JPH01211551A - 光学活性アルコールおよびその誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ｒ−ハロゲノ−シーケトエステル類を、ルテ
ニウム−光学活性ホスフィン錯体を触媒として用いて、
不斉水素化することにより、医−品を合成するための中
間体、あるいは液晶材料その他各種の有用な化合物であ
る光学活性アルコールを製造する方法に関するものであ
り、さらに、消化液分壓障害の治療その他に有用なビタ
ミンＢＴすなわちカルニチンの製造方法に関する。

〔従来の技術〕

従来、光学活性アルコールを不斉合成する方法として、
ωノにン酵母を使用する不斉水素化反応を利用する方法
、■特定の触媒を用いて不斉水素化する方法が知られて
いる。

％に、β−ケト酸類から不斉合成によって光学活性アル
コールを得る方法としては、ａゾウムー光学活性ホスフ
ィン錯体を触媒として用いて不斉水素化をする方法が報
告されている。すなわち、Ｊ、　５ｏｌｏｄａｒ　：　
Ｃｈｅｍｔｅｃｈ　。

（１９７５）ｐ、　４２１−４２３では、アセト酢酸メ
チルの不斉水素化においては、不斉収率７１％ｅｅで、
３−ヒドロキシ酪酸メチルを得ている。

また、歯石酸を修飾したニッケル触媒を用いて不斉水素
化する方法が報告されている。

すなわち、田井二油化学、（１９８０）９．８２２−８
３１ではアセト酢酸メチルの不斉水素化においては、不
斉収率８５％ｅｅで、３−ヒドロキシ酪酸メチルを得て
いる。

カルニチンの製法としては、数多くの文献があるが、例
えばエビクロロヒドリンに青酸とトリメチルアミンを反
応させカルチノニトリルとし、これを加水分解する方法
（Ｅ。

５ｔｒａｃｋら：Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、、　８６　、５
２５　（１９５３）　）、４−クロａ　−３−ヒドロキ
シ酪酸アルキルエステルにトリアルキルアミンを反応さ
せる方法（特公昭３７−５１７２号）、ジケテン化合物
を塩素と反応させ、これを光学活性アミノ酸メチルエス
テルによりアミド化し光学活性アミノ酸アミドに誘導し
てノアステレオマ−として分離精製する方法（特開昭６
１−２７１２６１号）、γ−クロローアセト酢酸エチル
エステルを）Ｑン酵母より還元して光学活性な３−ヒド
ロギシ酪酸エテルエステルとし、つづいてトリメチルア
ミンと反応せしめて目的化合物とする方法（Ｊ、　Ａｍ
、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、１０５　。

５９２５−５９２６（１９８３））等がある。

〔発明が解決しようとする課題〕

しかしながら、ノ９ン酵母による方法は、比較的高い光
学純度のアルコールを得ることができるが、得られる光
学活性アルコールの絶対配置は特定のものに限られ、鏡
像体の合成は内鑵である。またロン９ムー光学活性ホス
フィン触媒による！−ケト酸類の不斉水素化による方法
は得られるアルコールの光学純度も未だ充分ではないと
共に、使用するロゾ９ム金属は生産地および生成量が限
られており、その価格も高価なものであるため、これを
触媒として用いる場合にはその製品価格中に占めるロジ
ウムの価格の割合が大きくなり、商品の製造原価に影響
を与えるという欠点があった。また酒石酸を修飾したニ
ッケル触媒を用いる方法は、触媒の調製が雌かしく、不
斉収率も充分でない。

一般に、光学分割による活性体の取得方法は、基質と等
モルの光学活性体を必要とし、更に、不要な鏡像体は、
使用することができないか或いは再びラセミ化の後に再
分割を行う必要があり、経済的ではない。また、酵母に
よる不斉還元は、生成した光学活性体と酵母の分Ｓ操作
が必要となる欠点をＭしている。

Ｃａｌ！題を解決するための手段〕 斯かる実状において、本発明者らは上記課題を解決する
ため研究を行った結果、触媒として比較的安価なルテニ
ウム−光学活性ホスフィン錯体を使用し、従来の反応条
件よりも高い温度で行えば、短時間で不斉水素化が行わ
れ、高い光学純度のアルコールが得られることを見出し
、しかもこれを単離することなく次の反応に使用してカ
ルニチンを得ることを見出し本発明を完成した。

すなわち、本発明は次の一般式（Ｌ） （式中、°Ｘは塩素原子または臭素原子、Ｒは低級アル
キル基を示す） で表わされるｒ−ハロゲノ−Ｉ−ケトエステル類を、次
式（■） Ｒｕ２Ｃ１４（Ｌ）ｚ　（ＯｘＨ４）ｓＮ　　　　（■
）、　　（式中％Ｌは式（ｉｌｌ） Ｉ を示し、式中のＲ１は水素原子、メチル基またはｔ−ブ
チル基を示す）、次式（ＩＶ）Ｒｕ　（ＯＣＯＲ”　）
、　（Ｌ）　　　（ｒｖ）（式中、ｄａは低級アルキル
基またはトリフロロメチル基を示し、Ｌは上記と同じｔ
義を有する）、または次式Ｍ ＫｕＸ、　（Ｌ）　　　　　　　（ト）（式中、Ｘおよ
びＬは上記と同じ意義を有する）で表わされるルテニウ
ム−光学活性ボスフィン錯体の１棟を触媒として、温度
７０〜１５０℃において、不斉水素化を行って、次の一
般式（Ｖｌ） （式中、Ｒは上記と同じ意義をＭする）で表わされる光
学活性アルコールを製造する方法であり、さらに、ここ
に製造した光学活性アルコールを単離することなく、こ
れにトリエチルアミンを反応せしめてカルニチンを製造
する方法である。

本発明の原料であるｒ−ハロゲノ−！−ケトエステル類
としては、４−クロロ−アセト酢酸メチル、４−クロロ
−アセト酢酸エチル、４−クロロ−アセト酢酸インプロ
ビル、４−クロロ−アセト酢酸ブチル、４−クロロ−ア
セト酢ｒＲｔ−ブチル、４−プロモーアセト酢酸メチル
、４−プロモーアセト酢酸エチル。

４−プロモーアセト酢酸イン７”ａピル、４−プロモー
アセト酢酸ブチル、４−ブロモ−アセト酢［１−ブチル
等が挙げられる。

本発明に使用する触媒のルテニ９ムー元学活性ホスフィ
ン錯体のうち、上記式（■）であられされるＲｕｚＣｊ
４（Ｌ）！　（ＣｚＨｓ　）ｓＮは、Ｔ、　Ｉｋａｒｉ
ｙａら：　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　Ｃｈｅｍ、
　Ｃｏｒｒｒｎｕｎ、　（１９８５）９．９２２−９２
４及び特開昭６１−６３６９０号で開示されている方法
により得ることができる。すなわち、ルテニクムクロラ
イドとシクロオクタ−１，５−ゾ二ン（以下、Ｃ０１）
と略す）をエタノール溶液中で反応させることにより得
られる（　ＲｕＣｌ、　（ＣＬ）Ｄ）　）ｎ１モルと、
上記式（［１）で表わされる化合物りすなわち２゜２′
−ビス（シーｐ　　Ｒ１−フェニルホスフィノ）−１，
１’−ビナフチル１．２モルをトリエチルアミン４モル
の存在下でトルエンまたはエタノール号の溶媒中で加熱
反応させることにより得られる。

上記式（ＩＶ）　ｆ表わされるＲｕ　（ＵＣＯＲ”　）
、　（Ｌ）は、特開昭６２−２６５２９３号で開示され
ている方法により得ることができる。すなわち、上記Ｋ
ｕ＊Ｃ１＜　（Ｌ）！　（ＣｚＨｓ　）ｚＮとカルボン
酸塩をメタノール、エタノール、ｔ−ブタノール等のア
ルコール溶媒中で反応させた後、溶媒を留去し、エーテ
ル、エタノール等の溶媒で抽出し錯体を得る。またトリ
フロロアセテート基を有する錯体は、上記の如くして得
たＲｕ（ＯＣＯｃＨｓ）ｓ　（Ｌ）　Ｋ　ト’）　７　
ａ　ｏ　酢ｍ　全ｆｆｌ化メチレンを溶媒として反応さ
せることにより得られる。

上記式Ｍで表わされるＲｕＸ、　（Ｌ）は、Ｌ）、　Ｇ
。

Ｌｙｎｎら：　Ｊ、Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　
１０９　、５８５６〜５８５８（１９８７）に記載の方
法により得ることができる。すなわち、上記Ｒｕ　（Ｏ
ＣＯＣＨ，）、　（Ｌ）と塩化水素あるいは臭化水素を
１＝２のモル比でメタノール中で反応させた後、溶媒を
減圧で留去して錯体を得る。

以上のルテニウム−光学活性ホスフィン錯体の例として
次のものが挙げられる。ここに挙げた錯体中のホスフィ
ン誘導体はそれぞれ鏡像体を有しており、これの表示は
省略した。

Ｒｕ１Ｃｊ４　（ＢＩＮＡＰ）、　（ＣＩＨｇ　）　２
　Ｎ（８ＩＮＡＰは、２，２′−ビス（ジフェニルホス
フィノ）−１，１’−ビナフチルをいう〕Ｒｕ１Ｃｊ４
　（Ｔ−ＢＩＮＡＰ）１　（ＣＩＨＩＢ）３Ｎ（Ｔ−Ｂ
ＩＮＡＰは、２，２′−ビス（シーｐ−）リルホスフイ
ノ）−１，ｉ’−ビナフチルをいう〕Ｒｕ１Ｃｊ４　（
ｔ−Ｂｕ−ＢＩＮＡＰ）１　（０１Ｍ、　）ＳＮ［ｔ　
−Ｂｕ−ＢＩＮＡＰは、２．２’−ビス（シーｐ−ター
シャリ−ブチルフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナ
フチルをいう］ Ｒｕ　（０ＣＯＣＲ，）　、　（ＢＩＮＡＰ　）Ｒｕ　
（ＯＣＯＣＨ３）　、　（Ｔ−ＢＩＮＡＰ　）Ｒｕ　（
ｔ）ＣＯＣＨ，）ｚ　（ｔ　Ｂｕ−ＢＩＮ、ＡＰ　）Ｒ
ｕ　（０ＣＯＣＦ、）、　（ＢＩＮＡＰ　）Ｒｕ　（０
ＣＯＣＦ、　）　、　（Ｔ−ＢＩＮＡＰ　）Ｒｕ　（０
ＣＯＣＦ３）　、　（ｔ−Ｂ　ｕ　−ＢＩＮＡＰ　）Ｒ
ｕＣ＃１　（ＢＩＮＡＰ） ＲｕＣ１２（Ｔ−ＢＩＮＡＰ　） ＲｕＢｒ、　（ＢＩＮＡＰ） ＲｕＢｒ、　（ｔ−Ｂｕ−ＢＩＮＡｆり本発明を実施す
るには、ｒ−ハロゲノ−ｊ−ケトエステル類（ｔ）　ｔ
−ｓ　メタノール、エタノール、４７ｆロノリノール等
のグロテツク溶媒の単独、あるいはこれらとテトラヒド
ロフラン、塩化メチレン、トルエン等の混合靜媒に溶か
し、オートクレーブに仕込み、これにルテニウム−光学
活性ホス７４７７４体ｋｒ　−ハロゲノ−β−ケトエス
テル類（Ｉ）に対して１１５０００〜１／２００００倍
モル加えて、水素圧５〜１００　ｋｐ／ｃｄ、水素化温
度７０〜１５０℃好ましくは９０〜１２０℃で、５分か
ら５０分間程度攪拌して水素化を行う。反応終了後、溶
媒を留去して残留物を減圧下で蒸留するかまたはシリカ
グルカラムクロマトダラフイーで生成物を単離すると、
目的とする光学活性アルコール（Ｖｌ）をほぼ定量的収
率で得られる。上記不斉水素化反応終了後、生成した光
学活性アルコールを単離することなく、反応溶媒を留去
し、これにトリエチルアミン水溶液を加え、加熱攪拌後
、未反応トリエチルアミンを留去し、さらに塩酸水を加
えて反応させてカルニチン塩酸塩とし、水を留去後エタ
ノールを加えて結晶を得、これを精製して目的物を得る
。

〔実施例〕

次に実施例及び比較例により本発明を説明する。尚実施
例中の分析は、次の分析機器を用いて行った。

ガスクロマトグラフィー：島津ＧＣ−９Ａ（株式会社島
津製作所＃） カラム：０Ｖ１０１　シリカ牛ヤビラリー、メα２５■
Ｘ２５ｍ（ガスクロエ 業株式会社製） 測定ＯＡ度１００〜２５０℃で１０Ｃ／分で昇温高速液
体クロマトグラフィー：　日立液体クロマトグラフィー
６６５Ａ−１１（株式会 社日立製作所装） カラＡ　：　ＣｈｅｍｅｏｐａｃＨｋ　Ｎｕｃｌｅｏａ
ｉｌ　１００−３１、　　ｌ　４．６５ｍＸ３００ｍ　
（Ｃｈｅｍｃｏ社Ｓ）展開溶ａ：へ中サン：エーテル＝
７：３１−７分 検出器：　ＵＶ検出６６３５Ｍ（ＵＶ−２５４）（株式
会社日立製作所製） 旋光度計：旋光度計ＤＩＰ−４（日本分光工業株式会社
製） ＩＨ核磁気共鳴スペクトル（以下、ＩＨＮＭＲと略す）
ＢｋｔＵＫＥＲ−ＡＭ　４００型（４００Ｍｌ（ｚ　）
　（ＢｋｕＪＫＥＲ社製）を用いて測定し、化学シフト
はテトラメチルケイ素を内部標準として測定した。

実施例１ （３，Ｒ）　−（＋）　−４−クロロ−３−ヒドロキレ
スオートクレープに、４−クロロ−アセト酢酸−１−チ
ルエステル８．２３ｆ（５０ミリモル）とエタノール２
０−を加え、これに Ｒｕ２Ｃ１４（（−一う−Ｂ１．心ＬＡ」？　）ｚ　　
　（ｃ２ｆ′ＬＩ　）ｓ　　Ｎ　　Ｂ　　　４　　ｍｇ
　　（０，６５ミリモル）を入れ、孜温を１００℃とし
た。

１００℃に到達した時点から１００に９／ｄの水素をオ
ートクレーブに導入して、１０分間加熱攪拌した。室温
に戻して、反応液を取出し、エタノールを留去した後、
蒸留により４−　りｏ　ｏ　−３−ヒドロキシブタン虚
エチルエステル＆０７ｆを得た。

収率９７％、沸点７４〜７５℃／　１　ｍＨｇ　。

旋光Ｉｆ　（ｆｆ）”　＋２０．９°（Ｃ７，７１、Ｃ
ＨＣｌ５　）１）ｉ旙電（Ｃ仄ｉｓ　）δｐｐｒｎ　＝
Ｌ２８（ｔ、３ＨＪ＝ニア、３Ｈｚ）　、　２．５５〜
２．．７０（ｍ、２Ｈ）　。

３．１７（ｂ、ｒｄ、ＩＨＪ＝４９Ｈｚ）　、　　３．
５５〜３．６５（ｍ、２Ｈ）　、　４．１８（ｑ、２Ｈ
Ｊ＝７．３Ｈｚ）　、　　４．２０〜４．３０（ｍ、Ｉ
Ｈ） 光学純度は、（Ｒ）−α−メトギシーα−トリフロロメ
チルフェニル酢酸クりリトニよリエステルに導いた後、
高速液体クロマトグラフィーによりその面積比から、不
斉収率が９７．２％ｅｅであることを算出した。

実施例２ Ｌ−カルニチンの合成： あらかじめ窒素ｔＩｔ換を行った２００−のステンレス
オートクレーブに、４−クロロ−アセト酢酸メチルエス
テル３１ｔ（０，２モル）とメタノール６０−を入れ、
次に Ｒｕ　（ＯＣＯＣＨ，）２（Ｆ−ｅ−ＢＩＮＡＰ）　１
６８〜９　（０，２ミリモル）を加えて１００℃とする
。液温か１００℃に到達した時点で１００ＫＰ／ｉの水
素を導入して１５分間で水素化反応を終了した。反応終
了後、ガスクロマトグラフィーにより原料の消失を確認
した後、メタノールを留去し、次に２７％トリメチルア
ミン水溶液１５０−を加え、７０℃で１．５時間、９０
Ｃで３０分間加熱攪拌した。反応液から未反応トリエチ
ルアミンを留去し、残渣に１５％塩酸水を加えた。減圧
下、水を留去し、残渣にエタノールを加えてＬ−カルニ
チンの塩酸塩ノ粗結晶４０９を得た。エタノール−アセ
トンにより、この粗結晶を再結晶し、融点１４２Ｃ１旋
光度〔α〕２３　２　ａｏ（Ｃ４，）１２０）のし−力
ルニチンクロリド１８．１　ｔを得た。収率４６％。

実施例３〜１１ 実施例１において、基質、触媒、反応条件を変えたはか
は、実施例１に準じて操作を行った結果を次の第１表に
示す。

比較例１ 触媒としてＲｕＢｒ、　（（＋）−ＢＩＮＡＰ　）を用
いそ、温度を１９℃、反応時間を１６時間にし、その他
は実施例１と同体に操作した結果を第１表中に示した。

以下余白 〔発明の効果〕 本発Ｅ！ＡＶｉ、安価なルテニウム−光学活性ホスフィ
ン錯体を用いて、ｒ−ハリグツ−β−ケトエステル類を
比較的高温、短時間で不斉水素化を完了させ、医薬品を
合成するための中間体、あるいは液晶材料その他各種の
有用な化合物である光学純度の高い光学活性アルコール
を効率よく製造することのできる方法であり、さらにこ
の反応生成物を単離することなく次の工程に使用して医
薬品として重要なカルニチンを、つくることのできる工
業的にすぐれた方法である。

以上 手続補正書（自発） 昭和６３年７月１９日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘは塩素原子または臭素原子、Ｒは低級アルキ
   ル基を示す） で表わされるγ−ハロゲノ−β−ケトエステル類を、次
   式（II） Ｒｕ＿２Ｃｌ＿４（Ｌ）＿２（Ｃ＿２Ｈ＿５）＿３Ｎ（
   II）（式中、Ｌは式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） を示し、式中のＲ＾１は水素原子、メチル基またはｔ−
   ブチル基を示す）、次式（IV） Ｒｕ（ＯＣＯＲ＾２）＿２（Ｌ）（IV） （式中、Ｒ＾２は低級アルキル基またはトリフロロメチ
   ル基を示し、Ｌは上記と同じ意義を有する）、または次
   式（Ｖ） ＢｕＸ＿２（Ｌ）（Ｖ） （式中、ＸおよびＬは上記と同じ意義を有する）で表わ
   されるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体の１種を触
   媒として、温度７０〜１５０℃において、不斉水素化を
   行うことを特徴とする次の一般式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒは上記と同じ意義を有する）で表わされる光
   学活性アルコールの製造方法。 ２、特許請求の範囲第１項記載の方法により製造した光
   学活性アルコールを単離することなく、トリエチルアミ
   ンと反応せしめることを特徴とするカルニチンの製造方
   法。