KR20170069731A - 아미노벤즈알데히드 유도체 및 이를 포함하는 아미노산 키랄 추출제 - Google Patents

아미노벤즈알데히드 유도체 및 이를 포함하는 아미노산 키랄 추출제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아미노벤즈알데히드 유도체 및 이를 포함하는 아미노산 키랄 추출제에 관한 것으로, 상기 아미노산 키랄 추출제는 수용액 상의 아미노산을 높은 키랄 선택성으로 유기층으로 추출할 수 있으며, 가수분해가 쉬워 유기층을 재사용할 수 있다.

Description

아미노벤즈알데히드 유도체 및 이를 포함하는 아미노산 키랄 추출제{Aminobenzaldehydes derivatives and enantioselective extraction of amino acids comprising the same}
본 발명은 아미노벤즈알데히드 유도체 및 이를 포함하는 아미노산 키랄 추출제에 관한 것으로, 보다 자세하게는 분자량이 작으며, 높은 pH에서 안정한 아미노벤즈알데히드 유도체 및 이를 포함하는 아미노산 키랄 추출제에 관한 것이다.
광학적으로 순수한 아미노산은 비대칭 촉매(asymmetric catalyst)의 리간드로 사용되거나, 각종 의약품 및 생리활성 물질을 합성하는데 필요한 출발물질 또는 중간체로 광범위하게 사용되므로 산업적으로 매우 중요한 화합물이다.
아미노산을 얻는 경제적인 방법으로는 발효 방법이 알려져있다. 그러나 일반적으로 발효를 통해 얻을 수 있는 아미노산은 천연 아미노산인 L-아미노산으로, 상기 L-아미노산은 대량으로 생산될 수 있다. 반면, 광학적으로 순수한 D-아미노산 및 비천연 아미노산은 효소법 및 광학분할법을 통해 생산되고 있으나 제조비용이 많이 들어가므로 발효로 제조되는 천연 L-아미노산에 비해 단가가 5배 내지 10배 정도로 높으며, 대량생산에도 어려움이 따른다. 따라서, D-아미노산을 경제적으로 대량 생산할 수 있는 노력이 활발하게 이루어지고 있다.
그러한 노력의 일환으로, 본 발명자들은 대한민국 공개특허 제10-2011-0111007호에, 알데하이드기를 갖는 바이나프톨 유도체를 사용하여 이민 결합을 통해 아미노 알코올 및 아미노산의 키랄성을 인식하고 L-아미노산을 D-아미노산으로 변환시키는 방법을 개발한 바 있다.
또한, 아미노산을 얻기 위한 다른 방법 중 하나인 키랄선택적 액-액 추출(enantioselective liquid-liquid extraction; ELLE)방법은 공정이 단순하고, 스케일업이 용이하며, 저비용 생산이 가능하여, 상기 ELLE 방법을 이용하여 순수광학 아미노산을 생산하고자 하는 연구가 오랫동안 이루어져 왔다.
아미노산을 얻기 위한 상기 ELLE 방법에서 매우 중요한 요소는 높은 선택성을 갖는 키랄추출제를 개발하는 것이다. 현재까지 수많은 아미노산 키랄추출제가 개발되었지만 대체로 선택성이 1/2 내지 1/5 정도로써 ELLE 방법으로 아미노산을 얻기 위해서는 보다 높은 선택성을 가진 키랄 추출제의 개발 필요성이 매우 필요한 상황이다.
대한민국 공개특허 제10-2010-0106221호에는 아미노산 키랄변환제인 상기 바이나프톨 유도체를, 아미노산을 얻기 위한 ELLE 방법의 키랄 추출제로 이용하는 방법이 개시되어 있다. 상기 바이나프톨 유도체는 이민 형성을 통해 수용액 층의 아미노산을 유기층으로 추출하며, 키랄선택성은 아미노산의 종류에 따라 대체로 1/5 내지 1/20 정도로서, 이전에 개발된 키랄 추출제에 비해서 매우 높은 선택성을 보여주었다.
한편, 상기 바이나프톨 유도체의 알데히드기와 그 이웃한 -OH기는 이민 상태에서 아미노산의 질소와 수소결합을 하며 이는 키랄 선택성을 나타내는데 중요한 역할을 한다. 그러나 pH가 높아지면 -OH기의 수소가 떨어져 나갈 수 있으므로 예를 들면 pH 12 이상의 아주 높은 pH에서는 이민의 불안정성이 증가할 문제가 발생할 수 있다.
대한민국 공개특허 제10-2010-0106221호 대한민국 공개특허 제10-2010-0106221호
Park, H.; Kim, K. M.; Lee, A.; Ham, S.; Nam, W.; Chin, J., J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 1518-1519. Kim, K. M.; Park, H.; Kim, H.; Chin, J.; Nam, W., Org. Lett. 2005, 7, 3525-3527. Amato, M. E.; Ballistreri, F. P.; D'Agata, S.; Pappalardo, A.; Tomaselli, G. A.; Toscano, R. M.; Sfrazzetto, G. T. Eur. J., Org. Chem. 2011, 28, 5674-5680. Colera, M.; Costero, A. M.; Gavina, P.; Gil, S., Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16, 2673-2679.
본 발명은 신규한 아미노벤즈알데히드 유도체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 알데히드기와 이웃한 위치에 수소결합을 제공할 수 있는 아미노기를 도입하고, 비대칭 탄소를 포함하는 키랄 치환기를 상기 아미노기에 연결하여 분자량이 작으며, 높은 pH에서도 안정한 아미노산 키랄 추출제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 아미노산 키랄 추출제를 이용하여 라세믹 아미노산을 광학 분할하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아미노벤즈알데히드 유도체를 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 R1은 히드록시기, 시아노기, 니트로기 및 탄소수 6 내지 10의 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬 카르보닐기, 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 또는 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알콕시기이고,
상기 R2는 할로겐, 히드록시기, 아미노기, 시아노기, 니트로기 및 탄소수 6 내지 10의 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬 카르보닐기, 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알콕시기, 또는 수소이고,
상기 R3은 할로겐, 니트로기, 시아노기, 히드록시기 및 탄소수 6 내지 10의 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬 카르보닐기, 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알콕시기, 또는 수소이고,
상기 n은 1 내지 5의 정수이고,
상기 *는 부제탄소이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 나타내는 아미노벤즈알데히드 유도체를 포함하는 아미노산 키랄 추출제를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 나타내는 아미노벤즈알데히드 유도체를 포함하는 아미노산 키랄 추출제를 이용하는 라세믹 아미노산의 광학분할 방법을 제공한다.
본 발명의 신규한 아미노벤즈알데히드 유도체는 히드록시기 대신에 아미노기를 포함하여 높은 pH에서도 안정성을 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명의 신규한 아미노벤즈알데히드 유도체는 분자량이 작아 생산성을 높일 수 있다.
또한, 본 발명의 신규한 아미노벤즈알데히드 유도체를 포함하는 아미노산 키랄 추출제는 아미노산의 키랄선택적 액-액 추출(enantioselective liquid-liquid extraction, ELLE)에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 실험예 1의 페닐알라닌의 키랄선택적 액-액 추출(ELLE) 실험에서 유기층의 8.5 내지 11ppm 부분을 나타낸 1H NMR 스펙트럼이다.
도 2는 실험예 1의 페닐알라닌의 키랄선택적 액-액 추출(ELLE) 실험에서 수용액 층에 D-페닐알라닌만을 사용하여 액-액 추출한 후, 유기층의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 3은 실험예 1의 페닐알라닌의 키랄선택적 액-액 추출(ELLE) 실험에서 수용액 층에 순수한 D-페닐알라닌만을 사용하여 액-액 추출한 후, 유기층의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 4는 실험예 1의 페닐알라닌의 키랄선택적 액-액 추출(ELLE) 실험에서 수용액 층에 순수한 L-페닐알라닌만을 사용하여 액-액 추출한 후, 유기층의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 5는 화학식 2의 화합물의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 6은 화학식 3의 화합물의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 7은 화학식 4의 화합물의 1H NMR 스펙트럼이다.
본원 명세서 전체에서, 용어 "알킬(기)"은, 각각, 선형 또는 분지형의, 포화 또는 불포화의 탄소수 1 내지 20의 알킬(기)을 포함하는 것일 수 있으며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵실, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 에이코사닐, 또는 이들의 가능한 모든 이성질체를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원 명세서 전체에서, 용어 "아릴(기)"은, 아렌 (arene)의 하나 이상의 링에 존재하는 수소 원자의 제거에 의해 형성되는 1가의 작용기를 의미하며, 예를 들어 페닐, 바이페닐, 터페닐(terphenyl), 나프틸(naphthyl), 안트릴(anthryl), 페난트릴(phenanthryl), 피레닐(pyrenyl), 또는 이들의 가능한 모든 이성질체를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 상기 아렌은 방향족 고리를 가지는 탄화수소기로서, 단일환 또는 복수환 탄화수소기를 포함하며, 상기 복수환 탄소수소기는 하나 이상의 방향족 고리를 포함하고 부가적인 고리로서 방향족 고리 또는 비방향족 고리를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원 명세서 전체에서, 용어 "시클로알킬(기)"은 포화 탄화수소 고리를 가지는 1가의 작용기의 형태로서, 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬(기)을 포함하는 것일 수 있으며, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵실, 시클로옥틸 또는 이들의 가능한 모든 이성질체를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원 명세서 전체에서, 용어 "알콕시(기)"는 상기 정의된 알킬기와 산소 원자가 결합된 형태로서, 탄소수 1 내지 20의 알콕시(기)를 포함하는 것일 수 있으며, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥실옥시, 헵실옥시, 옥틸옥시, 노닐옥시, 데실옥시, 운데실옥시, 도데실옥시, 트리데실옥시, 테트라데실옥시, 펜타데실옥시, 헥사데실옥시, 헵타데실옥시, 옥타데실옥시, 노나데실옥시, 에이코사닐옥시, 또는 이들의 가능한 모든 이성질체를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원 명세서 전체에서, 용어 "할로겐"은 주기율표의 17족에 속하는 할로겐 원소가 작용기의 형태로서 화합물에 포함되어 있는 것을 의미하는 것으로서, 상기 할로겐 원소는, 예를 들어 F, Cl, Br, 또는 I일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 자세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아미노벤즈알데히드 유도체에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 R1은 히드록시기, 시아노기, 니트로기 및 탄소수 6 내지 10의 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬 카르보닐기, 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 또는 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알콕시기이고,
상기 R2는 할로겐, 히드록시기, 아미노기, 시아노기, 니트로기 및 탄소수 6 내지 10의 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬 카르보닐기, 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알콕시기, 또는 수소이고,
상기 R3은 할로겐, 니트로기, 시아노기, 히드록시기 및 탄소수 6 내지 10의 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬 카르보닐기, 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알콕시기, 또는 수소이고,
상기 n은 1 내지 5의 정수이고,
상기 *는 부제탄소이다.
상기 화학식 1의 아미노벤즈알데히드 유도체는 바람직하게는 하기 화학식 2 내지 4로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00003
[화학식 3]
Figure pat00004
[화학식 4]
Figure pat00005
또한, 본 발명의 상기 화학식 1의 아미노벤즈알데히드 유도체는 광학적으로 순수한 형태로 사용되며, (S)형 또는 (R)형일 수 있다.
상기 화학식 2 내지 4의 아미노벤즈알데히드 유도체의 제조방법은 특별히 한정되는 것은 아니나, 바람직하게는 상기 화학식 1의 n=1일 때 하기 반응식 1의 방법으로 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00006
시약 및 조건은,
상기 a는 NaCN, 메탄올 및 해당 알데히드를 상온에서 12시간 이상 반응시켰고,
상기 b는 NaBH4, BF3, THF를 6시간 동안 환류시켰고,
상기 c는 페닐이소시아네이트, THF를 상온에서 30분 동안 반응시켰고,
상기 d는 MnO2, 메틸렌클로라이드(MC)를 5시간 동안 환류시켰다.
또한, 상업적으로 쉽게 구할 수 있는 아미노 알코올(amino alcohol)을 출발 물질로 하여 하기 반응식 2에 따라 상기 화학식 1의 n=2일 때의 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pat00007
또한, 상기 화학식 1의 n이 3 내지 5일 때도 그에 해당하는 아미노 알코올(aminoalcohol)을 출발물질로 하여 상기 반응식 2와 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 아미노벤즈알데히드 유도체를 포함하는 아미노산 키랄 추출제에 관한 것이다.
종래의 바이나프톨 유도체를 포함하는 아미노산 키랄 추출제는 알데히드기와 이웃한 위치에 히드록시기가 위치하고, 상기 히드록시기는 이민 상태에서 아미노산의 질소와 수소 결합을 하여 키랄 선택성을 나타내는데 중요한 역할을 하였다. 그러나, pH가 높아지면 히드록시기의 수소가 떨어져나갈 수 있어 pH 12 이상의 아주 높은 pH에서는 이민의 불안정성이 증가하는 문제가 발생하였다.
따라서, 본 발명에서는 히드록시기 대신에 아미노기를 도입한 아미노벤즈알데히드 유도체를 포함하는 아미노산 키랄 추출제를 제공하고자 하였다.
본 발명의 키랄 추출제는 높은 pH에서 보다 우수한 안정성을 보이며, 아미노기에 비대칭 탄소를 포함하는 키랄 치환기를 도입할 수 있어 종래의 바이나프톨 유도체에 비하여 분자량이 훨씬 작은 아미노산 키랄 추출제를 제공할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1의 아미노벤즈알데히드 유도체는 아미노산과 결합하여 이민을 형성하는 카르보닐기(C=O)를 포함하고 있어 안정성 차이에 의하여 아미노산을 키랄 추출할 수 있는 아미노산 키랄 추출제를 제공할 수 있다.
상기 화학식 1의 아미노벤즈알데히드 유도체는 (R)형 또는 (S)형일 수 있으며, 상기 (R)형 유도체는 L-아미노산을 추출할 수 있고, 상기 (S)형 유도체는 D-아미노산을 추출할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 나타내는 아미노벤즈알데히드 유도체를 포함하는 아미노산 키랄 추출제를 이용하는 라세믹 아미노산의 광학분할 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 광학분할 방법은 그 방법을 특별히 한정하지는 않으나, 키랄선택적 액-액 추출방법(enantioselective liquid-liquid extraction; ELLE 을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 키랄선택적 액-액 추출방법은 공정이 단순하고, 스케일업(scale-up)이 용이하며, 비용이 적게 드는 장점을 지니고 있다.
또한, 상기 키랄선택적 액-액 추출방법은 수용액 상의 아미노산을 높은 키랄 선택성으로 유기층으로 추출할 수 있는 방법으로, 상기 유기층을 계속 재사용할 수 있다.
상기 화학식 1의 아미노벤즈알데히드 유도체는 아미노산의 아민기와 반응하여 이민을 형성할 수 있는 작용기를 포함하며, 상기 작용기는 카르보닐기(C=O)로, 광학 분할의 원리는 이민 화합물의 안정성 차이에 기인한 것이다.
또한, 상기 화학식 1의 아미노벤즈알데히드 유도체는 (R)형 또는 (S)형일 수 있으며, 상기 (R)형 유도체는 L-아미노산을 추출할 수 있고, 상기 (S)형 유도체는 D-아미노산을 추출할 수 있어 아미노산을 광할 분할할 수 있다.
이하, 본원에 대하여 실시예를 이용하여 좀더 구체적으로 설명하지만, 하기 실시예는 본원의 이해를 돕기 위하여 예시하는 것일 뿐, 본원의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<화학식 1의 아미노벤즈알데히드 유도체 제조>
실시예 1. 화학식 2의 아미노벤즈알데히드 유도체 제조
1-1. 화학식 2-1의 화합물 제조
2-hydroxymethyl aniline 화합물(10.0g, 81.3mmol), acetic acid (10mL)를 메탄올(50mL)에 녹이고, acetaldehyde(3.25g, 73.8mmol) 및 NaCN(3.64g, 73.8mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하고 1시간 동안 저어주었다.
TLC를 통해 반응이 끝났음을 확인하고 NaOH 용액 (30mL, 2M)을 첨가하고 ethyl acetate (EA) 30mL씩 두 번 추출하였다. 두 유기층을 합쳐서 brine 용액으로 씻고 MgSO4로 수분을 제거하고 증발기로 응축시킨 후 EA/Hexane 1:6 부피비로 혼합한 용매를 전개제(eluent)로 사용하여 칼럼분리를 통해 깨끗한 무색의 화합물인 하기 화학식 2-1을 얻었다.
[화학식 2-1]
Figure pat00008
상기 R은 메틸기이다.
수율: 86 %.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.75-6.83 (m, 2H), 5.15 (br, 1H), 4.60 (dd, 2H), 4.25 (m, 1H), 2.18 (br, 1H), 1.68 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
1-2. 화학식 2-2의 화합물 제조
상기 화학식 2-1의 화합물(5.0g, 28.4mmol), NaBH4(8.12g, 216mmol)을 N2가스로 채운 two-neck flask에 넣었다.
THF(40mL)와 BF3·Et2O (25mL, 170mmol)을 주사기를 통해 첨가하고 30분간 저어준 후 밤샘동안 refluxing을 하였다. 반응이 끝난 후 반응용액에 brine과 NaOH용액(pH>14)을 넣고 EA로 20mL씩 세 차례 추출하였다.
EA용매를 모두 증발시키고 얻은 혼합물을 MC/메탄올(1%)를 전개제로 사용하여 칼럼 분리하여 하기 화학식 2-2의 화합물을 얻었다.
[화학식 2-2]
Figure pat00009
상기 R은 메틸기이다.
상기 화학식 2-2의 화합물은 분리정제가 곤란하여 정제 없이 바로 다음 단계를 진행하였다.
수율: 25%.
1-3. 화학식 2-3의 화합물 제조
상기 화학식 2-2의 화합물(1.91g, 10.6mmol)을 THF (8mL)에 녹이고 phenylisocyanate (1.26g, 10.6mmol)를 0℃에서 첨가하였다.
30분간 저어준 후 반응용액을 응축하고 EA/Hexane 1:4의 부피비로 혼합한 전개제로 칼럼 분리하여 하기 화학식 2-3의 화합물을 얻었다.
[화학식 2-3]
Figure pat00010
상기 R은 메틸기이다.
수율: 95%.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.6-7.6 (m, 9H), 5.38 (br, 1H), 4.61 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6 Hz).
1-4. 화학식 2의 화합물 제조
상기 화학식 2-3의 화합물(1.1g, 3.7mmol)를 MC(20mL)에 녹이고 MnO2(0.64g, 7.4mmol)을 첨가하고 5시간 reflux하였다.
반응 용액을 응축한 후 EA/Hexane 1:8의 부피비로 혼합한 전개제로 컬럼분리하여 하기 화학식 2의 화합물을 얻었다.
[화학식 2]
Figure pat00011
수율 86%.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.75 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 6.5~7.6 (m, 9H), 5.55 (t, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 1.20 (d, 3H).
실시예 2. 화학식 3의 아미노벤즈알데히드 유도체 제조
2-1. 화학식 3-1의 화합물 제조
isobutyraldehyde를 사용하여 상기 1-2와 동일한 방법으로 하기 화학식 3-1의 화합물을 얻었다.
[화학식 3-1]
Figure pat00012
상기 R은 이소프로필기이다.
수율: 83%.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.29 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 8.1, 6.3, 2.6 Hz, 2H), 5.37 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.71 - 4.46 (m, 2H), 4.05 (dd, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 6.8, 4.7 Hz, 1H), 2.34 - 2.08 (m, 1H), 1.20 (t, J = 6.6 Hz, 6H).
2-2. 화학식 3-2의 화합물 제조
상기 3-1의 화합물을 사용하여 상기 2-1과 동일한 방법으로 하기 화학식 3-2의 화합물을 얻었다.
[화학식 3-2]
Figure pat00013
상기 R은 이소프로필기이다.
수율: 30%.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.14 (m, 1H), 7.06 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 16. 0,8. 3 Hz, 2H), 4.83-4.44 (m, 3H), 4.19 (s, 1H), 3.61 (dd, J = 21.5, 17.1 Hz, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.75 (dd, J = 19.4, 9.7 Hz, 2H), 1.92 (dd, J = 12.7, 6.6 Hz, 1H), 0.97 (dd, J = 18.8, 6.8 Hz, 6H).
2-3. 화학식 3-3의 화합물 제조
상기 3-2의 화합물을 사용하여 상기 2-2와 동일한 방법으로 하기 화학식 3-3의 화합물을 얻었다.
[화학식 3-3]
Figure pat00014
상기 R은 이소프로필기이다.
수율: 93%.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.29 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 8.1, 6.3, 2.6 Hz, 2H), 5.37 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.71-4.46 (m, 2H), 4.05 (dd, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 6.8, 4.7 Hz, 1H), 2.34-2.08 (m, 1H), 1.20 (t, J = 6.6 Hz, 6H).
2-4. 화학식 3의 화합물 제조
상기 3-3의 화합물을 사용하여 상기 2-3과 동일한 방법으로 하기 화학식 3의 화합물을 얻었다.
[화학식 3]
Figure pat00015
수율: 85%.
1H NMR (CDCl3) δ 9.67 (s, 1H), 8.35 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.26 (m, 1H), 7.26 - 7.11 (m, 5H), 7.08 - 6.94 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.72 - 6.52 (m, 1H), 5.60 - 5.44 (m, 1H), 3.72 - 3.49 (m, 2H), 3.16 - 2.93 (m, 1H), 1.96 - 1.76 (m, 1H), 0.96 (dd, J = 9.3, 6.8 Hz, 6H).
실시예 3. 화학식 4의 아미노벤즈알데히드 유도체 제조
3-1. 화학식 4-1의 화합물 제조
benzaldehyde를 사용하여 상기 1-2와 동일한 방법으로 하기 화학식 4-1의 화합물을 얻었다.
[화학식 4-1]
Figure pat00016
상기 R은 페닐기이다.
수율: 88%.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.8-7.7 (m, 9H), 5.50 (m, 2H), 4.66 (br, 2H), 1.89 (br, 1H).
3-2. 화학식 4-2의 화합물 제조
상기 4-1의 화합물을 사용하여 상기 2-1과 동일한 방법으로 하기 화학식 4-2의 화합물을 얻었다.
[화학식 4-2]
Figure pat00017
상기 R은 페닐기이다.
상기 화학식 4-2의 화합물은 분리정제가 곤란하여 정제 없이 바로 다음 단계를 진행하였다.
수율: 25%.
3-3. 화학식 4-3의 화합물 제조
상기 4-2의 화합물을 사용하여 상기 2-2와 동일한 방법으로 하기 화학식 4-3의 화합물을 얻었다.
[화학식 4-3]
Figure pat00018
상기 R은 페닐기이다.
수율: 95%.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.3-7.5 (m, 14H), 6.85 (br, 1H), 5.01 (br, 1H), 4.83 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.56 (m, 2H), 2.94 (br, 1H), 2.34-2.08 (m, 1H), 1.20 (t, J = 6.6 Hz, 6H).
3-4. 화학식 4의 화합물 제조
상기 4-3의 화합물을 사용하여 상기 2-3과 동일한 방법으로 하기 화학식 4의 화합물을 얻었다.
[화학식 4]
Figure pat00019
수율: 85%.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.87 (s, 1H), 8.87 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.5-7.6 (m, 15H), 5.17 (br, 1 H), 4.85 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.51 (m, 1H).
실시예 4. 광학적으로 순수한 화학식 2 내지 4의 아미노벤즈알데히드 유도체 제조
상기 실시예 1 내지 3에서 제조한 화학식 2 내지 4의 라세믹 화합물들을 'Shanghai ChemPartner Co., Ltd.'(의뢰회사: Shanghai ChemPartner Co., Ltd. Building 10, 965 Halei Road, Zhangjiang Hi-Tech Park Shanghai 201203, China.)에 의뢰하여 Preparative-HPLC 컬럼 분리 방법을 통해 광학적으로 순수한 화학식 2 내지 4의 화합물을 각각 0.5 내지 1g씩 얻었다.
상기 회사가 수행한 Preparative-HPLC 조건은 하기와 같다.
Instrument, SFC-80 (Thar, Waters);
Column, CHIRALPAK AD-H 20x250mm, 5μm (Daicel);
Column temperature, 35℃;
Mobile phase, H2O/ Methanol=70/30;
Flow rate, 80 g/min;
Back pressure, 100 bar.
상기 회사에 의뢰하여 얻은 광학적으로 순수한 화합물에 대해 mp와 optical rotation을 측정하였고, 그 결과는 하기와 같다.
화학식 2의 화합물: liquid. [α] =309.5 (c = 0.004 in CHCl3).
화학식 3의 화합물: mp 152-153℃ . [α] =192.75 (c = 0.004 in CHCl3).
화학식 4의 화합물: mp 189-190℃. [α] = -179.50 (c = 0.004 in DMF)
실험예 1. 아미노산 키랄 추출제를 이용한 아미노산의 광학분할
상기 실시예 3에서 제조한 화학식 4의 (R)형 화합물을 CDCl3용액(50mM, 5mL)에 Aliquat 336 (1.5eq)을 넣고 페닐알라닌(Phe)의 나트륨염 수용액(1.2M, 5 mL, pH ~11.0)과 키랄선택적 액-액 추출(enantioselective liquid-liquid extraction; ELLE) 반응을 5일 동안 진행하였고, 수용액층과 유기층을 1H NMR로 결과를 분석하였다.
키랄선택적 액-액 추출 시험을 하기 전의 8.5 내지 11ppm의 유기층의 1H NMR 스펙트럼에서 9.8ppm의 신호는 화학식 4의 화합물 자체의 알데히드기에 해당하는 것이다(도 1).
상온에서 5일 동안 순수한 D-페닐알라닌과 액-액 반응 후 얻은 유기층의 1H NMR 스펙트럼에서, D-페닐알라닌과 화학식 4의 (R)형 화합물이 반응하여 얻어지는 이민인 (R)-화학식 4-D-Phe가 높은 수율로 잘 형성되었음을 알 수 있었다. 또한, 10.55 ppm에서 나타나는 피크는 -NH-에 해당되는 것으로, 이는 이민 결합을 한 아미노산의 질소와 수소결합을 강하게 하였기 때문에 매우 downfield에 나타나고 있다. 화학식 4의 화합물 자체의 피크는 사라졌으므로 모두 이민 결합으로 바뀌었음을 짐작할 수 있다(도 2).
상온에서 5일 동안 순수한 L-페닐알라닌과 액-액 반응 후 얻은 유기층의 1H NMR 스펙트럼에서, L-페닐알라닌과 화학식 4의 (R)형 화합물이 반응하여 얻어지는 이민 (R)-화학식 4-L-Phe가 형성되었음을 알 수 있다. 또한, -NH-에 해당되는 피크는 10.65 ppm에 나타났다(도 3).
라세믹 페닐알라닌과 액-액 반응을 한 후 유기층으로부터 얻은 1H NMR 스펙트럼에서, D-페닐알라닌과 형성된 이민이 대부분이며 L-페닐알라닌과 형성된 이민이 소량 존재하였다(도 4). 화학식 4의 (R)형 화합물은 D-페닐알라닌에 대해 매우 뛰어난 키랄선택성을 갖는 키랄 추출제라는 것을 의미한다.
화학식 2의 (R)형 화합물 및 화학식 3의 (R)형 화합물을 사용하여 페닐알라닌 및 다른 아미노산에 대하여 광학 분할을 실시하였으며, 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
하기 표 1의 D/L ratio는 유기층(각각의 50mM 화학식 2의 (R)형 화합물, 50mM 화학식 3의 (R)형 화합물, 50mM 화학식 4의 (R)형 화합물과, 1.5eq. Aliquat 336, CDCl3)과 수용액층(1.2M amino acid sodium salt)을 상온에서 5일 내지 10일 동안 저어준 후 유기층의 1H NMR 피크를 적분하여 얻은 값이다. D-아미노산과 만든 이민과 L-아미노산이 만든 이민의 1H NMR 피크를 비교하였다.
아미노산 D/L ratio
화학식 2 화학식 3 화학식 4
페닐알라닌 25 5.4 32
메티오닌 10.5 6 20
알라닌 1 4 1
발린 14 7.4 17
루이신 20 12.5 50
이소루이신 11.7 10 20
트레오닌 1.5 6 30
트립토판 5 6 50
세린* - - -
시스테인* - - -
*세린과 시스테인은 이민을 형성하지 않았음
상기 표 1의 결과에서, 화학식 4의 (R)형 화합물은 D-페닐알라닌을 L-페닐알라닌에 비해 32배 많이 추출하였으며, 루이신과 트립토판은 D-형을 50배 많이 추출하였다. 이러한 키랄선택성은 이전에 보고된 바이나프톨 유도체 보다 높은 값이다.
화학식 4의 (R)형 화합물이 화학식 2의 (R)형 화합물 및 화학식 3의 (R)형 화합물보다 높은 키랄선택성을 보였다.
또한, 화학식 4의 (R)형 화합물은 세린 및 시스테인과는 이민을 형성하지 않았으며, 알라닌에 대한 키랄선택성은 낮은 값을 보였다.
화학식 4의 (R)형 화합물의 액-액 추출 조건에서 높은 선택성으로 잘 추출되는 것은 소수성기(hydrophobic side chain)를 가지고 있는 아미노산들이었다. 표 1에 기재되지 않은 소수성기(hydrophobic side chain)를 가지고 있는 다른 종류의 아미노산들도 역시 화학식 4의 (R)형 화합물을 아미노산 키랄추출제로 사용할 경우, 높은 키랄선택성을 보여줄 것이라 예상할 수 있다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1로 나타내는 아미노벤즈알데히드 유도체.
    [화학식 1]
    Figure pat00020

    상기 R1은 히드록시기, 시아노기, 니트로기 및 탄소수 6 내지 10의 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬 카르보닐기, 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 또는 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알콕시기이고,
    상기 R2는 할로겐, 히드록시기, 아미노기, 시아노기, 니트로기 및 탄소수 6 내지 10의 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬 카르보닐기, 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알콕시기, 또는 수소이고,
    상기 R3은 할로겐, 니트로기, 시아노기, 히드록시기 및 탄소수 6 내지 10의 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬 카르보닐기, 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알콕시기, 또는 수소이고,
    상기 n은 1 내지 5의 정수이고,
    상기 *는 부제탄소이다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 1의 아미노벤즈알데히드 유도체는 하기 화학식 2 내지 4로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 아미노벤즈알데히드 유도체.
    [화학식 2]
    Figure pat00021

    [화학식 3]
    Figure pat00022

    [화학식 4]
    Figure pat00023
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 아미노벤즈알데히드 유도체는 (S)형 또는 (R)형인 것을 특징으로 하는 아미노벤즈알데히드 유도체.
  4. 하기 화학식 1로 나타내는 아미노벤즈알데히드 유도체를 포함하는 아미노산 키랄 추출제.
    [화학식 1]
    Figure pat00024

    상기 R1은 히드록시기, 시아노기, 니트로기 및 탄소수 6 내지 10의 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬 카르보닐기, 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 또는 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알콕시기이고,
    상기 R2는 할로겐, 히드록시기, 아미노기, 시아노기, 니트로기 및 탄소수 6 내지 10의 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬 카르보닐기, 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알콕시기, 또는 수소이고,
    상기 R3은 할로겐, 니트로기, 시아노기, 히드록시기 및 탄소수 6 내지 10의 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬 카르보닐기, 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알콕시기, 또는 수소이고,
    상기 n은 1 내지 5의 정수이고,
    상기 *는 부제탄소이다.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 아미노벤즈알데히드 유도체는 (S)형 또는 (R)형인 것을 특징으로 하는 아미노산 키랄 추출제.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 (S)형 아미노벤즈알데히드는 D-아미노산을 추출하는 것을 특징으로 하는 아미노산 키랄 추출제.
  7. 청구항 5에 있어서, 상기 (R)형 아미노벤즈알데히드는 L-아미노산을 추출하는 것을 특징으로 하는 아미노산 키랄 추출제.
  8. 청구항 4에 있어서, 상기 아미노벤즈알데히드 유도체는 아미노산과 결합하여 이민을 형성하는 것을 특징으로 하는 아미노산 키랄 추출제.
  9. 하기 화학식 1로 나타내는 아미노벤즈알데히드 유도체를 포함하는 아미노산 키랄 추출제를 이용하는 라세믹 아미노산의 광학분할 방법.
    [화학식 1]
    Figure pat00025

    상기 R1은 히드록시기, 시아노기, 니트로기 및 탄소수 6 내지 10의 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬 카르보닐기, 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 또는 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알콕시기이고,
    상기 R2는 할로겐, 히드록시기, 아미노기, 시아노기, 니트로기 및 탄소수 6 내지 10의 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬 카르보닐기, 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알콕시기, 또는 수소이고,
    상기 R3은 할로겐, 니트로기, 시아노기, 히드록시기 및 탄소수 6 내지 10의 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬 카르보닐기, 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알콕시기, 또는 수소이고,
    상기 n은 1 내지 5의 정수이고,
    상기 *는 부제탄소이다.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 광학분할 방법은 키랄선택적 액-액 추출방법을 포함하는 것을 특징으로 하는 라세믹 아미노산의 광학분할 방법.
  11. 청구항 9에 있어서, 상기 아미노벤즈알데히드 유도체는 (S)형 또는 (R)형인 것을 특징으로 하는 라세믹 아미노산의 광학분할 방법.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 (S)형 아미노벤즈알데히드 유도체는 D-아미노산을 추출하는 것을 특징으로 하는 라세믹 아미노산의 광학분할 방법.
  13. 청구항 11에 있어서, 상기 (R)형 아미노벤즈알데히드 유도체는 L-아미노산을 추출하는 것을 특징으로 하는 라세믹 아미노산의 광학분할 방법.
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