TW526192B - Process for producing optically active alcohol - Google Patents

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TW526192B
TW526192B TW090118022A TW90118022A TW526192B TW 526192 B TW526192 B TW 526192B TW 090118022 A TW090118022 A TW 090118022A TW 90118022 A TW90118022 A TW 90118022A TW 526192 B TW526192 B TW 526192B
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ruthenium complex
acid
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TW090118022A
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Takao Saito
Tohru Yokozawa
Kazuhiko Matsumura
Noboru Sayo
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Takasago Perfumery Co Ltd
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Description

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β :係有關#製造光學活性醇之新穎方法。更特別 是，本發明係有關一種 云更特別 夕鉼涟士、土 ^ 裡週σ製造先學活性万-羥酸化合物 新賴方法’其可用作為較麄由pq私 t ^ ^蓺 作马酉樂中間物或作為功能材料等。 習知合成光學活性醇化合物之已知方法 二其二使用如烘培酵母之酵素，以及2)_種方)法1中 ^述非對稱性氫化方法做多項提議。其已知範例2有(1關
Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis ， 56-82 頁 ( 1 994年））；（2) —種方法，其中l 3一二羰基化合物借助於 釕-二膦錯合物進行非對稱性氫化（Tetrahedr〇n Asymmetry，第8 卷，33 2 7-3 355 頁（ 1 99 7 年））；（3) — 種使 一種方法，其中具有官能基的羰基化合物，係於光學活性 釘錯合物催化劑存在下非對稱性氫t(R· N〇y〇ri， 用釕-光學活性膦錯合物之非對稱性氫化方法
(JP-B- 6-993 67 )(「JP-B」一詞用於此處表示「日本特許 公告案」）；（4) 一種方法，其中於包含釕、铑或銥之非對 稱性錯合物催化劑存在下，利用羰基化合物之氫移轉還原 反應（〇16111.1^¥.，92卷，105 1 - 1 06 9 頁（1 9 92 年））；（5) — 種方法’其中魏基化合物借助於以酒石酸改性的鎳錯合物 接受非對稱性氫化（Yu Kagaku，828-831頁（1980年）以及 Y. Izumi 5 Advances in Catalysis，32 卷，215 頁（1983 年））；（6 ) —種方法，其中利用羰基化合物之非對稱性加
526192 五、發明說明（2) 氫石夕化反應（JLD. Morrison，Asymmetric Synthesis，第 5 卷’第 4 章（1985 年），以及j· Organomet· Chem·，第 346 卷，413-424頁（1988年））；（7) —種方法，其中羰基化合 物於非對稱性配體存在下使用硼烷還原（J· Chei
Soc.，Perkin Trans· I，20 39-2 044 頁（ 1 985 年）以及J.
Am· Chem· Soc· ，1〇9 卷，5 55 卜 555 3 頁(^⑽了年））；以及 (8 ) —種方法，其中苯乙酮化合物係於氫氧化鉀、光學活 ，二胺以及非對稱性釕錯合物催化劑存在下接受非對稱性 氫化（J. Am. Chem. Soc. ，117 卷，2675-2676 頁（1995 年））。
但：f習知光學活性醇之合成方法有下列缺點。使 t之:成*法過程複雜幻系限於反應 T 外，藉該方法獲得之醇化合物限 】二此 人成方、去且：：ϊ! 屬催化劑用以非對稱性氫化之 氫化所得之光學活性及化合物非對稱 p姆古夕括1 知化合物之光學純度不足的問籲 渡金屬錯合物催化劑被報導。 值 對=能及Z ί i功此材料範轉，重要地須獲得且有特a 前述習知方法問題：之“活性醇化合物’因此需要克： 絕ί:ίΓ」ΐΓ係提供-種新賴方法，其中且右 _化合物之非對稱性氫化J:活性醇化合物可透過 壁L明之概诚 ^
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五、發明說明（3) 方、此寻h況下本杳明人積極從事研究。έ士果發現當汐 -酮醋化合物借助於含有光學活性[4,7_九二^、了3果J二二1 戊裱]-5, 5’ -二基二（二笨基膦）（後文簡稱為「SEGpH〇s」） 之釕金屬錯合物進行非對稱性氫化，則可獲得具有高光學 ，度之對應光學活性醇。因此本發明人深入徹底研究結果 最終完成本發明。 本發明提供一種製造如下通式（丨丨丨）表示之 之方法：
R 0H i^[\^C〇2R2 (111)
[其中R1表示q-Cu烷基，其含有一或多個取代基（選自齒原 子，羥基，胺基，藉保護基保護之胺基，藉無機酸或有機 酸保護之胺基，以一或多個Ci 低碳烷基、苄氧基、C 一〔 低碳烷氧基、q-C4低碳烷氧羰基及芳基取代之胺基）咬1芳4 基；以及R2表示Cl-C：8低碳烷基或芊基，其可含有二或/多^固 取代基] ，方法包含非對稱性氫化如下通式⑴表示之万—酮醋化 合物：
C:\2D-CODE\90-10\90118022 .ptd 第11頁 526192 五、發明說明（4) (其中R1及R2定義如前）該氫化反應係於至少一種釕錯合物 存f:進行，該釕錯合物具有如下通式（H)表示之光學活 生第二級二膦化合物作為配體：
-?4 (") 基，經取代或未經取代苯基 係包含 係包含 (其中R3及R4各自分別表示環烷 或五員雜芳族環殘基）。 本，明進一步提供一種製造光學活性醇之方法 於特定銜錯合物存在下進行非對稱性氫化反應。 此外’本發明提供一種製造光學活性醇之方法 於特定酸存在下進行非對稱性氫化反應。 I明之詳細訪明 後文將說明本發明之進一步細節。 用作為藉本發明方法製造光學活性醇之 酮酯化合物（I )之R1 社與# y t A 口物枓之冷- A，以二 貫施例，例如包括心、燒基如甲 <1 J ’ ：基1丙基，丁基，戊基，己基 ，1: a甲 基，十二基，及十三基；c c 六基，十一 [取代基之例子包括，原子，胺有基，以基 乙醯基、苄氧羰基或第三丁氧错保濩基（例如 酸（例如鹽酸、硫酸、溴酸反土 ^ °胺基，藉無機 (例如對甲苯續酸、甲“酸==酸)或藉有機酸 基、乙氧基及第三丁氧基n广基例如辛氧基、甲氧 低碳烧氧幾基如甲
C:\2D-00DE\90·10\90118022.ptd 526192 五、發明說明（5) 及乙氧羰基、以及芳基如笨基、對曱氧苯基、對曱苯基及 2-萘基取代之胺基]以及芳基例如笨基，對曱氧苯基， 甲笨基及2-萘基。 ys-㈣化合物（I)之R2較佳例子包括烧基如甲基，乙 基，丙基，丁，，戍基，己基及辛基以 一或多個取代基。取代基較佳例 7 ^ 有 基。 W于包括甲基、乙基及曱氧 /3 -嗣_化合物（I )之特例句虹 乙酷，乙醯乙酸正丙醋，乙^上酿乙酸甲醋，乙酿乙酸 自旨，乙醯乙酸第三丁醋，乙異丙醋，乙醯乙酸正丁 西旨，4-氣乙醯乙酸乙酿，3〜氧Π 乙酸甲 酯，3-氧基庚酸曱酯，6-甲美二一、/文曱酯，3 一氧基己酸甲 辛酸曱酯，3-氧基壬酸曱g旨,氧基庚I甲酯，3一氧基 -酸甲酯，3_氧基十二酸甲酯乳f :酸曱3-氧基十 基十四酸甲酿，3-氧基十五酸甲;乳广=ς酸I酿，3一氧 3-氧基十七酸甲酯，3-氧基十^田t一虱土 =六酸甲酯， 酉旨，3_氧基己酸乙醋，3 -氧基|二，，3—，基戊酸乙 酯，3-氧基壬酸乙酯，3 -氧义八=乙酯，3—氧基辛酸乙 醋，3-氧基十二酸乙醋，3 ，3-氧…酸乙 酸乙酯，3-氧基十五酸乙能，广":敲乙酯，3—氧基十四 十七酸乙酿，3-氧基十八酸乙^氧^十六酸乙醋，氧基 曱醯基乙酸乙酯，4-苯基-3-惠曰妓本曱醯基乙酸甲酯，苯 乙酸甲酯，4-甲氧乙醯乙酸甲土 ：酸/酯’ 4-苄氧乙醯 夂甲騎，3-氧基辛二酸二甲酯， C:\2D-C0DE\90-10\90118022.ptd 第13頁 526192 五、發明說明（6) 3 -氧基辛二酸二乙酯，4_二甲基胺基一 3 —氧基丁酸甲®曰’ 4-二曱基胺基-3 -氧基丁酸乙酯，4 -二甲基胺基-3 -氧基丁 酸乙酯，4 -胺基-3 -氧基丁酸曱酯鹽酸鹽，4 —胺基—3 —氧基 丁酸曱酯對曱苯磺酸鹽，4 -胺基- 3 -氧基丁酸甲酯甲炫石頁 酸鹽，氯化3 -(乙氧羰基）-2 -氧基丙基三曱基銨，氯化 3-（甲氧羰基）-2 -氧基丙基三曱基銨，以及4—笮氧羰基胺 基-3 -氧基丁酸曱酯。 、 本發明使用之光學活性第三級二膦化合物可以如下通式 (II)表示：
(其中R3及R4各自分別表示環烷基，經取代或未經取代苯基 或五員雜芳族環殘基）。
較佳R3及R4表示之環烷基之例子包括環戊基、環己基及 環庚基。R3及R4表示之五員雜芳族環殘基較佳例子包括2 -呋喃基、3 -呋喃基、2 -苯并呋喃基及3 -苯并呋喃基。經取 代之苯基之取代基例如包括C! 基、二（低碳烧基）胺基及函原子 此處表示含1至5個碳原子之燒義 較佳通式（I I )表示之化人从= 低碳烧基
一詞用； 心化口物為式（X)表示之化合物：
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(其中R5及R6各自分別表示氫原子，烷基或C4烷氧 基；以及R7表示氫原子，匕-(：4烷基，C4烷氧基或二 (q - C4烧基）胺基）。 更佳為式（X I)表示之化合物：
(其中R8及R9為相同且各自分別表示氫原子，第三丁基，正 丁基，正丙基，異丙基，乙基或曱基；以及R1G表示氫原 子，第三丁氧基，異丙氧基，乙氧基或曱氧基）。 前述光學活性第三級二膦化合物為已知，例如可藉 JP-A-2000-16997 或JP-A- 10-182678 對應美國專利第 5,872,273號所述方法製備（「JP-A」一詞用於此處表示 「未審查之曰本公告專利案」）。 用於本發明之釕錯合物為含有光學活性第三級二膦化合
C:\2D-CODE\90-10\90118022.ptd 第15頁 526192 五、發明說明（8) 物作為配體之錯合物且為已知之化合物。較佳錯合物例如 為通式（I V )至（I X )表示之下列錯合物： 釕-光學活性第三級膦錯合物以下式表示 [Ru2X4(L)2](A) (IV) (其中X表示鹵原子，L表示光學活性第三級膦配體以及A表 示第三級胺）； 釕-光學活性第三級二膦錯合物以下式表示 [RuX(芳烴）（L)]X (V) (其中X及L定義如前以及芳烴表示視需要經取代之苯環， 較佳例如包括苯、甲苯、二曱苯、異丙苯、對異丙苯曱 燒、乙苯及菌香驗）； 釕-光學活性第三級二膦錯合物以下式表示 [Ru(G)2(L) ] (VI) (其中L定義如前，以及G表示鹵原子或乙醯氧基）； 釕-光學活性第三級二膦錯合物以下式表示 [Ru(L) ] ( J )2 (VII) (其中L定義如前，以及J表示BF4、C104、PF6或BPh4(其中Ph 表示苯基））； 釕-光學活性第三級二膦錯合物以下式表示 [{RuX(L)}2( //-X)3][NH2Q2] (VIII) (其中L及X定義如前以及Q表示氫原子，含1至6個碳原子之 低碳烷基，例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁 基、第三丁基或環己基，苯基，其可含有一或多個取代 基，或罕基，其可含有一或多個取代基）（笨基之取代基較
C:\2D-CQDE\90-10\90118022.ptd 第16頁 526192 五、發明說明（9) 佳例如包括甲基、乙基、甲氧基及乙氧基，以及可含有一 或多個取代基之苄基例如包括1 -苯乙基）；以及 釕-光學活性第三級二膦錯合物以下式表示
RuX2(L)(DMF)n (IX) (其中X及L定義如前，η為1至3之整數以及DMF表示N，N-二 曱基曱醯胺）。 前述錯合物較佳例如包括 [Ru2Cl4(SEGPHOS)2](NEt3) [「SEGPHOS」表示[4,4，-二-1,3-苯并二氧戊環]-5,5，- 二基二（二苯基膦）] [Ru2Cl4(p-Tol~SEGPHOS)2](NEt3) [「p-Tol-SEGPHOS」表示[4,4’ -二-1，3 -苯并二氧戊環] -5, 5’ -二基二（二對曱苯基膦）] [Ru2C14(DM-SEGPHOS)2](NEt3) 并二氧戊環]-5, 5’ [「DM-SEGPH0S」表示[4，4’-二 -1，3-J -二基二（二-3, 5 -二曱基苯基膦）] [RuC1(C6H6)(SEGPH0S)]C1 [RuBr(C6H6)(SEGPHOS)]Br [RuI(C6H6)(SEGPHOS)]I [RuC1(對異丙苯甲烷）（SEGPH0S)]C1 [RuBr(對異丙苯曱烷）（SEGPHOS)]Br [Rul (對異丙苯甲烷）（SEGPH0S)] I [RuCl (C6H6)(p-Tol-SEGPHOS) ]C1 [RuBr(C6H6)(p-To卜SEGPHOS) ]Br
C:\2D-GODE\90-10\90118022.ptd 第17頁 526192 五、發明說明（ίο)
[Rul (C6H6) (p-Tol-SEGPHOS) ] I
[RuCl(對異丙苯曱烷）（p-To卜SEGPH0S)]C1 [RuBr(對異丙苯曱烷）（p-Tol-SEGPHOS)]Br
[Rul (對異丙苯曱烷）（p-Tol-SEGPHOS)] I
[RuC1(C6H6)(DM - SEGPH0S)]C1 [RuBr(C6H6)(DM-SEGPH0S) ]Br
[Rul (C6H6) (DM-SEGPHOS) ] I
[RuCl(對異丙苯曱烷）（DM-SEGPH0S)]C1 [RuBr(對異丙苯甲烷）（DM-SEGPHOS)]Br
[Rul (對異丙苯甲烷）（DM-SEGPHOS)] I
[Ru(0Ac)2(SEGPH0S)] [「OAc」表示乙醯氧基] [Ru( 0Ac)2 ( p-To 1-SEGPHOS)] [Ru(0Ac)2(DM-SEGPHOS)] [RuBr2(SEGPHOS)] [RuBr2(p - To 卜 SEGPHOS)] [RuBr2(DM~SEGPHOS)] [Ru(SEGPHOS) ](BF4)2 [Ru(SEGPHOS) ](C104)2 [Ru(SEGPHOS) ](PF6)2 [Ru(p-Tol-SEGPHOS)](BF4)2 [Ru(p-Tol-SEGPHOS)] (C104)2 [Ru(p-Tol-SEGPHOS)](PF6)2 [Ru(DM-SEGPHOS)](BF4)2
C:\2D-00DE\90-10\90118022.ptd 第18頁 526192
五、發明說明（11) [Ru(DM-SEGPH0S)](C104)2 [Ru(DM-SEGPHOS)](PF6)2 [{RuC1(SEGPH0S)}2( //-c 1)3] [NH2Me2] [{RuC1(SEGPH0S)}2( //-Cl)3] [NH2Et2 ] [{RuCl(p-Tol-SEGPHOS)}2( //-Cl)3] [NH2Me2] [{RuCl(p-Tol-SEGPHOS)}2(//-Cl)3][NH2Et2] [{RuC1(DM_SEGPH0S)}2( -Cl)3] [NH2Me2] [{RuCKDM-SEGPHOS)}2( -Cl)3] [NH2Et2] [「Me」表示曱基以及「Et」表示乙基]
RuCl2(SEGPH0S)(DMF)n
RuCl2(p-To 卜SEGPHOS) (DMF)n
RuCl2(DM-SEGPHOS)(DMF)n [「DMF」表示N，N-二曱基甲醯胺]
上式錯合物例如可藉JP-A-1 0- 1 82 678或JP-A-lUMlM 所述方法製備。
本發明之製備光學活性醇之方法說明如後。前述作為起 始物料之/3 -酮自旨化合物（I )係於溶劑中且於釕錯合物^在 下非對稱性氳化，藉此製備光學活性醇。溶劑較佳例如包 括質子性溶劑如曱醇、乙醇及異丙醇。也較佳為一或多種 此等質子性溶劑與一或多種其他溶劑例如四氫吱喃、甲 苯、苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氣曱烷等組成的混合溶 劑。更佳於接受非對稱性氫化反應前，召-酮醋化合物（I ) 溶解於溶劑。 為了滿意地進行非對稱性氫化反應，釕錯合物添加至溶
526192 五、發明說明（12) 劑之添加量相對於每莫耳冷—酮酯化合物為丨/丨〇 〇至丨/丨〇 〇， 〇〇〇莫耳，更佳1/1，00 0至1 / 50, 0 0 0莫耳。此種非對稱性氫 化反應通常係以擾拌於〇 ·;[至1 〇百萬帕，更佳1至5百萬帕 氫壓’以及0至150 C ’更佳20至100 °C之溫度條件下授拌1 至4 8小時進行。 發明中，作為起始物料之；3 _酮酯化合物之選擇性及轉 化可經由於酸存在下進行非對稱性氫化反應改良。較佳酸 =如包括無機酸，如硫酸；以及有機酸如甲烷磺酸、對^ 苯磺酸及苯磺酸。本例中，此種酸通常係以〇 · 5至丨〇莫耳 當ϊ，較佳0.7至8莫耳當量，更佳09至5莫耳當量 釕錯合物。 '' 非對稱性氫化反應完成後，氫化產物可以尋常方弋純 ::有用的純化技術包括一種方法，㊣中溶劑係藉;“ ，以及結果所得殘餘物係於減壓下蒸餾；一種方法，i 氫化產物係藉矽膠管柱層析術純化；以及一種方 = 氫化產物係藉再結晶純化。 / 八中 本發明方法所得光學活性醇（Ϊ丨丨）將說明如後。 性醇㈠⑴對應用作為起始物料之^酮醋化合物。九予活 嗣醋化合物之酮基還原成為經基而獲得光學活性在 (丨）。此外，光學活性醇之（R)異構物及（s)異構/ 一者可根據釕錯合物之選擇性獲得。 、 任 作=特別’不同釘錯合物以如下反應機制i所示方式進行
,co灰 (S>SEGPHOS-Ru
Rl C反應機制1) ^ 因此經由選擇釕錯合物可任意製備具有期 光學活性醇。 < 酿 υ 酯 光學活性醇例如包括3 -羥丁酸曱酯 為i 丁酸辛酉旨，3 -經丁酸苄酉旨，4 -氯_ 3 基-3 -羥庚酸乙_，3-羥十四酸甲酯，t糸二基胺基‘ 酯，3-苯基—3-羧丙酸乙酯，以及4-計笮氧參> 丁酸乙S旨，全部皆具有光學活性。 α # 洚怏學漆性 ^ 产易製造 度及特定絕對組態之光學活性醇Γ ^此’ < 容〆#，經由 為醫藥中間物或功能材料等之光學性酵。進〆 > 也聲 於特定酸存在下進行反應，▼改擇性同時雉持以子 純度幾乎不變。 、 本發明將參照貫施例說明進一步細節如後，但需了解本 ，：、、、巴非囿限芑此等實施例。本發明使用的光學活性第三 ^ 〇 ^ ^τ- , ?J :1 J/-A-1 0-1 8 2678 ^ ^JP-A-1 0-1 82 678所述方法製備第一級—膦錯合物係藉 本發明使用之/3〜g同酯化合物中，& 係赭JP-A-6- 652 2所述方法合成；而苯二乙醯乙酸乙酸 3-氧基辛二酸二甲s旨 甲駄基乙酸 τ Q曰、3-虱基十八酸曱夂甲酯、 3〜氧基十四酸 ^ 工口「 Η ,， ，4 丁 /〇，|土 0 根據本發明，玎藉使用方法來製造光 τ 學 酿
V 醋 Τ 換 ...... -…一 1不眾适π，高光7 ,U 之’本發明經由簡早操作，可有效製造具 —W ;舍用 C: \2D-mDE\90-10\90118022 .ptd 第21頁 526192 發明說明（14) 曱酯:6-曱基-3 -氧基庚酸曱酯、及4一苯基一3一氧基丁酸曱 酯係藉 Yuji Oikawa 等人，j· 0rg· Chem·，43 卷，2〇87 一 2088 頁（ 1 978 年）及Heinz Thoma 等人，Liebigs Ann.
Chem· ’1237-1248頁所述方法合成。此外，4—胺基_3 一氧 基丁酸曱醋鹽酸鹽係藉抑-八-丨卜““”所述人 使用下列分析儀器或裝置。 口成 迹對稱性產率之測定 高效能液相層析儀HPLC: 瓦特氏（Waters)2690(瓦特氏公司製造） 偵測器，瓦特氏9 9 6 (瓦特氏公司製造） 氣相層析： HP58 90系列（惠普公司製造） 選擇性之測定 氣相層析： HP58 9 0系列（惠普公司製造） 實施例1 _苯甲醯基乙酸曱酯之非對猶拇翁π.
於1升高壓鍋内，且於氮氣流下導入曱醇（360毫升）。然 後加入[{1^(：1((1〇4£6?1108)}2(//-(：1)3][1162關2](82毫克： 0.1¾莫耳）及本甲醯基乙酸曱g旨（178克：1·0莫耳）。於加 壓通入氫氣（4· 0百萬帕）至高壓鍋後，反應混合物加熱至 8 0 °C及攪拌5 · 5小時，俾進行非對稱性氫化反應。冷卻後 ，由反應混合物移出曱醇，殘餘物於減壓（ 94-9 9 °C/13 3 帕）下蒸餾獲得1 70. 6克（產率95· 3%)之（S)_3_羥-3-苯基丙
C:\2D-0QDE\9(M0\90118022.ptd 第22頁 526192 五、發明說明（15) '
酸甲酉旨°非對稱性產率係使用HpLC測定（CHIRALCEL 0D-Η ’ 4· 6毫米x 25〇毫米；己烷/異丙醇=95/5 ;流速， 1· 0毫升/分鐘；偵測波長，紫外光— 254毫微米），發現為 97. 2% 〇 · 實施例2 ，氧基十八111酯之非對箍枓急化 於100¾升高壓鍋内導入3 一氧基十八酸曱酯（2〇克：6.4 宅莫耳）’甲醇（6毫升），二氯曱烷（3毫升）及 [{1^(：1(^(1^)-3£0?1103)}2(//-(：1)3][£1:2龍2](5.2毫克·· 0· 0 0 64毫莫耳）。於加壓通入氫氣（3· 〇百萬帕）至高壓鍋 後’反應混合物加熱至5 〇 t及攪拌丨5小時，俾進行非對稱 性氫化反應’因而獲得（r ) 一 3 一經十八酸曱酯。 反應混合^物冷卻至室溫，然後使用HpLC(CHIRALCEL OD-H ’ 4· 6宅米X 2 50毫米；己烷/異丙醇=98/2 ;流速，l 0毫升/分鐘’·偵測波長，紫外光-210毫微米）分析測定光 學活性化合物之非對稱性產率。結果發現產率為gg 5%。 實施例3 -氧基土 J ,酸甲1之非對鳐枓翁π 一於100毫升高壓鍋内導入3 一氧基十四酸甲酯（2〇克· 7·8 毫莫耳），甲醇（6 毫升），&[{RuC1((R)一SEGpH〇s)}2(# -^：1)3][£1:2/}12](6· 6毫克：〇·0〇78毫莫耳）。於加壓通入氫 氣（3 · 0百萬帕）至高壓鍋後，反應混合物加熱至5 〇它及攪 拌1 5小時，俾進行非對稱性氫化反應，因而獲得（R )_ 3 —羥 十四酸甲酯。
526192
反應混合物冷卻至室溫然後使用111^(：((：1111^1^乩〇1) -Η ’4·6毫米X 250毫米；己烷/異丙醇= 98/2 ;流速，1.0 毫升/分鐘；偵測波長，紫外光_21 〇毫微米）分析測定光學 活性化合物之非對稱性產率。結果發現產率為9 7. 〇 %。 實施例4 6-甲基-_i,=氧棊^酸甲酯之非對稱性氫化 於100毫升高壓鍋内導入6一曱基一 3 -氧基庚酸曱酯 克：11.6¾莫耳），甲醇（2毫升），及 [{1^(：1(^(1〇-8£0?11〇3)}2(//-(：1)3]^62關2](9.5毫克： 0.0116毫莫耳）。於加壓通入氫氣（5〇百萬帕）至高壓鍋 後，反應混合物加熱至5 0 t及攪拌丨5小時，俾進行非對稱 性氫化反應’因而獲得（r ) 一 6 一甲基一 3 —經庚酸甲酯。
反應混合物冷卻至室溫，然後使用HpLC(CHIRALCEL ΟΒ ’4·6毫米X 250毫米；己烧/異丙醇= 1999/1 ;流速， 0 . 7宅升/分鐘；偵測波長，紫外光—2丨〇毫微米）分析測定 光學活性化合物之非對稱性產率。結果發現產率為 98· 5°/〇。 # 實施例5 ⑩ 4一笔基一3 一氧基-Τ酸甲酯之非對稱性’仆， 於100毫升高壓鍋内導入4_苯基氧基丁酸甲酯（2〇 克：10. 4毫莫耳），甲醇（2毫升），及 [{1^(：1((1〇-3£0?11〇3)}2(#-(：1)3][1^2關2](8.5毫克· 〇·〇1 04毫莫耳）。於加壓通入氫氣（5〇百萬帕）至高壓鍋 後，反應混合物加熱至50 X；及攪拌丨5小時，俾進行非對稱
526192 五、發明說明（17) f生氮化應因而獲得（S) - 4 _苯基-3 -羥丁酸曱酯。 反應1 2 3 4勿冷卻至室溫，然後使用HPLCCCHIRALCEL 0Β，4·6^ 米 x2sn 古， _ 笔米；己烷/異丙醇=1 999/ 1 ;流速， 0 · 7宅升/分鐘；居、丨 ,过^ ^ 1 a 偵測波長，紫外光-21 0毫微米）分析測定 光學活性化合物夕以 ★十 初之非對稱性產率。結果發現產率為 97· 9% 〇 實施例6
C:\2D-CODE\90-10\90118022.ptd 第25頁 1 非對稱性氫化 2 於5 00宅升高壓鍋内導入[{1^(：1((1^—5£：(51)11〇3)}2(// 3
Me2NI^ (122毫克·· 〇· 149毫莫耳）。在高壓鍋之氣氛 以，氣置換後’於其中加入經過蒸餾的乙醇（丨8 3毫升）及 4 二氯乙酿乙酸乙酯（60· 9克··0· 37莫耳）。高壓鍋加熱至内 谷物度達9〇c ’氫氣（3·〇百萬帕）被加壓通入至高壓锅 而2反應混合物反應2小時，其間維持氫壓3. 0百萬帕。反 應完成後’移出溶劑，殘餘物於減壓下蒸餾獲得（S ) -4 -氯 一3一經丁酸乙酯（54· 6克：產率，88· 5%)。 其f對稱性產率係藉氣相層析術（Chiraldex G-TA， 〇。· 25愛米内徑x 30米X 〇· 125微米；初溫80 °C ;終溫11 〇 °c ;速率1· 〇 t /分鐘；注入溫度2〇〇 〇c ;偵測器溫度2〇〇 °C)測定為98. 5%。 實施例7 4二节氧乙醯乙釀乙酯之非斜稱性i.化 於100¾升鬲壓鍋内導入4 —苄氧乙醯乙酸乙酯（3〇克： 12·7 毫莫耳），乙醇（3 毫升），[{RuC1((R)_SEGpH〇s)}2(# 526192 五、發明說明（18) -Cl)3][Me2NH2](i.5 毫克：〇.〇〇18 毫莫耳）及水（〇·〇3 毫升） 。内容物加熱至9 5 °C後，氫氣（3百萬帕）被加壓通入高壓 锅。反應混合物攪拌1小時進行非對稱性氫化反應，藉此 獲得（S)-4-爷氧-3-羥丁酸甲酯。 反應/%合物冷卻至室溫，然後以η p l C (C h i r a 1 p a k AD-RH ’4.6愛：米x 250毫米；乙腈/水= 35/65 ;流速，0.5 毫升/分鐘；偵測波長，紫外光-22 0毫微米）分析測得光學 活性化合物之非對稱性產率。結果發現產率為99· 4%。 實施例8 4_二,..胺基-3 -氧基丁酸曱酯鹽酸鹽之非對穑性氤化 100宅升南壓鋼内導入4-胺基-3-氧基丁酸曱g旨鹽酸鹽 (1.7克：11毫莫耳），甲醇（5·ι毫升），及 [{1^(：1((1〇-3£0?1103)}2(//-(：1)3][1^2關2](9.1毫克：0.011 毫莫耳）。強迫氫氣（3百萬帕）加壓通入高壓鍋内，反應混 合物加熱至50 °C及攪拌1 7小時，俾進行非對稱性氫化反 應’因而獲得（S ) - 4 -胺基-3 -經十八酸曱酷鹽酸鹽。 進行下列操作，俾測定非對稱性氫化產物的非對稱性產 率。反應混合物冷卻至室溫。然後於其中加入甲醇（3 5毫 升）及28%甲酸鈉曱醇溶液（1 · 8克）。混合物於4〇 °c反應5小 時而將非對稱性氫化產物轉成4 -經-2 -吼洛咬酮。纟士果所 得反應混合物使用HPLC(chiralpak AD，4·6毫米χ 250毫 米；己烷/乙醇/曱醇=95/5/3;流速，〇.8毫升/分鐘；^ 測波長，紫外光-2 1 5毫微米）分析。結果發現光學活性化 合物之非對稱性產率為9 1. 8%。
526192 五、發明說明（19) 實施例9 3 -氧基辛二酸二:一甲之非對稱性氬化 100毫升高壓锅内導入3-氧基辛二酸二曱酯（2·2克：10.2 毫莫耳），曱醇（6·6 毫升）及[Ru2ci4((r) 一 SEGPHOS)2](NEt3) (3·7毫克：0.003毫莫耳）。氫氣（go百萬帕）被加壓通入高 壓锅内’反應混合物加熱至7〇充及攪拌7小時，俾進行非 對稱性氫化反應’因而獲得（r ) 一 3 一經辛二酸二曱酯。 反應混合物冷卻至室溫，然後使用HPLC (CHIRALCEL OD-Η，4· 6毫来X 2 50毫米；己烷/異丙醇=9〇/1〇 ;流速， 0· 5毫升/分鐘；偵測波長，紫外光_22〇毫微米）分析測定 光學活性化合物之非對稱性產率。結果發現產率為 98· 5% °此外’光學活性化合物之選擇性係使用氣相層析 儀（Neutrabond- 1，〇· 25 毫米内徑 X 30 米 X 0· 125 微米；初 溫100°C ;終溫2 50 °C ;速率5·〇1/分鐘；注入溫度220 °C ;偵測器溫度25 0 °〇測定發現為68%。 實施例1 0 3-氧基辛一；酸二曱非對稱性氫化
100毫升高壓鍋内導入3 一氧基辛二酸二甲酯（2·2克：1〇·2 毫莫耳），甲醇（6.6 毫升），[Ru2ci4((R)-SEGPH0S)2](NEt3) (3. 4毫克：0.002毫莫耳）以及對甲苯磺酸一水合物（3·8毫 克：0· 02毫莫耳）。氫氣（3〇百萬帕）被加壓通入高壓鍋 内，反應混合物加熱至8 〇它及攪拌6小時，俾進行非對稱 性氫化反應，因而獲得（r ) 一 3 一羥辛二酸二曱酯。 反應混合物冷卻至室溫，然後使用HPLC (chiralcel
C:\2D-CODE\90-10\90118022.ptd 第27頁 526192
OD-H，4·6毫米x 250毫米；己烷/ U毫升/分鐘；偵測波長，紫外光_22〇毫 分 99· 2/。。此外，光學活性化合物之選擇性係使用氣相 儀（Neutrabond-l，0· 25 毫米内徑 χ 3〇 米 χ 〇· 125 微米曰； 溫loot ;終溫25〇°c ;速率5.(rc/分鐘；注入溫度22〇’^刀 ;偵測器溫度2 5 0 °C )測定發現為9 9 %。 雖然已經參照特定具體實施例就細節說明本發明，但熟 諸技藝人士顯然易知可未悖離其精髓及範圍做出多種變化 及修改。 本申請案係基於日本專利申請案第2〇〇〇 — 223 52 1號，申 清日2000年7月25日，其全體内容以引用方式併入此處。
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Claims (1)

  1. 526192
    六、申請專利範圍 ^^一.......〜，...、 1. 一種如下通式（I丨丨）表 示之光學活性醇之製造方法： R 0H^A^C〇2R2 (III) 1、中,R f TCl-Cl5烧基’其含有一或多個取代基（選自鹵原 ^ ^ 精保邊基保護之胺基，藉無機酸或有機 :基，以一或多個4低碳烧基、爷氧基、c「c4 Φ 其.元乳土、^ G低碳燒氧羰基及芳基取代之胺基）或芳 基，以及於表示q-Cs低碳烷基或辛基，其可含有一或多個 取代基] ”亥方法包含非對稱性氫化如下通式（丨）表示之万—酮酯化 合物： R co2r2 (I) (其中R1及R2定義如前）該氫化反應係於至少一種釕錯合物 存在下進行，該釕錯合物具有如下通式（I I )表示之光學活 性弟二級二膦化合物作為配體：
    (其中R3及R4各自分別表示環烷基，經取代或未經取代苯基 或五員雜芳族環殘基）。
    C:\2D-CODE\90-10\90118022.ptd 第30頁 526192 六、申請專利範圍 2 ·如申請專利範圍第1項之光學活性醇之製造方法，其 中该包含光學活性第三級二膦化合物作為配體之釕錯合物 為至少一種選自下列通式（IV)至（IX)表示之釕錯合物之錯 合物： 以下式表示之釕錯合物 [Ru2X4 (L)2 ] (A) (IV) (其中X表示鹵原子，L表示光學活性第三級膦配體以及A表 示第三級胺）； 以下式表示之釕錯合物 [RuX(芳烴）（L)]X (V) (其中X及L定義如前以及芳烴表示可含一或多個取代基之 苯環）； 以下式表示之釕錯合物 [Ru(G)2(L)] (VI) (其中L定義如前，以及G表示鹵原子或乙醯氧基）； 以下式表示之釕錯合物 [Ru(L)](J)2 (VII) (其中L定義如前，以及J表示BF4、C104、PF6或6?比（其中Ph 表示苯基））； 以下式表示之釕錯合物 [{RuX(L)}2( - X)3][NH2Q2] (VIII) (其中L及X定義如前以及Q表示氫原子，低碳烷基，可含一 或夕個取代基之苯基’或可含有一^或多個取代基之辛基） ；以及
    C:\2D-CODE\90-10\90118022.ptd 第31頁 526192 六、申請專利範圍 以下式表示之釕錯合物 RuX2(L) (DMF)n (IX) (其中X及L定義如前，η為1至3之整數，以及DMF表示N，N-二曱基甲醯胺）。 3.如申請專利範圍第1項之光學活性醇之製造方法，其 中除了釕錯合物外，非對稱性氫化反應係於酸存在下進 行0
    C:\2D-CODE\90-10\90118022.ptd 第32頁
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