JP2002529528A - Ｌ−カルニチンの製造のための工業的方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、アルキル４-クロロ-３-オキソブチレートまたは４-クロロ-３-オキソブチルアミドのエナンチオ選択的還元を含むＬ-カルニチンの工業的製造のための方法を開示する。こうして得られた光学活性の３-ヒドロキシ誘導体をトリメチルアミンと反応させ、粗Ｌ-カルニチンを得、これを次いで最終的に精製する。還元に用いた触媒は、５原子のビスヘテロ芳香族系に結合するルテニウムの錯体である。水素圧、基質濃度、温度および基質:触媒モル比を制御した条件で行う還元反応により、４-クロロ-３-ヒドロキシブチレートまたは４-クロロ-ヒドロキシブチルアミドが高収率で得ることが可能となる。開示した、Ｌ-カルニチンが得られるに至る方法は、工業規模で容易に適用できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 (発明の分野) 本明細書に開示する発明は、Ｌ-カルニチンの合成に関する。 本発明の主題は、工業規模で容易に実施することができる、本生成物を得るた
めの方法である。

【０００２】 (技術に関する記載) カルニチンは不斉中心を含み、それゆえ、Ｒ-(−)-カルニチンおよびＳ-(＋)-
カルニチンとそれぞれ表される２つのエナンチオマーの形態で存在することがで
きる。これらの中で、Ｒ-(−)-カルニチンのみが生きている生物体に存在し、ミ
トコンドリア膜を横切る脂肪酸の輸送のためのキャリアとして作用する。 それゆえ、規則的な血液透析治療を行っている患者または、心臓または脂質代
謝障害を治療している患者には、Ｒ-(−)-カルニチンのみが投与されることが重
要である。

【０００３】 この分子の実質上の生物学的および医薬的関心のゆえに、多くの研究がその合
成に関して行われている。 Ｌ-カルニチンの大規模合成に関する公知の方法には、 ｉ)ラセミ体混合物の光学分割:この方法には、等モル量の分割剤の使用および、
不必要なエナンチオマーの分離が含まれる。この方法により、出発生成物の５０
％が減損するに至る。 ｉｉ)微生物学的方法(ＵＳ４７０８９３６)によるクロトノベタインまたはγ-ブ
チロベタインの立体選択的水素化。この微生物学的合成法は、使用する株がかな
り変化することおよび生成物がかなり生物汚染されるという、再現性が不充分で
ある危険性を内含する。 ｉｉｉ)モノ-またはバイメタル(bimetallic)のルテニウム触媒を用いる酪酸４-
クロロ-３-オキソエステルのエナンチオ選択的還元。これにより、対応する３-
ヒドロキシ誘導体を得、これを、トリメチルアミンとの反応およびエステル基の
加水分解によりＬ-カルニチンに変換する。 が含まれる。 ｉｉｉ)に述べた還元反応についての研究は多い。

【０００４】 例えば、特許ＥＰ-Ｂ-２９５１０９は、次にはビスナフタレン系に結合する、
キラルジホスフィンに結合するルテニウムを含有する触媒を用いた４-クロロ-３
-オキソブチレートの還元を開示する。金属の結合価は、ハロゲンとトリエチル
アミンの組み合わせにより完結する。反応は４０から１００ｋｇ／ｃｍ^２の範囲
の水素圧を用い、１０００:１の基質:触媒モル比を用いて、１６-２０時間の反
応時間で行う。６７％を下回る光学収率およびその長い反応時間と高い圧力によ
り、該方法は工業的には許容されないものとなっている。

【０００５】 特許出願ＥＰ-Ａ-３３９７６４では、前記のルテニウムを基礎にする触媒を用
いる４-ハロ-３-オキソブチレートの反応から成る方法を用いてＬ-カルニチンが
得られており、反応は約１００℃にて、７０-１００ｋｇ／ｃｍ^２の平均圧で、
１０００〜１０,０００:１の範囲の基質:触媒モル比を用いて行う。開示した方
法はここでも、高圧値で行わなければならないという不都合を示す。加えて、こ
の方法を用いた全カルニチン収率は、高くはなかった(４６％)。同様の結果がTe
trahedron Letters, 29, 1555, (1988)に報告されている。 前記合成法は収率が高くなく、および、最初の場合においては、反応時間が長
いだけでなく、高い水素圧で操作することも含み、これにより、採用される方法
および安全対策のコストが増す。この問題は、研究室規模から工業規模の製造に
移す時に非常に重要なものとなる。

【０００６】 多くの研究により、適当な圧力値で操作する、ルテニウム錯体触媒を用いるβ
-ケトエステルの還元が開示されている。しかし結果は、収率および/または反応
時間に関して不充分であり、これらの方法はそれゆえ工業規模には適用できない
。Tetrahedron Letters, 32, 4163, (1991)では、４気圧の水素圧を用いた４-ク
ロロ-３-オキソブチレートの還元を開示する。還元された生成物は高圧で処理し
た場合に得られるものに劣るエナンチオマー純度を有し、反応時間はむしろ長い
(６時間)。低いエナンチオマー純度はＬ-カルニチン収率の大きな損失を招く。
ＥＰ-Ａ-５７３１８４では、同じ基質のテルブチルエステル(terbutylic ester)
の還元が１０-１５ｋｇ/ｃｍ^２の圧力で行われ、反応は２時間で完了するが、収
率およびエナンチオマー純度は不充分である。

【０００７】 前記方法を分析すると、工業規模で容易かつ有効に再現可能なＬ-カルニチン
の合成のための方法がないことが明らかとなる。特に欠乏しているのは、工業規
模で、高収率および高エナンチオマー純度を伴って、適度な圧力条件で行われる
ような性質の、４-ハロ-３-オキソ酪酸誘導体のエナンチオ選択的触媒還元を含
むＬ-カルニチン合成法である。

【０００８】 発明の概要 本発明は、アルキル４-クロロ-３-オキソブチレートまたは４-クロロ-３-オキ
ソブチルアミドのエナンチオ選択的還元を含む、Ｌ-カルニチンの工業生産のた
めの方法を開示する。こうして得られた光学活性の３-ヒドロキシ誘導体をトリ
メチルアミンと反応させ、粗Ｌ-カルニチンを得、これを次いで最終的に精製す
る。還元に用いる触媒は、５原子のビスヘテロ芳香族系に結合するルテニウムの
錯体である。水素圧、基質濃度、温度、および基質:触媒モル比を制御した条件
で行う還元反応により、４-クロロ-３-ヒドロキシブチレートまたは４-クロロ-
ヒドロキシブチルアミドが高収率で得られる。Ｌ-カルニチンが得られるに至る
該記載方法は、工業規模で容易に適用可能である。

【０００９】 発明の詳細な記載 本明細書に開示する本発明の主題は、Ｌ-カルニチンの合成のための方法であ
る。本発明の目的を達成するための第一ステップは、次の式:

【００１０】

【化４】 (式中、Ｙ＝ＯＲ_１、ＮＨ-Ｒ_１、Ｎ(Ｒ_１Ｒ_２); Ｒ_１、Ｒ_２(同一または相違する)＝アルキルＣ_１-Ｃ_１０アルキルアリール)に従
うアルキル４-クロロ-３-オキソブチレートまたは４-クロロ-３-オキソブチルア
ミドのエナンチオ選択的触媒還元および、式(ＩＩ)の誘導体のトリメチルアミン
との、Ｌ-カルニチンの形成を伴う反応から成る。

【００１１】 好ましい出発基質はエチル４-クロロ-３-オキソブチレート(エチルγ-クロロ-
アセトアセテート)である。 還元反応触媒は、５原子ビスへテロ芳香族系に結合するルテニウム錯体から成
る。この構造は２つの式(ＩＩＩ)または(ＩＶ)の一つに対応する。

【化５】 (式中、Ａ＝Ｓ、Ｏ、ＮＲ_３、Ｎ-アリール、Ｎ-ＣＯ-Ｒ_３; Ｒ_３＝アルキルＣ_１-Ｃ_１０、アルキルアリール、アリール; Ｑ＝アルキルＣ_１-Ｃ_４、フェニル; Ｒ、Ｒ’(同一または相違する)＝任意にアルキル置換されたフェニル、Ｃ_１-Ｃ
_６アルキル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル；または、ＲおよびＲ’は共に４-６原子
のホスホロ環式系(phosphorocyclic system)を形成する; ＸおよびＬは同一または相違し、次の意味を有する： Ｘ＝ハロゲン、アルキルスルホネート、アリールスルホネート; Ｌ＝ハロゲン、アリール、πアリール、オレフィン系、η^３アリル系、例えば２
-メチルアリル系、カルボキシレート基、例えばアセテートまたはトリフルオロ
アセテート。)

【００１２】 πアリール基が意味するのは、環の炭素原子が金属と直接的には全く結合しな
い、芳香族電子系との直接配位のタイプである。 式(ＩＩＩ)および(ＩＶ)の化合物は、本明細書に引用として組み込まれている
特許出願ＷＯ９６／０１８３１に開示されている。 特に好ましいのは、ＡがＳ(３,３’-ビスチオフェン構造)を示し、Ｘがハロゲ
ン、特にヨウ素を示し、Ｌがアリール系である触媒の使用に関するものである。
好ましい触媒は、式(Ｖ)により表される{[Ｒｕ(ｐ-シメン)Ｉ(+)ＴＭＢＴＰ]Ｉ
｝である。

【化６】 アルキル４-クロロ-３-オキソブチレートまたは４-クロロ-３-オキソブチルア
ミドの還元は、２〜７バールの範囲の水素圧、９０〜１５０℃の範囲の温度およ
び、５,０００:１〜３０,０００:１の範囲の基質:触媒モル比で行う。

【００１３】 本発明の好ましい具体化により、反応は５バールの水素圧にて、１２０℃の温
度で、１０,０００:１〜１５,０００:１の基質:触媒モル比で行う。 反応混合液中の基質の濃度も、高収率および高グレードの光学純度で還元生成
物を得ることの一助となる。この濃度は１００ｍｌの溶媒当たり５〜１５ｇの基
質であり、好ましい濃度は１０ｇ／１００ｍｌである。

【００１４】 反応混合液は、有利には、触媒量の塩基を含む。 高くない水素圧条件(平均５バール)により、１００気圧の圧力を必要とする公
知技術に関して記載される同様の反応と比較して、より単純な反応器を用いて、
厳格性の少ない安全な条件を用いて操作することが可能となる。 本明細書に開示する方法は工業規模で容易に再現可能であることが証明され、
例えば酸補触媒(acid co-catalysts)の使用のようなさらなる追加手段の使用を
全く必要としない。 本発明による方法により、光学活性のアルキル４-クロロ-３-ヒドロキシブチ
レートまたは４-クロロ-３-ヒドロキシブチルアミドが９５％以上の収率および
、９５から９７％の範囲のｅ.ｅ.で得られる。本明細書にこれ以下に開示する変
換の結果、これらの成果により、６５-７０％の全収率でＬ-カルニチン最終生成
物を得ることが可能となる。

【００１５】 さらに、高い基質:触媒比により、低量の触媒で操作することが可能となり、
こうして該反応法のコスト節約の一助となる。 触媒反応により得られるアルキル４-クロロ-３ヒドロキシブチレートまたは４
-クロロ-３-ヒドロキシブチルアミドは次いで、トリメチルアミンとの反応によ
り、式(ＩＩ)の誘導体のＬ-カルニチン反応に転化する。

【００１６】 還元された誘導体をトルメチルアミンと反応させ、Ｌ-カルニチンアルキルエ
ステルまたはアルキルアミドを形成する。この反応は好ましくは５５から９０℃
の温度で、１〜７０時間の範囲の期間行う。特に十分な結果は、６５度にて６０
時間または、８０℃にて２４時間操作した場合に得られる。用いる反応器のタイ
プ、攪拌およびローディング条件により、平均１-２時間の反応時間が８０℃に
て認められる。

【００１７】 反応は４-クロロの４-トリメチルアミン基との置換および、エステルまたはア
ミド基の加水分解を含み、粗Ｌ-カルニチンの形成を伴う。これを次いで精製し
て、それを医薬上の使用に適したものとする。 精製は、例えばクロマトグラフィー、溶媒を用いた抽出、限外濾過および他の
同等の方法のような公知の方法を用いて行うことができる。 低い圧力、高い収率および高グレードの光学純度および、限られた量の触媒の
使用のような前記の利点のために、本明細書に記載する発明により、Ｌ-カルニ
チンを大規模の工業プラントで有効かつ経済的に製造することが可能となる。 本発明を次の実施例を用いてさらに開示する。

【００１８】 実施例部分実施例１ :{[Ｒｕ(ｐ-シメン)Ｉ(+)ＴＭＢＴＰ］Ｉ｝の調製 ａ)[ＲｕＩ_２ｐ-シメン］_２の調製 ２ｇの[ＲｕＣＩ_２ｐ-シメン］_２および５０ｍｌのメチレンクロライドを窒素
下フラスコ中に入れ、６６ｍｇのテトラメチルアンモニウムヨーダイドおよび次
いで１０.２ｍｇのＫＩ含有水溶液(５０ｍｌ)を、溶液に添加する。 混合液を強力攪拌下、および大気圧に約１５時間、室温に置く。相を分離する
。水相を２×４０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。合わせた有機相を３×４０ｍ
ｌのＨ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４にて乾燥させて、ジカライト(dicalite)上で
濾過する。赤褐色溶液を得、これを真空乾燥する。３.０７ｇの［ＲｕＩ_２ｐ-シ
メン］_２を得る。

【００１９】 ｂ){[Ｒｕ(ｐ-シメン)Ｉ(+)ＴＭＢＴＰ]Ｉ｝の調製 １５５ｍｇの［ＲｕＩ_２ｐ-シメン］_２および２０４ｍｇの(+)ＴＭＢＴＰを窒
素下フラスコ中に入れ、窒素を用いて脱気した８０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２および３
０ｍｌのＭｅＯＨの混合液を添加する。混合液を乾留にて攪拌下に１.５時間置
き、それを次いで冷却し、減圧下で濃縮する。{[Ｒｕ(ｐ-シメン)Ｉ(+)ＴＭＢＴ
Ｐ]Ｉ｝から成る濃赤色固体をそれ自体、エナンチオ選択的水素化法に用いる。

【００２０】実施例２ :エチル(+)(Ｒ)-４-クロロ-ヒドロキシブチレートの調製 １００ｇのエチル４-クロロ-３-オキソブチレートおよび、６４.９ｍｇの、実
施例１で調製した{[Ｒｕ(ｐ-シメン)Ｉ(+)ＴＭＢＴＰ]Ｉ｝をアルゴン下、３リ
ットルの反応器中、アルゴンで脱気した１０００ｍｌのエチルアルコール中に入
れ、混合液を１２０℃にてアルゴン下で加熱し、水素圧５バールに加圧する。３
時間後、混合液を冷却し、減圧下で濃縮し、残存物を５ｍｍＨｇの真空度を用い
て蒸留する。９１ｇのエチル(+)(Ｒ)-４-クロロ-３-ヒドロキシブチレートをガ
ス-クロマトグラフィー分析により９７％のｅ.ｅ.で得る。

【００２１】実施例３ :Ｌ-カルニチンの調製 ８.４ｇ(０.０５モル)のエチル(+)(Ｒ)-４-クロロ-３-ヒドロキシブチレート
および２３ｍｌ(０.１８モル)の４５％トリメチルアミン水溶液を５０ｍｌバイ
アルに入れる。バイアルをゴム栓で閉め、リングキャップで封じ、８０℃にて２
４時間維持する。反応終了時、バイアルを冷却し、開封する。水溶液をフラスコ
に移し、２０ｍｌのメチレンクロライドを添加し、生じた溶液を一晩攪拌下に置
く。水相を次いで回収し、ＨＣＯ_３ ⁻の形態で活性化させた２００ｍｌのAmberl
ite IRA402樹脂を含むクロマトグラフィーカラム上で溶離する。

【００２２】 始めの３０ｍｌの溶離後、カルニチンが溶離される。Ｌ-カルニチンを含む、
約１００-１５０ｍｌのフラクション(コントロールＴＬＣ ＣＨＣｌ_３４２、Iso
prOH 7、MetOH 28、H₂O 10.5、AcOH 10.5)を合わせ、真空濃縮する。イソブチル
アルコールを用いて水を有する共沸混合物を形成し、および、完全に水を除去す
る。 こうして得た吸湿性の固体をアセトンで摩砕し、一晩、アセトンと共に攪拌下
に置く。濾過を行い、Ｌ-カルニチンを７０％の最終収率で得る。

【００２３】実施例４-７ Ｓ:Ｃ比を改変し(表１)、または触媒量の塩基(表２)を用いて処理して、実施
例２に開示する水素化法を繰り返した。 得られた結果は次のようである。

【００２４】

【表１】表１ １０ｇの触媒:{[Ｒｕ(ｐ-シメン)Ｉ(+)ＴＭＢＴＰ］Ｉ｝スケールにおける水素
化反応

【００２５】 説明: Ｓ:Ｃ:基質:触媒モル比 ％conv/t:還元された基質のパーセンテージ／時間 conc.:反応混合液中の基質濃度 e.e.:還元された生成物の光学純度

【００２６】 表１の結果により、本発明に開示する触媒を用いて、表示される反応条件下で
処理した場合に、エチル４-クロロ-３-ヒドロキシブチレートが高収率および高
グレードのエナンチオマー光学純度で得られることが可能となることが示される
。

【００２７】

【表２】表２ １００ｇの触媒:{[Ｒｕ(ｐ-シメン)Ｉ(+)ＴＭＢＴＰ］Ｉ｝スケールにおける水
素化反応

【００２８】実施例８ :エチル(＋)(Ｒ)-４-クロロ-ヒドロキシブチレートの調製 １４ｋｇのエチル４-クロロ-３-オキソブチレート(滴定濃度８８％)および６.
２ｇの{[Ｒｕ(ｐ-シメン)Ｉ(+)ＴＭＢＴＰ］Ｉ｝をアルゴン下、２００リットル
の反応器中、１４３ｌのエチルアルコール中に入れる。混合液を１１６℃に加熱
し、水素圧５-６バールに加圧する。温度は１２４℃まで上昇し、反応は約１時
間以内に完結する。混合液を冷却し、減圧下で濃縮し、ガスクロマトグラフィー
を用いて分析した残存物は、８１％滴定量のエチル(+)(Ｒ)-４-クロロ-３-ヒド
ロキシブチレートを有し、９６.７％のｅ.ｅ.、反応収率:９４％を有する。

【００２９】実施例９ :Ｌ-カルニチンの調製 実施例８に従い調製した４００ｇの粗エチル(+)(Ｒ)-４-クロロ-３-ヒドロキ
シブチレートおよび、１ｌの４５％トリメチルアミン水溶液を２ｌの反応器に入
れる。反応混合液を８０℃まで加熱し、この温度を１５時間維持する。冷却およ
び過剰のトリメチルアミンを窒素流下で除去した後、水溶液を１.９ｌのメチレ
ンクロライドで抽出し、ＨＰＬＣで分析する。Ｌ-カルニチンを７５％収率で得
る。

【００３０】実施例１０ :Ｌ-カルニチンの調製 実施例２に従い調製した１１０ｇのエチル(+)(Ｒ)-４-クロロ-３-ヒドロキシ
ブチレートおよび２８０ｍｌの４５％トリメチルアミン水溶液を０.６ｌの反応
器に入れる。反応混合液を８０℃まで加熱し、この温度を２時間維持する。冷却
および過剰のトリメチルアミンを除去した後、水溶液を０.５ｌのメチレンクロ
ライドで抽出し、ＨＰＬＣを用いて分析する。Ｌ-カルニチンを７１％の収率で
得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 227/30 Ｃ０７Ｃ 227/30 227/40 227/40 229/22 229/22 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 オレステ・ピッコロ イタリア、イ−23896シルトーリ（レッ コ）、ビア・ボルノ５番 (72)発明者 ファウスト・ボニファチョ イタリア、イ−04100ラティーナ、ビア・ ギド・ダレッツォ９番 (72)発明者 クリスティナ・クレシェンツィ イタリア、イ−00181ローマ、ビア・アッ ピア・ヌオーバ359番 (72)発明者 セルジョ・ペンコ イタリア、イ−20153ミラノ、ビア・ミリ ー・カルラ・ミニョーネ５番 Ｆターム(参考） 4G069 AA06 AA08 BA27A BA27B BC70A BC70B BE13A BE21A BE21B BE22A BE26A BE26B BE33A BE35A BE35B BE37A BE37B BE38A BE38B BE39A BE39B CB02 DA02 FA01 4H006 AA02 AB23 AB84 AC41 AC47 AC81 AD17 BA23 BA37 BA39 BA43 BA47 BA48 BA69 BC10 BC11 BC19 BC34 BC35 BE20 BN10 BS70 BU50 4H039 CA60 CB20 CD40

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次のステップを含むＬ-カルニチンの合成方法; (ａ)アルキル４-クロロ-３-オキソブチレートまたは４-クロロ-３-オキソブチル
   アミドのエナンチオ選択的還元を、次の式: 【化１】 (式中、Ｙ＝ＯＲ_１、ＮＨ-Ｒ_１、Ｎ(Ｒ_１Ｒ_２); Ｒ_１、Ｒ_２(同一または相違する)＝アルキルＣ_１-Ｃ_１０アルキルアリール）に
   従い、還元反応の触媒を２つの式(ＩＩＩ)または(ＩＶ) 【化２】 (式中、Ａ＝Ｓ、Ｏ、ＮＲ_３、Ｎ-アリール、Ｎ-ＣＯ-Ｒ_３; Ｒ_３＝アルキルＣ_１-Ｃ_１０、アルキルアリール、アリール; Ｑ＝アルキルＣ_１-Ｃ_４、フェニル; Ｒ、Ｒ’(同一または相違する)＝任意にアルキル置換されたフェニル、アルキル
   Ｃ_１-Ｃ_６、シクロアルキルＣ_３-Ｃ_８；または、ＲおよびＲ’は共に４-６原子
   のホスホロ環式系を形成する; ＸおよびＬは同一または相違し、次の意味を有する： Ｘ＝ハロゲン、アルキルスルホネート、アリールスルホネート; Ｌ＝ハロゲン、アリール、πアリール、アレフィン系、カルボキシレート)の一
   つに対応するルテニウム錯体から成るものとして行う、 (ｂ)(ａ)で得られる式(ＩＩ)の誘導体をトリメチルアミンと反応させ、Ｌ-カル
   ニチンを形成させる。
2. 【請求項２】 還元反応(ａ)を、２〜７バールの範囲の水素圧;９０〜１５
   ０℃の範囲の温度;５,０００:１〜３０,０００:１の範囲の基質:触媒モル比;反
   応混合液中の基質濃度５ｇ／１００ｍｌ〜１５ｇ／１００ｍｌの範囲;にて行う
   請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 還元反応(ａ)を、５バールの水素圧;温度１２０℃;基質:触
   媒のモル比１０,０００:１-２０,０００:１;反応混合液中の基質濃度１０ｇ／１
   ００ｍｌ;にて行う請求項１記載の方法。
4. 【請求項４】 ステップ(ａ)の反応混合液が触媒量の塩基を含む請求項１記
   載の方法。
5. 【請求項５】 反応(ｂ)を６５℃の温度にて６０時間行う請求項１記載の方
   法。
6. 【請求項６】 反応(ｂ)を８０℃の温度にて１-２４時間行う請求項１記載
   の方法。
7. 【請求項７】 (ｂ)で得られるＬ-カルニチンをさらに精製に供する請求項
   １記載の方法。
8. 【請求項８】 触媒が次の式 【化３】 により表される{[Ｒｕ(ｐ-シメン)Ｉ(+)ＴＭＢＴＰ]Ｉ｝である請求項１記載の
   方法。