyl-3-hydroksybutanoat.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter analysert med HPLC (CHIRALCEL OB, 4,6 mm x 250 mm, heksan/isopropylalkohol = 1999/1, strømningshastighet 0,7 ml/min, deteksjonsbølgelengde UV-210 nm) for å bestemme det asymmetriske utbyttet av den optisk aktive forbindelse. Som et resultat ble utbyttet funnet til å være 97,9%.
EKSEMPEL 6
Asymmetrisk hydrogenering av etyl-4-kloroacetoacetat
Inn i en 500 ml autoklav ble det innført [{RuCl((R)-SEGPHOS) } 2 (/i-Cl) 3] [Me2NH2] (122 mg: 0,149 mmol). Etter at atmosfæren i autoklaven var erstattet med nitrogen ble destillert etanol (183 ml) og etyl-4-kloracetoacetat (60,9 g: 0,37 mol) tilsatt dertil. Autoklaven ble oppvarmet inntil temperaturen av innholdene nådde 90°C og hydrogen (3,0 MPa) ble presset inn i autoklaven for å reagere reaksjonsblandingen i 2 timer, hvorunder hydrogentrykket på 3,0 MPa ble opprettholdt. Etter at reaksjonen var ferdig ble løsningsmidlet fjernet og resten ble destillert under redusert trykk for å oppnå etyl-(S)-4-klor-3-hydroksybutanoat (54,6 g: utbytte 88,5%).
Det asymmetriske utbyttet derav ble bestemt ved gasskromatograf i (Chiraldex G-TA, 0,25 mm I.D. x 30 m x 0,125 fim, initial temperatur 80°C, endelig temperatur 110°C, hastighet l,0°C/min, injeksjonstemperatur 200°C, detektortemperatur 200°C), og ble funnet til å være 98,5%.
EKSEMPEL 7
Asymmetrisk hydrogenering av etyl-4-benzyloksyacetoacetat
Inn i en 100 ml autoklav ble det innført etyl-4-benzyloksy-acetoacetat (3,0 g: 12,7 mmol), etanol (3 ml), [{RuCl((R)-SEGPHOS) } 2 (/i-Cl) 3] [Me2NH2] (1,5 mg: 0,0018 mmol) og vann (0,03 ml). Etter at innholdene var oppvarmet til 95°C ble hydrogen (3 MPa) presset inn i autoklaven. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time for å gjennomføre asymmetrisk hydrogeneringsreaksjon og for derved å oppnå metyl-(S)-4-benzyloksy-3-hydroksybutanoat.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter analysert med HPLC (Chiralpak AD-RH, 4,6 mm x 250 mm, acetonitril/vann = 35/65, strømningshastighet 0,5 ml/min, deteksjonsbølgelengde UV-220 nm) for å bestemme det asymmetriske utbyttet av den optisk aktive forbindelse. Som et resultat ble utbyttet funnet tii å være 99,4%.
EKSEMPEL 8
Asymmetrisk hydrogenering av metyl-4-amino-3-oksobutanoat-hydroklorid
Inn i en 100 ml autoklav ble det innført metyl-4-amino-3-oksobutanoathydroklorid (1,7 g: 11 mmol), metanol (5,1 ml) og [{RuCl ( (R)-SEGPHOS) }2 (/x-Cl)3] [Me2NH2] (9,1 mg: 0,011 mmol). Hydrogen (3 MPa) ble presset inn i autoklaven og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50 °C og omrørt i 17 timer for å gjennomføre asymmetrisk hydrogeneringsreaksjon og for derved å oppnå metyl-(S)-4-amino-3-hydroksyoktadecanoat-hydroklorid.
Den etterfølgende operasjon ble gjennomført for å bestemme det asymmetriske utbyttet av produktet fra asymmetrisk hydrogenering. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Til denne ble det tilsatt metanol (3,5 ml) og 28% natriummetylatmetanoloppløsning (1,8 g). Denne blandingen ble reagert ved 40°C i 5 timer for å omdanne produktet fra asymmetrisk hydrogenering til 4-hydroksy-2-pyrrolidon. Den oppnådde reaksjonsblanding ble analysert med HPLC (Chiralpak AD, 4,6 mm x 250 mm, heksan/etanol/metanol = 95/5/3, strømningshastighet 0,8 ml/min, deteksjonsbølgelengde UV-215 nm). Som et resultat ble det asymmetriske utbyttet av den optisk aktive forbindelse funnet til å være 91,8%.
EKSEMPEL 9
Asymmetrisk hydrogenering av dimetyl-3-oksooktandioat
Inn i en 100 ml autoklav be det innført dimetyl-3-oksooktandioat (2,2 g: 10,2 mmol), metanol (6,6 ml) og [{Ru2Cl4 ((R)-SEGPHOS) 2] (NEt3) (3,7 mg: 0,003 mmol). Hydrogen (3,0 MPa) ble presset inn i autoklaven og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 70°C og omrørt i 7 timer for å gjennomføre asymmetrisk hydrogeneringsreaksjon og derved oppnå dimetyl-(R)-3-hydroksyoktandioat.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter analysert med HPLC (CHIRACEL OD-H, 4,6 mm x 250 mm, heksan/isopropylalkohol = 90/10, strømningshastighet 0,5 ml/min, deteksjonsbølgelengde UV-220 nm) for å bestemme det asymmetriske utbyttet av den optiske aktive forbindelse. Som et resultat ble utbyttet funnet til å være 98,5%. Videre ble selektiviteten til den optisk aktive forbindelse bestemt med gasskromatografi (Neutrabon-1, 0,25 mm I.D. x 30 m x 0,125 iim, initial temperatur 100°C, endelig temperatur 250°C, hastighet 5,0°C/min, injeksjonstemperatur 220°C, detektortemperatur 250°C), og ble funnet til å være 68%.
EKSEMPEL 10
Asymmetrisk hydrogenering av dimetyl-3-oksooktandioat
Inn i en 100 ml autoklav ble det innført dimetyl-3-okso-oktandioat (2,2 g: 10,2 mmol), metanol (6,6 ml), [Ru2Cl4((R)-SEGPHOS)2] (NEt3) (3,4 mg: 0,002 mmol) og p-toulensulfonsyre-monohydrat (3,8 mg: 0,02 mmol). Hydrogen (3,0 MPa) ble presset inn i autoklaven og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C og omrørt i 6 timer for å gjennomføre asymmetrisk hydrogeneringsreaksjon og derved oppnå dimetyl (R)-3-hydroksyoktandioatester.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter analysert med HPLC (CHIRALCEL OD-H, 4,6 mm x 250 mm, heksan/ isopropylalkohol = 90/10, strømningshastighet 0,5 ml/min, deteksjonsbølgelengde UV-220 nm) for å bestemme det asymmetriske utbyttet av den optisk aktive forbindelse. Som et resultat ble utbyttet funnet til å være 99,2%. Videre ble selektiviteten til den optiske aktive forbindelse bestemt ved gasskromatografi (Neutrabond-1, 0,25 mm I.D. x 30 mx 0,125 lim, initial temperatur 100°C, sluttemperatur 250°C, hastighet 0,5°C/min, injeksjonstemperatur 220°C, detektortempératur 250°C) og ble funnet til å være 99%.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en optisk aktiv alkohol representert ved den etterfølgende generelle formel (III):
(hvori R<1> representerer en Cx-C15 alkylgruppe som kan ha en eller flere substituenter (valgt fra halogenatomer, en hydroksylgruppe, en aminogruppe, aminogrupper beskyttet med en beskyttelsesgruppe, aminogrupper beskyttet med en mineralsyre eller organisk syre, aminogrupper substituert med en eller flere C^-C^ lavere alkylgrupper, en benzyloksygruppe, C-L-C4 lavere alkoksygrupper, C^-C^ lavere alkoksykarbonylgrupper og arylgrupper) eller en arylgruppe, og R<2> representerer en Cj^-Cg lavere alkylgruppe eller en benzylgruppe som kan ha en eller flere substituenter), karakterisert ved at den omfatter asymmetrisk hydrogenering av en p-ketoesterforbindelse representert ved den etterfølgende generelle formelen (I):
(hvori R<1> og R<2> er som definert over)
i nærvær av minst ett rutheniumkompleks omfattende, som en ligand, en optisk aktiv tertiær difosfinforbindelse representert ved den etterfølgende generelle formel (II):
(hvori R<3> og R<4> hver, uavhengig, representerer en cykloalkylgruppe, en usubstituert eller substituert fenylgruppe eller en femleddet heteroaromatisk ringrest).
2. Fremgangsmåte for fremstilling av en optisk aktiv alkohol som angitt i krav 1, hvori rutheniumkomplekset som omfatter en optisk aktiv tertiær difosfinforbindelse som en ligand er i det minste ett kompleks valgt fra de følgende rutheniumkomplekser representert ved de generelle formler (IV) til (IX) : rutheniumkomplekser representert ved (hvori X representerer et halogenatom, L representerer en optisk aktiv tertiær fosfinligand og A representerer et tertiært amin), rutheniumkomplekser representert ved (hvori X og L er som definert over og aren representerer en benzenrihg, som kan ha en eller flere substituenter, rutheniumkomplekser representert ved (hvori L er som definert over og G representerer et halogenatom eller en acetoksygruppe), rutheniumkomplekser representert ved (hvori L er som definert over og J representerer BF4, C104, PF6 eller BPh4 (hvori Ph representerer en fenylgruppe), rutheniumkomplekser representert ved (hvori L og X er som definert over og Q representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en fenylgruppe som kan ha en eller flere substituenter eller en benzylgruppe som kan ha en eller flere substituenter), og rutheniumkomplekser representert ved (hvori X og L er som definert over, n et helt tall fra 1 til 3 og DMF representerer N,N-dimetylformamid).
3. Fremgangsmåte for fremstilling av en optisk aktiv alkohol som angitt i krav 1, hvori den asymmetriske hydrogenering gjennomføres i nærvær av en syre i tillegg til rutheniumkomplekset .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000223521A JP4601779B2 (ja) | 2000-07-25 | 2000-07-25 | 光学活性アルコールの製造方法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20013643D0 NO20013643D0 (no) | 2001-07-24 |
| NO20013643L NO20013643L (no) | 2002-01-28 |
| NO327147B1 true NO327147B1 (no) | 2009-05-04 |
Family
ID=18717600
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20013643A NO327147B1 (no) | 2000-07-25 | 2001-07-24 | Fremgangsmate for fremstilling av optisk aktiv alkohol |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6492545B2 (no) |
| EP (1) | EP1176135B1 (no) |
| JP (1) | JP4601779B2 (no) |
| KR (1) | KR100588800B1 (no) |
| AT (1) | ATE297886T1 (no) |
| CA (1) | CA2353375C (no) |
| DE (1) | DE60111461T2 (no) |
| ES (1) | ES2243420T3 (no) |
| NO (1) | NO327147B1 (no) |
| TW (1) | TW526192B (no) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4824874B2 (ja) * | 2001-07-19 | 2011-11-30 | 高砂香料工業株式会社 | 光学活性γ−ブチロラクトンの製造方法 |
| EP1528053A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-05-04 | Lonza Ag | Process for the preparation of (S)- or (R)-4-halo-3-hydroxybutyrates |
| DE102004022397A1 (de) * | 2004-05-06 | 2005-12-01 | Consortium für elektrochemische Industrie GmbH | Chirale C2-symmetrische Biphenyle, deren Herstellung sowie Metallkomplexe enthaltend diese Liganden und deren Verwendung als Katalysatoren in chirogenen Synthesen |
| JP5283867B2 (ja) * | 2007-07-26 | 2013-09-04 | 国立大学法人 千葉大学 | 光学活性β−ヒドロキシカルボン酸誘導体の製造方法 |
| JP5139348B2 (ja) * | 2009-02-18 | 2013-02-06 | 国立大学法人 千葉大学 | 光学活性なアミノオキシ化合物の製造方法 |
| JP2010254622A (ja) | 2009-04-24 | 2010-11-11 | Takasago Internatl Corp | （３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチル、その製造方法およびこれを含有する冷感剤組成物 |
| JP5546788B2 (ja) | 2009-04-24 | 2014-07-09 | 高砂香料工業株式会社 | （３Ｓ）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルの製造方法および冷感剤組成物 |
| EP2386536A1 (en) * | 2010-05-11 | 2011-11-16 | Lonza Ltd. | A process for the hydrogenation of ketoesters |
| CN103145557B (zh) * | 2013-03-27 | 2015-06-03 | 石家庄手性化学有限公司 | 一种光学纯度的s-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法 |
| US9249378B2 (en) | 2013-08-02 | 2016-02-02 | Eastman Chemical Company | Aqueous cleaning compositions having enhanced properties |
| US9163202B2 (en) | 2013-08-02 | 2015-10-20 | Eastman Chemical Company | Aqueous cleaning compositions including an alkyl 3-hydroxybutyrate |
| US9255059B2 (en) | 2013-08-02 | 2016-02-09 | Eastman Chemical Company | Method for producing an alkyl 3-hydroxybutyrate |
| US9388114B2 (en) | 2013-08-02 | 2016-07-12 | Eastman Chemical Company | Compositions including an alkyl 3-hydroxybutyrate |
| CN107119081B (zh) | 2017-05-26 | 2021-01-26 | 复旦大学 | 一种制备（r）-3-羟基-5-己烯酸酯的方法 |
| CN112375801A (zh) | 2020-10-22 | 2021-02-19 | 复旦大学 | 一种微反应系统及使用其连续制备(r)-3-羟基-5-己烯酸酯的方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0699367B2 (ja) * | 1987-06-11 | 1994-12-07 | 高砂香料工業株式会社 | 光学活性アルコ−ルの製法 |
| US5508435A (en) * | 1992-07-29 | 1996-04-16 | Merck & Co., Inc. | Asymmetric hydrogenation of beta- or gamma-ketoesters and beta- or gamma-ketoamides |
| JP3148136B2 (ja) * | 1996-12-26 | 2001-03-19 | 高砂香料工業株式会社 | 新規なキラルジホスフィン化合物、その製造中間体、該ジホス フィン化合物を配位子とする遷移金属錯体並びに該錯体を含む 不斉水素化触媒 |
| JP3549390B2 (ja) * | 1998-03-23 | 2004-08-04 | 高砂香料工業株式会社 | ルテニウム−ホスフィン錯体及びその製造方法 |
| JPH11302226A (ja) * | 1998-04-15 | 1999-11-02 | Takasago Internatl Corp | 光学活性アルコ−ルの製造方法 |
| EP0955303B1 (en) * | 1998-05-08 | 2006-11-08 | Takasago International Corporation | Ruthenium-iodo-optically active phosphine complex |
-
2000
- 2000-07-25 JP JP2000223521A patent/JP4601779B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-07-20 DE DE60111461T patent/DE60111461T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-20 AT AT01401953T patent/ATE297886T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-07-20 ES ES01401953T patent/ES2243420T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-20 EP EP01401953A patent/EP1176135B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-23 US US09/909,803 patent/US6492545B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-23 CA CA002353375A patent/CA2353375C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-24 KR KR1020010044475A patent/KR100588800B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-07-24 NO NO20013643A patent/NO327147B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-07-24 TW TW090118022A patent/TW526192B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2243420T3 (es) | 2005-12-01 |
| NO20013643D0 (no) | 2001-07-24 |
| CA2353375C (en) | 2007-10-02 |
| KR20020009485A (ko) | 2002-02-01 |
| JP4601779B2 (ja) | 2010-12-22 |
| DE60111461T2 (de) | 2006-05-11 |
| JP2002037760A (ja) | 2002-02-06 |
| NO20013643L (no) | 2002-01-28 |
| CA2353375A1 (en) | 2002-01-25 |
| US6492545B2 (en) | 2002-12-10 |
| DE60111461D1 (de) | 2005-07-21 |
| TW526192B (en) | 2003-04-01 |
| US20020035283A1 (en) | 2002-03-21 |
| EP1176135B1 (en) | 2005-06-15 |
| ATE297886T1 (de) | 2005-07-15 |
| EP1176135A1 (en) | 2002-01-30 |
| KR100588800B1 (ko) | 2006-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Peach et al. | Asymmetric transfer hydrogenation of α, β-unsaturated, α-tosyloxy and α-substituted ketones | |
| NO327147B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av optisk aktiv alkohol | |
| EP0295890A2 (en) | Process of preparing optically active alcohol | |
| JP4015450B2 (ja) | 光学活性アルコールの製造方法 | |
| HU215089B (hu) | Eljárás enantioszelektív oxazaborolidin katalizátorok előállítására és alkalmazására | |
| JP3720235B2 (ja) | 光学活性ルテニウムホスフィン錯体の製造方法及び該錯体を用いた光学活性アルコールの製造方法 | |
| JP3771615B2 (ja) | 光学活性ベンズヒドロール化合物の製造方法 | |
| US6620954B1 (en) | Phosphinometallocenylamides as novel ligands for asymmetric catalysis | |
| CN113121350B (zh) | 动态动力学拆分α-芳基-α-烷基羧酸酯的方法及应用 | |
| US7649117B2 (en) | Process of preparing optically active β-hydroxycarboxylic acid derivative | |
| Ito et al. | Copper-catalyzed substitution of allylic carbonates with diboron: A new approach to allylboronate synthesis | |
| JP3716460B2 (ja) | 不斉シクロプロパン化反応 | |
| JP5392217B2 (ja) | 光学活性な含フッ素アルコール類の製造方法及び光学活性な含フッ素２−ヒドロキシアルカンアミド又は／及び光学活性な含フッ素アルコールの製造方法、並びに光学活性な含フッ素乳酸又はその誘導体の製造方法 | |
| CN111333544B (zh) | 一种用于合成尼拉帕尼的中间体及其制备方法 | |
| US6998495B2 (en) | Method for producing optically active 3,5-dihydroxycarboxylic acid derivative | |
| EP1385814A1 (en) | Enantiomerically selective cyclopropanation | |
| JP2005306804A (ja) | 光学活性３−キヌクリジノールの製造方法 | |
| EP3819295A1 (en) | Stereoselective synthesis of enantiomerically-enriched pantolactone | |
| CN116283901A (zh) | 一种不对称制备巴洛沙韦重要中间体的方法 | |
| KR20110086167A (ko) | γ-아미노-α,β-불포화 카르복실산 유도체의 거울상이성질체선택적 합성 | |
| JP4348126B2 (ja) | 光学活性アミノアルコール類の製造方法 | |
| CN114426564A (zh) | 一类手性二茂铁膦-1,2-二苯基乙二胺配体及其制备方法和应用 | |
| JP2008231097A (ja) | 光学活性３−キヌクリジノールの製造方法 | |
| FR2734823A1 (fr) | Nouveaux complexes metalliques optiquement actifs et leur utilisation en catalyse asymetrique | |
| AU2002244524A1 (en) | Enantiomerically selective cyclopropanation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |