PL200340B1 - Sposób wytwarzania adrenaliny - Google Patents
Sposób wytwarzania adrenalinyInfo
- Publication number
- PL200340B1 PL200340B1 PL353394A PL35339400A PL200340B1 PL 200340 B1 PL200340 B1 PL 200340B1 PL 353394 A PL353394 A PL 353394A PL 35339400 A PL35339400 A PL 35339400A PL 200340 B1 PL200340 B1 PL 200340B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- asymmetric hydrogenation
- adrenaline
- hydrogenation
- reaction
- catalyst
- Prior art date
Links
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 58
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 59
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 29
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 24
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 26
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BREAVWOTKQHAAN-FYBSXPHGSA-N (2r,4r)-4-dicyclohexylphosphanyl-2-(diphenylphosphanylmethyl)-n-methylpyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C([C@H]1C[C@H](CN1C(=O)NC)P(C1CCCCC1)C1CCCCC1)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BREAVWOTKQHAAN-FYBSXPHGSA-N 0.000 claims description 3
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 claims description 3
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 3
- CCMHRVVSKFCHAX-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-azanylmethylbenzene Chemical group [N]CC1=CC=CC=C1 CCMHRVVSKFCHAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960002892 adrenalone Drugs 0.000 claims description 2
- PZMVOUYYNKPMSI-UHFFFAOYSA-N adrenalone Chemical compound CNCC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 PZMVOUYYNKPMSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 abstract description 2
- OISBZIMWSZBOES-VEEOACQBSA-N (2r,4r)-4-dicyclohexylphosphanyl-2-(diphenylphosphanylmethyl)-1-methylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C([C@@]1(C[C@H](CN1C)P(C1CCCCC1)C1CCCCC1)C(N)=O)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OISBZIMWSZBOES-VEEOACQBSA-N 0.000 abstract 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- -1 dicyclohexylphosphino Chemical group 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- PXIRPMYXJDPNJV-FYBSXPHGSA-N (2r,4r)-4-dicyclohexylphosphanyl-2-(diphenylphosphanylmethyl)-n-methylpyrrolidin-1-amine Chemical compound C([C@H]1C[C@H](CN1NC)P(C1CCCCC1)C1CCCCC1)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PXIRPMYXJDPNJV-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 3
- NDOXJVMFOWUYBP-FVGYRXGTSA-N 4-[(1r)-1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl]benzene-1,2-diol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 NDOXJVMFOWUYBP-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 3
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- RRKODOZNUZCUBN-CCAGOZQPSA-N (1z,3z)-cycloocta-1,3-diene Chemical compound C1CC\C=C/C=C\C1 RRKODOZNUZCUBN-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N (3'as,4r,7'as)-2,2,2',2'-tetramethylspiro[1,3-dioxolane-4,6'-4,7a-dihydro-3ah-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran]-7'-one Chemical compound C([C@@H]1OC(O[C@@H]1C1=O)(C)C)O[C@]21COC(C)(C)O2 IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDOPPDFONUQDIB-FVGYRXGTSA-N 4-[(1R)-1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl]benzene-1,2-diol 4-[1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl]benzene-1,2-diol Chemical compound CNCC(O)c1ccc(O)c(O)c1.CNC[C@H](O)c1ccc(O)c(O)c1 UDOPPDFONUQDIB-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical group 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002816 gill Anatomy 0.000 description 1
- 230000035780 glucosuria Effects 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011924 stereoselective hydrogenation Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest ulepszony sposób wytwarzania w skali przemys lowej adrenaliny lub jej soli addycyjnej, którego zasadniczym etapem jest asymetryczne uwodornienie i specjalna se- kwencja kolejnych etapów, z zastosowaniem [Rh(COD)Cl] 2 jako katalizatora oraz chóralnego, dwudo- norowego ligandu fosfiny, takiego jak (2R, 4R)-4-(dicykloheksylofosfino)-2-(difenylofosfinometylo)-N-me- tyloaminokarbonylopirolidyna jako uk ladu katalitycznego. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest ulepszony sposób wytwarzania w skali przemysłowej adrenaliny lub jej soli addycyjnej, którego zasadniczym etapem jest asymetryczne uwodornienie i specjalna sekwencja kolejnych etapów, z zastosowaniem [Rh(COD)Cl]2 jako katalizatora oraz chiralnego, dwudonorowego ligandu fosfiny, takiego jak (2R,4R)-4-(dicykloheksylofosfino)-2-(difenylofosfinometylo)-N-metyloaminokarbonylopirolidyna jako układu katalitycznego.
Adrenalina jest hormonen i neurotransmiterem z grupy katecholoamin. W ciele człowieka adrenalina jest wytwarzana z tyrozyny, gdy tę ostatnią poddaje się reakcji poprzez dihydroksyfenyloalaninę, dopaminę i noradrenalinę i w końcu otrzymuje się adrenalinę. Adrenalina, która jest czynnikiem współczulnym, pobudza receptory adrenergiczne nerwowego układu współczulnego, podwyższając tętno, minutową pojemność serca i skurczowe ciśnienie krwi, zmniejszając robaczkowe ruchy jelit, rozluźniając mięśnie oskrzelowe i rozszerzając skrzela i źrenice, podwyższając wskaźnik podstawowej przemiany materii poprzez zwiększenie zużycia tlenu, hiperglikemię i cukromocz w wyniku uruchomienia rezerwy glikogenu w wątrobie i zwiększając lipolizę i w ten sposób podnosząc między innymi poziom wolnych kwasów tłuszczowych we krwi. Adrenalina, dzięki swemu szerokiemu zakresowi aktywności, jest stosowana w znacznej skali przemysłowej, między innymi w leczeniu wstrząsu anafilaktycznego lub jako środek do znieczulania miejscowego.
Pod względem chemicznym adrenaliną jest L-1-(3',4'-dihydroksyfenylo)-2-metyloaminoetan-1-ol o nastę pują cej budowie (wzór I):
Adrenalina jest zwykle wytwarzana w skali przemysłowej w wyniku nie stereoselektywnego uwodornienia 3',4'-dihydroksy-2-N-metyloaminoacetofenonu lub jego pochodnej, zawierającej osłonięte funkcyjne grupy OH lub funkcyjną grupę aminową oraz w wyniku następnego rozdzielenia racematu.
Znane się także metody syntezy enancjoselektywnej. Jedną z tych metod opisano na przykład w Tetrahedron Letters 5 (1979), 425-428. Wedł ug tej metody, w celu otrzymania adrenaliny 3',4'-dihydroksy-2-N-metyloaminoacetofenon poddaje się reakcji uwodornienia pod ciśnieniem wodoru około 50 x 105 Pa, stosując chiralną hydroksyalkiloferrocenylofosfinę jako katalizator. Stosunek molowy ilości katalizatora do substratu wynosi około 1:100. W tych warunkach otrzymuje się R-1-(3',4'-dihydroksyfenylo)-2-metyloaminoetan-1-ol (adrenalinę) po reakcji w ciągu 2 do 4 dni w 60% nadmiarze enancjomerycznym, „ee” (ee = enantiomeric excess), w stosunku do enancjomeru S. Jednak sposób ten z wielu powodów nie nadaje się do wytwarzania adrenaliny w skali przemysłowej: pomimo zastosowania w etapie asymetrycznej reakcji znacznej ilości katalizatora, bez użycia drogich sposobów oczyszczania nie można otrzymać produktu w postaci dostatecznie czystej dla zastosowań farmaceutycznych, ponieważ w tej reakcji tworzy się adrenalina jedynie w postaci mieszaniny zanieczyszczonej stosunkowo dużą ilością przeciwnego enancjomeru. Także stosunkowo długi czas reakcji asymetrycznego uwodornienia, wynoszący 2 do 4 dni, powoduje duże obciążenie urządzeń, co podraża wytwarzanie w skali przemysłowej i stwarza znaczne zagrożenie dla bezpieczeństwa.
Achiwa i inni, w Tetrahedron Letters 30 (1989), 367-370 i w Chem. Pharm. Bull. 43 (5) (1995), 738-747 opisali rodowy katalizator asymetryczny, który zastosowano do wytwarzania L-fenyloefryny. Stosując asymetryczne uwodornienie zredukowano chlorowodorek 3'-benzyloksy-2-(N-benzylo-N-metylo)aminoacetofenonu w ciągu 20 h wodorem w obecności [Rh(COD)Cl]2/(2R,4R)-4-(dicykloheksylofosfino)-2-(difenylofosfinometylo)-N-metyloaminopirolidonu jako katalizatora. Po odsączeniu, zatężeniu mieszaniny reakcyjnej i rozszczepieniu osłaniającej azot grupy benzylowej otrzymano jako produkt fenyloefrynę. Poza enancjomerem L otrzymano także jako zanieczyszczenie enancjomer D w ilości co najmniej 7,5% wagowych (85% ee). Obecnie nieznany jest dokładny mechanizm katalizowanego rodem asymetrycznego uwodornienia.
PL 200 340 B1
Podstawową wadą tego sposobu jest niemożność opłacalnego oczyszczenia w skali przemysłowej otrzymanej L-fenyloefryny w stopniu wystarczającym do jej zastosowania farmaceutycznego.
Ponadto, reakcja uwodornienia przebiega w ciągu stosunkowo długiego czasu, powyżej 20 h, co powoduje opisane powyżej niedogodności.
Nieznane jest wytwarzanie adrenaliny tym sposobem.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy sposób wytwarzania adrenaliny metodą asymetrycznego uwodornienia, który nie ma wad opisanego powyżej sposobu według stanu techniki.
Jednym z zasadniczych zadań niniejszego wynalazku było opracowanie sposobu, za pomocą którego można wytwarzać adrenalinę o wysokiej czystości optycznej i chemicznej. Tak więc, na przykład maksymalnie powinna być zmniejszona zawartość niepożądanego enancjomeru zanieczyszczającego preparaty farmaceutyczne adrenaliny jako składnika aktywnego.
Innym zadaniem niniejszego wynalazku było opracowanie sposobu, za pomocą którego można z ł atwoś cią wytwarzać zasadniczo czystą enancjomerycznie adrenalinę , to znaczy bez zastosowania skomplikowanych sposobów oczyszczania.
Innym przedmiotem niniejszego wynalazku było wytwarzanie adrenaliny sposobem stereoselektywnym w celu uniknięcia tych etapów reakcji, w których wytwarzano w podobnej ilości racemat razem z przeciwnym enancjomerem poś rednie zwią zki chiralne lub końcowy produkt chiralny.
Sposób według wynalazku powinien także możliwie znacznie skrócić czas uwodornienia potrzebny do wytwarzania adrenaliny, aby zmniejszyć koszty wytwarzania i zagrożenia, związane między innymi ze stosowaniem wodoru pod wysokim ciśnieniem.
Innym przedmiotem niniejszego wynalazku było opracowanie sposobu taniego wytwarzania adrenaliny z łatwo dostępnych surowców wyjściowych.
Stwierdzono nieoczekiwanie, że adrenalinę lub jej siarczan wyjątkowo czysty optycznie można wytwarzać z 3',4'-dihydroksy-2-N-benzylo-N-metyloaminoacetofenonu 1, stosując asymetryczne uwodornienie za pomocą [Rh(COD)Cl]2/(2R,4R)-4-(dicykloheksylofosfino)-2-(difenylofosfinometylo)-N-metyloaminopirolidyny (MCCPM) jako układu katalitycznego i specjalną sekwencję następnych etapów. Skrót COD stosowany we wzorze ogólnym oznacza cyklooktadien.
Przy stosunku molowym katalizatora do substratu około 1:1500 (patrz przykład) można wytwarzać siarczan adrenaliny 3 sposobem według niniejszego wynalazku, wychodząc z benzyloadrenalonu 1 (czyli z 3',4'-dihydroksy-2-N-benzylo-N-metyloaminoacetofenonu) o czystości optycznej (oznaczonej metodą HPLC) ee 98% lub powyżej (schemat reakcji 1).
Schemat reakcji 1:
Według schematu reakcji 1, najpierw poddaje się reakcji asymetrycznego uwodornienia 3',4'-dihydroksy-2-N-benzylo-N-metyloaminoacetofenon 1, stosując [Rh(COD)Cl]2/(2R,4R)-4-(dicykloheksylofosfino)-2-(difenylofosfinometylo)-N-metyloaminopirolidynę jako katalizator, dla wytworzenia optycznie czynnej zasady benzyloadrenaliny, czyli (R-1-(3',4'-dihydroksyfenylo)-2-N-benzylo-N-metyloaminoetan-1-olu) 2 (pierwszy etap reakcji). Następnie wytrącano go w środowisku zasadowym przez wprowadzenie amoniaku (drugi etap reakcji). Potem, w trzecim etapie reakcji, usunięto osłaniającą grupę benzylową przez uwodornienie jej wodorem i palladem, korzystnie palladem na węglu drzewnym, w roztworze kwasu siarkowego, otrzymują c siarczan adrenaliny 3.
PL 200 340 B1
Dla łatwego wytwarzania prawie optycznie czystej adrenaliny lub jej siarczanu 3, innym ważnym etapem, poza asymetrycznym uwodornieniem za pomocą opisanego powyżej katalizatora rodowego, jest wytrącanie N-benzyloadrenaliny 2. Za pomocą tych dwóch etapów wziętych razem, czyli asymetrycznego uwodornienia i wytrącania benzyloadrenaliny w środowisku zasadowym, otrzymuje się z łatwością związek pośredni o wysokiej czystości optycznej, z którego można otrzymać adrenalinę lub jej sole addycyjne o wysokiej czystości optycznej, w innym prostym etapie reakcji.
Związkiem wyjściowym 1, poza 3',4'-dihydroksyfenylo-2-N-benzylo-N-metyloaminoacetofenonem, może także być inna pochodna, 3',4'-dihydroksyfenylo-2-N-metyloaminoacetofenon (adrenalon), w której funkcyjna grupa azotowa albo nie ma już osłony, albo jest osłonięta jako sól, albo jest osłonięta grupą osłaniającą różną od benzylowej grupy osłaniającej. Odpowiednimi grupami osłaniającymi tego rodzaju są na przykład grupy: grupa tert-butylokarbonylowa, grupa 9-fluorenylornetylokarbonyIowa albo inna azotowa grupa osłaniająca znana według stanu techniki. Korzystne są takie pochodne 1-(3',4'-dihydroksy)-2-N-metyloaminoacetofenonu z osłoniętym azotem, które mają grupę osłaniającą stabilną w warunkach pierwszego etapu reakcji (czyli w warunkach asymetrycznego uwodornienia).
Szczególnie korzystnym związkiem wyjściowym jest 3',4'-dihydroksy)-2-N-benzylo-N-metyloaminoacetofenon 1. Związek wyjściowy 1 można stosować w postaci wolnej zasady lub jako sól, na przykład sól kwasu nieorganicznego.
Katalizatorem stosowanym według wynalazku jest [Rh(COD)Cl]2 i chiralny, dwudonorowy ligand fosfiny. Jako katalizator stosuje się korzystnie (2R,4R)-4-(dicykloheksylofosfino)-2-(difenylofosfinometylo)-N-metyloaminokarbonylopirolidynę (RR-MCCPM).
Wytwarzanie tego katalizatora jest znane według stanu techniki (opisy EP-A-0 251 164, EP-A-0 336 123). Według wynalazku katalizator może być także obecny w postaci związanej z polimerem, na przykład z ligandem chiralnym (2R,4R)-4-(dicykloheksylofosfino)-2-(difenylofosfinometylo)-N-metyloaminopirolidyną związanym z polimerem poprzez grupy fenylowe. Zastosowanie tego rodzaju ligandów związanych z polimerem nie wyklucza jednoczesnego zastosowania ligandów niezwiązanych z polimerem. Związane z polimerem katalizatory tego rodzaju są szczególnie korzystne, ponieważ umożliwiają łatwe oczyszczanie produktu.
Katalizator stosuje się albo w postaci wstępnie wytworzonego, nie zawierającego tlenu roztworu [Rh(COD)Cl]2 i ligandu, albo w postaci wytworzonego in situ z [Rh(COD)Cl]2 i ligandu w obecności 3',4'-dihydroksy)-2-N-benzylo-N-metyloaminoacetofenonu 1 bez tlenu, w atmosferze gazu ochronnego lub w atmosferze wodoru.
Stosunek molowy związku wyjściowego 1 do katalizatora w sposobie według wynalazku jest w zakresie od okoł o 500:1 do około 10 000:1, korzystnie od okoł o 500:1 do okoł o 3000:1, korzystniej od około 1000:1 do 2000:1, najkorzystniej około 1500:1.
Środowiskiem reakcji stosowanym w pierwszym etapie reakcji (podczas asymetrycznego uwodornienia za pomocą katalizatora rodowego) jest rozpuszczalnik protonowy, który przed zastosowaniem jest korzystnie odgazowany. Korzystny jest alkohol zawierający 1 do 3 atomów węgla, a mianowicie metanol, etanol, propanol lub izopropanol, korzystniej metanol lub etanol, najkorzystniej metanol. Rozpuszczalnik może ewentualnie zawierać wodę.
Temperatura reakcji w tym pierwszym etapie jest korzystnie w zakresie od około 40°C do około 70°C, korzystniej od około 45°C do około 55°C.
Ciśnienie wodoru wynosi od około 10 do około 100 x 105 Pa, korzystnie od około 10 do około 50 x 105 Pa, korzystniej od około 15 do około 25 x 105 Pa.
Pierwszy etap reakcji kończy się po upływie od około 2 h do około 8 h, korzystnie od około 4 h do około 6 h.
Następnie oddestylowuje się szybko rozpuszczalnik, ewentualnie rozcieńcza wodą i wprowadza węgiel aktywny. Po ponownym odsączeniu aktywnego węgla drzewnego rozcieńcza się mieszaninę reakcyjną wodą i korzystnie tym samym rozpuszczalnikiem, który zastosowano podczas asymetrycznego uwodornienia i wprowadza się zasadę w celu wytrącenia N-benzyloadrenaliny 2 (czyli L-1-(3',4'-dihydroksyfenylo)-2-N-benzylo-N-metyloaminoetan-1-olu) z dużymi wydajnościami optycznymi.
Odpowiednimi zasadami są słabe zasady organiczne lub nieorganiczne. W obu przypadkach szczególnie korzystne są zasady zawierające azot. Spośród zasad organicznych szczególnie korzystne są takie zasady azotowe jak pirydyna, piperydyna, trietyloamina, dietyloamina, etyloizopropyloamina, metyloamina lub ich pochodne, z zastrzeżeniem, że są one rozpuszczalne w użytym rozpuszczalPL 200 340 B1 niku. Spośród zasad nieorganicznych szczególnie korzystny jest amoniak. Szczególnie korzystny jest amoniak.
Otrzymaną, czystą enancjomerycznie N-benzyloadrenalinę uwodornia się w trzecim etapie. Korzystnie stosuje się katalizator palladowy, zwłaszcza pallad na węglu drzewnym. To uwodornienie odbywa się korzystnie w środowisku kwaśnym. pH roztworu nastawia się na wartość od około 4 do około 6, korzystniej od około 5 do około 5, przez wprowadzenie kwasu.
Rozpuszczalnikiem w tym etapie reakcji jest woda, alkohol zawierający 1 do 3 atomów węgla, a mianowicie metanol, etanol, propanol lub izopropanol, lub ich mieszanina. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest woda, mieszaniny wody z metanolem lub metanol. Szczególnie korzystna jest woda.
Do zakwaszenia roztworu można stosować nieorganiczne lub organiczne kwasy. Jako przykłady kwasów organicznych można wymienić kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas winowy, kwas jabłkowy, kwas bursztynowy i kwas cytrynowy. Jako przykłady kwasów nieorganicznych można wymienić kwas siarkowy, kwas solny i kwas fosforowy. Korzystny jest kwas siarkowy.
Temperatura reakcji w tym etapie reakcji jest w zakresie od około 40°C do około 80°C, korzystnie od około 50°C do około 70°C, najkorzystniej temperatura wynosi 60°C.
Ciśnienie wodoru wynosi od około 1 x 105 Pa do około 5 x 105 Pa, korzystnie od około 2 x 105 Pa do około 3 x 105 Pa.
Sposobem według niniejszego wynalazku można wytwarzać adrenalinę za pomocą wszystkich trzech etapów reakcji z całkowitą wydajnością 75% lub powyżej i o czystości optycznej 98% ee lub powyżej i o czystości chemicznej 98% lub powyżej.
Zaletą sposobu według wynalazku jest możliwość znacznego zmniejszenia ilości katalizatora w porównaniu do analogicznych sposobów wedł ug stanu techniki lub czas reakcji asymetrycznego uwodornienia można znacznie skrócić, z jednoczesnym wzrostem wydajności optycznej.
Ponadto, sposób według wynalazku umożliwia wykonanie oczyszczania optycznego na etapie produktu pośredniego, N-benzyloadrenaliny 2 i dzięki temu można z łatwością otrzymać adrenalinę o wysokiej czystoś ci optycznej.
Sposób według wynalazku przedstawiono w następującym przykładzie. Przykład ten służy tylko do przedstawienia wynalazku, ale go nie ogranicza.
P r z y k ł a d
Wytwarzanie roztworu katalizatora mg dichlorobis[(cyklookta-1,5-dieno)rodu(I)] i 8,2 mg RR-MCCPM [czyli 2R,4R)-4-(dicykloheksylofosfino)-2-(difenylofosfinometylo)-N-metyloaminokarbonylopirolidyny] wprowadzono do 10 ml odgazowanego metanolu w atmosferze gazu ochronnego i mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej.
Wytwarzanie adrenaliny
7,4 g chlorowodorku benzyloadrenaliny 1 rozpuszczono w około 60 ml odgazowanego metanolu, wprowadzono 0,07 ml trietyloaminy i 10 ml roztworu katalizatora [odpowiadającego 6 mg (RhCODCl)2 i 8,2 mg RR-MCCPM] i mieszaninę uwodorniono w temperaturze okoł o 50°C pod ciś nieniem wodoru około 20 x 105 Pa. Po zakończeniu reakcji oddestylowano znaczną część metanolu, wprowadzono około 30 ml wody i około 0,5 g aktywnego węgla drzewnego, całość mieszano w ciągu 30 minut i przesączono. Następnie wytrącono N-benzyloadrenalinę 2 za pomocą około 10 ml wody i około 15 ml metanolu i przez wprowadzenie około 4 ml wodnego roztworu amoniaku o stężeniu około 25% wagowych, następnie odsączono w temperaturze pokojowej. Wydajność 6 g = 90%.
Benzyloadrenalinę 2 rozpuszczono w około 10 ml wody, wprowadzono około 5 ml kwasu siarkowego o stężeniu 18% wagowych (pH około 5,5) i około 50 mg 10% palladu na węglu drzewnym i mieszaninę uwodorniono w temperaturze około 60°C pod ciśnieniem wodoru około 2 x 105 Pa. Następnie odparowano mieszaninę do około połowy objętości, wprowadzono około 20 ml metanolu i ochłodzono. Krystaliczny produkt (siarczan adrenaliny 3) odsączono i wysuszono. Łączną wydajność wszystkich trzech etapów wynosiła około 4,5 g (około 75%), czystość optyczna: > 98% ee (HPLC). Czystość chemiczna: > 98% (HPLC).
Claims (20)
1. Sposób wytwarzania adrenaliny lub soli addycyjnej adrenaliny, znamienny tym, że w pierwszym etapie poddaje się adrenalon z osłoniętym azotem jako związek wyjściowy asymetrycznemu
PL 200 340 B1 uwodornieniu za pomocą [Rh(COD)Cl]2 i chiralnego, dwudonorowego ligandu fosfiny jako układu katalitycznego, następnie w drugim etapie wytworzoną adrenalinę z osłoniętym azotem wytrąca się w środowisku zasadowym i w trzecim etapie w środowisku kwasowym rozszczepia się grupę osłaniającą azot.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w pierwszym etapie jako związek wyjściowy stosuje się N-benzyloadrenalon, który w pierwszym etapie reakcji poddaje się reakcji z wytworzeniem N-benzyloadrenaliny, którą wytrąca się w drugim etapie i poddaje się w trzecim etapie reakcji rozszczepienia grupy osłaniającej azot benzylowy przez uwodornienie w obecności katalizatora palladowego, korzystnie w obecności palladu na węglu drzewnym, w celu otrzymania adrenaliny lub jej addycyjnej soli z kwasem.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że ligandem fosfinowym jest (2R,4R)-4-(dicykloheksylofosfino)-2-(difenylofosfinometylo)-N-metyloaminokarbonylopirolidyna.
4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że ligandem fosfinowym jest (2R,4R)-4-(dicykloheksylofosfino)-2-(difenylofosfinometylo)-N-metyloaminokarbonylopirolidyna związana z polimerem.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że asymetryczne uwodornienie wykonuje się w zakresie temperatury od 40°C do 70°C, korzystnie od 45°C do 55°C.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że asymetryczne uwodornienie wykonuje się pod ciśnieniem od 10 x 105 Pa do 100 x 105 Pa, korzystnie od 10 x 105 do 50 x 105 Pa.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że asymetryczne uwodornienie wykonuje się pod ciśnieniem od 15 x 105 Pa do 25 x 105 Pa.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że asymetryczne uwodornienie wykonuje się w rozpuszczalniku protonowym.
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że asymetryczne uwodornienie wykonuje się w metanolu, etanolu, propanolu lub izopropanolu jako rozpuszczalniku.
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że asymetryczne uwodornienie wykonuje się w metanolu jako rozpuszczalniku.
11. Sposób według zastrz. 9 albo 10, znamienny tym, że rozpuszczalnik do asymetrycznego uwodornienia zawiera wodę.
12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek molowy związku wyjściowego do katalizatora rodowego w asymetrycznym uwodornieniu jest w zakresie od 500:1 do 10 000:1, korzystnie od 500:1 do 3000:1.
13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że stosunek molowy związku wyjściowego do katalizatora rodowego w asymetrycznym uwodornieniu jest w zakresie od 1000:1 do 2000:1.
14. Sposób według zastrz. 1 albo 12, albo 13, znamienny tym, że katalizator rodowy dla asymetrycznego uwodornienia stosuje się w postaci wcześniej przygotowanego roztworu.
15. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że katalizator rodowy dla asymetrycznego uwodornienia wytwarza się in situ.
16. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że czas reakcji asymetrycznego uwodornienia wynosi od 2 h do 8 h, korzystnie od 4 h do 6 h.
17. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w drugim etapie reakcji stosuje się zasadę azotową, korzystnie amoniak, jako zasadę do wytrącania adrenaliny z osłanianym azotem.
18. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w trzecim etapie reakcji do zakwaszania rozpuszczalnika stosuje się kwas siarkowy, kwas solny lub kwas fosforowy, korzystnie kwas siarkowy.
19. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wartość pH w trzecim etapie jest w zakresie od 5 do 6.
20. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że temperatura reakcji w trzecim etapie reakcji jest w zakresie od 40°C do 80°C, korzystnie od 50°C do 70°C, a zwłaszcza 60°C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19938709A DE19938709C1 (de) | 1999-08-14 | 1999-08-14 | Verfahren zur Herstellung von Adrenalin |
| PCT/EP2000/007573 WO2001012583A1 (de) | 1999-08-14 | 2000-08-04 | Verfahren zur herstellung von adrenalin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL353394A1 PL353394A1 (pl) | 2003-11-17 |
| PL200340B1 true PL200340B1 (pl) | 2008-12-31 |
Family
ID=7918496
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL353394A PL200340B1 (pl) | 1999-08-14 | 2000-08-04 | Sposób wytwarzania adrenaliny |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6218575B1 (pl) |
| EP (1) | EP1210318B1 (pl) |
| JP (1) | JP4594576B2 (pl) |
| KR (1) | KR100666841B1 (pl) |
| CN (1) | CN1179939C (pl) |
| AR (1) | AR025105A1 (pl) |
| AT (1) | ATE253549T1 (pl) |
| AU (1) | AU766721B2 (pl) |
| BR (1) | BR0013146B1 (pl) |
| CA (1) | CA2381246C (pl) |
| CO (1) | CO5190670A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ300938B6 (pl) |
| DE (2) | DE19938709C1 (pl) |
| DK (1) | DK1210318T3 (pl) |
| EA (1) | EA004052B1 (pl) |
| ES (1) | ES2209975T3 (pl) |
| HK (1) | HK1048627B (pl) |
| HU (1) | HU224529B1 (pl) |
| IL (2) | IL147703A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02001140A (pl) |
| NZ (1) | NZ517369A (pl) |
| PE (1) | PE20010492A1 (pl) |
| PL (1) | PL200340B1 (pl) |
| PT (1) | PT1210318E (pl) |
| TR (1) | TR200200403T2 (pl) |
| TW (1) | TWI256948B (pl) |
| UY (1) | UY26283A1 (pl) |
| WO (1) | WO2001012583A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200201220B (pl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1579627A (zh) * | 2003-08-05 | 2005-02-16 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种手性配体金属络合物催化体系及制法和应用 |
| US20050197503A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the preparation of N-alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamines |
| DE102004033313A1 (de) * | 2004-07-08 | 2006-01-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von Enantiomeren 3-hydroxy-3-phenyl-propylaminen |
| JP4834333B2 (ja) * | 2005-06-27 | 2011-12-14 | アルプス薬品工業株式会社 | 光学活性ベンジルアミン誘導体の製造方法 |
| WO2007145203A1 (ja) * | 2006-06-13 | 2007-12-21 | Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. | 光学活性２－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エタノール |
| WO2009004593A2 (en) * | 2007-07-03 | 2009-01-08 | Wockhardt Research Centre | Processes for the preparation of epinephrine |
| US8436181B2 (en) | 2007-09-06 | 2013-05-07 | Nippon Soda Co., Ltd. | Production process of optically active 3-quinuclidinol derivative |
| CN101983186B (zh) * | 2008-04-07 | 2013-12-11 | 日本曹达株式会社 | 钌化合物和光学活性氨基醇化合物的制造方法 |
| CN101906457B (zh) * | 2010-08-05 | 2013-03-20 | 福州大学 | 一种生物不对称转化制备r－肾上腺素的方法 |
| CN106397229B (zh) * | 2016-08-30 | 2018-06-29 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 一种制备（r）-4-（2-（苄基（甲基）氨基）-羟乙基）苯-1,2-二醇的方法 |
| IT201800004492A1 (it) * | 2018-04-13 | 2019-10-13 | Procedimento per la sintesi di beta-amminoalcoli otticamente attivi | |
| EP3725765A1 (en) * | 2019-04-18 | 2020-10-21 | Edmond Pharma S.R.L. | A process for the preparation of enantiomerically pure norepinephrine |
| CN117003651B (zh) * | 2023-09-28 | 2024-01-02 | 广东嘉博制药有限公司 | 一种l-肾上腺素的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE524717C (de) * | 1927-10-30 | 1931-05-11 | I G Farbenindustrie Akt Ges | Verfahren zur Darstellung von Aminoalkoholen der aromatischen Reihe |
| EP0251164B1 (en) * | 1986-06-25 | 1992-12-16 | Kazuo Achiwa | New chiral phosphinopyrrolidine compounds and their use for asymetric synthesis of optically active compounds |
| JP2617329B2 (ja) * | 1988-02-24 | 1997-06-04 | 富士薬品工業株式会社 | 光学活性なアミノアルコールの製造法 |
| JP2816555B2 (ja) * | 1988-03-07 | 1998-10-27 | 富士薬品工業株式会社 | 新規なホスフイノピロリジン化合物およびそれを用いる不斉合成法 |
| DE19902229C2 (de) * | 1999-01-21 | 2000-11-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von L-Phenylephrinhydrochlorid |
-
1999
- 1999-08-14 DE DE19938709A patent/DE19938709C1/de not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-07-26 US US09/625,881 patent/US6218575B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-04 BR BRPI0013146-6A patent/BR0013146B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-08-04 WO PCT/EP2000/007573 patent/WO2001012583A1/de active IP Right Grant
- 2000-08-04 HU HU0203201A patent/HU224529B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-08-04 AU AU72722/00A patent/AU766721B2/en not_active Ceased
- 2000-08-04 JP JP2001516884A patent/JP4594576B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-04 IL IL14770300A patent/IL147703A0/xx active IP Right Grant
- 2000-08-04 DE DE50004356T patent/DE50004356D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-04 AT AT00960392T patent/ATE253549T1/de active
- 2000-08-04 EP EP00960392A patent/EP1210318B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-04 CZ CZ20020514A patent/CZ300938B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-04 TR TR2002/00403T patent/TR200200403T2/xx unknown
- 2000-08-04 EA EA200200205A patent/EA004052B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-04 KR KR1020027001801A patent/KR100666841B1/ko active IP Right Grant
- 2000-08-04 CA CA002381246A patent/CA2381246C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-04 PL PL353394A patent/PL200340B1/pl unknown
- 2000-08-04 PT PT00960392T patent/PT1210318E/pt unknown
- 2000-08-04 DK DK00960392T patent/DK1210318T3/da active
- 2000-08-04 MX MXPA02001140A patent/MXPA02001140A/es active IP Right Grant
- 2000-08-04 CN CNB008115753A patent/CN1179939C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-04 NZ NZ517369A patent/NZ517369A/en unknown
- 2000-08-04 ES ES00960392T patent/ES2209975T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-08 UY UY26283A patent/UY26283A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-11 CO CO00060337A patent/CO5190670A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-11 TW TW089116158A patent/TWI256948B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 PE PE2000000817A patent/PE20010492A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-11 AR ARP000104153A patent/AR025105A1/es active Pending
-
2002
- 2002-01-17 IL IL147703A patent/IL147703A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-13 ZA ZA200201220A patent/ZA200201220B/en unknown
-
2003
- 2003-02-06 HK HK03100838.3A patent/HK1048627B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100418964C (zh) | (s,s)-顺式-2-二苯甲基-3-苄基氨基奎宁环的制备方法 | |
| PL200340B1 (pl) | Sposób wytwarzania adrenaliny | |
| EP2029541B1 (en) | Process for preparation of enantiomerically enriched cyclic beta-aryl or heteroaryl carboxylic acids | |
| EP3956292B1 (en) | A process for the preparation of enantiomerically pure norepinephrine | |
| AU760405B2 (en) | Method for producing L-phenylephrine hydrochloride | |
| KR100704590B1 (ko) | (+)-시스-세르트랄린의 신규한 제조 방법 | |
| WO2003072559A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-amidinophenylalanin-derivaten | |
| CN107827802B (zh) | 一种d-脯氨酸的合成方法 | |
| JPH09124595A (ja) | 光学分割剤およびそれを用いた光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造法 | |
| US6118025A (en) | Method for preparing optically active α-substituted benzyl alcohols | |
| JP4314602B2 (ja) | 光学活性３−ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法 | |
| CN115521317A (zh) | 一种制备纳呋拉啡中间体的方法 | |
| JP3284605B2 (ja) | 光学活性１−（１−ナフチル）エチルアミンの製造法 | |
| EP0784608A1 (en) | The manufacture of levobupivacaine and analogues thereof from l-lysine | |
| JPS632959A (ja) | ラセミ型ベンジルアルコ−ル誘導体の製法 | |
| KR980009228A (ko) | 에페드린계 화합물의 입체선택적 제조 방법 |