PL200340B1 - Sposób wytwarzania adrenaliny - Google Patents

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest ulepszony sposób wytwarzania w skali przemys lowej adrenaliny lub jej soli addycyjnej, którego zasadniczym etapem jest asymetryczne uwodornienie i specjalna se- kwencja kolejnych etapów, z zastosowaniem [Rh(COD)Cl] 2 jako katalizatora oraz chóralnego, dwudo- norowego ligandu fosfiny, takiego jak (2R, 4R)-4-(dicykloheksylofosfino)-2-(difenylofosfinometylo)-N-me- tyloaminokarbonylopirolidyna jako uk ladu katalitycznego. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest ulepszony sposób wytwarzania w skali przemysłowej adrenaliny lub jej soli addycyjnej, którego zasadniczym etapem jest asymetryczne uwodornienie i specjalna sekwencja kolejnych etapów, z zastosowaniem [Rh(COD)Cl]2 jako katalizatora oraz chiralnego, dwudonorowego ligandu fosfiny, takiego jak (2R,4R)-4-(dicykloheksylofosfino)-2-(difenylofosfinometylo)-N-metyloaminokarbonylopirolidyna jako układu katalitycznego.

Adrenalina jest hormonen i neurotransmiterem z grupy katecholoamin. W ciele człowieka adrenalina jest wytwarzana z tyrozyny, gdy tę ostatnią poddaje się reakcji poprzez dihydroksyfenyloalaninę, dopaminę i noradrenalinę i w końcu otrzymuje się adrenalinę. Adrenalina, która jest czynnikiem współczulnym, pobudza receptory adrenergiczne nerwowego układu współczulnego, podwyższając tętno, minutową pojemność serca i skurczowe ciśnienie krwi, zmniejszając robaczkowe ruchy jelit, rozluźniając mięśnie oskrzelowe i rozszerzając skrzela i źrenice, podwyższając wskaźnik podstawowej przemiany materii poprzez zwiększenie zużycia tlenu, hiperglikemię i cukromocz w wyniku uruchomienia rezerwy glikogenu w wątrobie i zwiększając lipolizę i w ten sposób podnosząc między innymi poziom wolnych kwasów tłuszczowych we krwi. Adrenalina, dzięki swemu szerokiemu zakresowi aktywności, jest stosowana w znacznej skali przemysłowej, między innymi w leczeniu wstrząsu anafilaktycznego lub jako środek do znieczulania miejscowego.

Pod względem chemicznym adrenaliną jest L-1-(3',4'-dihydroksyfenylo)-2-metyloaminoetan-1-ol o nastę pują cej budowie (wzór I):

Adrenalina jest zwykle wytwarzana w skali przemysłowej w wyniku nie stereoselektywnego uwodornienia 3',4'-dihydroksy-2-N-metyloaminoacetofenonu lub jego pochodnej, zawierającej osłonięte funkcyjne grupy OH lub funkcyjną grupę aminową oraz w wyniku następnego rozdzielenia racematu.

Znane się także metody syntezy enancjoselektywnej. Jedną z tych metod opisano na przykład w Tetrahedron Letters 5 (1979), 425-428. Wedł ug tej metody, w celu otrzymania adrenaliny 3',4'-dihydroksy-2-N-metyloaminoacetofenon poddaje się reakcji uwodornienia pod ciśnieniem wodoru około 50 x 10⁵ Pa, stosując chiralną hydroksyalkiloferrocenylofosfinę jako katalizator. Stosunek molowy ilości katalizatora do substratu wynosi około 1:100. W tych warunkach otrzymuje się R-1-(3',4'-dihydroksyfenylo)-2-metyloaminoetan-1-ol (adrenalinę) po reakcji w ciągu 2 do 4 dni w 60% nadmiarze enancjomerycznym, „ee” (ee = enantiomeric excess), w stosunku do enancjomeru S. Jednak sposób ten z wielu powodów nie nadaje się do wytwarzania adrenaliny w skali przemysłowej: pomimo zastosowania w etapie asymetrycznej reakcji znacznej ilości katalizatora, bez użycia drogich sposobów oczyszczania nie można otrzymać produktu w postaci dostatecznie czystej dla zastosowań farmaceutycznych, ponieważ w tej reakcji tworzy się adrenalina jedynie w postaci mieszaniny zanieczyszczonej stosunkowo dużą ilością przeciwnego enancjomeru. Także stosunkowo długi czas reakcji asymetrycznego uwodornienia, wynoszący 2 do 4 dni, powoduje duże obciążenie urządzeń, co podraża wytwarzanie w skali przemysłowej i stwarza znaczne zagrożenie dla bezpieczeństwa.

Achiwa i inni, w Tetrahedron Letters 30 (1989), 367-370 i w Chem. Pharm. Bull. 43 (5) (1995), 738-747 opisali rodowy katalizator asymetryczny, który zastosowano do wytwarzania L-fenyloefryny. Stosując asymetryczne uwodornienie zredukowano chlorowodorek 3'-benzyloksy-2-(N-benzylo-N-metylo)aminoacetofenonu w ciągu 20 h wodorem w obecności [Rh(COD)Cl]2/(2R,4R)-4-(dicykloheksylofosfino)-2-(difenylofosfinometylo)-N-metyloaminopirolidonu jako katalizatora. Po odsączeniu, zatężeniu mieszaniny reakcyjnej i rozszczepieniu osłaniającej azot grupy benzylowej otrzymano jako produkt fenyloefrynę. Poza enancjomerem L otrzymano także jako zanieczyszczenie enancjomer D w ilości co najmniej 7,5% wagowych (85% ee). Obecnie nieznany jest dokładny mechanizm katalizowanego rodem asymetrycznego uwodornienia.

PL 200 340 B1

Podstawową wadą tego sposobu jest niemożność opłacalnego oczyszczenia w skali przemysłowej otrzymanej L-fenyloefryny w stopniu wystarczającym do jej zastosowania farmaceutycznego.

Ponadto, reakcja uwodornienia przebiega w ciągu stosunkowo długiego czasu, powyżej 20 h, co powoduje opisane powyżej niedogodności.

Nieznane jest wytwarzanie adrenaliny tym sposobem.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy sposób wytwarzania adrenaliny metodą asymetrycznego uwodornienia, który nie ma wad opisanego powyżej sposobu według stanu techniki.

Jednym z zasadniczych zadań niniejszego wynalazku było opracowanie sposobu, za pomocą którego można wytwarzać adrenalinę o wysokiej czystości optycznej i chemicznej. Tak więc, na przykład maksymalnie powinna być zmniejszona zawartość niepożądanego enancjomeru zanieczyszczającego preparaty farmaceutyczne adrenaliny jako składnika aktywnego.

Innym zadaniem niniejszego wynalazku było opracowanie sposobu, za pomocą którego można z ł atwoś cią wytwarzać zasadniczo czystą enancjomerycznie adrenalinę , to znaczy bez zastosowania skomplikowanych sposobów oczyszczania.

Innym przedmiotem niniejszego wynalazku było wytwarzanie adrenaliny sposobem stereoselektywnym w celu uniknięcia tych etapów reakcji, w których wytwarzano w podobnej ilości racemat razem z przeciwnym enancjomerem poś rednie zwią zki chiralne lub końcowy produkt chiralny.

Sposób według wynalazku powinien także możliwie znacznie skrócić czas uwodornienia potrzebny do wytwarzania adrenaliny, aby zmniejszyć koszty wytwarzania i zagrożenia, związane między innymi ze stosowaniem wodoru pod wysokim ciśnieniem.

Innym przedmiotem niniejszego wynalazku było opracowanie sposobu taniego wytwarzania adrenaliny z łatwo dostępnych surowców wyjściowych.

Stwierdzono nieoczekiwanie, że adrenalinę lub jej siarczan wyjątkowo czysty optycznie można wytwarzać z 3',4'-dihydroksy-2-N-benzylo-N-metyloaminoacetofenonu 1, stosując asymetryczne uwodornienie za pomocą [Rh(COD)Cl]2/(2R,4R)-4-(dicykloheksylofosfino)-2-(difenylofosfinometylo)-N-metyloaminopirolidyny (MCCPM) jako układu katalitycznego i specjalną sekwencję następnych etapów. Skrót COD stosowany we wzorze ogólnym oznacza cyklooktadien.

Przy stosunku molowym katalizatora do substratu około 1:1500 (patrz przykład) można wytwarzać siarczan adrenaliny 3 sposobem według niniejszego wynalazku, wychodząc z benzyloadrenalonu 1 (czyli z 3',4'-dihydroksy-2-N-benzylo-N-metyloaminoacetofenonu) o czystości optycznej (oznaczonej metodą HPLC) ee 98% lub powyżej (schemat reakcji 1).

Schemat reakcji 1:

Według schematu reakcji 1, najpierw poddaje się reakcji asymetrycznego uwodornienia 3',4'-dihydroksy-2-N-benzylo-N-metyloaminoacetofenon 1, stosując [Rh(COD)Cl]2/(2R,4R)-4-(dicykloheksylofosfino)-2-(difenylofosfinometylo)-N-metyloaminopirolidynę jako katalizator, dla wytworzenia optycznie czynnej zasady benzyloadrenaliny, czyli (R-1-(3',4'-dihydroksyfenylo)-2-N-benzylo-N-metyloaminoetan-1-olu) 2 (pierwszy etap reakcji). Następnie wytrącano go w środowisku zasadowym przez wprowadzenie amoniaku (drugi etap reakcji). Potem, w trzecim etapie reakcji, usunięto osłaniającą grupę benzylową przez uwodornienie jej wodorem i palladem, korzystnie palladem na węglu drzewnym, w roztworze kwasu siarkowego, otrzymują c siarczan adrenaliny 3.

PL 200 340 B1

Dla łatwego wytwarzania prawie optycznie czystej adrenaliny lub jej siarczanu 3, innym ważnym etapem, poza asymetrycznym uwodornieniem za pomocą opisanego powyżej katalizatora rodowego, jest wytrącanie N-benzyloadrenaliny 2. Za pomocą tych dwóch etapów wziętych razem, czyli asymetrycznego uwodornienia i wytrącania benzyloadrenaliny w środowisku zasadowym, otrzymuje się z łatwością związek pośredni o wysokiej czystości optycznej, z którego można otrzymać adrenalinę lub jej sole addycyjne o wysokiej czystości optycznej, w innym prostym etapie reakcji.

Związkiem wyjściowym 1, poza 3',4'-dihydroksyfenylo-2-N-benzylo-N-metyloaminoacetofenonem, może także być inna pochodna, 3',4'-dihydroksyfenylo-2-N-metyloaminoacetofenon (adrenalon), w której funkcyjna grupa azotowa albo nie ma już osłony, albo jest osłonięta jako sól, albo jest osłonięta grupą osłaniającą różną od benzylowej grupy osłaniającej. Odpowiednimi grupami osłaniającymi tego rodzaju są na przykład grupy: grupa tert-butylokarbonylowa, grupa 9-fluorenylornetylokarbonyIowa albo inna azotowa grupa osłaniająca znana według stanu techniki. Korzystne są takie pochodne 1-(3',4'-dihydroksy)-2-N-metyloaminoacetofenonu z osłoniętym azotem, które mają grupę osłaniającą stabilną w warunkach pierwszego etapu reakcji (czyli w warunkach asymetrycznego uwodornienia).

Szczególnie korzystnym związkiem wyjściowym jest 3',4'-dihydroksy)-2-N-benzylo-N-metyloaminoacetofenon 1. Związek wyjściowy 1 można stosować w postaci wolnej zasady lub jako sól, na przykład sól kwasu nieorganicznego.

Katalizatorem stosowanym według wynalazku jest [Rh(COD)Cl]2 i chiralny, dwudonorowy ligand fosfiny. Jako katalizator stosuje się korzystnie (2R,4R)-4-(dicykloheksylofosfino)-2-(difenylofosfinometylo)-N-metyloaminokarbonylopirolidynę (RR-MCCPM).

Wytwarzanie tego katalizatora jest znane według stanu techniki (opisy EP-A-0 251 164, EP-A-0 336 123). Według wynalazku katalizator może być także obecny w postaci związanej z polimerem, na przykład z ligandem chiralnym (2R,4R)-4-(dicykloheksylofosfino)-2-(difenylofosfinometylo)-N-metyloaminopirolidyną związanym z polimerem poprzez grupy fenylowe. Zastosowanie tego rodzaju ligandów związanych z polimerem nie wyklucza jednoczesnego zastosowania ligandów niezwiązanych z polimerem. Związane z polimerem katalizatory tego rodzaju są szczególnie korzystne, ponieważ umożliwiają łatwe oczyszczanie produktu.

Katalizator stosuje się albo w postaci wstępnie wytworzonego, nie zawierającego tlenu roztworu [Rh(COD)Cl]2 i ligandu, albo w postaci wytworzonego in situ z [Rh(COD)Cl]2 i ligandu w obecności 3',4'-dihydroksy)-2-N-benzylo-N-metyloaminoacetofenonu 1 bez tlenu, w atmosferze gazu ochronnego lub w atmosferze wodoru.

Stosunek molowy związku wyjściowego 1 do katalizatora w sposobie według wynalazku jest w zakresie od okoł o 500:1 do około 10 000:1, korzystnie od okoł o 500:1 do okoł o 3000:1, korzystniej od około 1000:1 do 2000:1, najkorzystniej około 1500:1.

Środowiskiem reakcji stosowanym w pierwszym etapie reakcji (podczas asymetrycznego uwodornienia za pomocą katalizatora rodowego) jest rozpuszczalnik protonowy, który przed zastosowaniem jest korzystnie odgazowany. Korzystny jest alkohol zawierający 1 do 3 atomów węgla, a mianowicie metanol, etanol, propanol lub izopropanol, korzystniej metanol lub etanol, najkorzystniej metanol. Rozpuszczalnik może ewentualnie zawierać wodę.

Temperatura reakcji w tym pierwszym etapie jest korzystnie w zakresie od około 40°C do około 70°C, korzystniej od około 45°C do około 55°C.

Ciśnienie wodoru wynosi od około 10 do około 100 x 10⁵ Pa, korzystnie od około 10 do około 50 x 10⁵ Pa, korzystniej od około 15 do około 25 x 10⁵ Pa.

Pierwszy etap reakcji kończy się po upływie od około 2 h do około 8 h, korzystnie od około 4 h do około 6 h.

Następnie oddestylowuje się szybko rozpuszczalnik, ewentualnie rozcieńcza wodą i wprowadza węgiel aktywny. Po ponownym odsączeniu aktywnego węgla drzewnego rozcieńcza się mieszaninę reakcyjną wodą i korzystnie tym samym rozpuszczalnikiem, który zastosowano podczas asymetrycznego uwodornienia i wprowadza się zasadę w celu wytrącenia N-benzyloadrenaliny 2 (czyli L-1-(3',4'-dihydroksyfenylo)-2-N-benzylo-N-metyloaminoetan-1-olu) z dużymi wydajnościami optycznymi.

Odpowiednimi zasadami są słabe zasady organiczne lub nieorganiczne. W obu przypadkach szczególnie korzystne są zasady zawierające azot. Spośród zasad organicznych szczególnie korzystne są takie zasady azotowe jak pirydyna, piperydyna, trietyloamina, dietyloamina, etyloizopropyloamina, metyloamina lub ich pochodne, z zastrzeżeniem, że są one rozpuszczalne w użytym rozpuszczalPL 200 340 B1 niku. Spośród zasad nieorganicznych szczególnie korzystny jest amoniak. Szczególnie korzystny jest amoniak.

Otrzymaną, czystą enancjomerycznie N-benzyloadrenalinę uwodornia się w trzecim etapie. Korzystnie stosuje się katalizator palladowy, zwłaszcza pallad na węglu drzewnym. To uwodornienie odbywa się korzystnie w środowisku kwaśnym. pH roztworu nastawia się na wartość od około 4 do około 6, korzystniej od około 5 do około 5, przez wprowadzenie kwasu.

Rozpuszczalnikiem w tym etapie reakcji jest woda, alkohol zawierający 1 do 3 atomów węgla, a mianowicie metanol, etanol, propanol lub izopropanol, lub ich mieszanina. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest woda, mieszaniny wody z metanolem lub metanol. Szczególnie korzystna jest woda.

Do zakwaszenia roztworu można stosować nieorganiczne lub organiczne kwasy. Jako przykłady kwasów organicznych można wymienić kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas winowy, kwas jabłkowy, kwas bursztynowy i kwas cytrynowy. Jako przykłady kwasów nieorganicznych można wymienić kwas siarkowy, kwas solny i kwas fosforowy. Korzystny jest kwas siarkowy.

Temperatura reakcji w tym etapie reakcji jest w zakresie od około 40°C do około 80°C, korzystnie od około 50°C do około 70°C, najkorzystniej temperatura wynosi 60°C.

Ciśnienie wodoru wynosi od około 1 x 10⁵ Pa do około 5 x 10⁵ Pa, korzystnie od około 2 x 10⁵ Pa do około 3 x 10⁵ Pa.

Sposobem według niniejszego wynalazku można wytwarzać adrenalinę za pomocą wszystkich trzech etapów reakcji z całkowitą wydajnością 75% lub powyżej i o czystości optycznej 98% ee lub powyżej i o czystości chemicznej 98% lub powyżej.

Zaletą sposobu według wynalazku jest możliwość znacznego zmniejszenia ilości katalizatora w porównaniu do analogicznych sposobów wedł ug stanu techniki lub czas reakcji asymetrycznego uwodornienia można znacznie skrócić, z jednoczesnym wzrostem wydajności optycznej.

Ponadto, sposób według wynalazku umożliwia wykonanie oczyszczania optycznego na etapie produktu pośredniego, N-benzyloadrenaliny 2 i dzięki temu można z łatwością otrzymać adrenalinę o wysokiej czystoś ci optycznej.

Sposób według wynalazku przedstawiono w następującym przykładzie. Przykład ten służy tylko do przedstawienia wynalazku, ale go nie ogranicza.

P r z y k ł a d

Wytwarzanie roztworu katalizatora mg dichlorobis[(cyklookta-1,5-dieno)rodu(I)] i 8,2 mg RR-MCCPM [czyli 2R,4R)-4-(dicykloheksylofosfino)-2-(difenylofosfinometylo)-N-metyloaminokarbonylopirolidyny] wprowadzono do 10 ml odgazowanego metanolu w atmosferze gazu ochronnego i mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej.

Wytwarzanie adrenaliny

7,4 g chlorowodorku benzyloadrenaliny 1 rozpuszczono w około 60 ml odgazowanego metanolu, wprowadzono 0,07 ml trietyloaminy i 10 ml roztworu katalizatora [odpowiadającego 6 mg (RhCODCl)2 i 8,2 mg RR-MCCPM] i mieszaninę uwodorniono w temperaturze okoł o 50°C pod ciś nieniem wodoru około 20 x 10⁵ Pa. Po zakończeniu reakcji oddestylowano znaczną część metanolu, wprowadzono około 30 ml wody i około 0,5 g aktywnego węgla drzewnego, całość mieszano w ciągu 30 minut i przesączono. Następnie wytrącono N-benzyloadrenalinę 2 za pomocą około 10 ml wody i około 15 ml metanolu i przez wprowadzenie około 4 ml wodnego roztworu amoniaku o stężeniu około 25% wagowych, następnie odsączono w temperaturze pokojowej. Wydajność 6 g = 90%.

Benzyloadrenalinę 2 rozpuszczono w około 10 ml wody, wprowadzono około 5 ml kwasu siarkowego o stężeniu 18% wagowych (pH około 5,5) i około 50 mg 10% palladu na węglu drzewnym i mieszaninę uwodorniono w temperaturze około 60°C pod ciśnieniem wodoru około 2 x 10⁵ Pa. Następnie odparowano mieszaninę do około połowy objętości, wprowadzono około 20 ml metanolu i ochłodzono. Krystaliczny produkt (siarczan adrenaliny 3) odsączono i wysuszono. Łączną wydajność wszystkich trzech etapów wynosiła około 4,5 g (około 75%), czystość optyczna: > 98% ee (HPLC). Czystość chemiczna: > 98% (HPLC).

Claims (20)

1. Sposób wytwarzania adrenaliny lub soli addycyjnej adrenaliny, znamienny tym, że w pierwszym etapie poddaje się adrenalon z osłoniętym azotem jako związek wyjściowy asymetrycznemu

PL 200 340 B1 uwodornieniu za pomocą [Rh(COD)Cl]2 i chiralnego, dwudonorowego ligandu fosfiny jako układu katalitycznego, następnie w drugim etapie wytworzoną adrenalinę z osłoniętym azotem wytrąca się w środowisku zasadowym i w trzecim etapie w środowisku kwasowym rozszczepia się grupę osłaniającą azot.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w pierwszym etapie jako związek wyjściowy stosuje się N-benzyloadrenalon, który w pierwszym etapie reakcji poddaje się reakcji z wytworzeniem N-benzyloadrenaliny, którą wytrąca się w drugim etapie i poddaje się w trzecim etapie reakcji rozszczepienia grupy osłaniającej azot benzylowy przez uwodornienie w obecności katalizatora palladowego, korzystnie w obecności palladu na węglu drzewnym, w celu otrzymania adrenaliny lub jej addycyjnej soli z kwasem.

3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że ligandem fosfinowym jest (2R,4R)-4-(dicykloheksylofosfino)-2-(difenylofosfinometylo)-N-metyloaminokarbonylopirolidyna.

4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że ligandem fosfinowym jest (2R,4R)-4-(dicykloheksylofosfino)-2-(difenylofosfinometylo)-N-metyloaminokarbonylopirolidyna związana z polimerem.

5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że asymetryczne uwodornienie wykonuje się w zakresie temperatury od 40°C do 70°C, korzystnie od 45°C do 55°C.

6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że asymetryczne uwodornienie wykonuje się pod ciśnieniem od 10 x 10⁵ Pa do 100 x 10⁵ Pa, korzystnie od 10 x 10⁵ do 50 x 10⁵ Pa.

7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że asymetryczne uwodornienie wykonuje się pod ciśnieniem od 15 x 10⁵ Pa do 25 x 10⁵ Pa.

8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że asymetryczne uwodornienie wykonuje się w rozpuszczalniku protonowym.

9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że asymetryczne uwodornienie wykonuje się w metanolu, etanolu, propanolu lub izopropanolu jako rozpuszczalniku.

10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że asymetryczne uwodornienie wykonuje się w metanolu jako rozpuszczalniku.

11. Sposób według zastrz. 9 albo 10, znamienny tym, że rozpuszczalnik do asymetrycznego uwodornienia zawiera wodę.

12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek molowy związku wyjściowego do katalizatora rodowego w asymetrycznym uwodornieniu jest w zakresie od 500:1 do 10 000:1, korzystnie od 500:1 do 3000:1.

13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że stosunek molowy związku wyjściowego do katalizatora rodowego w asymetrycznym uwodornieniu jest w zakresie od 1000:1 do 2000:1.

14. Sposób według zastrz. 1 albo 12, albo 13, znamienny tym, że katalizator rodowy dla asymetrycznego uwodornienia stosuje się w postaci wcześniej przygotowanego roztworu.

15. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że katalizator rodowy dla asymetrycznego uwodornienia wytwarza się in situ.

16. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że czas reakcji asymetrycznego uwodornienia wynosi od 2 h do 8 h, korzystnie od 4 h do 6 h.

17. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w drugim etapie reakcji stosuje się zasadę azotową, korzystnie amoniak, jako zasadę do wytrącania adrenaliny z osłanianym azotem.

18. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w trzecim etapie reakcji do zakwaszania rozpuszczalnika stosuje się kwas siarkowy, kwas solny lub kwas fosforowy, korzystnie kwas siarkowy.

19. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wartość pH w trzecim etapie jest w zakresie od 5 do 6.

20. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że temperatura reakcji w trzecim etapie reakcji jest w zakresie od 40°C do 80°C, korzystnie od 50°C do 70°C, a zwłaszcza 60°C.