ES2220128T3 - Procedimiento industrial para la produccion de l-carnitina. - Google Patents

Procedimiento industrial para la produccion de l-carnitina.

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ES2220128T3 ES99956324T ES99956324T ES2220128T3 ES 2220128 T3 ES2220128 T3 ES 2220128T3 ES 99956324 T ES99956324 T ES 99956324T ES 99956324 T ES99956324 T ES 99956324T ES 2220128 T3 ES2220128 T3 ES 2220128T3
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Abstract

Procedimiento para la síntesis de L-carnitina, que comprende las siguientes etapas: (a) reducción enantioselectiva de un 4-cloro-3-oxobutirato de alquilo o 4-cloro-3-oxobutiramida según el siguiente esquema: en las que: Y= OR1, NH-R1, N(R1R2) R1, R2, iguales o diferentes= alquil, (alquilo C1- C10)arilo, y en las que el catalizador de la reacción de reducción consiste en un complejo de rutenio correspondiente a una de las dos fórmulas (III) o (IV) en las que: A= S, O, NR3, N-arilo, N-CO-R3 R3= alquilo C1-C10, alquilarilo, arilo Q= alquilo C1-C4, fenilo R, R¿, iguales o diferentes= fenilo opcionalmente sustituido con alquilo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3- C8, o R y R¿ juntos forman un sistema fosforocíclico de 4-6 átomos. X y L, iguales o diferentes, tienen los siguientes significados: X= halógeno, alquilsulfonato, arilsulfonato L= halógeno, arilo, arilo, sistema de olefina, carboxilato; en el que la concentración del sustrato en la mezcla de reacción varía de 5 a 15 g por cada 100 ml de disolvente; b) reacción de derivados de la fórmula (II) obtenidos en (a) con trimetilamina, con la formación de L- carnitina.

Description

Procedimiento industrial para la producción de L-carnitina.
Campo de la invención
La invención descrita en este documento se refiere a la síntesis de L-carnitina.
El objeto de la invención es un procedimiento para obtener dicho producto, que puede ser fácilmente realizado a escala industrial.
Estado de la técnica
La carnitina tiene un centro de asimetría y, por lo ello puede presentarse en forma de dos enantiómeros, designados respectivamente R-(-)-carnitina y S-(+)-carnitina. Entre ellas, solo la R-(-)-carnitina está presente en organismos vivos, en los que actúa como un transporte para el tránsito de los ácidos grasos a través de las membranas mitocondriales.
Así, es esencial que solo se administre R-(-)-carnitina a los pacientes que se sometan regularmente a tratamiento de hemodiálisis o sean tratados de alteraciones cardíacas o en el metabolismo de los lípidos.
A la vista del sustancial interés farmacéutico y biológico en esta molécula, se han llevado a cabo gran cantidad de estudios para realizar su síntesis.
Las técnicas conocidas para la síntesis a gran escala de L-carnitina incluyen:
i) Resolución óptica de una mezcla racémica: esta técnica incluye el uso de un agente de resolución en una cantidad equimolar y la separación del enantiómero no deseado. Este procedimiento conlleva la pérdida del 50% del producto inicial.
ii) Hidratación estereoespecífica de crotonobetaína o \gamma-butirobetaína por medios microbiológicos (documento US 4708936). Este procedimiento de síntesis microbiológica tiene implícito el riesgo de ser imperfectamente reproducible, posibles alteraciones de la cepa utilizada, y la posible contaminación biológica del producto.
iii) Reducción enantioselectiva de un 4-cloro-3-oxoéster butírico por medio de una catálisis con rutenio mono- o bimetálico. De esta reacción se obtiene el correspondiente 3-hidroxi derivado que, por reacción con trimetilamina e hidrólisis del grupo éster, es convertido en L-carnitina.
La reacción de reducción citada en iii) a sido sujeta a diversos estudios.
Por ejemplo, el documento EP-B-295109 describe la reducción de 4-cloro-3-oxibutirato con un catalizador que contiene rutenio ligado a una difosfina quiral que a su vez está unida a un sistema bisnaftalénico; la valencia del metal se completa con una combinación de halógenos y trimetilamina. La reacción se lleva a cabo a 30ºC con una presión de hidrógeno entre 4 y 10 MPa, con una relación molar sustrato:catalizador de 1000:1, en un tiempo de reacción entre 16 y 20 horas. El rendimiento óptico inferior al 67% y el largo tiempo y la alta presión de reacción necesarias hacen de este un proceso industrialmente inaceptable.
En la solicitud de patente EP-A-339764, se obtiene L-carnitina por medio de un proceso que comprende la reacción de 4-halo-3-oxibutirato con el catalizador basado en rutenio mencionado anteriormente: la reacción se lleva a cabo a 100ºC aproximadamente, a una presión media de 7 a 10 MPa, con una relación molar sustrato:catalizador que varía entre 1000 y 10.000:1. El proceso descrito presenta asimismo la desventaja de tener que realizarse a valores de presión altos. Adicionalmente, el rendimiento total de carnitina con este procedimiento fue modesto (46%). Valores similares han sido comunicados en Tetrahedron letters, 29, 1555, (1988).
Los procedimientos de síntesis descritos anteriormente no solo presentan rendimientos modestos y, en el primer caso, también tiempos de reacción prolongados, sino también implican funcionar a presiones de hidrógeno elevadas, lo que aumenta el coste del procedimiento y las precauciones de seguridad que se deben adoptar. Este problema se convierte en clave cuando se pasa de producir a escala de laboratorio a la producción a escala industrial.
En una serie de estudios se describe la reducción de \beta-cetoésteres mediante catalizadores de complejos de rutenio en condiciones de valores de presión moderados; sin embargo, los resultados son poco satisfactorios en términos de rendimiento y/o tiempos de reacción, por lo que estos procedimientos no pueden aplicarse a escala industrial. En Tetrahedron Letters, 32, 4163 (1991) se describe la reducción de 4-cloro-3-oxobutirato a presión de 4 atmósferas. El producto reducido tiene una pureza enantiomérica inferior a la obtenida cuando se funciona en condiciones de presión elevada, y los tiempos de reacción son bastante largos (6 horas). La menor pureza enantiomérica conduce a una mayor pérdida del rendimiento en L-carnitina. En el documento EP-A-573184, la reducción de un éster terbutílico del mismo sustrato se lleva a cabo a una presión de 10-15 kg/cm^{2}: la reacción se completa en dos horas con un rendimiento y una pureza enantiomérica poco satisfactorios.
El análisis de la técnica mencionada antes revela la ausencia de un procedimiento para la síntesis de L-carnitina, que se puede reproducir fácil y eficazmente a escala industrial. En particular, de lo que se carece es de un procedimiento para la síntesis de L-carnitina que comprenda la reducción catalítica enantioselectiva de derivados 4-halo-3-oxobutírico de una naturaleza tal que se pueda llevar a cabo a escala industrial con rendimientos y pureza enantiomérica elevados y en condiciones de presión moderada.
Sumario de la invención
La presente invención describe un procedimiento para la producción industrial de L-carnitina, que comprende la reducción enantioselectiva de un 4-cloro-3-oxobutirato de alquilo o de una 4-cloro-3-oxobutiramida. El derivado 3-hidroxi ópticamente activo obtenido de este modo se hace reaccionar con trimetilamina, con lo que se obtiene L-carnitina bruta que a continuación se purifica finalmente. El catalizador usado para la reducción es un complejo de rutenio unido a un sistema pentaatómico-bis-heteroaromático. La reacción de reducción, realizada en condiciones controladas de presión de hidrógeno, concentración de sustrato, temperatura y relación molar sustrato:catalizador, permite obtener un rendimiento elevado de 4-cloro-3-hidroxibutirato o de 4-cloro-hidroxibutiramida. El procedimiento descrito, que conduce a la obtención de L-carnitina, se puede aplicar con facilidad a escala industrial.
Descripción detallada de la invención
El objeto de la invención descrito en la presente memoria descriptiva es un procedimiento para la síntesis de L-carnitina. La primera etapa en la consecución del objeto de la invención consiste en la reducción catalítica enantioselectiva de un 4-cloro-3-oxobutirato de alquilo o de una 4-cloro-3-oxobutiramida, según el siguiente esquema:
1
en la que:
Y= OR_{1}, NH-R_{1}, N(R_{1}R_{2})
R_{1}, R_{2}, igual o diferente = alquilo, (alquil C_{1}-C_{10})arilo y la reacción de derivados de fórmula (II) con trietilamina, con formación de L-carnitina.
El sustrato de partida preferido es 4-cloro-3-oxobutirato de etilo (\gamma-cloro-acetoacetato de etilo).
El catalizador de la reacción de reducción consiste en un complejo de rutenio unido a un sistema pentaatómico bis-heteroaromático. Esta estructura corresponde a una de las dos fórmulas (III) o (IV).
2
en la que:
A= S, O, NR_{3}, N-arilo, N-CO-R_{3}
R_{3}= alquilo C_{1}-C_{10}, alquilarilo, arilo
Q= alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo
R, R', igual o diferente= fenilo opcionalmente sustituido en alquilo, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o R y R' juntos forman un sistema fosforocíclico de 4-6 átomos.
X y L, iguales o diferentes, tienen los siguientes significados:
X= halógeno, alquilsulfonato, arilsulfonato
L= halógeno, arilo, \pi arilo, sistema olefina, sistema \eta^{3} alilo, tales como, por ejemplo, el sistema 2-metilalilo, grupo carboxilato, tal como, por ejemplo, acetato o trifluoroacetato.
Con el grupo \pi arilo se quiere decir un tipo de coordinación directa con el sistema aromático de electrones, sin ninguna unión directa de un átomo de carbono del anillo con el metal.
Los compuestos de fórmula (III) y (IV) se describen en la solicitud de patente WO 96/01831, incorporado en la presente memoria descriptiva como referencia.
En particular, se prefiere el uso de catalizadores en los que A representa S (estructura 3,3'-bistiofénica), X representa halógeno, en particular yodo, y L es un sistema arilo. El catalizador preferido es {[Ru (p-cimeno) I (+) TMBTP] I}, representado por la fórmula (V).
3
La reducción del 4-cloro-3-oxobutirato de alquilo o de 4-cloro-3-oxobutiramida se realiza a una presión de hidrógeno variable de 2 a 7 x 10^{5} Pa, a una temperatura variable de 90 a 150ºC y con una relación molar sustrato:catalizador variable de 5.000:1 a 30.000:1.
Según una realización preferida de la invención, la reducción se lleva a cabo a una presión de hidrógeno de 5 x 10^{5} Pa, a una temperatura de 120ºC y con una relación molar sustrato:catalizador de entre 10.000:1 y 15.000:1.
La concentración del sustrato en la mezcla de reacción también contribuye a la obtención del producto reducido con un rendimiento alto y con una pureza óptica de grado elevado. Esta concentración varía de 5 a 15 g de sustrato por 100 ml de disolvente, y la concentración preferida es de 10 g/100 ml.
La mezcla de reacción puede contener, de forma ventajosa, cantidades catalíticas de una base.
Las condiciones de presión de hidrógeno moderada (una media de 5 x 10^{5} Pa) posibilitan el funcionamiento con reactores más sencillos y con condiciones de seguridad menos estrictas en comparación con reacciones similares descritas en la técnica conocida que requieren una presión de 100 atmósferas.
Se ha probado que el procedimiento descrito en la presente memoria descriptiva se puede reproducir con facilidad a escala industrial y no requiere el uso de ningún medio adicional, tal como, por ejemplo, el uso de cocatalizadores ácidos.
El procedimiento según la invención proporciona 4-cloro-3-hidroxibutirato de alquilo o 4-cloro-3-hidroxibutiramida ópticamente activos con un rendimiento \geq95% y con una e.e. variable del 95% al 97%. Como resultado de la transformación descrita más adelante, estos resultados hacen posible obtener el producto final L-carnitina con un rendimiento global de 65-70%.
Además, las proporciones sustrato:catalizador elevadas posibilitan el funcionamiento con cantidades bajas de catalizador, contribuyendo por tanto al ahorro de costes en el procedimiento de reacción.
El 4-cloro-3-hidroxibutirato de alquilo o 4-cloro-3-hidroxibutiramida obtenido mediante reacción catalizadora se convierten posteriormente en la reacción de L-carnitina de derivados de fórmula (II) mediante reacción con trietilamina.
Los derivados reducidos se hacen reaccionar con trietilamina, con la formación del éster de alquil L-carnitina o alquilamida. Esta reacción se lleva a cabo, preferiblemente, a temperaturas de 55 a 90ºC durante periodos de tiempo variables de 1 a 70 horas. Se obtienen resultado particularmente satisfactorios cuando se actúa a 65ºC durante 60 horas o a 80ºC durante 24 horas. Según el tipo de reactor usado, las condiciones de agitación y de carga, a 80ºC se han observado tiempos de reacción de incluso 1-2.
La reacción supone la sustitución del grupo 4-cloro con el grupo 4-trietilamina y la hidrólisis del grupo amida o éster, con la formación de L-carnitina bruta, que después se purifica para convertirla en adecuada para uso farmacéutico.
La purificación se puede realizar con procedimientos conocidos tales como, por ejemplo, cromatografía, extracción con disolventes, ultrafiltración y otros procedimientos equivalentes.
Gracias a las ventajas identificadas antes, tales como presión baja, rendimientos altos y pureza óptica de grado elevado, y el uso de cantidades limitadas de catalizador, la invención descrita en la presente memoria descriptiva hace posible producir L-carnitina de forma eficaz y económicamente en una planta industrial a gran escala.
La invención se describe con los siguientes ejemplos.
Parte experimental Ejemplo 1 Preparación de {[Ru (p-cimeno) I (+) TMBTP] I} a) Preparación de [Ru I_{2} p-cimeno]_{2}
Dos gramos de [Ru CI_{2} p-cimeno]_{2} y 50 ml de cloruro de metileno se colocan en nitrógeno en un frasco; 66 mg de yoduro de tetrametilamonio y posteriormente a la solución se añade una solución acuosa (50 ml) con 10,2 mg de KI.
La mezcla se deja en agitación enérgica y en una atmósfera inerte durante aproximadamente 15 horas a temperatura ambiente. Se separan las fases. La fase acuosa se extrae con 2 x40 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 3 x 40 ml de H2=, se secan en Na2SO4 y se filtran en dicalita. Se obtiene una solución marrón rojiza, que se seca al vacío. Se obtienen 3.07 g de [Ru I_{2} p-cimeno]_{2}.
b) Preparación de {[Ru (p-cimeno) I (+) TMBTP] I}
En un frasco se introducen 155 mg de [Ru I_{2} p-cimeno]_{2} y 204 mg de (+) TMBTP en atmósfera de nitrógeno y se añade la mezcla de 80 ml de CH_{2}Cl_{2} y 30 ml de MeOH desgasificado. La mezcla se deja a reflujo en agitación durante 1,5 horas; después se enfría y se concentra a presión reducida. El sólido de color rojo oscuro compuesto por {[Ru (p-cimeno) I (+) TMBTP] I}se usa como tal en los procedimientos de hidrogenación enantioselectiva.
Ejemplo 2 Preparación de (+) (R)-4-cloro-hidroxibutirato de etilo
En un reactor de 3 litros en argón se introducen 100 g de 4-cloro-3-oxobutirato de etilo y 64,9 mg de {[Ru (p-cimeno) I (+) TMBTP] I}, preparado en el ejemplo 1, en 1000 ml de alcohol etílico desgasificado con argón; la mezcla se calienta a 120ºC en atmósfera de argón y se presuriza con hidrógeno a 5 x 10^{5} Pa. Después de 3 horas, la mezcla se enfría, se concentra a presión reducida y el residuo se destila con 5 mm de Hg al vacío. Se obtienen 91 g de (+) (R)-4-cloro-3-hidroxibutirato de etilo con una e.e. de 97% mediante análisis de cromatografía de gases.
Ejemplo 3 Preparación de L-carnitina
En un vial de 50 ml de introducen 8,4 g (0,05 moles) de (+) (R)-4-cloro-3-hidroxibutirato de etilo y 23 ml (0,18 moles) de trietilamina al 45% en H_{2}O. El vial se cierra con una tapa de goma, se sella con una tapa de rosca y se mantiene a 80ºC durante 24 horas. Al final de la reacción, el vial se enfría y se abre. La solución acuosa se transfiere a un frasco, se añaden 20 ml de cloruro de metileno y la solución resultante se deja durante toda la noche en agitación. Después se recupera la fase acuosa y se eluye en una columna de cromatografía que contiene 200 ml de resina Amberlite IRA 402 activada eb la forma deHCO_{3}^{-}.
Tras la elución de los primeros 30 ml, se eluye la carnitina. Las fracciones que contienen la L-carnitina (TLC control CHCl_{3} 42, IsoprOH 7, MetOH 28, H_{2}O 10,5, AcOH 10,5), aproximadamente 100<150 ml, se unen y se concentran al vacío. Se usa alcohol isobutílico para formar el azéotropo con agua y eliminar completamente l agua.
El sólido higroscópico obtenido de este modo se tritura con acetona y se guarda durante la noche en agitación con acetona. Se lleva a cabo la filtración y se obtienen L-carnitina con un rendimiento final de 70%.
Ejemplos 4-7
Se repitió el procedimiento de hidrogenación descrito en el ejemplo 2, cambiando las proporciones S.C (tabla 1) o funcionando con cantidades catalíticas de base (tabla 2).
Los resultados obtenidos son los siguientes:
TABLA 1 Reacción de hidrogenación con 10 g de catalizador: escala {[Ru (p-cimeno) I (+) TMBTP] I}
4
Leyendas:
S:C: relación molar sustrato:catalizador
% conv/t: porcentaje sustrato reducido/tiempo
conc.: concentración de sustrato en la mezcla de reacción
e.e: pureza óptica del producto reducido
Los resultados de la Tabla 1 muestran que, cuando se usan los catalizadores descritos en la presente invención, y en las condiciones de reacción indicadas, es posible obtener 4-cloro-3-hidroxibutirato de etilo con un rendimiento elevado y con un grado alto de pureza óptica enantiomérica.
TABLA 2 Reacción de hidrogenación en 100 g de catalizador: escala {[Ru (p-cimeno) I (+) TMBTP] I}
5
Ejemplo 8 Preparación de (+) (R)-4-cloro-hidroxibutirato de etilo
En un reactor de 200 litros se introducen, en argón, 14 kg de 4-cloro-3-oxobutirato de etilo (título 88%) y 6,2 g de {[Ru (p-cimeno) I (+) TMBTP] I}, en 143 l de alcohol etílico. La mezcla se calienta a 116ºC y se presuriza con hidrógeno a 5-6 x 10^{5} Pa. La temperatura se eleva hasta 124ºC y la reacción se completa en aproximadamente 1 hora. La mezcla se enfría, se concentra a presión reducida y el residuo, analizado con cromatografía de gases, tiene un título de 81% de (+) (R)-4-cloro-3-hidroxibutirato de etilo, con una e.e.de 96,7%. Rendimiento de la reacción: 94%.
Ejemplo 9 Preparación de L-carnitina
En un reactor de 2 litros se introducen 400 g de (+)(R)-4-cloro-3-hidroxibutirato de etilo bruto, preparado según el Ejemplo 8, y 1 l de trimetilamina al 45% en H_{2}O. La mezcla de reacción se calienta hasta 80ºC y se guarda a esta temperatura durante 15 horas. Después de enfriar y eliminar el exceso de trimetilamina en flujo de nitrógeno, la solución acuosa se extrae con 1,9 l de cloruro de metileno y se analiza con HPLC. Se obtiene L-carnitina con un rendimiento de 75%.
Ejemplo 10 Preparación de L-carnitina
En un reactor de 0,6 l de introducen 110 g de (+)(R)-4-cloro-3-hidroxibutirato de etilo, preparado según el Ejemplo 2, y 280 ml de trimetilamina al 45% en H_{2}O. La mezcla de reacción se calienta hasta 80ºC y se guarda a esta temperatura durante 2 horas. Después de enfriar y eliminar el exceso de trimetilamina, la solución acuosa se extrae con 0,5 l de cloruro de metileno y se analiza mediante HPLC. Se obtiene L-carnitina con un rendimiento de 71%.

Claims (8)

1. Procedimiento para la síntesis de L-carnitina, que comprende las siguientes etapas:
(a) reducción enantioselectiva de un 4-cloro-3-oxobutirato de alquilo o 4-cloro-3-oxobutiramida según el siguiente esquema:
6
en las que:
Y= OR_{1}, NH-R_{1}, N(R_{1}R_{2})
R_{1}, R_{2}, iguales o diferentes= alquil, (alquilo C_{1}-C_{10})arilo,
y en las que el catalizador de la reacción de reducción consiste en un complejo de rutenio correspondiente a una de las dos fórmulas (III) o (IV)
7
en las que:
A= S, O, NR_{3}, N-arilo, N-CO-R_{3}
R_{3}= alquilo C_{1}-C_{10}, alquilarilo, arilo
Q= alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo
R, R', iguales o diferentes= fenilo opcionalmente sustituido con alquilo, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o R y R' juntos forman un sistema fosforocíclico de 4-6 átomos.
X y L, iguales o diferentes, tienen los siguientes significados:
X= halógeno, alquilsulfonato, arilsulfonato
L= halógeno, arilo, \pi arilo, sistema de olefina, carboxilato; en el que la concentración del sustrato en la mezcla de reacción varía de 5 a 15 g por cada 100 ml de disolvente;
b) reacción de derivados de la fórmula (II) obtenidos en (a) con trimetilamina, con la formación de L-carnitina.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reducción (a) se lleva a cabo a una presión de hidrógeno que varía de 2 a 7 x 10^{5} Pa; a una temperatura que varía de 90 a 150ºC; una relación molar sustrato:catalizador que varía de 5.000:1 a 30.000:1.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reducción (a) se lleva a cabo a una presión de hidrógeno de 5 x 10^{5} Pa; una temperatura de 120ºC; una relación molar sustrato:catalizador de 10.000:1-20.000:1; concentración de sustrato en la mezcla de reacción de 10 g/100 ml.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la mezcla de reacción en la etapa (a) contiene cantidades catalíticas de una base.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reacción (b) se lleva a cabo a una temperatura de 65ºC durante 60 horas.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reacción (b) se lleva a cabo a una temperatura de 80ºC durante 1 a 24 horas.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la L-carnitina obtenida en (b) se somete después a purificación.
8. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el catalizador es {[Ru (p-cimeno) I (+) TMBTP] I}, representado por la siguiente fórmula:
8
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100449750B1 (ko) * 2001-12-13 2004-09-22 화일약품주식회사 라세믹 알킬 4-클로로-3-히드록시부티레이트의 제조방법
GB0211716D0 (en) * 2002-05-22 2002-07-03 Phoenix Chemicals Ltd Process
AU2005272033A1 (en) 2004-07-08 2006-02-16 Merck & Co., Inc. Formation of tetra-substituted enamides and stereoselective reduction thereof
US7422653B2 (en) * 2004-07-13 2008-09-09 Applied Materials, Inc. Single-sided inflatable vertical slit valve
CN100348573C (zh) * 2004-07-28 2007-11-14 香港理工大学 一种制备l－肉碱的方法
US7927346B2 (en) * 2004-09-10 2011-04-19 Stryker Corporation Diversion device to increase cerebral blood flow
CN1312118C (zh) * 2004-11-10 2007-04-25 浙江大学 肉碱的合成工艺
JP5214249B2 (ja) 2006-11-09 2013-06-19 三菱レイヨン株式会社 ベタインの製造方法
TWI400223B (zh) * 2007-11-16 2013-07-01 Lonza Ag 製備甜菜鹼的方法
JP2010119357A (ja) * 2008-11-21 2010-06-03 Mitsubishi Rayon Co Ltd 光学活性４−ハロ−３−ヒドロキシブチルアミド及び光学活性カルニチンアミドの製造方法
EP2386536A1 (en) 2010-05-11 2011-11-16 Lonza Ltd. A process for the hydrogenation of ketoesters
CN101875616B (zh) * 2010-06-12 2012-11-21 胡建荣 一种左卡尼汀化合物及其制法
KR20160037031A (ko) 2014-09-26 2016-04-05 엔자이텍 주식회사 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴콜린 고체의 제조방법
CN108912022A (zh) * 2018-07-26 2018-11-30 湖北吉和昌化工科技有限公司 一种聚二硫二丙烷磺酸钠的提纯方法
CN111592466B (zh) 2020-06-05 2022-08-19 复旦大学 一种左卡尼汀的微反应连续流合成方法
CN116655481B (zh) * 2023-06-14 2023-11-28 海南卓科制药有限公司 一种工业化合成左卡尼汀的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0699367B2 (ja) * 1987-06-11 1994-12-07 高砂香料工業株式会社 光学活性アルコ−ルの製法
JPH0678277B2 (ja) * 1988-02-19 1994-10-05 高砂香料工業株式会社 光学活性アルコールおよびその誘導体の製造方法
JPH0641445B2 (ja) * 1988-12-22 1994-06-01 高砂香料工業株式会社 光学活性カルニチンエステルの製法
FR2693190B1 (fr) * 1992-07-02 1994-09-23 Elf Aquitaine Procédé d'hydrogénation énantiosélectif de la double liaison C=O OXO.
DE4330730A1 (de) * 1993-09-10 1995-03-16 Bayer Ag Neue Bisphosphine für asymmetrische Hydrierkatalysatoren
IT1270082B (it) * 1994-07-12 1997-04-28 Univ Degli Studi Milano Difosfine eteroaromatiche come leganti chirali, complessi tra dette difosfine e metalli di transizione ed impiego di detti complessi come catalizzatori chirali
JP3652394B2 (ja) * 1995-01-27 2005-05-25 高砂香料工業株式会社 Ｎ−置換−７−アミノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタン酸誘導体およびその製造法
US5614031A (en) 1995-05-11 1997-03-25 Cushing; Ernest W. Method and apparatus for washing a fibrous mat
IT1299068B1 (it) * 1998-04-10 2000-02-07 Chemi Spa Legandi fosforati chirali e loro complessi organometallici, utili come catalizzatori in sintesi stereoselettive

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