JP5147410B2 - アクリル酸誘導体の遷移金属触媒不斉水素化方法および不斉遷移金属触媒反応用の新規な触媒系 - Google Patents

アクリル酸誘導体の遷移金属触媒不斉水素化方法および不斉遷移金属触媒反応用の新規な触媒系 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
本発明は、アクリル酸誘導体、例えばα置換されたケイヒ酸誘導体を遷移金属触媒を用いて不斉水素化する方法と、対応するキラルな酸またはエステルと、さらにはキラルなリン配位子およびアキラルなホスフィン配位子から構成される特定の配位子系を有する不斉触媒反応用の新規な触媒系とに関する。
アクリル酸誘導体、例えばα置換されたケイヒ酸誘導体は、医薬品、例えば、レニン阻害性を有し、降圧剤として医薬品製剤中に使用することができるδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリールアルカンカルボキサミドの調製に有益な中間体を構成する。
遷移金属触媒を用いた不飽和化合物の不斉水素化に関しては、そのための触媒や、さらにはその方法も既に文献に記載されている。
例えば、国際公開第０２／０２５００号パンフレットには、α，β−不飽和カルボン酸を均一系不斉水素化触媒で不斉水素化することはそれ自体周知であり、特にルテニウムおよびロジウム触媒がこの目的に非常に有効であることが述べられている。使用される配位子はキラルなジ第三級ジホスフィンである。このような系を用いると、国際公開第０２／０２５００号パンフレットによれば、光学収率を最大で８０％ｅｅにまで到達させることが可能になる。これらの触媒の改良として、国際公開第０２／０２５００号パンフレットにおいては、フェロセニル基本構造を有する二座配位子を使用することが提案されている。
Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．、２００３年、第３４５巻、ｐｐ．１６０〜１６４には、ワルフォス（ｗａｌｐｈｏｓ）配位子群として周知のフェロセニル−アリール基本構造を基本としたさらなるジホスフィン配位子が開示されており、これらはオレフィンおよびケトンのロジウムまたはルテニウム触媒不斉水素化に用いられている。ワルフォス配位子は、ルテニウムまたはロジウム源、例えばＲｕ（メチルアリル）２ＣＯＤ、［（ＮＢＤ）２Ｒｈ］ＢＦ４、または［（ＣＯＤ）２Ｒｈ］ＢＦ４と組み合わせて、例えばケイヒ酸誘導体の水素化に使用されており、最大で９５％ｅｅの光学純度を達成している。
この方法における欠点は、特に、ワルフォス配位子の合成が明らかにより複雑なために配位子の費用が嵩むことにある。
国際公開第０２／０４４６６号パンフレットには、単座配位子を有するさらなる触媒が開示されている。しかしながら、当該明細書に記載されているモノフォス（ｍｏｎｏｐｈｏｓ）触媒系は、特にケイヒ酸誘導体に対する活性がより低く、その結果としてより長い水素化時間が必要となり、それによって鏡像体過剰率がより低くなることがわかっている。
国際公開第２００４／０３５２０８号パンフレットには、不斉遷移金属触媒反応用配位子系としてのモノリン化合物の混合物が記載されている。当該出願の実施例８から、キラルなホスホナイトまたはホスファイト配位子とアキラルなモノリン配位子との混合物を用いると、キラルなモノリン化合物の混合物を使用した場合と比較して、光学純度に関する結果が明らかに劣ることがわかっている。
アクリル酸誘導体の不斉水素化の分野では改良触媒系を用いた改良方法が依然として強く求められていることから、本発明の目的は、アクリル酸誘導体の遷移金属触媒不斉水素化方法を見出すことに加えて、所望の化合物を簡便かつ安価に、先行技術と比較して最大で１００％ｅｅまでのより高い光学純度および最大で理論値の１００％までのより高い収率で調製することを可能にする新規な触媒系も見出すことにあった。
したがって、本発明は、式（Ｉ）、

（式中、Ｒ１は、Ｈまたは場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、もしくはＣ５〜Ｃ２０ヘテロアリール基であり、Ｒ２は、場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、またはＣ５〜Ｃ２０ヘテロアリール基であり、Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基である）のアクリル酸誘導体を遷移金属触媒を用いて不斉水素化する方法であって、式（Ｉ）の化合物を、場合により溶媒中において、１種またはそれ以上のＨ供与体の存在下に、ルテニウム、ロジウム、およびイリジウムの群からの遷移金属と、式（ＩＩ）、

（式中、Ｃｎは、２個の酸素原子およびリン原子と一緒になって、２〜６個の炭素原子を有する場合により置換された環を形成し、Ｒ４は、場合により置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、もしくはアリールオキシ基またはＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈもしくは場合により置換されたアルキル、アリール、アラルキル、もしくはアルカリール基であってもよく、または窒素原子と一緒になって環を形成していてもよい）である）のキラルなリン配位子および式（ＩＩＩ）、
Ｐ（Ｒ）３
（式中、Ｒは、場合により置換されたアルキルまたはアリール基である）のアキラルなホスフィン配位子の組合せとを含む触媒系を用いて、対応する式（ＩＶ）、

（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ上記と同義である）の化合物に水素化することを含む方法を提供する。
使用される基質は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、Ｈまたは場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキル基または場合により置換されたＣ５〜Ｃ２０アリールもしくはＣ５〜Ｃ２０ヘテロアリール基であり、Ｒ２は、場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキル基または場合により置換されたＣ５〜Ｃ２０アリールもしくはＣ５〜Ｃ２０ヘテロアリール基である）のアクリル酸誘導体である。
アルキル基とは、アルキル鎖が場合により１もしくはそれ以上の二重もしくは三重結合を含んでいてもよく、またはＮ、Ｏ、およびＳの群からの１種もしくはそれ以上のヘテロ原子が挿入されていてもよい、１〜２０個の炭素原子を有する、直鎖、分岐、または環状のアルキル基を意味するものと理解されたい。
アルキル基は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、プロペニル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、ブチニル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシル、ｉ−オクチル、ウンデシル、ネオヘプチル、ペンタデシル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロフラニル、ジメチルスルフィド等である。
アルキル鎖が場合により二重または三重結合を有していてもよく、場合によりヘテロ原子を含んでいてもよい、１〜１２個の炭素原子を有する、直鎖、分岐、または環状のアルキル基が好ましい。
アリールおよびヘテロアリール基は、５〜２０個の炭素原子を有する芳香族基、例えばシクロペンタジエニル、フェニル、ビフェニリル、インデニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、インドリル、ピリジニル（ｐｙｒｒｉｄｉｎｙｌ）等である。フェニルまたはナフチルが好ましい。
この基は、好適な置換基で一または多置換されていてもよい。
好適な置換基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ基、好ましくはＣ１〜Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アリール基、好ましくはフェニル、トリフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはトリフルオロメチル、ポリ−Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ基、ハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ、ヒドロキシル、アミン、ニトロ、ニトリル、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキサミド等である。
特に好ましい置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、トリフルオロメチル、ポリ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基のいずれかである。
特に好ましい基質は、Ｒ２がフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｒ１が場合により一または多置換されたフェニル基であり、Ｒ３がＨである、式（Ｉ）の化合物である。
式（Ｉ）のアクリル酸誘導体を遷移金属触媒を用いて不斉水素化するための本発明による方法は、１種またはそれ以上の水素供与体の存在下に進行する。本文脈における水素供与体とは、Ｈを基質に移動させることができる化合物、例えば、Ｈ２、脂肪族または芳香族Ｃ１〜Ｃ１０アルコール、例えばｉ−プロパノールまたはシクロヘキサノール、５〜１０個の炭素原子を有する不飽和炭化水素、例えば１，４−ジヒドロベンゼンまたはヒドロキノン、ギ酸およびトリエチルアミンの混合物等を意味するものと理解されたい（国際公開第０２／０４４６６号パンフレット参照）。
例えばアルコールまたは炭化水素を使用する場合などは、水素供与体が溶媒の役割を果たすこともできるため、さらなる溶媒を使用することが不要になる場合もある。
水素供与体としてはＨ２を使用することが好ましい。本発明による方法における水素圧は、１〜２００ｂａｒ、好ましくは１０〜１５０ｂａｒ、より好ましくは１５〜１００ｂａｒである。
反応温度は、−２０℃〜＋１２０℃の間、好ましくは０〜８０℃の間、より好ましくは２０〜６５℃の間である。
この不斉水素化は、好ましくは酸素を排除して実施される。
本発明による方法は、場合により溶媒中で実施される。
好適な溶媒は、好ましくは有機溶媒、例えばアルコール、エステル、アミド、エーテル、ケトン、芳香族炭化水素、およびハロゲン化炭化水素である。
プロトン性溶媒を使用することが特に好ましい。
好ましい溶媒は、例えば、酢酸エチル、メタノール、ｉ−プロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、またはジブロモエタンである。
所望により、上に列挙した１種またはそれ以上の溶媒と水との混合物を使用することも可能である。その場合、溶媒対水の体積比は、好ましくは２：１〜８：１、より好ましくは３：１〜６：１である。
１種またはそれ以上のプロトン性溶媒と水との混合物が好ましく、その結果として、光学純度を明らかに向上させることができる。
本発明による方法に使用される溶媒は、より好ましくは、ｉ−プロパノールと水との混合物である。
本発明に従い使用される触媒は、ルテニウム、ロジウム、およびイリジウムの群からの遷移金属と、式（ＩＩ）のキラルなリン配位子および式（ＩＩＩ）のアキラルなホスフィン配位子の組合せとを含む触媒系である。
使用される遷移金属は、好ましくは、ルテニウムまたはロジウム、より好ましくはロジウムである。
式（ＩＩ）のキラルな配位子は周知であり、例えば、国際公開第０２／０４４６６号パンフレットまたは国際公開第２００４／０３５２０８号パンフレットに記載されている。
式（ＩＩ）におけるアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、またはアルカリール基は、好ましくは１〜２０個の炭素原子を有し、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、フェニル、ニトリル、カルボン酸エステル、またはハロゲンの群からの１種またはそれ以上の置換基で場合により置換されていてもよい。
式（ＩＩ）のＲ４は、より好ましくは、場合により置換された、直鎖、分岐、もしくは環状のＣ１〜Ｃ８アルキル基、場合により置換されたフェニル基、場合により置換されたＣ１〜Ｃ８アルコキシ基、場合により置換されたフェニルオキシ基、またはＮＲ５Ｒ６基（式中、Ｒ５およびＲ６は、好ましくは、それぞれ独立して、１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する場合によりフェニルで置換されたアルキル基であるかまたは窒素原子と一緒になって、場合によりヘテロ原子、例えばＯ、Ｎ、もしくはＳも含んでいてもよい環、例えば、モルホリン環、ピペリジン環、ピロリジン環等を形成する）である。より好ましくは、Ｒ５およびＲ６は窒素原子と一緒になって、場合によりヘテロ原子も含んでいてもよい５員環または６員環を形成する。
Ｃｎは、好ましくは、大部分が１種類の立体配置をとる、例えば鏡像体過剰率が９５％ｅｅを超え、好ましくは９９％ｅｅを超える、キラルな置換されたＣ４鎖（場合により置換された４個の炭素原子を有する鎖）である。
Ｃｎは、２個の酸素原子およびリン原子と一緒になって、より好ましくは４個の炭素原子を有する７員環を形成し、その際は、各場合ごとに２個の炭素原子が場合により置換されたアリール基の一部となる。
このアリール基は、より好ましくは、場合により置換されたフェニルまたはナフチル基である。置換基は、好ましくは、ｏ位に結合している。
好ましい式（ＩＩ）のキラルな配位子としては、例えば、式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）、

（式中、ナフチル基は、ハロゲン、例えば塩素もしくは臭素、アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル、またはアルコキシ、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、好ましくはフェニル、アリールオキシ、好ましくはフェニルオキシで場合により一または多置換されており、Ｒ４は、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたフェニル基、場合によりフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ８アルコキシ基、または場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたフェニルオキシ基であり、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する場合によりフェニルで置換されたアルキル基であるかまたは窒素原子と一緒になって環を形成する）の化合物が挙げられる。
さらなる好ましい式（ＩＩ）のキラルな配位子は、式（ＩＩｃ）および（ＩＩｄ）、

（式中、フェニル基は、ハロゲン、例えば塩素もしくは臭素、アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル、またはアルコキシ、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、好ましくはフェニル、アリールオキシ、好ましくはフェニルオキシで場合により一または多置換されており、Ｒ４は、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたフェニル基、場合によりフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ８アルコキシ基、または場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたフェニルオキシ基であり、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する場合によりフェニルで置換されたアルキル基であるかまたは窒素原子と一緒になって環を形成する）の化合物である。
特に好ましい式（ＩＩ）のキラルな配位子は、式（ＩＩｅ）および（ＩＩｆ）、

（式中、Ｒ４は、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたフェニル基、場合によりフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、または場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたフェニルオキシ基であり、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であるかまたは窒素原子と一緒になって、場合により酸素もしくは硫黄原子も含んでいてもよい５員環もしくは６員環を形成し、Ｒ７は、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたフェニル基、場合によりフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、または場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたフェニルオキシ基である）の化合物である。
さらなる特に好ましい式（ＩＩ）のキラルな配位子は、式（ＩＩｇ）および（ＩＩｈ）、

（式中、Ｒ４は、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたフェニル基、場合によりフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、または場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたフェニルオキシ基であり、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であるかまたは窒素原子と一緒になって、場合により酸素もしくは硫黄原子も含んでいてもよい５員環もしくは６員環を形成し、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたフェニル基、場合によりフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、または場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたフェニルオキシ基である）の化合物である。
このキラルな配位子は、少なくとも５０％ｅｅ、好ましくは少なくとも９０％ｅｅ、より好ましくは９９％ｅｅを超える光学純度で使用される。
本発明に従い第２の配位子として使用される触媒系は、式（ＩＩＩ）Ｐ（Ｒ）３（式中、Ｒは、場合により置換されたアルキルまたはアリール基である）のアキラルなホスフィン配位子を含む。
Ｒは、好ましくは、２〜１０個の炭素原子、より好ましくは４〜６個の炭素原子を有する、直鎖、分岐、もしくは環状のアルキル基であるかまたはハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ２アルキルで場合により一もしくは多置換されたフェニル基である。
特に好ましい基は、フェニル、ｏ−トリル、ｍ−トリル、ｐ−トリル、キシリル、ｍ−クロロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｏ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル、メシチル、シクロヘキシル、ｎ−ブチル、およびｔ−ブチルである。
本発明による方法における式（ＩＩ）のキラルな配位子対式（ＩＩＩ）のアキラルな配位子の比は、１０：１〜１：５、好ましくは５：１〜１：２、より好ましくは２．５：１〜１．２：１である。
本発明の触媒系は、国際公開第０２／０４４６６号パンフレットと同様にして調製することができる。
キラルな配位子およびアキラルな配位子を、遷移金属を含む触媒前駆体と反応させることが好ましい。
好適な触媒前駆体の例として、［Ｒｈ（ＣＯＤ）２Ｃｌ］２、［Ｒｈ（ＣＯＤ）２］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＮＢＤ）２］ＢＦ４、Ｒｕ（ＯＡｃ）３、Ｒｕ（メチルアリル）２ＣＯＤ、［Ｒｕ（シメン）Ｃｌ２］２等（ＣＯＤ＝１、５−シクロオクタジエン、ＮＢＤ＝ノルボルナジエン）が挙げられる。
遷移金属触媒：キラルな配位子のモル比は、１：０．５〜１：５、好ましくは１：１〜１：２である。
反応体：遷移金属触媒のモル比は、１００：１〜１００００００：１、好ましくは１０００：１〜１００００：１である。
本発明による方法においては、例えば、式（Ｉ）の基質、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の配位子、ならびに遷移金属を含む前駆体を、好適な器具、例えばオートクレーブ内で溶媒に溶解する。次いで、酸素を排除することが望ましい場合は、この器具を好ましくは不活性ガス、例えばＮ２でパージする。次いで、この混合物を所望の反応温度に加熱する。しかしながら、まずは基質のみを溶媒に溶解することが好ましく、次いで、器具を好ましくは不活性ガスでパージする。適切な反応温度に加熱した後、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の配位子の脱気溶媒懸濁液に加えて遷移金属を含む前駆体も基質溶液に投入する。
その後、水素供与体を適切な反応温度で添加する。好ましくは、Ｈ２を所望の圧力になるまで注入する。反応が完了し、場合により反応液を冷却した後、所望の最終生成物を物質の状態に応じた慣用法によって単離する。
最初に、例えば配位子（ＩＩ）および（ＩＩＩ）と前駆体との反応混合物を室温下の脱気溶媒中で所定の時間撹拌することにより反応させることによって触媒錯体を調製することも可能である。次いで、揮発性化合物を留去し、固体の触媒錯体を得、次いでこれを基質溶液に加える。
本発明による方法および特に特定の触媒系を用いることによって、アクリル酸誘導体の水素化を、第一に、先行技術よりも実質的に安価に、そして第二に、明らかに高いエナンチオ選択性で実施することが可能となり、その結果として、最終生成物の光学純度が明らかに向上する。
さらに本発明は、第ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸ族からの遷移金属と、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、または（ＩＩｄ）のキラルなリン配位子および式（ＩＩＩ）、
Ｐ（Ｒ）３
（式中、Ｒは、場合により置換されたアルキルまたはアリール基である）のアキラルなホスフィン配位子の組合せとを含む不斉遷移金属触媒反応用の触媒系を提供する。
本発明の触媒系は、不飽和化合物の不斉遷移金属触媒反応、特に、遷移金属触媒不斉水素化に好適である。
この場合、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）のキラルな配位子対式（ＩＩＩ）のアキラルな配位子の比は、１０：１〜１：５であってもよい。
好ましくは、この比は、５：１〜１：２、より好ましくは２．５：１〜１．２：１である。
好適な遷移金属は、第ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸ族の元素であり、ルテニウム、ロジウム、またはイリジウムを使用することが好ましい。
さらに本発明は、不飽和化合物を遷移金属触媒不斉水素化するための本発明の触媒系の使用を提供する。
実施例１：（Ｒ）−５−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）−α−（１−メチルエチル）フェニルプロパン酸の調製
４５０ｍｌのオートクレーブ内で、Ｅ−２−［［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチレン］−３−メチルブタン酸５０ｇ（１７８．３５ｍｍｏｌ）、式（ＩＩｅ）の配位子（２，６−ジメチル−３，５−ジオキサ−４−ホスファシクロヘプタ［２，１−ａ；３，４−ａ’］ジナフタレン−４−イル）ピペリジン（％ｅｅ＞９５％）１００ｍｇ（０．２３４ｍｍｏｌ）、Ｒｈ（ＣＯＤ）２ＢＦ４４７．６ｍｇ（０．１１７２ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン３０．８ｍｇ（０．１１７ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（ＩＰＡ）およびＨ２Ｏ（４：１）１６０ｍｌ中に懸濁させた。オートクレーブをＮ２で５回窒素パージし、５５℃に加熱した。その後、Ｈ２で３回パージした後、撹拌を行わずにＨ２で８０ｂａｒに加圧した。８０ｂａｒ、５５℃で攪拌機を１００ｒｐｍとした後、混合物を一夜水素化した。１８時間後、オートクレーブを冷却し、所望の生成物を単離した。
収率：５０．３５ｇ（理論値の９６．６％）
光学純度：９５．３％ｅｅ
実施例２〜８
α−メチルケイヒ酸を実施例１と同様にして水素化した。
反応パラメータを以下のように選択した：
基質：１ｍｍｏｌ、反応温度：３０℃、Ｈ２：２５ｂａｒ、溶媒（ＩＰＡ：Ｈ２Ｏ＝４：１）：４ｍｌ、反応時間：１６時間、Ｒｈ（ＣＯＤ）２ＢＦ４：０．０１ｍｍｏｌ、実施例１に記載のキラルな配位子：０．０２ｍｍｏｌ、アキラルな配位子Ｐ（Ｒ）３：０．０１ｍｍｏｌ（Ｒについては表１参照）。
どの実施例においても転化率が１００％に到達した。
実施例９〜１３
実施例１と同様にして、式、

の置換されたアクリル酸誘導体を水素化した。Ｒ１およびＲ２基の具体的な定義を表２に示す。
反応パラメータを以下のように選択した：
基質：１ｍｍｏｌ、反応温度：３０℃、Ｈ２：２５ｂａｒ、溶媒（ＩＰＡ：Ｈ２Ｏ＝４：１）：４ｍｌ、反応時間：１６時間、Ｒｈ（ＣＯＤ）２ＢＦ４：０．０１ｍｍｏｌ、環が場合により酸素原子を含むことを除いて実施例１と同じキラルな配位子（表２参照）：０．０２ｍｍｏｌ、アキラルな配位子Ｐ（Ｒ）３：０．０１ｍｍｏｌ（Ｒについては表２参照）。
比較例：
実施例２〜８と同様にして、α−メチルケイヒ酸を水素化した。比較のため、各場合において水素化を、キラルな配位子およびアキラルな配位子ＰＰｈ３の組合せから構成される本発明の配位子系を用いて１回、ならびにキラルな配位子のみを用いて（アキラルな配位子を用いずに）１回実施した。
反応パラメータを以下のように選択した：
基質：１ｍｍｏｌ、反応温度：６０℃、Ｈ２：２５ｂａｒ、溶媒（ＩＰＡ）：４ｍｌ、反応時間：５時間、Ｒｈ（ＣＯＤ）２ＢＦ４：０．０１ｍｍｏｌ、以下に示す式のキラルな配位子：０．０２ｍｍｏｌ、（場合に応じて）アキラルな配位子Ｐ（Ｐｈ）３：０．０１ｍｍｏｌ。

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）：
    ［式中、Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールもしくはＣ５〜Ｃ２０ヘテロアリール基（該Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールもしくはＣ５〜Ｃ２０ヘテロアリール基は、Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、Ｃ６〜Ｃ２０アリール基、トリフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ポリ−Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシル、アミン、ニトロ、ニトリル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよびカルボキサミドから選ばれる置換基で置換されていてもよい。）であり、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールまたはＣ５〜Ｃ２０ヘテロアリール基（該Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールまたはＣ５〜Ｃ２０ヘテロアリール基は、Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、Ｃ６〜Ｃ２０アリール基、トリフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ポリ−Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシル、アミン、ニトロ、ニトリル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよびカルボキサミドから選ばれる置換基で置換されていてもよい。）であり、Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。］
    のアクリル酸誘導体を、遷移金属触媒を用いて不斉水素化する方法であって、
    式（Ｉ）の化合物を、場合により溶媒中において、１種またはそれ以上の水素供与体の存在下に、ルテニウム、ロジウムおよびイリジウムから選ばれる遷移金属と、式（ＩＩ）：
    ［式中、Ｃｎは、２個の酸素原子およびリン原子と一緒になって、２〜６個の炭素原子を有する場合により置換された環を形成し、Ｒ４は、場合により置換されたアルキル、アリール、アルコキシもしくはアリールオキシ基、またはＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈまたは場合により置換されたアルキル、アリール、アラルキルもしくはアルカリール基であってもよく、または窒素原子と一緒になって環を形成していてもよい。）である。］
    のキラルなリン配位子および式（ＩＩＩ）：
    Ｐ（Ｒ）３
    ［式中、Ｒは、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基であるか、またはハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ２アルキルで場合により置換されたフェニル基である。］
    のアキラルなホスフィン配位子の組合せと、を含む触媒系を用いて、対応する式（ＩＶ）：
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ上記と同義である。］
    の化合物に水素化することを含み、
    式（ＩＩ）のキラルなリン配位子は、
    式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）：
    ［式中、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（該Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、フェニル、ニトリル、カルボン酸エステルおよびハロゲンから選ばれる置換基で置換されていてもよい。）、フェニル基（該フェニル基は、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、フェニル、ニトリル、カルボン酸エステルおよびハロゲンから選ばれる置換基で置換されていてもよい。）、場合によりフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ８アルコキシ基、または場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたフェニルオキシ基であり、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、フェニルで場合により置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であるか、または窒素原子と一緒になって環を形成する。］
    の配位子、または
    式（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）または（ＩＩｈ）：
    ［式中、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（該Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、フェニル、ニトリル、カルボン酸エステルおよびハロゲンから選ばれる置換基で置換されていてもよい。）、フェニル基（該フェニル基は、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、フェニル、ニトリル、カルボン酸エステルおよびハロゲンから選ばれる置換基で置換されていてもよい。）、場合によりフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、または場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたフェニルオキシ基であり、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、または窒素原子と一緒になって、酸素もしくは硫黄原子を場合により含んでもよい５員環もしくは６員環を形成し、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ６アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、フェニル、ニトリル、カルボン酸エステルおよびハロゲンから選ばれる置換基で置換されていてもよい。）、場合によりフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、または場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたフェニルオキシ基である。］
    の配位子である、方法。
  2. 使用される前記溶媒は、場合により水と併用される、アルコール、エステル、アミド、エーテル、ケトン、芳香族炭化水素またはハロゲン化炭化水素である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記水素供与体が溶媒として作用する、請求項１に記載の方法。
  4. 前記溶媒が水と併用され、溶媒対水の体積比が２：１〜８：１である、請求項２に記載の方法。
  5. 前記溶媒は、体積比が３：１〜６：１の２−プロパノールと水との混合物である、請求項４に記載の方法。
  6. 前記水素供与体がＨ２である、請求項１または２に記載の方法。
  7. 反応温度が−２０℃〜＋１２０℃の間である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記キラルな配位子が少なくとも９０％ｅｅの光学純度で使用される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記遷移金属がルテニウムまたはロジウムである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 式（ＩＩ）のキラルな配位子対式（ＩＩＩ）のアキラルな配位子の比が１０：１〜１：５である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記遷移金属は、［Ｒｈ（ＣＯＤ）２Ｃｌ］２、［Ｒｈ（ＣＯＤ）２］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＮＢＤ）２］ＢＦ４、Ｒｕ（ＯＡｃ）３、Ｒｕ（メチルアリル）２ＣＯＤおよび［Ｒｕ（シメン）Ｃｌ２］２（ＣＯＤ＝１、５−シクロオクタジエン、ＮＢＤ＝ノルボルナジエン）から選ばれる触媒前駆体に含有される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 式（Ｉ）の基質、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の配位子、ならびに前記遷移金属を含む前駆体をまず好適な器具内で前記溶媒中に溶解し、次いで、器具を不活性ガスで場合によりパージし、次いで、所望の反応温度に加熱するか、あるいは式（Ｉ）の基質のみをまず前記溶媒中に溶解し、次いで、器具を不活性ガスで場合によりパージし、適切な反応温度に加熱した上で、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の配位子の脱気溶媒懸濁液と、前記遷移金属を含む前駆体と、を基質溶液に投入し、次いで、いずれの場合も、前記水素供与体を適切な反応温度で添加する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 式（Ｉ）：
    ［式中、Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールもしくはＣ５〜Ｃ２０ヘテロアリール基（該Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールもしくはＣ５〜Ｃ２０ヘテロアリール基は、Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、Ｃ６〜Ｃ２０アリール基、トリフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ポリ−Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシル、アミン、ニトロ、ニトリル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよびカルボキサミドから選ばれる置換基で置換されていてもよい。）であり、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールまたはＣ５〜Ｃ２０ヘテロアリール基（該Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールまたはＣ５〜Ｃ２０ヘテロアリール基は、Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、Ｃ６〜Ｃ２０アリール基、トリフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ポリ−Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシル、アミン、ニトロ、ニトリル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよびカルボキサミドから選ばれる置換基で置換されていてもよい。）であり、Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。］
    のアクリル酸誘導体を、不斉遷移金属触媒を用いて対応する式（ＩＶ）：
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ上記と同義である。］
    の化合物に水素化するための、触媒系の使用であって、
    該触媒系は、ルテニウム、ロジウムおよびイリジウムから選ばれる遷移金属と、式（ＩＩ）：
    ［式中、Ｃｎは、２個の酸素原子およびリン原子と一緒になって、２〜６個の炭素原子を有する場合により置換された環を形成し、Ｒ４は、場合により置換されたアルキル、アリール、アルコキシもしくはアリールオキシ基、またはＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈまたは場合により置換されたアルキル、アリール、アラルキルもしくはアルカリール基であってもよく、または窒素原子と一緒になって環を形成していてもよい。）である。］
    のキラルなリン配位子および式（ＩＩＩ）：
    Ｐ（Ｒ）３
    ［式中、Ｒは、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基であるか、またはハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ２アルキルで場合により置換されたフェニル基である。］
    のアキラルなホスフィン配位子の組合せと、を含み、
    式（ＩＩ）のキラルなリン配位子は、
    式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）：
    ［式中、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（該Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、フェニル、ニトリル、カルボン酸エステルおよびハロゲンから選ばれる置換基で置換されていてもよい。）、フェニル基（該フェニル基は、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、フェニル、ニトリル、カルボン酸エステルおよびハロゲンから選ばれる置換基で置換されていてもよい。）、場合によりフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ８アルコキシ基、または場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたフェニルオキシ基であり、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、フェニルで場合により置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であるか、または窒素原子と一緒になって環を形成する。］
    の配位子、または
    式（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）または（ＩＩｈ）：
    ［式中、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（該Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、フェニル、ニトリル、カルボン酸エステルおよびハロゲンから選ばれる置換基で置換されていてもよい。）、フェニル基（該フェニル基は、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、フェニル、ニトリル、カルボン酸エステルおよびハロゲンから選ばれる置換基で置換されていてもよい。）、場合によりフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、または場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたフェニルオキシ基であり、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、または窒素原子と一緒になって、酸素もしくは硫黄原子を場合により含んでもよい５員環もしくは６員環を形成し、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ６アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、フェニル、ニトリル、カルボン酸エステルおよびハロゲンから選ばれる置換基で置換されていてもよい。）、場合によりフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、または場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたフェニルオキシ基である。］
    の配位子である、使用。
  14. キラルな配位子対アキラルな配位子のモル比が２．５：１〜１．２：１である、請求項１３に記載の使用。
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