ES2209975T3 - Procedimiento para preparar adrenalina. - Google Patents
Procedimiento para preparar adrenalina.Info
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Abstract
Procedimiento de preparación de adrenalina o de una sal por adición de adrenalina, caracterizado porque en una primera etapa adrenalona N-protegida, como educto, se somete a una hidrogenación asimétrica con [Rh(COD)Cl]2 y un ligando de fosfina quiral y de dos dientes como sistema catalizador, después, en una segunda etapa, se precipita en condiciones básicas la adrenalina N-protegida resultante y, en una tercera etapa se separa el grupo protector de N en condiciones ácidas.
Description
Procedimiento para preparar adrenalina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de preparación mejorado de adrenalina o de una sal
por adición de la misma, a escala industrial, con empleo de una
hidrogenación asimétrica como etapa clave y de una secuencia
especial de etapas consecutivas, empleándose como catalizador
[Rh(COD)Cl]_{2} y un ligando de fosfina
quiral de dos dientes tal como
(2R,4R)-4-(diciclohexilfosfino)-2-(difenilfosfino-metil)-N-metil-aminocarbonil-pirrolidina
como sistema catalizador.
La adrenalina es una hormona perteneciente a las
catecolaminas y un neurotransmisor. En el organismo humano, se
forma a partir de tirosina, haciendo reaccionar ésta, a través de
dihidroxifenilalanina, dopamina y noradrenalina, finalmente para
dar adrenalina. La adrenalina determina, como simpático, una
excitación de los receptores adrenérgicos del sistema simpático con
un aumento de la frecuencia del pulso, volumen/minuto del corazón y
presión sanguínea sistólica, reducción del peristaltismo del
intestino, relajación de la musculatura bronquial y ensanchamiento
de los bronquios, ensanchamiento de las pupilas, aumento del
metabolismo basal por estimulación del consumo de O_{2},
hiperglucemia y glucosuria por movilización de las reservas de
glucógeno en el hígado, así como, entre otros, un aumento de la
lipolisis, con lo que aumentan los ácidos grasos libres en sangre.
En virtud de su amplio efecto, la adrenalina es de un alto interés
comercial, entre otros, en el tratamiento del choque anafiláctico o
como aditivo a anestésicos locales.
Químicamente, la adrenalina es el
L-1-(3',4'-dihidroxi-fenil)-2-metilaminoetan-1-ol
con la siguiente estructura (fórmula I):
Industrialmente, la adrenalina se prepara
habitualmente mediante hidrogenación no estereoselectiva de
3',4'-dihidroxi-2-N-metil-amino-acetofenona
o un derivado de la misma con funciones OH protegidas o función
amino y subsiguiente separación del racemato.
Son asimismo conocidas síntesis
enantioselectivas. Una de ellas se describe, por ejemplo, en
Tetrahedron Lettes 5 (1979), 425-428. Según
ésta,
3',4'-dihidroxi-2-N-metil-amino-acetofenona
se hace reaccionar, bajo catálisis de una
hidroxialquilferrocenilfosfina quiral por hidrogenación y bajo una
presión de hidrógeno de aproximadamente 50 x 10^{5} Pa, para dar
adrenalina. La cantidad del catalizador respecto al sustrato se
encuentra en aproximadamente 1:100, referida a la relación molar.
Bajo estas condiciones se encuentra, después de un tiempo de
reacción de aproximadamente 2 a 4 días,
R-1-(3',4'-dihidroxifenil)-2-metilamino-etan-1-ol
(adrenalina) en un exceso de enantiómeros con respecto al
enantiómero S de 60% ee.
Sin embargo, este procedimiento no es adecuado
para la preparación de adrenalina a escala industrial en virtud de
varios inconvenientes: el producto, a pesar del empleo de grandes
cantidades de catalizador en la etapa de reacción asimétrica sin
complejos procesos de purificación, no se puede preparar de forma
suficientemente pura para fines farmacéuticos, ya que adrenalina
sólo es accesible a través de esta reacción como mezcla junto con
una proporción relativamente elevada del antípoda como
impureza.
El tiempo de reacción relativamente largo de la
etapa de hidrogenación asimétrica de 2 a 4 días representa, además,
precisamente para fines industriales, una etapa de reacción
operativamente muy compleja y costosa con un riesgo de seguridad no
despreciable.
Achiwa et al. describen en Tetrahedron Letters
30 (1989), 367-370 y Chem. Pharm. Bull.
43 (5) (1995) 738-747 un catalizador
de rodio asimétrico que empleó para la preparación de
L-fenilefrina. Mediante la hidrogenación asimétrica
se reduce, en el espacio de 20 horas, hidrocloruro de
3'-benciloxi-2-(N-bencil-N-metil)-aminoacetofenona
con hidrógeno en presencia de
[Rh(COD)Cl]_{2}/(2R,4R)-4-(diclohexilfosfino)-2-(difenilfosfi-no-metil)-N-metil-aminopirrolidina
como catalizador. Después de la filtración, concentración de la
mezcla de reacción y separación del grupo protector de nitrógeno
bencílico se obtiene fenilefrina como producto. En este caso, junto
al enantiómero L precipita el enantiómero D con una proporción de
al menos 7,5% en forma de impureza (85% ee). Hasta ahora se
desconoce el mecanismo exacto de la hidrogenación asimétrica
catalizada por rodio.
El inconveniente de este procedimiento consiste
esencialmente en que la L-fenilefrina obtenida no
puede ser purificada a escala industrial y de manera rentable a una
pureza necesaria para el empleo como medicamento. Además de ello,
la reacción de hidrogenación dura, con más de 20 horas,
relativamente mucho, lo que está ligado con los inconvenientes
antes descritos.
Se desconoce la preparación de adrenalina según
este procedimiento.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento de preparación de adrenalina por hidrogenación
asimétrica evitando las dificultades e inconvenientes conocidos por
el estado de la técnica o bien indicados anteriormente.
Uno de los objetivos esenciales de la presente
invención es desarrollar un procedimiento mediante el cual se pueda
preparar adrenalina con una pureza óptica química elevada. Con
ello, se ha de minimizar, por ejemplo, el riesgo de una
impurificación con el antípoda indeseado de sustancias
medicamentosas que contienen adrenalina como principio activo.
Otro objetivo de la invención consiste en
desarrollar un procedimiento mediante el cual se pueda preparar
adrenalina ampliamente pura en cuanto a los enantiómeros de modo
sencillo, es decir sin complejas etapas de purificación.
Otro objetivo de la invención consiste en
preparar adrenalina a través de un procedimiento estereoselectivo
con el fin de evitar etapas de reacción en las que resulten en una
cantidad semejante compuestos intermedios quirales o bien el
producto final quiral adrenalina en forma de racemato junto con su
antípoda.
Otro objetivo del procedimiento de acuerdo con la
invención es mantener lo más cortos posibles los tiempos de
hidrogenación necesarios para la preparación de adrenalina, con el
fin de reducir los costos y riesgos ligados, entre otros, con el
empleo de hidrógeno a elevada presión.
Otro objetivo de la presente invención es poner a
disposición del experto en la materia un procedimiento de
preparación de adrenalina que haga accesible de modo económico a
esta sustancia requerida en grandes cantidades partiendo de eductos
de fácil acceso.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que
adrenalina o su sulfato es accesible con una pureza óptica
extraordinariamente elevada a partir de
3',4'-dihidroxi-2-N-bencil-N-metil-aminoacetofenona
1 con empleo de una hidrogenación asimétrica con
[Rh(COD)Cl]_{2}/(2R,4R)-4-diciclohexilfosfino)-2-(difenilfosfino-metil)-N-metil-amino-carbonilpirrolidina
(MCCPM) como sistema catalizador y una secuencia especial de etapas
consecutivas. La abreviatura COD utilizada en la fórmula empírica
representa ciclooctadieno.
En el caso de una relación molar de catalizador a
sustrato de aproximadamente 1:1000 se puede obtener, mediante el
procedimiento de acuerdo con la invención y partiendo de
benciladrenalona
(3',4'-dihidroxi-2-N-bencil-N-metil-amino-acetofenona)
1, sulfato de adrenalina 3 con una pureza óptica de 98% ee y
superior (HPLC) (Esquema de reacción 1).
Esquema de reacción
1
Conforme al Esquema de reacción 1, primeramente
se hace reaccionar
3',4'-dihidroxi-2-N-bencil-N-metil-aminoacetofenona
1, por hidrogenación asimétrica y bajo catálisis de
[Rh(COD)Cl]_{2}/(2R,4R)-4-(diciclohexilfosfino)-2-(difenilfosfino-metil)-N-metil-aminopirrolidina
para dar la base de benciladrenalina ópticamente activa
(R-1-(3',4'-dihidroxifenil)-2-N-bencil-N-metil-amino-etan-1-ol)
2 (etapa 1 de la reacción). Esta base se precipita a continuación
en condiciones básicas mediante la adición de amoníaco (etapa 2 de
la reacción). En una 3ª etapa de la reacción se elimina entonces el
grupo protector bencílico por hidrogenación con hidrógeno y
paladio, preferiblemente paladio sobre carbono, en solución
sulfurosa, de modo que resulta el sulfato de adrenalina 3.
Para la preparación sencilla de la adrenalina
casi ópticamente pura o de su sulfato 3, junto a la hidrogenación
asimétrica con el catalizador de rodio antes descrito, la
precipitación de la N-benciladrenalina 2 representa
una etapa importante. Mediante estas dos etapas juntas,
hidrogenación asimétrica más precipitación de la benciladrenalina
en condiciones básicas, se obtiene con una elevada pureza óptica y
de manera sencilla un compuesto intermedio del que se puede obtener
con elevada pureza óptica, en otra etapa de reacción sencilla,
adrenalina o su sal por adición de ácido.
Como educto 1 se puede emplear, junto a
3',4'-dihidroxi-2-N-bencil-N-metil-amino-acetofenona,
otro derivado de
3',4'-dihidroxi-2-N-metil-aminoacetofenona
(adrenalona), en el que la función nitrógeno no está adicionalmente
protegida, está protegida en forma de sal o está protegida con otro
grupo protector distinto del grupo protector de bencilo. Para un
grupo protector de este tipo se adecua, por ejemplo, el grupo
terc-butilcarbonilo, el grupo
9-fluorenilmetilcarbonilo u otro grupo protector de
nitrógeno correspondientemente conocido por el estado de la técnica.
Se prefieren derivados de
1-(3',4'-dihidroxi)-2-N-metil-amino-acetofenona
N-protegidos con un grupo protector que es estable
bajo las condiciones de reacción de la primera etapa de reacción
(hidrogenación asimétrica). Como educto se emplea de manera
particularmente preferida
3',4'-dihidroxi-2-N-bencil-N-metil-aminoacetofenona
1. El educto 1 puede presentarse tanto en forma de base libre como
en forma de sal, por ejemplo con un ácido inorgánico.
Como catalizador se emplea, conforme a la
invención, [Rh(COD)Cl]_{2} y un ligando de
fosfina quiral y de dos dientes. Preferiblemente, como catalizador
se emplea
(2R,4R)-4-(diciclohexilfosfino)-2-(difenilfosfino-metil)-N-metil-aminocarbonilpirrolidina
(RR-MCCPM).
La preparación de este catalizador es conocida
por el estado de la técnica [documento
EP-A-0 251 164,
EP-A-0 336 123]. Conforme a la
invención, el catalizador se puede presentar también unido al
polímero, por ejemplo estando unido el ligando quiral
(2R,4R)-4-(diciclohexilfosfino)-2-(difenilfosfino-metil)-N-metil-aminocarbonil-pirrolidina,
por ejemplo a través de los grupos fenilo, a un polímero. En este
caso, el empleo de ligandos unidos a un polímero de este tipo no
excluye obligatoriamente el empleo simultáneo de ligandos no unidos
a polímeros. Catalizadores unidos a polímeros de este tipo son
particularmente ventajosos para una sencilla purificación del
producto.
El catalizador se emplea como solución preacabada
y exenta de oxígeno de [Rh(COD)Cl]_{2} y
ligando, o se prepara in situ a partir de
[Rh(COD)Cl]_{2} y ligando en presencia de la
3',4'-dihidroxi-2-N-bencil-N-metil-amino-acetofenona
1 exenta de oxígeno bajo una atmósfera de gas protector o una
atmósfera de hidrógeno.
La relación molar de educto 1 a catalizador se
encuentra en el procedimiento conforme a la invención entre 500:1 y
10.000:1, preferiblemente entre 500:1 y 3000:1, en especial
preferiblemente entre 1000:1 y 2000:1 y, de manera particularmente
preferida, en aproximadamente 1500:1.
Como medio de reacción para la primera etapa de
la reacción (hidrogenación asimétrica con el catalizador de rodio)
sirve un disolvente prótico que, preferiblemente, se desgasifica
antes del empleo. Se prefiere un alcohol C_{1} a C_{3}, a saber
metanol, etanol, propanol o iso-propanol,
preferiblemente metanol o etanol, de manera particularmente
preferida metanol. Eventualmente, el disolvente puede contener
agua.
La temperatura de reacción de esta primera etapa
se encuentra preferiblemente entre 40 y 70ºC, de manera
particularmente preferida en 45 a 55ºC.
La presión de hidrógeno asciende a 10 hasta 100 x
10^{5} Pa, preferiblemente a 10 hasta 50 x 10^{5} Pa y, de
manera particularmente preferida, a 15 hasta 25 x 10^{5} Pa.
Esta primera etapa de reacción finaliza al cabo
de 2 a 8 horas, preferiblemente de 4 a 6 horas.
A continuación, el disolvente se concentra
fuertemente por destilación, eventualmente se diluye con agua y se
mezcla con carbón activo. Una vez que se ha separado de nuevo por
filtración el carbón activo, la tanda de reacción se diluye con
agua y, preferiblemente, con el mismo disolvente que se empleó para
la hidrogenación asimétrica, y se mezcla con una base con el fin de
precipitar la N-benciladrenalina
(L-1-(3',4'-dihidroxi-fenil)-2-N-bencil-N-metil-amino-etan-1-ol)
2 con elevados rendimientos ópticos.
Como bases se adecuan bases orgánicas o
inorgánicas débiles. En ambos casos se prefieren particularmente
bases nitrogenadas. En el caso de las bases orgánicas se adecuan
particularmente bases nitrogenadas tales como piridina, piperidina,
trietilamina, dietilamina, etil-isopropilamina,
metilamina o derivados de las mismas, siempre que sean solubles en
el disolvente. Entre las bases inorgánicas se prefiere
particularmente amoníaco. Particularmente se prefiere amoníaco.
La N-benciladrenalina 2
ampliamente pura en cuanto a los enantiómeros, así obtenida, se
hidrogena en una tercera etapa con hidrógeno. En este caso, se
emplea preferiblemente un catalizador de paladio de manera
particularmente preferida paladio sobre carbono. Preferiblemente,
esta hidrogenación tiene lugar en condiciones ácidas. En este caso,
el valor del pH de la solución se ajusta a 4 hasta 6, de manera
particularmente preferida a 5 hasta 6 mediante la adición de
ácido.
El disolvente para esta etapa de la reacción es
agua, un alcohol C_{1} a C_{3}, metanol, etanol, propanol o
iso-propanol o una mezcla de los mismos. Se
prefieren agua, mezclas de agua-metanol o metanol.
Se prefiere particularmente agua.
Para la acidificación de la solución se pueden
utilizar ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos orgánicos se
pueden mencionar, a título de ejemplo: ácido fórmico, ácido
acético, ácido propanoico, ácido tartárico, ácido málico, ácido
succínico, ácido cítrico. Como ácidos inorgánicos se pueden
mencionar, a título de ejemplo: ácido sulfúrico, ácido clorhídrico,
ácido fosfórico. Se prefiere ácido sulfúrico.
La temperatura de la reacción para esta etapa de
la reacción oscila entre 40 y 80ºC, preferiblemente entre 50 y 70ºC
y, de manera particularmente preferida, asciende a 60ºC.
La presión de hidrógeno asciende a 1 hasta 5 x
10^{5} Pa, preferiblemente a 2 hasta 3 x 10^{5} Pa.
Mediante el procedimiento de acuerdo con la
invención, a través de las tres etapas de reacción se puede acceder
a adrenalina con rendimientos globales del 75% y superiores, con
una pureza óptica de 98% ee y superior y con una pureza química de
98% y superior.
La ventaja del procedimiento conforme a la
invención estriba en que, con respecto al procedimiento equiparable
del estado de la técnica, se puede reducir claramente la cantidad
de catalizador o bien se puede reducir claramente el tiempo de
reacción de la hidrogenación asimétrica con un aumento simultáneo
del rendimiento óptico.
Junto a ello, el procedimiento conforme a la
invención posibilita una purificación óptica ya en la etapa del
producto intermedio N-benciladrenalina 2 y, con
ello, la sencilla obtención de adrenalina con una elevada pureza
óptica.
El procedimiento conforme a la invención debe
explicarse ahora mediante el siguiente ejemplo. Este ejemplo sirve
solamente para una explicación y no se ha de considerar
limitativo.
En 10 ml de metanol desgasificado se incorporan
bajo gas protector 6 mg de
dicloro-bis-[cicloocta-1,5-dien]rodio
(I)] y 8,2 mg de RR-MCCPM
(2R,4R)-4-(diciclohexil-fosfino)-2-(difenilfosfino-metil)-N-metil-aminocarbonilpirrolidina)
y se agitan durante 30 min a la temperatura ambiente.
7,4 g del hidrocloruro de benciladrenalona 1 se
disuelven en aproximadamente 60 ml de metanol (desgasificado), se
mezclan con 0,07 ml de trietilamina así como con 10 ml de la
solución de catalizador (correspondientes a 6 mg de
(RhCODCl)_{2} y 8,2 mg de RR-MCCPM) y se
hidrogenan a aproximadamente 50ºC y a una presión de hidrógeno de
aproximadamente 20 x 10^{5} Pa. Después de finalizada la
reacción, el metanol se separa en su mayor parte por destilación, se
mezcla con aproximadamente 30 ml de agua y aproximadamente 0,5 g de
carbón activo, se agita durante 30 min y se separa por filtración.
A continuación, con aproximadamente 10 ml de agua y aproximadamente
15 ml de metanol y mediante la adición de aproximadamente 4 ml de
amoníaco (aproximadamente al 25%) precipita
N-benciladrenalina 2 y se separa por filtración.
(Temperatura ambiente).
Rendimiento 6 g = 90%.
Benciladrenalina 2 se disuelve en aproximadamente
10 ml de agua y aproximadamente 5 ml de ácido sulfúrico al 18% (pH:
aproximadamente 5,5), se mezcla con aproximadamente 50 mg de
paladio-carbono (al 10%) y se hidrogena a
aproximadamente 60ºC y a una presión de hidrógeno de 2 x 10^{5}
Pa. A continuación, se concentra hasta aproximadamente la mitad del
volumen, se mezcla con aproximadamente 20 ml de metanol y se enfría.
El producto cristalino (sulfato de adrenalina 3) se separa por
filtración y se seca.
Rendimiento a lo largo de todas las etapas:
aproximadamente 4,5 g (aproximadamente 75%),
pureza óptica: > 98% ee (HPLC)
pureza química: > 98% (HPLC).
Claims (20)
1. Procedimiento de preparación de adrenalina o
de una sal por adición de adrenalina, caracterizado porque en
una primera etapa adrenalona N-protegida, como
educto, se somete a una hidrogenación asimétrica con
\hbox{[Rh(COD)Cl] _{2} } y un
ligando de fosfina quiral y de dos dientes como sistema
catalizador, después, en una segunda etapa, se precipita en
condiciones básicas la adrenalina N-protegida
resultante y, en una tercera etapa se separa el grupo protector de
N en condiciones ácidas.2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque en la primera etapa se emplea como
educto N-bencil-adrenalona 1, que en
la primera etapa de reacción se hace reaccionar para dar
N-benciladrenalina 2 que se precipita en la segunda
etapa y en la tercera etapa, mediante separación del grupo
protector de nitrógeno bencílico se hace reaccionar, por
hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio,
preferiblemente paladio sobre carbono, para dar adrenalina o su sal
por adición de ácido.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque el ligando de fosfina es
(2R,4R)-4-(diciclohe-
xilfosfino)-2-(difenilfosfino-metil)-N-metil-aminocarbonil-pirrolidina.
xilfosfino)-2-(difenilfosfino-metil)-N-metil-aminocarbonil-pirrolidina.
4. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque el ligando de fosfina es
(2R,4R)-4-(diciclohe-
xilfosfino)-2-(difenilfosfino-metil)-N-metil-aminocarbonil-pirrolidina unida a polímero.
xilfosfino)-2-(difenilfosfino-metil)-N-metil-aminocarbonil-pirrolidina unida a polímero.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la
hidrogenación asimétrica se lleva a cabo en un intervalo de
temperaturas de 40ºC a 70ºC, preferiblemente de 45ºC a 55ºC.
6. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 5 precedentes, caracterizado porque la
hidrogenación asimétrica se lleva a cabo a una presión de 10 x
10^{5} Pa hasta 100 x 10^{5} Pa, preferiblemente de 10 hasta 50
x 10^{5} Pa.
7. Procedimiento según la reivindicación 6,
caracterizado porque la hidrogenación asimétrica se lleva a
cabo bajo una presión de 15 hasta 25 x 10^{5} Pa.
8. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la
hidrogenación asimétrica se lleva a cabo en un disolvente
prótico.
9. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado porque la hidrogenación asimétrica se lleva a
cabo en metanol, etanol, propanol o iso-propanol
como disolvente.
10. Procedimiento según la reivindicación 9,
caracterizado porque la hidrogenación asimétrica se lleva a
cabo en metanol como disolvente.
11. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 9 ó 10 precedentes, caracterizado porque el
disolvente para la hidrogenación asimétrica contiene agua.
12. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 11 precedentes, caracterizado porque la
relación molar de educto a catalizador de rodio en la hidrogenación
asimétrica oscila entre 500:1 y 10.000:1, preferiblemente entre
500:1 y 3000:1.
13. Procedimiento según la reivindicación 12,
caracterizado porque la relación molar de educto a
catalizador de rodio en la hidrogenación asimétrica oscila entre
1000:1 y 2000:1.
14. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 13 precedentes, caracterizado porque el
catalizador de rodio para la hidrogenación asimétrica se emplea
como solución preacabada.
15. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 13 precedentes, caracterizado porque el
catalizador de rodio para la hidrogenación asimétrica se genera
in situ.
16. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 14 precedentes, caracterizado porque el
tiempo de reacción para la hidrogenación asimétrica oscila entre 2
y 8 horas, preferiblemente entre 4 y 6 horas.
17. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 16 precedentes, caracterizado porque en
la segunda etapa de reacción se utiliza como base una base
nitrogenada, preferiblemente amoníaco, para la precipitación de la
adrenalina protegida en N.
18. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 17 precedentes, caracterizado porque en
la tercera etapa de reacción se utiliza ácido sulfúrico, ácido
clorhídrico o ácido fosfórico, preferiblemente ácido sulfúrico,
para la acidificación del disolvente.
19. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 18 precedentes, caracterizado porque el
valor del pH de la tercera etapa oscila entre 5 y 6.
20. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 19 precedentes, caracterizado porque la
temperatura de reacción de la tercera etapa de reacción asciende a
40 hasta 80ºC, preferiblemente a 50 hasta 70ºC y, de manera
particularmente preferida, a 60ºC.
Applications Claiming Priority (2)
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