CZ300938B6 - Zpusob výroby adrenalinu - Google Patents
Zpusob výroby adrenalinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300938B6 CZ300938B6 CZ20020514A CZ2002514A CZ300938B6 CZ 300938 B6 CZ300938 B6 CZ 300938B6 CZ 20020514 A CZ20020514 A CZ 20020514A CZ 2002514 A CZ2002514 A CZ 2002514A CZ 300938 B6 CZ300938 B6 CZ 300938B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- process according
- asymmetric hydrogenation
- adrenaline
- catalyst
- reaction
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
Zpusob výroby adrenalinu popr. jeho adicní soli v prumyslovém merítku za použití asymetrické hydrogenace jako klícového kroku a speciálního sledu postupných kroku, pricemž se jako katalyzátor použije [Rh(COD)Cl].sub.2.n. a jako katalyzátorový systém chirální, dvojfunkcní fosfinový ligand jako je (2R,4R)-4-(dicyklohexylfosfino)-2-(difenylfosfinomethyl)-N-methyl-aminokarbonyl-pyrrolidin.
Description
Způsob výroby adrenalinu
Oblast techniky
Řešení se týká zlepšeného způsobu výroby adrenalinu, popř. jeho adiční soli, v průmyslovém měřítku za použití asymetrické hydrogenace jako klíčového kroku a zvláštního sledu postupných kroků, přičemž se jako katalyzátor použije [Rh(COD)Clh a jako katalyzátorový systém chirální, dvojfunkční fosfinový ligand jako je (2R,4R)—T-(dicyklohexylfosfino)-2-(difenylťosfmoio methyl)-N-methyl-aminokarbonyl-pyrrolidin.
Dosavadní stav techniky i? Adrenalin je hormon a neurotransmiter, který patří do skupiny katecholamínů. V lidském organizmu se tvoří tyrosin, který se zde převede přes dihydroxyfenylalanin, dopamin a noradrenalin, konečně na adrenalin. Adrenalin způsobuje jako sympatikum podráždění adrenergních receptorů sympatického systému se zvýšením tepové frekvence, minutového srdečního objemu a systolíckého krevního tlaku, snížení peristaltiky střev, ochabnutí bronchiálního svalstva, rozšíření průdu20 šek a rozšíření zornic, zvýšení základní výměny čerpáním spotřeby O2, hyperglykémii a glukozourií způsobenou mobilizací rezerv glykogenu v játrech a mezi jiným zvýšení lipolýzy, čímž vzroste množství volné mastné kyseliny v krvi. Na základě svého širokého působení má adrenalin velký komerční význam mezi jiným při léčbě anaíylaktického šoku nebo jako přísada pro lokální anestetika.
Chemicky je adrenalin L-l-(3',4'-dihydroxy-fenyl)-2-methylaminoethan-l-ol s následující strukturou vzorce 1
OH
Adrenalin
Průmyslově se adrenalin obvykle vyrábí stereoselektivní hydrogenací 3',4'-dihydroxy-2-Nmethyl-amino-acetofenonu nebojeho derivátu s chráněnými funkčními skupinami hydroxy nebo amino a následným štěpením racemátu.
Enantiomemě selektivní syntézy jsou rovněž známé. Jedna z nich je například popsána v Tetrahedron Letters 5 (1979), 425-428. Podle toho se 3',4'-dihydroxy-2-N-methyl-arnínoacetofenon za katalýzy chirálního hvdroxyalkylferrocenyl-fosfinu převede hydrogenací pod tlakem vodíku ca. 50xl03 Pa na adrenalin. Množství katalyzátoru k substrátu je ca. 1:100, vztaženo na molámí poměr. Za těchto podmínek vznikne po uplynutí reakční doby ca. 2 až 4 dny R-l(3',4'-dihydroxyfenyl)-2-methylaminO“ethan-l-ol (adrenalin) v enantiomemím přebytku 60% ee (ee = enantiomemí přebytek) oproti S -enantiomerům.
Tento způsob však z důvodů několika nevýhod není vhodný pro výrobu adrenalinu v průmyslo45 vém měřítku. Produkt se přes použití velkého množství katalyzátoru v asymetrickém reakčním kroku nevyrobí bez nákladných postupů čištění v dostatečné čistotě pro farmaceutické účely, protože se touto reakcí získá adrenalin pouze jako směs společně s relativně vysokým podílem antipodů jako znečištění.
- 1 V/. DO
K tomu právě relativně dlouhá reakční doba asymetrického hydrogenačního kroku 2 až 4 dny pro průmyslové účely představuje z hlediska zařízení velmi nákladný a drahý reakční krok s nezanedbatelným bezpečnostním rizikem.
Achiwa etal. popisují v Tetrahedron Letters 30 (1989), 367-370 a Chem. Pharm.Bull, 43 (5) (1995) 738-747 asymetrický katalyzátor rhodium, který byl použit pro výrobu L-fenylefedrinu. Pomocí asymetrické hydrogenace se během 20 hodin 3'-benzy loxy--2-(N-benzy l-N-methy I)aminoacetofenonhydrochlorid redukuje vodíkem za přítomnosti [Rh(COD)Cl]2/(2R,4R)~44dL ío cyklohexylfosflno)-2-(difenylfosfinomethyl)-N-methyl-aminopynOlÍdÍnu jako katalyzátoru. Po filtraci, koncentraci reakční směsi a odštěpení benzy lové ochranné skupiny dusíku se získá fenylefedrin jako produkt. Přitom se vedle L~enantiomeru vysráží D-enantiomer s podílem alespoň 7,5 % jako znečistění (85 % ee). Přesný mechanizmus asymetrické hydrogenace katalyzované rhodiem není dosud znám.
Nevýhodou tohoto způsobu spočívá v podstatě v tom, že získaný L-fenylefedrin nelze v průmyslovém měřítku hospodárným způsobem vyčistit na čistotu odpovídající pro použití jako farmaceutický prostředek. Proto hydrogenační reakce o více než 20 hodinách trvá relativně dlouho, což je spojeno s již výše uvedenými nevýhodami.
Výroba adrenalinu tímto způsobem není známá.
Podstata vynálezu
Řešení se týká nového způsobu výroby adrenalinu asymetrickou hydrogenací za překonání těžkostí a nevýhod, které jsou známé ze stavu techniky, popř. jsou výše uvedené.
Jeden z podstatných cílů předkládaného vynálezu je to, aby se vyvinul způsob, kterým se může .ío vyrobit adrenalin o vysoké optické a chemické čistotě. Tím se má např. minimalizovat nebezpečí znečištění léčiv, které obsahují adrenalin jako účinnou látku, nežádoucími antipody.
Další cíl vynálezu spočívá v tom, aby se vyvinul způsob, kterým lze jednoduchým způsobem vyrobit enantiomemě čistý adrenalin, tzn, bez nákladných čisticích kroků.
Další cíl vynálezu spočívá v tom, aby se adrenalin vyrobil stereoselektivním způsobem, aby se zabránilo reakčním krokům, při kterých vznikají chírální meziprodukty popř. chírální konečný produkt adrenalin jako racemát společně se svým antipodem v podobném množství.
Dalším cílem způsobu podle vynálezu je to, aby doba hydrogenace, která je nutná pro výrobu adrenalinu, byla co možná nej kratší, aby se mezi jiným snížily náklady a nebezpečí spojené s použitím vodíku, který je pod vysokým tlakem.
Dalším cílem předkládaného vynálezu je to, aby se dal odborníkovi do ruky způsob výroby adre45 nalinu, který by tuto látku požadovanou ve velkých množstvích zpřístupnil z hlediska příznivých nákladů a použitím dostupných eduktů.
S překvapením bylo zjištěno, že je adrenalin popř. jeho sulfát v neobyčejně vysoké optické čistotě dostupný z 3',4'-dihydroxy-2-N-benzyl-N-methyl-aminoacetofenonu 1 za použití asymet50 rické hydrogenace pomocí katalyzátorového systému [Rh(COD)Cl]2 / (2R,4R)-4-dicyklohexylfosfino)-2-(difenylfbsfinomethyl)-aminokarbonylpyrrolidinu (MCCPM) a zvláštního sledu postupných kroků. V sumárním vzorci používaná zkratka COD znamená cyklooktadien.
Při molovém poměru katalyzátoru k substrátu ca. 1:1 500 (viz příklad) lze způsobem podle vyná55 lezu získat adrenalinsulfát 3 v optické čistotě 98%ee a větší (HPLC), přičemž se vychází
- 2 z benzyladrenalonu t (3',4'-dihydroxy-2-N-benzyl-N-methyl-amino-acetofenon) (reakční schéma 1).
Reakční schéma 1:
Podle reakčního schéma 1 se nejprve 3',4'-dihydroxy-2-N-benzyl-N-methylamino-acetofenon ίο 1 asymetrickou hydrogenaci za katalýzy [Rh(COD)Cl]2 / (2R,4R)-4-(tiicyklohexylfosfino)-2(difenylfosfinomethyl)~N-methyl-aminopyiTolidinu převede na opticky aktivní benzyladrenalinovou bázi (R-l-(3',4'-dihydroxyfenyI}_2-N-benzyl-N-methyI-amino-ethan-l-ol) 2 (reakční krok 1). Ta se následně v bazickém prostředí přídavkem amoniaku vysráží (reakční krok 2). Ve 3. reakčním kroku se potom benzylová ochranná skupina hydrogenaci vodíkem a paládiem, výhod15 ně paládiem na aktivním uhlí, odstraní roztokem kyseliny sírové, takže vznikne adrenalinsulfát 3.
Pro jednoduchou výrobu téměř opticky čistého adrenalinu popř. jeho sulfátu 3 představuje srážení N-benzyladrenalinu 2 vedle asymetrické hydrogenace výše popsaným katalyzátorem rhodiem důležitý krok. Oběma kroky společně, asymetrickou hydrogenaci plus srážením benzyladrenalinu v bazickém prostředí se jednoduchým způsobem získá mezisloučenina o vysoké optické Čistotě, ze které lze dalším reakčním krokem získat adrenalin popř. jeho adiční sůl kyseliny o vysoké optické čistotě.
Jako edukt 1 lze vedle 3',4'-dihydroxy-2-N-benzyl-N-methyl-amino-acetofenonu použít jiný derivát 3ř,4'-dihydroxy-2-N-methyl-amino-acetofenon (adrenalin), kde buď dusík funkční skupiny není dále chráněn, jako je chráněna sůl, neboje chráněn jinou ochrannou skupinou než benzylovou ochrannou skupinou. Takovou ochrannou skupinou může být např. terč-butylkarbonyl, 9-fluoreny Imethy lkarbony 1 nebo jiná příslušná ochranná skupina dusíku známá ze stavu techniky. Výhodné jsou deriváty l-(3',4'-dihydroxy)-2-N-methyl-amino-acetofenonu s ochra30 nou N pomocí ochranné skupiny, která je za reakčních podmínek prvního reakčního kroku (asymetrická hydrogenace) stabilní. Jako edukt se zvláště výhodně používá 3',4'-dihydroxy-2N-benzyl-N-methyl-amíno-acetofenon 1. Edukt 1 může existovat jako volná báze tak, jako sůl, např. anorganické kyseliny.
Jako katalyzátor se podle vynálezu používá [Rh(COD)Cl]2 a chirální, dvoj funkční fosfinový ligand. Výhodně se jako katalyzátor používá (2R,4R)-4-(dicyklohexylfosfino)-2-(dÍfenylfosfÍnoethyl)-N -methyl-aininokarbonytpyrrolidin (RR-MCCPM).
-3vr. juiry-jo do
Výroba tohoto katalyzátoru je známá ze stavu techniky [EP-A 0 251 164, ΕΡΛ 0 336 123]. Podle vynálezu může být katalyzátor také polymemě vázaný, např. kde je chirální Iigand (2R,4R)-4-Hjicyklohexylťosfino)-2-(difenylfosfinomethyl)-N-methyl-aminokarbonyl)-pyrrolidin vázán na polymer např. pres skupinu fenyl. Přitom použití takových polymemě vázaných ligandů nutně nevylučuje současné použití nepolymemě vázaných ligandu. Takové polymemě vázané katalyzátory jsou zejména výhodné pro jednoduché čištění produktu.
Katalyzátor se používá buď jako předem připravený roztok [Rh(COD)CI]2 a ligandu bez obsahu kyslíku/nebo se vyrobí in šitu z [Rh(COD)Cl]2 a ligandu za přítomnosti 3',4'~dihydroxy-2-Nio benzyl-N-methyl-amino-acetofenonu 1 bez kyslíku v ochranné atmosféře nebo v atmosféře vodíku.
Molový poměr eduktu 1 ke katalyzátoru je ve způsobu podle vynálezu 500:1 až 10 000:1, výhodně 500:1 až 3000:1, zvláště výhodně 1000: 1 až 2000:1 a nejvýhodněji 1500:1.
Jako reakční prostředí pro první reakční krok (asymetrická hydrogenace s katalyzátorem rhodiem) slouží protické rozpouštědlo, které se výhodně před použitím odplyní. Výhodný je Ci až C3alkohol, jmenovitě methanol, ethanol, propanol nebo isopropanol, výhodně methanol nebo ethanol, zvláště výhodně methanol. Případné může rozpouštědlo obsahovat vodu.
Reakční teplota tohoto prvního krokuje výhodně 40 až 70 °C, zvláště výhodně 45 až 55 °C.
Tlak vodíku činí 10 až lOOxIO5 Pa, výhodně 10 až 50xl05 Pa a zvláště výhodně 15 až 25xl05 Pa.
Tento reakční krok je po 2 až 8 hodinách, výhodně po 4 až 6 hodinách ukončen.
Následně se rozpouštědlo destilací silně zkoncentruje, případně zředí vodou a smíchá s aktivním uhlí. Potom se aktivní uhlí opět odfiltrovalo, reakční směs se zředila vodou nebo výhodně stejným rozpouštědlem, které se použilo pro asymetrickou hydrogenaci, a smíchala s bází, aby se vysrážel N-benzyladrenalin (L-l-(3',4-dihydroxy-fenyl)-2-N-benzyl-amino~ethan-l-ol) 2 ve vysokých optických výtěžcích.
Jako báze jsou vhodné slabé organické nebo anorganické báze. V obou případech jsou zvláště výhodné dusíkové báze. U organických bází jsou zvláště vhodné dusíkové báze jako je pyridin, piperidin, triethylamin, diethylamin, ethy 1-isopropylamin, methylamin nebo jejich deriváty, pokud jsou rozpustné v rozpouštědle. Mezi anorganickými bázemi je zvláště výhodný amoniak. Zvláště výhodný je amoniak.
Takto získaný enantiomemě čistý N-benzyladrenalin 2 se ve třetím kroku hydrogenuje vodíkem. S výhodou se přitom jako katalyzátor používá paládium, zvláště výhodně paládium na aktivním uhlí. Výhodně probíhá tato hydrogenace v kyselém prostředí. Přitom se přídavkem kyseliny nastaví hodnota pH roztoku na 4 až 6, zvláště výhodně na 5 až 6.
Rozpouštědlem pro tento reakční krok je voda, Ct až C3-alkohol, jmenovitě methanol, ethanol, propanol nebo isopropanol nebo jejich směs. Výhodná rozpouštědla jsou voda, směsi vodamethanol nebo methanol. Zvláště výhodná je voda.
Pro okyseleni roztoku se mohou použít anorganické nebo organické kyseliny. Jako organické kyseliny lze například jmenovat;
kyselinu mravenčí, kyselinu octovou, kyselinu propanovou, kyselinu vinnou, kyselinu jablečnou, kyselinu jantarovou, kyselinu cítronovou.
Jako organické kyseliny lze například jmenovat;
kyselinu sírovou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu fosforečnou. Výhodná je kyselina sírová.
-4Reakční teplota pro tento reakční krok činí 40 až 80 °C, výhodně 50 až 70 °C a zvláště výhodně 60 °C.
Tlak vodíku činí 1 až 5xl05 Pa, výhodně 2 až 3xl05 Pa.
Způsobem podle vynálezu je adrenalin dostupnější všemi třemi reakčními kroky o celkovém výtěžku 75 % a o větší optické čistotě 98 % ee a větší chemické čistotě 98 %.
Výhoda způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že oproti srovnatelným způsobům známým ze ío stavu techniky lze množství katalyzátoru výrazně snížit popř. značně zkrátit reakční dobu asymetrické hydrogenace při současném zvýšení optického výtěžku.
Vedle toho umožňuje způsob podle vynálezu optické čistění již na stupni meziproduktu Nbenzyladrenatinu 2 a tím snadné získání adrenalinu ve vyšší optické čistotě.
Způsob podle vynálezu se má následujícím příkladem objasnit. Tento příklad slouží pouze ke znázornění a nelze jej považovat za omezující.
Příklady provedení vynálezu
Výroba katalyzátorového roztoku:
Do 10 ml odplyněného methanolu se pod ochranným plynem vloží 6 mg dichlor-bis-[cyklookta25 l,5-dien)~rhodium(I)] a 8,2 mg RR-MCCPM (2R,4R)-4-(dicyklohexyIfosfíno)-2-{difenylfbsfinomethylj-N-methyl-aminokarbonylpyrrolidin) a míchá se 30 minut při pokojové teplotě. Výroba adrenalinu
7,4 g hydrochloridu benzyladrenalonu 1 se rozpustí v ca. 60 ml methanolu (odplyněný), smíchá s 0,07 ml triethylaminu a 10 ml katalyzátorového roztoku (odpovídající 6 mg (RhCODCl)2 a 8,2 mg RR-MCCPM) a při teplotě ca. 50 °C a při tlaku vodíku ca, 20x105 Pa hydrogenuje. Po ukončení reakce se methanol z největší části oddestiluje, zbytek se smíchá s ca. 30 ml vody a ca. 0,5 g aktivního uhlí, míchá se 30 minut a zfiltruje. Následně se ca. 10 ml vody a ca. 15 ml metha35 nolu a přídavkem ca. 4 ml amoniaku (ca. 25%) vysráží N-benzy [adrenalin 2 a zfiltruje (při pokojové teplotě).
Výtěžek: 6 g = 90%
Benzyladrenalin 2 se rozpustí v ca. 10 ml vody a ca. 5 ml 18% kyselině sírové (pH: ca. 5,5), smíchá s ca. 50 mg palladia na aktivním uhlí (10%) a hydrogenuje při teplotě ca. 60 °C a pří tlaku vodíku 2x105 Pa. Následně se zkoncentruje na ca. poloviční objem, smíchá s ca. 20 ml methanolu a ochladí. Krystalický produkt (adrenalinsulfát 3) se zfiltruje a vysuší.
Výtěžky všech stupňů dohromady: ca. 4,5 g (ca. 75 %)
Optická čistota: > 98 % ee (HPLC)
Chemická čistota: > 98 % (HPLC)
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby adrenalinu nebo adiční soli adrenalinu, vyznačující se tím, že se adrenalon s chráněným dusíkem jako edukt podrobí v prvním kroku asymetrické hydrogenaci s [Rh(COD)Cl]? a chirálním dvoj funkčním fosfinovým ligandem jako katalyzátorovým systémem, potom se ve druhém kroku v bazickém prostředí vysráží vzniklý adrenalin $ chráněným io dusíkem a ve třetím kroku se v kyselém prostředí odštěpí ochranná skupina dusíku.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako edukt v prvním kroku používá N-benzyl-adrenalon, který se v první reakčním kroku převede na N-benzyladrenalin, který se ve druhém kroku vysráží a ve třetím kroku se odštěpením benzylové ochranné skupiny15 dusíku hydrogenaci za přítomnosti paiádia jako katalyzátoru, výhodně paládia na aktivním uhlí, převede na adrenalin nebo jeho adiční sůl kyseliny.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že fosfinovým ligandem je (2R,4R)-4-(dicyklohexylfosfino)-2-(difenylfosfinomethyl)-N-methyl-aminokarbonyl-pyrroli20 din.
- 4. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že fosfinovým ligandem je polymemě vázaný (2R,4R)-4-(dicyklohexylfosfino)-2-(difenylfosfinomethyl)-N-methyi-amÍnokarbonyl-pyrroliditi.
- 5. Způsob podle některého z nároků laž4, vyznačující se tím, že se asymetrická hydrogenace provede v rozmezí teplot 40 až 70 °C, výhodně 45 až 55 °C.
- 6. Způsob podle některého z předcházejících nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že 30 se asymetrická hydrogenace provede pod tlakem 10x105 Pa až 100x105 Pa, výhodně 10 až50x105 Pa.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se asymetrická hydrogenace provede pod tlakem 15 až 25x105 Pa.
- 8. Způsob podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se asymetrická hydrogenace provede v protickém rozpouštědle.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se asymetrická hydrogenace pro40 vede v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, propanol nebo isopropanol.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se asymetrická hydrogenace provede v rozpouštědle jako je methanol.45
- 11. Způsob podle některého z předcházejících nároků 9 nebo 10, vyznačující se tím, že rozpouštědlo pro asymetrickou hydrogenaci obsahuje vodu.
- 12. Způsob podle některého z předcházejících nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že molový poměr eduktu k rhodiu jako katalyzátoru v asymetrické hydrogenaci činí 500:1 až50 1 0 0 00:1, výhodně 500:1 až 3000:1.
- 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že molový poměr eduktu k rhodiu jako katalyzátoru v asymetrické hydrogenaci činí 1000:1 až 2000; 1.-6WV X- vv
- 14. Způsob podle některého z předcházejících nároků lažl 3, vyznačující se tím, že se rhodium jako katalyzátor pro asymetrickou hydrogenací používá jako předem připravený roztok.5 15. Způsob podle některého z předcházejících nároků lažl3, vyznačující se tím, že se rhodium jako katalyzátor pro asymetrickou hydrogenací vyrobí in šitu.16. Způsob podle některého z předcházejících nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že reakční doba asymetrické hydrogenace je 2 až 8 hodin, výhodně 4 až 6 hodin.io17. Způsob podle některého z předcházejících nároků 1 až 16, v y z n a č u j í c í se tím, že se ve druhém reakčním kroku jako báze pro srážení adrenalinu s chráněným dusíkem použije dusíková báze, výhodně amoniak.
- 15 18. Způsob podle některého z předcházejících nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že se ve třetím reakčním kroku pro okyselení rozpouštědla použije kyselina sírová, kyselina chlorovodíková nebo kyselina fosforečná, výhodně kyselina sírová.
- 19. Způsob podle některého z nároků 1 až 18, vyznačující se tím, že hodnota pH
- 20 třetího kroku je 5 až 6.20. Způsob podle některého z předcházejících nároků lažl 9, vyznačující se tím, že reakční teplota třetího reakčního kroku činí 40 až 80 °C, výhodně 50 až 70 °C a zvláště výhodně 60 °C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19938709A DE19938709C1 (de) | 1999-08-14 | 1999-08-14 | Verfahren zur Herstellung von Adrenalin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2002514A3 CZ2002514A3 (cs) | 2002-05-15 |
| CZ300938B6 true CZ300938B6 (cs) | 2009-09-16 |
Family
ID=7918496
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20020514A CZ300938B6 (cs) | 1999-08-14 | 2000-08-04 | Zpusob výroby adrenalinu |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6218575B1 (cs) |
| EP (1) | EP1210318B1 (cs) |
| JP (1) | JP4594576B2 (cs) |
| KR (1) | KR100666841B1 (cs) |
| CN (1) | CN1179939C (cs) |
| AR (1) | AR025105A1 (cs) |
| AT (1) | ATE253549T1 (cs) |
| AU (1) | AU766721B2 (cs) |
| BR (1) | BR0013146B1 (cs) |
| CA (1) | CA2381246C (cs) |
| CO (1) | CO5190670A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ300938B6 (cs) |
| DE (2) | DE19938709C1 (cs) |
| DK (1) | DK1210318T3 (cs) |
| EA (1) | EA004052B1 (cs) |
| ES (1) | ES2209975T3 (cs) |
| HK (1) | HK1048627B (cs) |
| HU (1) | HU224529B1 (cs) |
| IL (2) | IL147703A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02001140A (cs) |
| NZ (1) | NZ517369A (cs) |
| PE (1) | PE20010492A1 (cs) |
| PL (1) | PL200340B1 (cs) |
| PT (1) | PT1210318E (cs) |
| TR (1) | TR200200403T2 (cs) |
| TW (1) | TWI256948B (cs) |
| UY (1) | UY26283A1 (cs) |
| WO (1) | WO2001012583A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200201220B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1579627A (zh) * | 2003-08-05 | 2005-02-16 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种手性配体金属络合物催化体系及制法和应用 |
| US20050197503A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the preparation of N-alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamines |
| DE102004033313A1 (de) * | 2004-07-08 | 2006-01-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von Enantiomeren 3-hydroxy-3-phenyl-propylaminen |
| JP4834333B2 (ja) * | 2005-06-27 | 2011-12-14 | アルプス薬品工業株式会社 | 光学活性ベンジルアミン誘導体の製造方法 |
| WO2007145203A1 (ja) * | 2006-06-13 | 2007-12-21 | Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. | 光学活性２－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エタノール |
| WO2009004593A2 (en) * | 2007-07-03 | 2009-01-08 | Wockhardt Research Centre | Processes for the preparation of epinephrine |
| US8436181B2 (en) | 2007-09-06 | 2013-05-07 | Nippon Soda Co., Ltd. | Production process of optically active 3-quinuclidinol derivative |
| CN101983186B (zh) * | 2008-04-07 | 2013-12-11 | 日本曹达株式会社 | 钌化合物和光学活性氨基醇化合物的制造方法 |
| CN101906457B (zh) * | 2010-08-05 | 2013-03-20 | 福州大学 | 一种生物不对称转化制备r－肾上腺素的方法 |
| CN106397229B (zh) * | 2016-08-30 | 2018-06-29 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 一种制备（r）-4-（2-（苄基（甲基）氨基）-羟乙基）苯-1,2-二醇的方法 |
| IT201800004492A1 (it) * | 2018-04-13 | 2019-10-13 | Procedimento per la sintesi di beta-amminoalcoli otticamente attivi | |
| EP3725765A1 (en) * | 2019-04-18 | 2020-10-21 | Edmond Pharma S.R.L. | A process for the preparation of enantiomerically pure norepinephrine |
| CN117003651B (zh) * | 2023-09-28 | 2024-01-02 | 广东嘉博制药有限公司 | 一种l-肾上腺素的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE524717C (de) * | 1927-10-30 | 1931-05-11 | I G Farbenindustrie Akt Ges | Verfahren zur Darstellung von Aminoalkoholen der aromatischen Reihe |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0251164B1 (en) * | 1986-06-25 | 1992-12-16 | Kazuo Achiwa | New chiral phosphinopyrrolidine compounds and their use for asymetric synthesis of optically active compounds |
| JP2617329B2 (ja) * | 1988-02-24 | 1997-06-04 | 富士薬品工業株式会社 | 光学活性なアミノアルコールの製造法 |
| JP2816555B2 (ja) * | 1988-03-07 | 1998-10-27 | 富士薬品工業株式会社 | 新規なホスフイノピロリジン化合物およびそれを用いる不斉合成法 |
| DE19902229C2 (de) * | 1999-01-21 | 2000-11-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von L-Phenylephrinhydrochlorid |
-
1999
- 1999-08-14 DE DE19938709A patent/DE19938709C1/de not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-07-26 US US09/625,881 patent/US6218575B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-04 BR BRPI0013146-6A patent/BR0013146B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-08-04 WO PCT/EP2000/007573 patent/WO2001012583A1/de active IP Right Grant
- 2000-08-04 HU HU0203201A patent/HU224529B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-08-04 AU AU72722/00A patent/AU766721B2/en not_active Ceased
- 2000-08-04 JP JP2001516884A patent/JP4594576B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-04 IL IL14770300A patent/IL147703A0/xx active IP Right Grant
- 2000-08-04 DE DE50004356T patent/DE50004356D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-04 AT AT00960392T patent/ATE253549T1/de active
- 2000-08-04 EP EP00960392A patent/EP1210318B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-04 CZ CZ20020514A patent/CZ300938B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-04 TR TR2002/00403T patent/TR200200403T2/xx unknown
- 2000-08-04 EA EA200200205A patent/EA004052B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-04 KR KR1020027001801A patent/KR100666841B1/ko active IP Right Grant
- 2000-08-04 CA CA002381246A patent/CA2381246C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-04 PL PL353394A patent/PL200340B1/pl unknown
- 2000-08-04 PT PT00960392T patent/PT1210318E/pt unknown
- 2000-08-04 DK DK00960392T patent/DK1210318T3/da active
- 2000-08-04 MX MXPA02001140A patent/MXPA02001140A/es active IP Right Grant
- 2000-08-04 CN CNB008115753A patent/CN1179939C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-04 NZ NZ517369A patent/NZ517369A/en unknown
- 2000-08-04 ES ES00960392T patent/ES2209975T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-08 UY UY26283A patent/UY26283A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-11 CO CO00060337A patent/CO5190670A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-11 TW TW089116158A patent/TWI256948B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 PE PE2000000817A patent/PE20010492A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-11 AR ARP000104153A patent/AR025105A1/es active Pending
-
2002
- 2002-01-17 IL IL147703A patent/IL147703A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-13 ZA ZA200201220A patent/ZA200201220B/en unknown
-
2003
- 2003-02-06 HK HK03100838.3A patent/HK1048627B/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE524717C (de) * | 1927-10-30 | 1931-05-11 | I G Farbenindustrie Akt Ges | Verfahren zur Darstellung von Aminoalkoholen der aromatischen Reihe |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Hideo Takeda et al.:" Practical asymmetric synthesis....", TETRAHEDRON LETTERS vol. 30,no.3, str.367-370, 1989 * |
| SAKURABA S ET AL,: "Efficient Asymmetric hydrogenation.." Chemical and Pharm. Bul. vol.43, no. 5, 1.5.1995 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ300938B6 (cs) | Zpusob výroby adrenalinu | |
| TWI312772B (en) | Process to chiral beta amino acid derivatives by asymmetric hydrogenation | |
| CN100418964C (zh) | (s,s)-顺式-2-二苯甲基-3-苄基氨基奎宁环的制备方法 | |
| EP3956292B1 (en) | A process for the preparation of enantiomerically pure norepinephrine | |
| EP2029541B1 (en) | Process for preparation of enantiomerically enriched cyclic beta-aryl or heteroaryl carboxylic acids | |
| EP2308829B1 (en) | A process for preparing r-beta-amino phenylbutyric acid derivatives | |
| BG64620B1 (bg) | Метод за производство на l- фенилефринхидрохлорид | |
| JP4426012B2 (ja) | エステル化合物および酸化合物の均一触媒によるエナンチオ選択的な水素添加のための方法および水素添加生成物の使用 | |
| JP2006503884A (ja) | （ｒ）−サルブタモールの調製方法 | |
| CN107827802B (zh) | 一种d-脯氨酸的合成方法 | |
| KR100696187B1 (ko) | 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘의 제조방법 | |
| EP0784608B1 (en) | The manufacture of levobupivacaine and analogues thereof from l-lysine | |
| JP4314602B2 (ja) | 光学活性３−ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法 | |
| JP3284605B2 (ja) | 光学活性１−（１−ナフチル）エチルアミンの製造法 | |
| KR980009228A (ko) | 에페드린계 화합물의 입체선택적 제조 방법 | |
| CN1927816A (zh) | 不对称转换法制备d－丙氨酸的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20190804 |