BRPI0519272B1 - Processo para transição de hidrogenação assimétrica catalisada por metal de transição de derivados do ácido acrílico, sistema catalisador para catálise de metal de transição assimétrico, e uso do sistema catalisador - Google Patents

Processo para transição de hidrogenação assimétrica catalisada por metal de transição de derivados do ácido acrílico, sistema catalisador para catálise de metal de transição assimétrico, e uso do sistema catalisador Download PDF

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Andreas H M De Vries
Johannes G De Vries
Laurent Lefort
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Description

PROCESSO PARA TRANSIÇÃO DE HIDROGENAÇÃO
ASSIMÉTRICA CATALISADA POR METAL DE TRANSIÇÃO
DE DERIVADOS DO ÁCIDO ACRÍLICO, SISTEMA
CATALISADOR PARA CATALISE DE METAL DE
TRANSIÇÃO ASSIMÉTRICO, E USO DO SISTEMA
CATALISADOR A presente invenção se refere a. um processo para hidrogenação assimétrica catalisada por metal de transição de derivados de ácido acrílico, por exemplo, derivados de ácido cinâmico alfa- substituídos, para os ácidos quirais ou ésteres correspondentes e também um novo sistema catalítico com um sistema ligante específico consistindo em ligante de fósforo quiral e um ligante fosfina aquiral para catálise assimétrica.
Derivados de ácido acrílico, por exemplo, derivados de ácido cinâmico alfa-substituídos constituem intermediários valiosos para a preparação de substâncias farmacêuticas, por exemplo, delta-amino-gama-hidróxi-ômega-aril alcanocarboxamidas, que possuem propriedades de inibição de renina e podem ser usados como um anti-hipertensivo nas preparações farmacêuticas.
Os catalisadores e também processos para hidrogenações assimétricas catalisadas por metais de transição de compostos insaturados já foram descritos na literatura.
Por exemplo, o WO 02/02500 afirma que a hidrogenação assimétrica de ácidos carboxílicos alta,beta-msaturados com catalisadores de hidrogenação assimétrica homogênea é propriamente conhecida e que especificamente catalisadores de rutênio e ródio são muito eficazes para isso. Os ligantes empregados são difosfinas quirais di-terciárias. Com esses sistemas, é possível, de acordo com o WO 02/02500 obter- se rendimentos ótimos de até 80% ee . Como um aperfeiçoamento para esses catalisadores, o WO 02/02500 propõe o uso de um ligante bidentado com uma estrutura básica ferrocenila.
Adv. Synth. Catai. 2003, 34 5, p.16 0-164 revela ligantes difosfina adicionais com base na estrutura básica de ferrocenil-arila, conhecida como a família dos ligantes "walphos", que são empregados na hidrogenação assimétrica de olefinas e cetonas catalisada por ródio ou rutênio. Os ligantes walphos sao usados em combinação com uma fonte de rutênio ou ródio, por exemplo Ru(metilalil)2COD, [ (NBD) 2Rh] BF4 OU [ (COD) 2Rb] BF4 , por exemplo, para a hidrogenação de derivados de ácido cinâmico, onde as purezas ópticas de até 95% ee são obtidas.
Uma desvantagem nesse processo é especificamente o alto custo dos ligantes walphos, uma vez que a síntese do lígante é distintamente mais complicada. O WO 02/04466 revela catalisadores adicionais que possuem ligante monodentado.
Contudo, foi verificado que os sistemas de catalisador monophos descritos aqui são menos ativos, em particular, para derivados de ácido cinâmico, o resultado sendo que tempos de hidrogenação mais longos são necessários e conduzem a excessos enantioméricos mais fracos. O WO 2004/035208 descreve misturas de compostos monofosforosos como sistemas ligantes para catálise de metal de transição assimétrica. Sabe-se do Exemplo 8 do pedido que uma mistura de ligantes fosfonita quiral ou fosfito e um ligante monofosforoso aquiral conduz a resultados distintamente mais fracos com relação à pureza óptica do que quando uma mistura de compostos monofosforosos é empregada.
Uma vez que ainda existe uma grande necessidade de processos aperfeiçoados com sistemas catalisadores aperfeiçoados no campo da hidrogenação assimétrica de derivados de ácido acrílico, é um objetivo da presente invenção obter um processo para hidrogenação assimétrica catalisada por metal de transição de derivados de ácido acrílico, e também um novo sistema catalítico que permita, de modo simples e barato a. preparação dos compostos desejados em purezas ópticas maiores em comparação aos da técnica anterior· de até 100%e e em rendimentos maiores de até 100% da teoria. A presente invenção correspondentemente provê um processo para hidrogenação assimétrica catalisada por metal de transição de derivados de ácido acrilico da fórmula (I) : onde RI é H ou um radical alquila C3.-C20/ arila C5-C2o ou hetero arila C5-C20 opcionalmente substituídas, R2 é uma alquila Ci-C20, arila C5-C2o ou radical hetero arila C5- C20 opcionalmente substituídas e R3 é H ou um radical Ci-C6 alquila, que compreende compostos hidrogenados da fórmula (I), opcionalmente em um solvente, na presença de um ou mais doadores H, usando um sistema catalisador que compreende um metal de transição do grupo do rutênio, ródio e irídio e uma combinação de ligante fosforoso quiral da fórmula (II): onde Cn, em conjunto com os dois átomos de oxigênio e o átomo de fósforo, forma um anel opc i ond 1 inen t e substituído possuindo de 2 a 6 átomos de carbono e R4 é um radical, opcionalmente substituído, alquila, arila, alcóxi ou arilõxi ou NR5R6 onde R5 e R6 podem ser independentemente H ou um radical alquila, arila, aralquila ou alcarila opcionalmente substituído ou, em conjunto com o átomo de nitrogênio pode formar um anel, e um ligante fosfina aquiral da fórmula (III): P (R) 3 onde R é um radical alquila ou arila opcionalmente substituído para os compostos correspondentes da formula (IV): onde Rl, R2 e R3 são conforme definidos acima.
Os substratos empregados são derivados de ácido acrílico da fórmula (I), onde Rl é H ou um radical alquila C i - C 2 o opcionalmente substituído ou uma arila C5 - C2 o opcionalmente substituída, ou uma arila Cs-C20 opcionalmente substituída ou radical heteroarila C5-C2o e R2 é um radical alquila Ci ~ C20 opcionalmente substituído ou um radical heteroarila C5-C20 opcionalmente substituído ou um radical heteroarila C5-C2o- Radicais alquila devem ser entendidos como radicais alquila linear, ramificada ou cíclica possuindo de 1 a 20 átomos de carbono, onde a cadela alquila pode conter- opcionalmente uma ou mais ligações duplas ou triplas ou pode ser interrompida por um ou mais hetero átomos do grupo N, O e S .
Exemplos de radicais alquilas são metila, etila, n-propila, i-propila, propenila, n- butila, t-butila, ciclopentila, butinila, n- hexila, ciclo hexila, i-octila, undecila, neoheptila, pentadecila, tetrahidropirrolila, tetrahidrofuranila, sulfeto de dimetila, etc. É dada preferência aos radicais lineares, ramificados ou ciclo alquilas possuindo de 1 a 12 átomos de carbono, onde a cadeia alquila pode possuir opcionalmente uma ligação dupla ou tripla e pode conter opcionalmente um heteroátomo. Radicais arila e heteroarila são radicais aromáticos possuindo de 5 a 20 átomos de carbono, por exemplo, ciclopentadienila, fenila, bifenilila, indenila, naftila, pirrolila, furanila, indolila, pirridinila, etc. . É dada preferência à fenila ou naftila.
Os radicais podem ser mono ou polissubstituidos por substituintes apropriados. Substituintes apropriados são, por exemplo, grupos alcõxi Ci-C2o, preferivelmente grupos alcóxi C1-C12, grupos alquila Ci-C20, preferivelmente alquila Ci-C6, grupos arila C6-C20, preferivelmente fenila, triflúor-alquila Ch-Ce, preferivelmente triflúor-metila, grupos polialcóxi Ci-C20, halogênio, por exemplo, F, Cl, Br ou X, hidroxila, aminas, nitro, nitrila, ácidos carboxílicos, ésteres carboxílicos ou carboxamidas, etc.
Substituintes especificamente preferidos são grupos alcõxi Ci-C6, grupos alquila C±-Cs, triflúor-metila, grupos poli-alcõxi Ci-C6, F, Cl ou Br. R3 é tanto H quanto um radical alquila Ci- C6 .
Substratos especificamente preferidos são aqueles compostos da fórmula (X) onde R2 é fenila ou um grupo alquila Cx- C6 e RI ê um radical fenila mono ou polissubstituido e R3 é H. O processo de acordo com a invenção para hidrogenação assimétrica catalisada por metal de transição dos derivados de ácido acrílico da fórmula (I) prossegue na presença de um ou mais doadores de hidrogênio. Nesse contexto, os doadores de hidrogênio poderiam ser entendidos como significando compostos que são capazes de transferir H para o substrato, por exemplo H2, alcoois alifaticos ou aromáticos Cx-C10, por exemplo, i-propanol ou cicloexanol, hidrocarbonetos insaturados possuindo 5-10 átomos de carbono, por exemplo, 1,4-diidrobenzeno ou hidroquinona ou ■uma. mistura de ácido fórmico e Lrietilamina, etc. (vide WO 02/04466).
Em alguns casos, por exemplo no caso de uso de um álcool ou de um hidrocarboneto, o doador de hidrogênio pode também servir como um solvente, de modo que, nenhum solvente adicional precise ser empregado. É dada preferência ao uso de H2 como o doador de hidrogênio. A pressão do hidrogênio no processo de acordo com a invenção é de 10 0 a 20.OOOkPa, preferivelmente de 1.000 a 15.OOOkPa e mais preferivelmente de 1.500 a 10.0 OOkPa.
A temperatura de reação está entre -20°C e +120°C, preferivelmente de 0 a 80°C e mais preferivelmente de 20 a 65°C. A hidrogenação assimétrica é preferivelmente efetuada por exclusão de oxigênio. O processo de acordo com a invenção é opcionalmente realizado em um solvente.
Solventes apropriados são preferivelmente solventes orgânicos, por exemplo, ãlcoois, ésteres, amidas, éteres, cetonas, hidrocarbonetos aromáticos e hidrocarbonetos halogenados. É dada preferência especifica ao emprego de solventes próticos. Exemplos de solventes preferidos são acetato de etila, metanol, i-propanol, acetona, tetra hidrofurano, diclorometano, tolueno e dibromoetano. Caso desejado é também possível empregar uma mistura de um ou mais dos solventes listados acima com água. A razão de volume de solventes para água é então preferivelmente de 2:1 a 8:1, mais preferivelmente de 3:1 a 6:1. É dada preferência a uma mistura de um ou mais solventes próticos com agua, com resultado de que um aumento distinto na pureza enantiomêrica pode ser alcançado. O solvente usado no processo de acordo com a invenção é mais preferivelmente uma mistura de i- propanol e água. O catalisador usado de acordo com a invenção é um sistema catalítico que compreende um metal de transição do grupo do rutênio, rõdio ou iridio e uma combinação de um ligante fósforo quiral da fórmula (II) e um ligante fosfina aquiral da fórmula (III). O metal de transição empregado é preferivelmente rutênio ou ródio, mais preferivelmente rõdio.
Ligantes quirais da fórmula (II) são conhecidos e são descritos, por exemplo, no WO 02/04466 ou WO 2004/035208. Na fórmula (II), os grupos alquila, arila, alcóxi, arilóxi, aralquila ou alcarila preferivelmente possuem 1-20 átomos de carbono e podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substi tuintes do grupo de hidroxila, alquila, aicóxi, fenila, nitrila, éster carboxílico ou halogênio. R4 na fórmula (II) é mais preferivelmente um radical alquila Cx.Ce linear, ramificado ou ciclico opcionalmente substituído, um radical fenila opcionalmente substituído, um radical aicóxi Ci-C8 opcionalmente substituído, um radical fenilõxi opcionalmente substituído ou um grupo NR5R6 onde R5 e R6 são preferível e independentemente um grupo alquila opcionalmente substituído com fenila, possuindo 1-6 átomos de carbono, mais preferivelmente possuindo 1-3 átomos de carbono ou em conjunto com o átomo de nitrogênio, formam um anel que pode também conter opcionalmente um heteroátomo, por exemplo, O, N ou S, por exemplo, um anel morfolina, anel piperidina, anel pirrolidina, etc. Mais preferivelmente, R5 e R6 com o átomo de nitrogênio formam um anel de 5 elementos ou 6 elementos que pode também conter opcionalmente um heteroátomo.
Cn é preferivelmente uma cadeia quiral, substituída C 4 (cadeia opcionalmente com 4 átomos de carbono substituídos) predominantemente com uma configuração, por exemplo, com um excesso enantiomérico superior a 95% ee, preferivelmente acima de 99% ee.
Cn em conjunto com os dois átomos de oxigênio e o átomo de íósforo forma. mais preferivelmente um anel de 7 elementos possuindo 4 átomos de carbono, onde dois átomos de carbono em cada caso fazem parte de um grupo arila opcionalmente substituído. O grupo arila é mais preferivelmente um grupo fenila ou naftila opcionalmente substituído.
Os substituintes são preferivelmente anexados nas posições o.
Exemplos de ligantes quirais preferidos da fórmula (II) são compostos da fórmula (lia) e (Ilb): onde os grupos naftila são opcionalmente mono- ou polissubstituidos por halogênio, por exemplo, cloro ou bromo, alquila, preferivelmente alquila Ci-C6, ou alcóxi, preferivelmente alcóxi Ci-C6, arila, preferivelmente fenila, arilõxi, preferivelmente fenilóxi, R4 é um radical alquila Ci-C6 opcionalmente substituído, um radical fenila opcionalmente substituído, um radical alcóxi Ci-C0 opcionalmente substituído com fenila ou um radical fenilóxi substituído com alquila C±-CG e R5 e R6 são cada um independentemente um grupo alquila opcionalmente substituído com fenila possuindo 1-6 átomos de carbono, mais preferivelmente possuindo 1-3 átomos de carbono ou, em conjunto com o átomo de nitrogênio formam um anel.
Ligantes quirais adicionalmente preferidos da fórmula (II) são compostos da fórmula (IIc) e (Ild): onde os grupos fenila são opcionalmente mono ou polissubstituídos por halogênio, por exemplo, cloro ou bromo, alquila, preferivelmente alquila C:l-C6, ou alcóxi, preferivelmente alcóxi Ci-C6, arila, preferivelmente fenila, arilóxi, preferivelmente fenilõxi, R4 é um radical alquila Ci-C6 opcionalmente substituído, um radical fenila opcionalmente substituído, um radical alcóxi Ci-Ce opcionalmente substituído com fenila ou um radical fenilóxi substituído com alquila Ci-C6 e R5 e R6 são cada um independentemente um grupo alquila opcionalmente substituído com fenila possuindo 1-6 átomos de carbono, mais preferivelmente possuindo 1-3 átomos de carbono ou, em conjunto com o átomo de nitrogênio formam um anel.
Ligantes quirais especificamente preferidos da formula (II) são compostos da fórmula (lie) e (Ilf): onde R4 é um radical alquila Ci-C6 opcionalmente substituído, um radical fenila opcionalmente substituído, um radical alcóxi Cx-Cg opcionalmente substituído com fenila ou um radical fenilóxi substituído com alquila Ci - C6, R5 e R6 são cada um independentemente um grupo alquila Ci-C6 ou em conjunto com o átomo de nitrogênio, formam um anel de 5 ou 6 elementos que podem opcionalmente também conter um átomo de oxigênio ou enxofre e R7 um radical alquila Ci-Cs linear ou ramificada, um radical fenila opcionalmente substituído, um radical alcóxi Ci-C6 opcionalmente substituído com fenila ou um radical fenilóxi substituído com alquila Ci-C6. Ligantes quirais específica e adicionalmente preferidos da fórmula (II) são compostos da fórmula (Ilg) e (Ilh): no qual R4 é um radical alquila Ci-C6 opcionalmente substituído, um radical fenila opcionalmente substituído, u.m radical alcóxi C1-C4 opcionalmente substituído com fenila ou um radical fenilõxi C1-C6 opcionalmente substituído, R5 e R6 são cada um independentemente um grupo alquila Ci -C6 ou, em conjunto com o átomo de nitrogênio, formam um anel de 5 ou 6 elementos que pode opcionalmente também conter um oxigênio ou átomo de enxofre, e R7 e R8 são cada um radical C-i -C6 alquila linear ou ramificado, um radical fenila opcionalmente substituído, um radical alcóxi 0χ-06 opcionalmente substituído com fenila ou um radical fenilõxi opcionalmente substituído com alquila Ci-C6 .
Os ligantes quirais são usados com pureza enantiomérica de pelo menos 50% ee, preferivelmente de pelo menos 90% ee e mais preferivelmente acima de 90% ee.
Como um segundo ligante, o sistema catalisador usado de acordo com a invenção compreende um ligante fosfina aquiral da fórmula (III) P(R)3 onde R é opcionalmente um radical alquila ou arila opcionalmente substituído. R é preferivelmente um radical alquila linear, ramificada ou cíclica possuindo 2 a 10 átomos de carbono, mais preferivelmente possuindo de 4 a 6 átomos de carbono ou um radical fenila opcionalmente mono ou polissubstituído por halogênio ou alquila Ci - C2 . Radicais especificamente preferidos são fenila, o-tolila, m-tolila, p-tolila, xilila, m-clorofenila, p-clorofenila, o-raetóxi fenila, p-metõxi fenila, m-metóxi fenila, mesitila, ciclo hexila, n-butila e t-butila. A razão de ligante quirai da formula (II) para ligante quiral da fórmula (III) no processo de acordo com a invenção é de 1:10 a 1:5, preferivelmente 5:1 a 1:2, mais preferivelmente de 2,5:1 a 1,2:1. O sistema catalisador da invenção pode ser preparado analogamente ao WO 02/04466. É dada preferência â reação do ligante quiral e ligante aquiral com um precursor de catalisador compreendendo o metal de transição. Exemplos de precursores de catalisador são: (COD.=l,5-ciclooctadieno, NBD=norbornadieno) [Rh (COD) 2C1] 2 , [Rh (COD) 2] BF] 4, [Rh (BND) 2] BF4 , Ru(OAc)3í Ru (met i lal i la ) 2 COD, [Ru (cimeno) Cl2] 2 , etc. A razão molar de catalisador de metal de transição:1igante quiral é de 1:0,5 a 1:5, preferivelmente de 1:1 a 1:2. A razão molar de reagente: catalisador de metal de transição é de 100:1 a 1.000.000:1, preferivelmente de 10.000:1.
No processo de acordo com a invenção, por exemplo, o substrato da fórmula (I), os ligantes das fórmulas (II) e (III) e o precursor que compreende o metal de transição são dissolvidos no solvente em um aparelho apropriado, por exemplo, em uma autoclave.
Então, o aparelho é preferivelmente purgado com gás inerte, por exemplo com N2 , se a exclusão do oxigênio for desejada. Então, a mistura é aquecida para a temperatura de reação desejada. Contudo, preferivelmente, apenas o substrato é dissolvido primeiro no solvente, então o aparelho é purgado, preferivelmente com um gás inerte. Após aquecimento para a temperatura de reação apropriada, a suspensão dos ligantes da fórmula (II) e (III) no solvente desgaseifiçado e também o precursor que compreende o metal de transição são então carregados à solução de substrato. Após isso, o doador de hidrogênio é adicionado na temperatura de reação apropriada. É dada preferência â injeção de H2 à pressão desejada. Após a reação ter terminado e a solução de reação ter sido opcionalmente resfriada, o produto final desejado é isolado por métodos habituais dependendo do estado da matéria. É também possível preparar primeiro o complexo catalisador, por exemplo, por reação dos ligantes de (II) e (III) com um precursor em um solvente desgaseif içado a temperatura ambiente, por agitação da mistura de reação por um determinado tempo.
Subsequentemente, os compostos voláteis são destilados de modo a obter- o complexo catalisador sólido que é então adicionado à solução de substrato. O processo de acordo com a invenção e especificamente o uso do sistema catalisador especifico tornam possível hidrogenar os derivados de ácido acrílico primeiramente de um modo substancialmente menos dispendioso em comparação â técnica anterior e em segundo lugar na enantioseletividade distintamente maior, o que resulta nos produtos finais possuírem uma pureza óptica distintamente maior. A presente invenção provê, adicionalmente, um sistema catalisador para catalise assimétrica de metal de transição, que compreende um metal de transição do grupo VXIX, IX ou X e uma combinação do ligante fósforo quiral das fórmulas (lia), (Xlb), (IIc) ou (Xld) e um ligante fosfina aquiral da fórmula (III) : P (R) 3 onde R é um radical alquila ou arila opcionalmente substituído. O sistema catalisador da invenção é apropriado para catalise assimétrica de metal de transição, especificamente hidrogenação assimétrica catalisada por metal de transição de compostos insaturados. A razão dos ligantes quirais das fórmulas (Ha.) a (ΙΙ-d) no ligante aquiral da fórmula (XII) pode nesse caso ser de 10:1 a 1:5. A razão é preferivelmente de 5:1 a 1:2, mais preferivelmente de 2,5:1 a 1,2:1.
Metais de transição apropriados são elementos dos grupos VIII, IX ou X; sendo dada preferência ao emprego do rutênio, rõdio ou iridio. A invenção provê, adicionalmente, o uso do sistema catalisador da invenção para hidrogenação assimétrica catalisada por metal de transição dos compostos insaturados.
Exemplo 1: Preparação do ácido (R)-5- metóxi-3-(3-metóxipropóxi)-α-(1- metiletil)fenil propanóico Em uma autoclave de 4 5 OmL, foram suspensos 50g (178,35mmol) de ácido E-2- [ [4-metóxi-3- (3-metóxipropóxi) feni1]metileno] -3-metil butanóico, lOOmg (0,234mmol) de ligante da fórmula (lie) (%ee > 95%) (2,6- dimetil-3,5-dioxa-4 -fosfaciclohepta [2,1 - a ; 3,4-a' ]dinaftalen-4 -il)piperidina, 4 7,6mg ( 0,117 2mmol) de Rh(COD)2BF4 e 3 0,8mg (0,117mmol) de trifenilfosfina em 160mL de isopropanol (IPA) :H20 -- 4:1. A autoclave foi purgada 5 vezes com N2 e aquecida a 55°C. Após isso, ela foi purgada 3 vezes com H2 e subsequentemente pressurizada para 8.OOOkPa de H2 sem agitação. Em 8 . OOOkPa/55°C e lOOrpm do agitador, a mistura foi então hidrogenada por toda a noite . Após 18 horas a autoclave foi resfriada e o produto desejado foi isolado. Rendimento 50,35g (96,6% de teoria).
Pureza óptica: 95,3%ee.
Exemplos 2-8: Analogamente ao Exemplo 1, ácido alfa- metil cinâmico foi hidrogenado.
Os parâmetros de reação foram selecionados como se segue: lmmol de substrato, temperatura de reação 30 °C; 2.500kPa de H2 ; 4mL do solvente IPA: H20 - 4:1, tempo de reação 16 horas; 0,0lmmol de Rh (COD) 2BF4, 0,02 mm o 1 de ligante quiral como no Exemplo 1, 0,0lmmol de ligante aquiral P(R)3 ; vide Tabela 1 quanto a R.
Tabela 1: Exemplo R % ee 2 fenila 88 3 o-tolila 97 4 m-tolila 87 5 xilila 89 6 m-cloro fenila 89 7 p-cloro fenila 90 8 Ciclo hexila 87 Em todos os exemplos, foi obtida conversão de 100%.
Exemplos 9-13: Analogamente ao Exemplo 1, derivados de ácido acrílico substituídos da fórmula: foram hidrogenados. A definição especifica dos radicais RI e R2 é mostrado na Tabela 2. lmmol de substrato, temperatura de reação 3 0°C; 2.500kPa de H2; 4 mL do solvente IPA:H20 = 4:1, tempo de reação 16 horas; 0,0 lmmol de Rh(COD)2BF4í 0,0 2mmol de ligante quiral como no Exemplo 1, exceto que o anel em alguns casos contém um átomo de oxigênio (vide Tabela 2), 0,0lmmol de ligante aquiral P(R)3; vide Tabela 2 quanto a R.
Tabela 2: Exemplo: RI R2 R Anel %eea 9 metila metila fenila 0 87 10 fenila i-propila o-tolila CH2 99b 11 3,4-MeOPh i-propila fenila CH2 92 12 4-CF3Ph i-propila m-tolila CH2 95 13* fenila fenila o-tolila CH2 95 *0 Exemplo 13 foi realizado a 60°C. a) Todos os exemplos com 100% de conversão exceto b) 98% de conversão.
Exemplos Comparativos: Analogamente aos Exemplos 2-8, ácido alfa-metil cinâmico foi hidrogenado. Para comparação, a halogenação foi efetuada em cada caso, uma vez com uso de um sistema ligante da invenção consistindo na combinação de ligante quiral e ligante aquiral PPh3 e uma vez apenas com uso de um ligante quiral (sem 1igante aquiral).
Os parâmetros de reação foram selecionados como se segue: lmmol de substrato, temperatura de reação 6 0 °C; 2.500kPa de H2; 4mL do solvente IPA, tempo de reação 5 horas; 0,0lmmol de Rh(COD)2BF4, 0 , 02mmol de ligante quiral da fórmula que se segue, e em alguns casos 0,Olmmol de ligante aquiral P(R)3 .
Lia: NR5R6 = NMe2 L2a: NR5R6 = NMe2 Llb: NR5R6=morfolina L2b: NR5R6 = morfolina Llc: NR5R6=piperidina L2c: NR5R6 = piperidina Lld: NR5R6 = (R) -a- Ltd : NR5R6=pirrolidina metilbenzilamina

Claims (22)

1. Processo para transição de hidrogenação assimétrica catalisada por metal de transição de derivados do ácido acrílico da fórmula (I): Caracterizado pelo fato de que Rl é H ou um radical alquila Ci-C20/ opcionalmente substituída, arila C5-C20 ou radical heteroarila C5-C2o, R2 é uma alquila C1-C20 opcionalmente substituída, arila C5-C2o ou radical heteroarila C5-C2o e R3 ê H ou um radical Ci-C6 alquila, que compreende hidrogenação dos compostos da fórmula (I) , opcionalmente em um solvente, na presença de um ou mais doadores de hidrogênio, usando um sistema catalisador que compreende um metal de transição do grupo do rutênio, rõdio e irídio e uma combinação de ligante fosforoso quiral da fórmula (II) : onde Cn, em conjunto com os dois átomos de oxigênio e o átomo de fósforo, forma um anel opcionalmente substituído possuindo 2 a 6 átomos de carbono e R4 é um radical alquila, arila, alcóxi ou arilóxi opcionalmente substituído ou NR5R6 onde R5 e R6 podem ser- independenteraente H ou um -radical alquila, arila, aralquila ou alcarila opcionalmente substituído ou, em conjunto com o átomo de nitrogênio podem formar um anel, e um ligante fosfina aquiral da fórmula (III) : P (R) 3 onde R é um radical alquila ou arila opcionalmente substituído para os compostos correspondentes da fórmula (IV): onde RI, R2 e R3 são conforme definidos acima.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que doadores de hidrogênio apropriados atuam como solventes ou os solventes empregados são álcoois, ésteres, amidas, éteres, cetonas, hidrocarbonetos aromáticos e hidrocarbonetos halogenados, opcionalmente em combinação com água .
3 . Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que os solventes são empregados em combinação com água, a razão de volume de solvente para água sendo de 2:1 a 8:1.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o solvente empregado é uma mistura de 2- propanol e água em uma razão cie volume cie 3 : 1 a 6:1.
5. Processo, cie acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que o doador de hidrogênio empregado é H2 .
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que a temperatura de reação está entre -20°C e +120°C.
7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, caracterizado pelo fato de que o ligante quiral é empregado com uma pureza enantiomérica de pelo menos 90% ee.
8 . Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que o metal de transição empregado é rutênio ou ródio.
9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que os ligantes quirais da fórmula (II) são empregados onde R4 é um radical alquila Ci„C8 linear, ramificado ou ciclico opcionalmente substituído, um radical fenila opcionalmente substituído, um radical alcóxi Ci-C8 opcionalmente substituído, um radical fenilõxi opcionalmente substituído ou um grupo NR5R6 onde R5 e R6 são preferível e independentemente um grupo dlquila opclona1mente substituído com fenila, possuindo 1-6 átomos de carbono ou em conjunto com o átomo de nitrogênio, formam um anel que pode também conter opcionalmente um heteroátomo.
10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que os ligantes quirais da fórmula (lia), (Ilb), (XIc) ou (Ild): onde grupos naftila e fenila podem ser opcionalmente mono ou poli s substituídos por halogênio, alquila, alcóxi, arila ou arilóxi, R4 ê um radical alquila Ci-Cg opcionalmente substituído, um radical fenila opcionalmente substituído, um radical alcóxi Ci_C8 opcionalmente substituído, um radical alcóxi C: -CH opcionalmente substituído ou um radical fenilóxi substituído com alquila Ci-Ce e R5 e R6 são cada um independentemente um grupo alquila substituída com fenila possuindo 1-6 átomos cie carbono ou, sáo empregados em coniunto com o átomo de nitrogênio formando um anel.
11. Processo, cie acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que os ligantes quirais da fórmula (lie), (Ilf), (Ilg) ou (Ilh): no qual R4 é um radical alquila Cx-C6 opcionalmente substituído, um radical fenila opcionalmente substituído, um radical alcõxi Ci-C6 opcionalmente substituído com fenila ou um radical fenilõxi opcionalmente substituído com alquila Cx-C6, R5 e R6 são cada um independentemente um grupo alquila Ci-C6 ou, em conjunto com o átomo de nitrogênio, formam um anel de 5 ou 6 elementos que pode opcionalmente também conter um oxigênio ou átomo de enxofre, e R7 e R8 são cada um radical Cx -C6 alquila linear ou ramificado, um radical fenila opcionalmente substituído, um radical alcóxi Ci-C6 opcionalmente substituído com fenila ou um radical fenilóxi opcionalmente substituído com alquila Ci-C6 .
12. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que os ligantes aqui rai s da fórmula (III) são empregados onde R é um radical alquila linear, ramificada ou cíclica possuindo de 2 a 10 átomos de carbono ou um radical fenila opcionalmente mono ou polissubstituldo por halogênio ou alquila Ci-C2.
13 . Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que a razão de ligante quiral da fórmula II para ligante aquiral da fórmula (III) é de 10:1 a 1:5.
14. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que a razão molar do catalisador de metal de transição para ligante quiral da fórmula (II) ê de 1:0,5 a 1:5.
15. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que o metal de transição é usado na forma de um precursor de catalisador.
16. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que o substrato da fórmula (I) , os ligantes das fórmulas (II) e (III) e o precursor que compreende o metal de transição são dissolvidos primeiro no solvente em um aparelho apropriado, então o aparelho é opcionalmente purgado com gãs inerte e então aquecido â temperatura de reação desejada ou apenas o substrato da fórmula (I) é dissolvido primeiro no solvente, então o aparelho é opcionalmente purgado com gãs inerte e apenas após aquecimento para a temperatura de reação apropriada sendo uma suspensão de ligantes das fórmulas (II) e (III) no solvente desgaseifiçado e também o precursor que compreende o metal de transição carregado na solução de substrato e então, em ambos os casos, o doador de hidrogênio é adicionado à temperatura de reação apropriada.
17 . Sistema catalisador para catalise de metal de transição assimétrico caracterizado por compreender um metal de transição do grupo VIII, IX ou X e uma combinação de um ligante fósforo quiral das fórmulas (lia), (IIb), (Ilc) ou (Ild): onde grupos naftila e fenila podem ser opcionalmente mono ou polissubstituídos por halogênio, alquila, alcóxi, arila ou arilõxi, R4 é um radical alquila Ci-C6 opcionalmente substituído, um radical fenila opcionalmente substituído, um radical alcóxi Ci_C8 opcionalmente substituído por fenila ou um radical fenilóxi substituído com alquila Ci-C6 e R5 e R6 são cada um independentemente um grupo alquila substituída com fenila possuindo 1-6 átomos de carbono ou, em conjunto com o átomo de nitrogênio formam um anel, e um ligante fosfina aquiral da fórmula (III): P (R) 3 onde R é um radical alquila ou arila opcionalmente substituído.
18. Sistema catalisador, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o metal de transição usado é rutênio, ródio ou irídio.
19. Sistema catalisador, de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que o ligante quiral empregado é um ligante das fórmulas (lie) , (Xlf) , (Ilg) ou IXIÍl) : no qual R4 é um radical alquila Cx-C6 opcionalmente substituído, um radical fenila opcionalmente substituído ou um radical alcóxi Ci~C6 opcionalmente substituído com fenila, R5 e R6 são cada um independentemente um grupo alquila Ci -C6 ou, em conjunto com o átomo de nitrogênio, formam um anel de 5 ou 6 elementos que pode opcionalmente também conter um átomo de oxigênio ou de enxofre, e R7 e R8 são cada um radical Ci-C6 alquila linear ou ramificado.
20. Sistema catalisador, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17, 18 ou 19, caracterizado pelo fato de que a razão molar do ligante quiral para ligante aquiral é de 2,5:1 a 1,2:1.
21. Uso de um sistema catalisador de uma das reivindicações 17, 18, 19 ou 20, caracterizado pelo fato de que é na hídrogenação assimétrica, catalisada por metal de transição de compostos insaturados.
22. Uso, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que os compostos insaturados são derivados de ácido acrílico da fórmula (1): onde RI é H ou uma alquila Ci-C2o opcionalmente substituída, arila C5-C20 ou radical heteroarila C5-C2o/ R2 é uma alquila C1-C20 opcionalmente substituída, arila C5-C2o ou radical heteroarila C5-C20 e R3 é H ou um radical Ci-C6 alquila.
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