KR980009228A - 에페드린계 화합물의 입체선택적 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명에 의하면, 에페드린계 화합물 및 그들의 방향족, 헤테로 방향족 및 지방족 유도체의 효율적인 합성 방법이 제공된다. 또한, 본 발명에 의하면, 특히 심장 계통에 암페타민(amphetamine)과 유사한 역할을 하는 것으로 알려져 있는 카티논 화합물 및 그의 방향족 및 헤테로 방향족 유도체들의 효율적인 합성 방법이 제공된다. 본 발명의 방법은 아지리딘 고리의 특성 때문에 카르보닐기의 알과 위치에 있는 양성자가 엔올화할 수 없어 키랄성이 그대로 유지되는, 아지리딘-2-카르복시 알데히드를 경유하는 합성 경로를 특징으로 한다.

Description

에페드린계 화합물의 입체선택적 제조 방법

본 발명은 에페드린계 화합물 및 그들의 유도체들의 효율적인 합성 방법에 관한 것이며, 더욱 구체적으로는 에페드린, 노르에페드린, 슈도에페드린, 노르슈도에페드린과 그들의 방향족, 헤테로 방향족 및 지방족 유도체의 입체 선택적 합성 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 카티논 화합물(cathinone)과 그의 방향족, 헤테로 방향족 및 지방족 유도체들의 효율적인 합성 방법에 관한 것이다.

에페드린, 노르에페드린, 슈도에페드린, 노르슈도에페드린은 모두 자연계에서 추출되는 화합물로서 슈도에페드린은 현재 시판되는 대부분의 감기약의 주성분 중의 하나이며, 에페드린과 노르에페드린도 생체내에서 중요한 역할을 하는 화합물로 알려져 있다. 한편, 카타논은 아프리카 또는 중동 지방에서 자라는 식물에서 추출되는 천연물로 마약성이 있는 알칼로이드로서, 이 화합물은 특히 심장계통에 암페타민(amphetamine)과 유사한 역할을 하는 것으로 알려져 있어서 많은 주목을 받고 있는 화합물이다.

이러한 화합물들의 의약품으로의 응용성 때문에 상기 화합물과 그들의 유도체의 합성에 대한 연구가 많이 진행되어 왔으나, 대부분의 경우 화합물에 존재하는 광학활성을 자연계에서 존재하는 아미노산으로 부터 유도하는 방법이었다. 그러나 아미노산을 이용하게 되면 반응이 진행되는 과정에서 화합물에 존재하는 입체 화학을 완벽하게 조절하는 데 많은 어려움이 있으며, 반응 과정이 상당히 복잡해지는 단점이 있다. [Leete, E., Chem. Ind(London) 1958, 1088~1089; Yamasaki, K., Snakawa, U., and Shibata, S., Tetrahedron Lett. 1969, 4099-4152; Yamasaki, K., Tamaki, T., Uzawa, S., Sankawa, U., and Shibata, S., Phytochemistry 1973, 12, 2877-2882; Grue-Sorensen, G., Spenser, I.D. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 3714-3715; and Grue-Sorensen, G., Spenser, I.D. Can. J. Chem. 1989, 67, 998-1009 참조].

따라서, 본 발명자들은 상기 문제점들을 극복하기 위하여 입수가 용이한 출발 화합물을 사용하고, 또한 화합물을 취급하거나 반응을 진행시키는데 어려움이 없이 에페드린계 화합물을 얻을 수 있는 새로운 합성 방법에 대한 연구를 계속한 결과, 에페드린계 및 카티논계 화합물들을 높은 수율로 간편하게 합성할 수 있는 새로운 합성 방법을 개발하기에 이르렀다.

본 연구의 결과는 질소가 알킬리에 의하여 적절히 치환되어 있고, 또한 2번 탄소가 적절한 작용기에 의해 치환되어 있는 아지리딘 고리의 3번 탄소와 질소 사이의 결합을 수소화 촉매 존재하에서 수소화 반응을 통하여 선택적으로 환원할 수 있다는 사실의 발견에 터잡은 것이며[Lim, Y., Lee, W.K. Tetrahedron Lett, 1995, 36, 8431 참조], 이와 같은 반응은 지금까지 보고된 바 없었다.

따라서, 본 발명의 목적은 입수가 용이한 화합물을 출발 물질로서 사용하고 반응시 화합물의 취급이 용이하며 또한 순조롭게 진행되는 것이 특징인 에페드린계 화합물, 카티논계 화합물 및 그 유동체의 새로운 합성 방법을 제공하는 것이다.

본 발명에 따라 제조될 수 있는 에페드린계 화합물 및 그들의 방향족, 헤테로 방향족 및 지방족 유도체는 하기 화학식 (I)로, 카티논 화합물과 그의 방향족, 헤테로 방향족 및 지방족 유도체는 하기 화학식 (Ⅱ)로 나타낼 수 있다.

<화학식 I＞

<화학식 Ⅱ＞

상기 식에서, R¹은 수소, 메틸 또는 Boc이고, R²및 R³은 각각 알킬, 비치환되거나, 또는 알킬, 알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐, 또는 비치환 또는 치환된 페닐 이외의 방향족 또는 헤테로 방향족환이다.

상기 화학식(Ⅰ) 및 (Ⅱ) 중의 치환체 중에서 R²및 R³의 바람직한 정의는 다음과 같다.

R2 및 R3은 각각 알킬, 비치환된 페닐, 또는 알킬로 치환된 페닐, 예를 들면 2-메틸페닐, 알콕시로 치환된 페닐, 예를 들면 2-메톡시페닐 또는 3-메톡시페닐, 할로겐으로 치환된 페닐, 예를 들면 4-클로로페닐 또는 4-플루오로페닐, 또는 화학식 Ⅱ된 페닐 이외의 방향족환, 예를 들면 1-나프틸, 2-나프틸 또는 2-티아졸릴, 또는 헤테로 방향족환이다.

본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 2개의 키랄 탄소 원자를 포함한다. 따라서 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물에는 이들의 모든 입체 이성질체, 즉 (1R, 2S), (1S, 2R), (1S, 2S) 및 (1R, 2R)형 모두가 포함된다. 본 발명에 따른 화학식(Ⅱ)의 화합물은 하나의 키랄 탄소 원자를 포함하며, 따라서 2R형 및 2S형 모두가 포함된다.

상기의 본 발명의 목적은, a) 하기 화학식(1)의 α-메틸벤질아민과 하기 화학식(2)의 2,3-디브로모프로판산에틸을 반응시켜 하기 화학식(3)의 아지리딘-2-카르복실산 에틸을 생성하고, 이 생성물을 분할하여 목적하는 이성질체를 얻는 단계; b) 상기 단계 a)에서 얻은 키랄성 아지리딘-2-카르복실산 에틸을 수소화 환원시켜 하기 화학식(5)의 아지리딘 알코올을 얻는 단계; c) 상기 단계 b)에서 얻은 알코올을 산화시켜 하기 화학식(7)의 아지리딘-2-카르복시 알데히드를 얻는 단계; d) 상기 단계 c)에서 얻은 아지리딘-2-카르복시 알데히드에 화학식 R²-M의 유기 금속 화합물(여기서, R²는 아래에서 정의하는 바와 같음)을 반응시켜 하기 화학식(8)의 상응하는 아지리디노 2급 알코올을 얻는 단계; e) 상기 단계 d)에서 얻은 2급 알코올을 용매 중에서 수소화 반응시켜 하기 화학식(9)의 아미노 알코올을 얻는 단계; f) 상기 단계 e)에서 얻는 아미노 알코올 (9)를 디-t-부틸 디카르보네이트의 존재하에 수소화 반응시켜 화학식(10)의 N-t-부톡시카르보닐[N-Boc] 유도체를 합성하는 단계; 및 g) 상기 단계 f)에서 얻은 N-t-부톡시카르보닐 유도체를 금속 수소화물로 환원시켜 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 얻고, 필요에 따라 메틸화시키는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 의하여 달성될 수 있다.

<화학식 I＞

<화학식 1＞

<화학식 2＞

<화학식 3＞

<화학식 5＞

<화학식 7＞

<화학식 8＞

<화학식 9＞

<화학식 10＞

상기 식에서, R¹은 수소, 메틸 또는 Boc이고, R²알킬, 비치환되거나 또는 알킬, 알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐, 또는 비치환 또는 치환된 페닐 이외의 방향족 또는 헤테로 방향족환이다.

또한, 본 발명의 목적은 상기 에페드린계 화합물의 제조 단계 f)에서 얻은 N-t-부톡시카르보닐 유도체(10)을 산화시켜 화학식 (12)의 상응하는 케톤을 얻고, 이 케톤을 염산으로 처리하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식(Ⅱ)의 카티논 유도체의 제조 방법에 의해서도 달성될 수 있다.

<화학식 11＞

<화학식 12＞

상기 식에서, R³은 알킬, 비치환되거나 또는 알킬, 알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐, 또는 비치환 또는 치환된 페닐 이외의 방향족 또는 헤테로 방향족환이다.

본 발명의 방법은 다음 반응식 (la) 및 (lb)로 나타낼 수 있다.

<반응식 la＞

<반응식 lb＞

입수가 용이한 키랄성 아민인 화학식(1)의 α-메틸벤질아민을 화학식(2)의 2,3-디브로모프로판산 에틸과 반응시켜 화학식 (3)의 키랄성 아지리딘-2-카르복실산 에틸의 2가지 이성질체를 거의 정량적인 수율로 얻을 수 있다. 반응은 바람직하게는 아세트산 니트릴과 같은 유기 용매 중 탄산 칼륨과 같은 염기 존재하에 수행할 수 있으며, 얻어진 생성물을 실리카겔 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법으로 분리하여 목적하는 바에 따라 각각의 이성질체를 매우 높은 수율로 얻을 수 있다.

이와 같이 제조된 각각의 키랄성 아지리딘-2-카르복실산 에틸을 유기 용매 중에서 수소화 촉매 하에 수소화 반응시키면 위치 선택적으로 아지리딘 고리의 2번 탄소와 질소간의 결합이 환원되어 화학식(4)의 β-아미노 에스테르를 얻을 수 있다. 이러한 수소화 반응은 아세트산과 같은 유기 용매 중에서 본 분야 수소화 촉매로 알려진 촉매, 예를들어, 팔라듐 촉매 존재하에 수행할 수 있다. 또한, 이와 같이하여 얻은 각각의 아지리딘-2-카르복실산 에틸의 에스테르기를 환원하여 화학식 (5)의 아지리디노 알코올을 정량적으로 얻을 수 있다. 에스테르의 알코올로의 환원 반응은 에테르와 같은 유기 용매 중에서 리듐 알루미늄 수소화물과 같은 통상의 유기 금속 수소화물을 사용하여 수행한다. 위에서 얻은 알코올을 에탄올 용매 중에서 팔라듐 촉매 존재하에 수소화 반응시키면, 아지리딘 고리의 3번 탄소와 질소사이의 결합만이 선택적으로 환원되어 화학식(6)의 아미노 알코올을 얻을 수 있다.

화학식 (5)의 알코올을 산화하면 상응하는 알데히드(7)을 높을 수율로 얻을 수 있다. 화학식 (5)의 알코올의 알데히드로의 산화 반응은 유기 용매 중 통상의 산화제의 존재하에 수행할 수 있다. 이와 같은 키랄성 아지리딘-2-카르복시 알데히드는 일반적인 아미노 알데히드와는 다른 독특한 특성을 갖고 있다. 일반적인 아미노 알데히드는 카르보닐기의 알파(α) 위치에 산성이 있는 양성자를 갖고 있는 까닭에 쉽게 키랄성을 잃을 수 있는 위험성이 있으므로, 그러한 화합물을 다루는 데에는 많은 주의가 필요하다. 그러나, 본 발명에서 합성된 키랄성 아지리딘-2-카르복시 알데히드는 아지리딘 고리의 특성 때문에 카르보닐기의 알파 위치에 있는 양성자가 엔올화할 수 없으므로 키랄성이 그대로 유지될 수 있다.

합성된 화학식 (7)의 키랄성 아지리딘-2-카르복시 알데히드에 화학식 R²M의 유기 금속 화합물을 반응시켜 유기 금속 화합물의 키랄성 알데히드에의 입체 선택적인 부가 반응에 의하여 생성물인 화학식 (8)의 아지리디노 2급 알코올이 높은 수율로 생성된다. 이 때 화학식 (8)의 화합물 중 목적하는 R²기에 따라 적절한 유기 금속화합물을 반응시킬 수 있으며, R²가 알킬인 화합물을 얻고자 할 때, 예를 들어 알킬리튬, 알킬 마그네슘, 또는 알킬 알루미늄과 같은 유기 금속 화합물과 반응시킬 수 있다. 만일, 키랄성 아지리딘-2-카르복시 알데히드(7)의 2번 탄소의 입체 배열이 S이면, 유기 금속 화합물의 부가 반응에서 주로 생성된 새로운 2급 알코올의 입체배열도 S이고, 키랄성 아지리딘-2-카르복시 알데히드(7)의 2번 탄소의 입체 배열이 R이면, 유기 금속 화합물의 부가 반응에서 주로 생성된 새로운 2급 알코올의 입체 배열도 R이 된다. 이러한 반응은, 예를들어 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매중, 상기한 바와 같이 R²가 알킬일 경우, 알킬화 금속을, 또는 R2가 페닐일 경우 페닐 리튬과 같은 화합물을 사용하여 수행할 수 있다.

위와 같이, 유기 금속 화합물의 키랄성 아지리디노 알데히드(7)에의 부가 반응을 통하여 2개의 연속하는 키랄성 탄소의 입체 배열이 R, R 또는 S, S인 아지리디노 2급 알코올을 주생성물로 높은 수율로 합성할 수 있다. 유기 금속 화합물이 페닐 리튬인 경우, 절대 입체 배열이 R, R 또는 S, S인 슈도에페드린 전구 물질을 합성할 수 있다.

위에서 설명한 바와 같이, 키랄성 아지리딘-2-알코올을 유기 용매 중에서 팔라듐 촉매하에서 수소화 반응시키면 아지리딘 고리의 3번 탄소와 질소 사이의 결합이 선택적으로 환원된 화학식 (9)의 아미노 알코올을 높을 수율로 얻을 수 있다.

이와 같이 얻어진 아미노 알코올로부터 질소에 결합된 α-메틸벤질기를 1 당량의 디-t-부틸 디카르보네이트[(Boc)₂O] 존재하에 수소화 반응을 통하여 아미노 알코올의 N-t-부톡시카르보닐[N-Boc] 유도체(10)을 합성할 수 있다. 또한, 통상의 N-메틸화 반응을 이용하면 상응하는 부분이 N-메틸로 환원된 화학식 (I)의 화합물을 얻을 수 있다. 따라서, 예를 들어, N-메틸로 되고 유기 금속 화합물에 의하여 부가된 부분이 페닐인 경우, 절대 입체 배열이 R, R 또는 S, S인 슈도에페드린의 합성이 완료되게 된다.

한편, 키랄성인 화학식 (7)의 아지리딘-2-카르복시 알데히드에 유기 금속 화합물을 부가하여 생성되는 화학식 (8)의 2급 알코올을 산화하면 화학식 (11)의 키랄성 아지리디노 케톤을 높은 수율로 얻을 수 있다. 이와 같이 하여 얻은 키랄성 아지리디노 케톤을 금속 수소화물로 환원하면, 높은 입체 선택성을 갖는 아지리디노 알코올이 높은 수율로 얻을 수 있음이 본 발명에 따라 확인되었다. 특히, 이러한 환원반응에서 사용되는 금속 수소화물의 선택에 따라서 생성되는 알코올의 입체 선택성이 결정된다는 사실을 알게 되었다. 예를 들어, 아지리딘 고리의 2번 탄소의 입체배열이 R이고 유기 금속화물이 부가되어 생성되는 2급 알코올의 입체 배열이 R인 화합물의 2급 알코올(8)을 화학식 (11)의 케톤으로 산화시킨 후, 금속 수소화물로 케톤을 환원하면 입체 배열이 2 배열로 반전된 2급 알코올이 주생성물로 얻어진다. 따라서, 생성된 새로운 2급 알코올을 촉매 수소화 반응시키면, 입체 배열이 S, R인 새로운 유도체가 합성되는데, 예를 들어 유기 금속화물에 의하여 부가된 부분이 페닐일 경우, 이 화합물은 쉽게 에페드린 (1R, 2S) 또는 노르에페드린 (1S, 2R)로 전환될 수 있다.

그러므로, 위의 화학을 이용하면 알킬 또는 아릴기가 부가되어 생성되는 2급 알코올의 입체화학을 원하는 대로 조절하여 2번 탄소의 입체 배열이 R인 키랄성 아지리딘-2-카르복시 알데히드로부터 2급 알코올의 입체 배열이 R인 화합물과 S인 화합물을 높은 수율로 합성할 수 있다. 또한, 이러한 아지리디노 2급 알코올로부터 아지리딘 고리의 촉매 수소화 반응을 통하여 아미노 알코올의 알코올기와 아미노기의 절대 입체 배열이 R, R인 화합물 및 S, R인 화합물을 입체 선택적으로 합성할 수 있다. 같은 방법으로, 2번 탄소의 입체 배열이 S인 키랄성 아지리딘-2-카르복시 알데히드로부터 알킬 또는 아릴기가 부가되어 주로 생성되는 2급 알코올을 얻고, 이 알코올을 산화한 후 다시 환원하여 얻은 2급 알코올의 입체 화학은 각각 S와 R이 되므로, 이러한 아지리디노 2급 알코올을 촉매 수소화 반응시키게 되면, 아미노 알코올의 알코올기와 아미노기의 절대 입체 배열이 S, S)인 화합물과 R, S)인 화합물을 입체 선택적으로 합성할 수 있다.

또한, 본 발명자들은 본 발명의 반응 과정에서 생성된 중간체 화합물인 아지리딘-2-카르복시알데히드(7)을 출발 물질로서 이용하여 에페드린계 화합물 이외에도, 화학식(Ⅱ)의 카티논 화합물 및 그의 방향족 유도체 및 헤테로 방향족 유도체들을 효율적으로 합성할 수 있다는 것을 발견하였다.

위에서 언급한 바와 같이, 화학식 (7)의 아지리딘-2-카르복시 알데히드에 유기 금속 화합물을 반응시켜면 유기 금속 화합물의 상응하는 R²기로 치환된 2급 아지리디노 알코올(8)을 높은 수율로 얻을 수 있다. 이어서, 촉매 수소화 반응를 통하여 아지리딘 고리를 환원시키고, 1당량의 디-t-부틸 디카르보네이트[(Boc)₂O] 존재하에 수소화 반응을 통하여 질소에 있는 벤질기를 떼어내 N-t-부톡시카르보닐 유도체을 높은 수율로 합성할 수 있다. 이어서, N-t-부톡시카르보닐 2급 알코올을 산화하여 상응하는 케톤을 합성하고 질소에 결합된 t-부톡시카르보닐기를 염산 처리하여 분리하면 천연물인 카티논의 염산염을 높은 수율을 얻을 수 있다. 이 반응에서 출발물질인 아지리딘-2-카르복시 알데히드(7)의 2번 탄소의 입체 배열이 R 또는 S인가에 따라서 합성되는 카티논의 2번 탄소에서의 입체 배열이 결정된다.

[실시예]

이하, 실시예에 의해 본 발명의 최선의 실시 상태를 상세히 설명하겠다. 그러나, 본 말명이 이들 실시예에만 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

N-Boc 노르슈도에페드린(R¹=Boc, R²=페닐, 1R, 2R)

단계 a : 아지리딘-2-카르복실산 에틸의 제조

α-메틸벤질아민 1.30g(10.8mmol)을 30mL의 아세트산 니트릴에 용해시키고, 이 용액의 온도를 0℃로 만든 후, 여기에 2,3-디브로모프로판산 에틸 2.80g(10.8mmol)과 탄산 칼륨 6.00g(43.2mmol)을 교반하면서 가하였다. 이 용액을 2시간 동안 교반하여 반응을 완결시켰다. 반응 중에 생성된 고상물을 여과한 후 용매를 제거하여 2가지 이성질 형태의 아지리딘-2-카르복실산 에틸을 거의 정량적인 수율(90%)로 얻고, 이 화합물들을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 분리하여 2R 이성질체 1.12g을 얻었다(수율: 47%).

단계 b : 아지리딘-2-카르복시 알데히드(2R)의 제조

상기 단계 a)에서 합성한 2R 아지리딘-2-카르복실산 에틸 100mg(0.45mmol)을 에테르에 용해시키고, 에테르와 리튬 알루미늄 수소화물(LAH) 100mg(0.54mmol)의 혼합물에 0℃에서 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 포화된 황산수소칼륨 용액을 가하여 남아 있는 수소화물을 제거하고, 아세트산 에틸과 물을 가하였다. 유기층을 분리한 후, 수용액층을 아세트산 에틸로 추출하고, 추출된 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 제거하여 환원 생성물을 97%의 수율로 얻었다.

디클로로메탄 3.4mL에 용해된 염화 옥살산 0.13mL(1.50mmol)에 -78℃에서 디클로로메탄 3.0mL에 용해된 디메틸술폭시드(DMSO) 0.21mL(2.98mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 30분 동안 교반시킨 후, 디클로로메탄 1.4mL에 용해된 N-알파메틸벤질아지리딘-2S-메탄올 240mg(1.36mmol)을 첨가하고, 15분 동안 교반시켰다.

상기 반응 용액에 트리에틸아민 0.95mL(6.80mmol)를 가한다. 반응 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반한 후 실온으로 가온하였다. 반응물에 5.0mL의 물을 가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출 용액을 물로 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용매를 제거하여 얻은 생성물을 실리카겔에서 크로마토그래피하여 91%의 수율로 알데히드를 얻었다.

단계 C : 아지리디노 알코올의 제조

상기 단계 b)에서 얻은 2R 아지리딘-2-카르복시 알데히드 700mg(4.0mmol)을 Et₂O 20ml에 녹이고, 0℃에서 2.96M PhMgBr 2.03ml(6.00mmol)을 반응시켜 아지리디노 2급 알코올 971mg(770mg+201mg)을 얻었다(수율 96%).

얻은 2급 알코올 253mg을 아세트산 에틸 용매 5.0mL에서 팔라듐 촉매 25mg의 존재하에 수소 분위기하에 4시간 동안 수소화 반응시키면 환원된 아미노 알코올 217mg이 얻어진다(수율: 85%).

단계 d : N-Boc-노르슈도에페드린의 제조

상기 단계 c)에서 얻은 아미노 알코올 213mg을 디-t-부틸 디카르보네이트[(Boc)₂O] 188mg의 존재하에 수소화 반응시켜 표제 화합물인, 절대 입체 배열이 R, R인 N-Boc-노르슈도에페드린 192mg(93%)을 얻었다.

[실시예 2]

상기 실시예 1의 단계 a), b) 및 c)를 수행하고, 단계 d)에서 아미노 알코올의 N-t-부톡시카르보닐 유도체 141mg을 스원 산화 방법(Swern Oxidation; Mancuso, A.J.; Hwang, S.L.; Swern, D. J. Org. Chem. 1978, 43, 2480)에 의해 산화하여 상응하는 케톤 133mg을 95%의 수율로 얻고, 이를 아세트산 에틸에 녹아 있는 3N 무수 HCl로 처리하여 커티논 염산염 95mg(95%)을 얻었다. 따라서, 알데히드로부터 출발하면 수율 70%로 카티논 염산염을 얻을 수 있다.

본 발명에 의하여 제공되는 에페드린계 화합물 및 그들의 방향족, 헤테로 방향족 및 지방족 유도체의 효율적인 합성 방법은, 입수가 용이한 화합물을 출발 물질로서 사용하고 반응시 화합물의 취급이 용이하며 또한 순조롭게 진행되는 방법으로서 생체내에서 중요한 역할을 하는 상기 화합물을 높은 수율로 간편하게 얻을 수 있게 한다. 또한, 본 발명에 효율적으로 합성되는 카티논 화합물 및 그의 방향족, 헤테로 방향족 유도체들은 심장 계통에 암페타민과 유사한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.

Claims (3)

1. a) 하기 화학식 (1)의 α-메틸벤질아민과 하기 화학식 (2)의 2,3-디브로모프로판산에틸을 반응시켜 하기 화학식 (3)의 아지리딘-2-카르복실산 에틸을 생성하고, 생성물을 분할하여 목적하는 이성질체를 얻는 단계; b) 상기 단계 a)에서 얻은 키랄성 아지리딘-2-카르복실산 에틸을 수소화 환원시켜 하기 화학식(5)의 아지리딘 알코올을 얻는 단계; c) 상기 단계 b)에서 얻은 알코올을 산화시켜 하기 화학식(7)의 아지리딘-2-카르복시 알데히드를 얻는 단계; d) 상기 단계 c)에서 얻은 아지리딘-2-카르복시 알데히드에 화학식 R²-M의 유기 금속 화합물(여기서, R2는 아래에서 정의하는 바와 같음)을 반응시켜 하기 화학식(8)의 상응하는 아지리디노 2급 알코올을 얻는 단계; e) 상기 단계 d)에서 얻는 2급 알코올을 용매 중에서 수소화 반응시켜 하기 화학식 (9)의 아미노 알코올을 얻는 단계; 및 f) 상기 단계 e)에서 얻는 아미노 알코올 (9)를 디-t-부틸 디카르보네이트의 존재하에 수소화 반응시켜 화학식 (10)의 N-t-부톡시카르보닐[N-Boc] 유도체를 합성하는 단계; 및 g) 상기 단계 f)에서 얻은 N-t-부톡시카르보닐 유도체를 금속 수소화물로 환원시켜 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 얻고, 필요에 따라 메틸화시키는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.

   <화학식 I＞

   <화학식 1＞

   <화학식 2＞

   <화학식 3＞

   <화학식 5＞

   <화학식 7＞

   <화학식 8＞

   <화학식 9＞

   <화학식 10＞

   상기 식에서, R¹은 수소, 메틸 또는 Boc이고, R²알킬, 비치환되거나 또는 알킬, 알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐, 또는 비치환 또는 치환된 페닐 이외의 방향족 또는 헤테로 방향족환이다.
2. 제1항의 단계 f)로부터 얻은 N-t-부톡시카르보닐 유도체(10)을 산화시켜 화학식 (12)의 상응하는 케톤을 얻고, 이 케톤을 염산으로 처리하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 하기 화학식(Ⅱ)의 카티논 유도체의 제조 방법.

   <화학식 Ⅱ＞

   <화학식 12＞

   상기 식에서, R³알킬, 비치환되거나 또는 알킬, 알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐, 또는 비치환되거나 또는 치환된 페닐 이외의 방향족 또는 헤테로 방향족환이다.
3. 제1항 또는 2항 기재의 방법을 수행하는데 유용한 중간체인 하기 화학식 (7)의 아지리딘-2-카르복시 알데히드.

   <화학식 7＞

   ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.