KR100666841B1 - 아드레날린의 제조방법 - Google Patents

아드레날린의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 촉매인 [Rh(COD)Cl]2 및 키랄성, 두자리 포스핀 리간드, 예를 들어, (2R,4R)-4-(디사이클로헥실포스피노)-2-(디페닐포스피노-메틸)-N-메틸-아미노카보닐-피롤리딘을 촉매 시스템으로서 사용하여, 중요 반응 단계로서의 비대칭 수소화 반응 및 특정 순서의 연속적 단계로 아드레날린 또는 이의 부가 염을 산업적 규모로 제조하기 위한 개선된 방법에 관한 것이다.
아드레날린, 비대칭 수소화, [Rh(COD)Cl]2, (2R,4R)-4-(디사이클로헥실포스피노)-2-(디페닐포스피노-메틸)-N-메틸-아미노카보닐-피롤리딘

Description

아드레날린의 제조방법{Method for the production of adrenaline}
본 발명은, 촉매인 [Rh(COD)Cl]2 및 키랄성, 두자리(bidentate) 포스핀 리간드, 예를 들어, (2R,4R)-4-(디사이클로헥실포스피노)-2-(디페닐포스피노-메틸)-N-메틸-아미노카보닐-피롤리딘을 촉매 시스템으로서 사용하여, 중요 단계로서의 비대칭 수소화 및 특정 순서의 연속적 단계로 아드레날린 또는 이의 부가 염을 산업적 규모로 제조하기 위한 개선된 방법에 관한 것이다.
아드레날린은 카테콜아민에 속하는 호르몬이며 신경전달물질이다. 인체에서, 이는 티로신으로부터 형성되어 이후에는 디하이드록시페닐알라닌, 도파민 및 노르아드레날린을 거쳐서 반응되어 최종적으로 아드레날린을 생성한다. 교감신경제인 아드레날린은 교감신경계의 아드레날린성 수용체를 자극하여 맥박, 심박출량 및 수축기 혈압을 증가시키고, 장연동을 감소시키며, 기관지 근육을 이완시키고, 기관지를 확장시키고, 동공을 확대시키며, O2 소비를 촉진시켜 기초대사량을 증가시키고, 간에 글리코겐 축적을 결집시켜 고혈당증 및 당뇨를 유발하고, 특히 지질분해를 증가시켜 혈액내의 유리 지방산을 증가시킨다. 아드레날린은 이의 광범위한 작용으로 인해 특히 과민성 쇽의 치료에서 또는 국소 마취제로서 상업적으로 상당히 주목받고 있다.
화학적으로, 아드레날린은 하기 화학식(화학식 Ⅰ)의 L-1-(3',4'-디하이드록시-페닐)-2-메틸아미노에탄-1-올이다.
Figure 112002004232221-pct00001
산업적으로, 아드레날린은 OH 작용 그룹 또는 아미노 작용 그룹이 보호된 3',4'-디하이드록시-2-N-메틸-아미노-아세토페논 또는 이의 유도체를 비-입체선택적 수소화시킨 다음, 라세미체를 분리하는 방법으로 통상적으로 제조된다.
거울상선택적 합성방법이 또한 공지되어 있다. 이중의 하나는, 예를 들어 문헌[참조 문헌: Tetrahedron Letters 5(1979), 425-428]에 기재되어 있다. 상기 문헌에 따르면, 키랄 하이드록시알킬페로세닐포스핀을 촉매로서 사용하여 약 50×105Pa의 수소압하에 3'4'-디하이드록시-2-N-메틸-아미노-아세토페논을 수소화시키는 반응으로 아드레날린을 제조한다. 촉매량 대 기질의 양은 몰비를 기준으로하여 약 1:100이다. 이러한 조건하에 약 2 내지 4일 동안 반응시킨 후, R-1-(3',4'-디하이드록시페닐)-2-메틸아미노-에탄-1-올(아드레날린)을 60% ee의 S-에난티오머 보다 에난티오머적 과량(enantiomeric excess; ee)으로 수득한다. 그러나, 상기 방법은 다수의 이유때문에 산업적 규모에서 아드레날린을 제조하는데 적합하지 않다: 즉, 비대칭 반응 단계에서 다량의 촉매를 사용함에도 불구하고, 상기 반응이 비교적 고 비율의 반대 에난티오머를 오염물로서 함유하는 혼합물으로만 아드레날린을 생성시키기 때문에, 고비용의 정제 과정을 사용하는 경우를 제외하고는 당해 생성물이 약제학적 목적을 위해 충분히 순수한 형태로서 생산될 수 없다. 또한, 비교적 긴 반응 시간, 즉 2일 내지 4일 동안의 비대칭 수소화 단계는 산업적 목적을 위한 장비-집약적이며 고비용이며 상당한 안전성 위험이 있는 반응 단계를 구성한다.
문헌[참조 문헌: Achiwa et al. writing in Tetrahedron Letters 30(1989), 367-379 및 Chem. Pharm. Bull. 43(5)(1995)738-747]에는 L-페닐에프린의 제조에서 사용되는 비대칭 로듐 촉매가 기재되어 있다. 비대칭 수소화를 사용하여, 촉매로서 [[Rh(COD)Cl]2/(2R,4R)-4-(디사이클로헥실포스피노)-2-(디페닐포스피노메틸)-N-메틸-아미노피롤리딘의 존재하에, 수소로 3'-벤질옥시-2-(N-벤질-N-메틸)-아미노아세토페논 하이드로클로라이드를 20시간 이내에 환원시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 농축시키고, 벤질 질소 보호 그룹을 절단한 후, 페닐에프린을 생성물로서 수득한다. L-에난티오머 이외에, D-에난티오머가 오염물(85%ee)로서 7.5% 이상의 양으로 수득된다. 로듐-촉매된 비대칭 수소화의 정확한 기작은 현재 공지되어있지 않다.
상기 방법의 주요 단점은 수득된 L-페닐에프린이 약제로서 이를 사용하기에 필수적인 순도 수준으로 산업적 규모로 경제적으로 정제될 수 없다는 것이다. 또한, 수소화 반응이 상기 기술한 단점과 관련하여 비교적 길어서 20시간 이상이 소요된다.
상기 방법을 사용하여 아드레날린을 제조하는 것은 아직 공지되어 있지 않다.
본 발명은 선행 분야로부터 공지되었거나 상기 기술한 바와 같은 문제 및 단점을 해결하는 비대칭 수소화에 의해 아드레날린을 제조하는 신규 방법에 관한 것이다.
본 발명의 필수 목적중의 하나는, 광학 순도 및 화학 순도가 높은 아드레날린을 제조할 수 있는 방법을 개발하는 것이다. 따라서, 예를 들어, 아드레날린을 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 제제가 원치않는 에난티오머로 오염될 위험이 최소화되어야 한다.
본 발명의 다른 목적은 본질적으로 에난티노머적으로 순수한 아드레날린을 용이하게, 즉 복잡한 정제 과정 없이 제조할 수 있는 방법을 개발하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 키랄 중간체 화합물 또는 키랄 최종 생성물인 아드레날린이 유사량의 반대 에난티오머와 함께 라세미체로서 수득되는 반응 단계를 피하기 위해 입체선택적 방법에 의해 아드레날린을 제조하는 것이다.
또한, 본 발명에 따르는 방법은, 특히 고압하에 수소를 사용하는 것과 관련하여 비용 및 위험을 감소시키기 위해 아드레날린을 제조하는데 필요한 수소화 시 간을 되도록 단축시킨다.
본 발명의 또 다른 목적은 다량이 필요한 아드레날린을 용이하게 입수가능한 석출물로부터 저비용으로 제조할 수 있는 제조방법을 당해 분야의 숙련가에게 제공하는 것이다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러, 아드레날린 또는 이의 설페이트가, 촉매 시스템으로서 [Rh(COD)Cl]2/(2R,4R)-4-(디사이클로헥실포스피노)-2-(디페닐포스피노메틸)-N-메틸-아미노카보닐피롤리딘(MCCPM)을 사용하는 비대칭 수소화 및 특정 순서의 연속적 단계를 사용하여, 3',4'-디하이드록시-2-N-벤질-N-메틸-아미노-아세토페논(1)로부터 매우 높은 광학적 순도로 수득될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 화학식에서 사용되는 약어 COD는 사이클로옥타디엔을 의미한다.
발명의 특정 기술
촉매 대 기질의 몰비가 약 1:1500(실시예 참조)인 경우, 아드레날린 설페이트(3)을 본 발명에 따르는 방법을 사용하여 벤질아드레날론(3',4'-디하이드록시-2-N-벤질-N-메틸-아미노-아세토페논)(1)로부터 출발하여 98%ee 이상(HPLC)의 광학적 순도로 수득할 수 있다(반응식 1).
Figure 112002004232221-pct00002
반응식 1에 따라서, 먼저 모든 3',4'-디하이드록시-2-N-벤질-N-메틸-아미노-아세토페논(1)은 [Rh(COD)Cl]2/(2R,4R)-4-(디사이클로헥실포스피노)-2-(디페닐포스피노메틸)-N-메틸-아미노피롤리딘을 촉매로서 사용하여 비대칭 수소화에 의해 반응시켜 광학 활성 벤질아드레날린 염기(R-1-(3',4'-디하이드록시페닐)-2-N-벤질-N-메틸-아미노-에탄-1-올)(2)를 형성시킨다(제1 반응 단계). 이어서 암모니아를 첨가하여 염기성 범위에서 상기 화합물을 침전시킨다(제2 반응 단계). 제3 반응 단계에서, 황산 용액속에서 수소 및 팔라듐, 바람직하게는 목탄상 팔라듐으로 수소화시켜 벤질 보호 그룹을 제거하여 아드레날린 설페이트(3)을 수득한다.
상기 기술한 바와 같이 로듐 촉매로 비대칭 수소화시키는 것 이외에, 대부분의 광학적으로 순수한 아드레날린 또는 이의 설페이트(3)을 용이하게 제조하기 위한 또 다른 중요 단계는 N-벤질아드레날린(2)의 침전이다. 이들 두 단계, 즉 비대칭 수소화 및 염기성 범위에서의 벤질아드레날린의 침전을 함께 수행하여, 광학 순도가 높은 중간체 화합물을 용이하게 수득하고, 이로부터 광학 순도가 높은 아드레날린 또는 이의 산 부가 염을 또 다른 단순한 반응 단계로 수득할 수 있다.
석출물(1)은 3',4'-디하이드록시-2-N-벤질-N-메틸-아미노-아페토페논 이외의, 질소 작용 그룹이 추가로 보호되지 않거나, 염으로서 보호되거나, 또는 벤질 보호 그룹 이외의 보호 그룹으로 보호되는 3',4'-디하이드록시-2-N-메틸-아미노-아페토페논의 또 다른 유도체(아드레날론)일 수 있다. 이러한 종류의 적합한 보호 그룹은, 예를 들어 3급-부틸카보닐-, 9-플루오레닐메틸카보닐- 또는 관련 선행 분야로부터 공지된 또 다른 질소 보호 그룹이다. 제1 반응 단계(비대칭 수소화)의 반응 조건하에 안정한 보호 그룹을 갖는 N-보호된 1-(3',4'-디하이드록시)-2-N-메틸-아미노-아세토페논 유도체가 바람직하다. 3',4'-디하이드록시-2-N-벤질-N-메틸-아미노-아세토페논(1)이 석출물로서 특히 바람직하다. 석출물(1)은 유리 염기 또는 염, 즉 무기 산의 염으로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따라서 사용되는 촉매는 [Rh(COD)Cl]2 및 키랄성, 두자리 포스핀 리간드이다. 바람직하게는, (2R,4R)-4-(디사이클로헥실포스피노)-2-(디페닐포스피노-메틸)-N-메틸-아미노카보닐피롤리딘(RR-MCCPM)을 촉매로서 사용한다.
상기 촉매의 제조는 선행 분야[참조 문헌: EP-A-O 251 164, EP-A-O 336 123]로부터 공지되어 있다. 본 발명에 따라서, 촉매는 중합체 결합된 형태, 예를 들어, 키랄 리간드 (2R, 4R)-4-디사이클로헥실포스피노)-2-(디페닐포스피노-메틸)-N-메틸-아미노카보닐)피롤리딘이 페닐 그룹을 통해 중합체에 결합된 형태로 존재할 수도 있다. 이러한 종류의 중합체-결합된 리간드의 사용이 비-중합체-결합된 리간드를 동시에 사용하는 것을 반드시 배제하는 것은 아니다. 이러한 종류의 중합체-결합된 중합체가 생성물을 용이하게 정제하는데 특히 유리하다.
당해 촉매는 [Rh(COD)Cl]2 및 리간드의 예비제조된 무산소 용액으로서 사용되거나, 동일 반응계내에서 보호 가스 대기 또는 수소 대기하에 산소 없이 3',4'-디하이드록시-2-N-벤질-N-메틸-아미노-아세토페논(1)의 존재하에 [Rh(COD)Cl]2 및 리간드로부터 제조된다.
본 발명에 따르는 방법에서, 석출물(1) 대 촉매의 몰비는 500:1 내지 10,000:1, 바람직하게는 500:1 내지 3000:1, 보다 바람직하게는 1000:1 내지 2000:1, 가장 바람직하게는 약 1500:1이다.
제1 반응 단계(로듐 촉매를 사용하는 비대칭 수소화)을 위해 사용되는 반응 매질은, 바람직하게는 사용전에 탈기시킨 양성자성 용매이다. C1 내지 C3-알콜, 즉 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올이 바람직하며, 특히 메탄올 또는 에탄올이 바람직하고, 가장 바람직하게는 메탄올이다. 용매는 임의로 물을 함유할 수 있다.
상기 제1 반응 단계의 반응 온도는 바람직하게는 40 내지 70℃, 가장 바람직하게는 45 내지 55℃이다.
수소압은 10 내지 100×105Pa, 바람직하게는 10 내지 50×105Pa이며 가장 바 람직하게는 15 내지 25×105Pa이다.
상기 제1 반응 단계는 2시간 내지 8시간, 바람직하게는 4시간 내지 6시간 후에 완료된다.
이어서 용매를 증류시켜 신속히 증발시키고, 임의로 물로 희석하고 여기에 활성 목탄을 첨가한다. 활성 목탄을 다시 여과시킨 후, 반응 혼합물을 물 및 바람직하게는 비대칭 수소화를 위해 사용된 동일한 용매로 희석하고, 염기를 첨가하여 N-벤질아드레날린(L-1-(3',4'-디하이드록시-페닐)-2-N-벤질-N-메틸-아미노-에탄-1-올)(2)을 높은 광학 수율로 침전시킨다 .
적합한 염기는 유기 또는 무기 약염기이다. 두 경우 모두에서, 질소 염기가 특히 바람직하다. 유기 염기 중에서, 질소 염기, 예를 들어, 피리딘, 피페리딘, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸-이소프로필아민, 메틸아민 또는 이의 유도체가 특히 바람직하나, 단 이들 염기는 용매 속에서 가용성이여야 한다. 무기 염기 중에서는 암모니아가 특히 바람직하다.
암모니아가 특히 바람직하다.
수득되는 본질적으로 에난티오머적으로 순수한 N-벤질아드레날린(2)를 제3 단계에서 수소로 수소화시킨다. 바람직하게는 팔라듐 촉매, 특히 목탄상 팔라듐을 사용한다. 당해 수소화는 바람직하게는 산 범위에서 수행한다. 용액의 pH는 산을 첨가하여 4 내지 6, 보다 바람직하게는 5 내지 6으로 조정한다.
상기 반응 단계를 위한 용매는 물, C1 내지 C3-알콜, 즉 메탄올, 에탄올, 프 로판올 또는 이소프로판올 또는 이의 혼합물이다. 물, 물-메탄올 혼합물 또는 메탄올이 바람직하다. 물이 특히 바람직하다.
무기 또는 유기 산을 사용하여 용액을 산성화시킬 수 있다. 유기 산의 예는, 포름산, 아세트산, 프로판산, 타르타르산, 말산, 석신산 및 시트르산을 포함한다. 무기 산의 예는 황산, 염산 및 인산을 포함한다. 황산이 바람직하다.
상기 반응 단계를 위한 반응 온도는 40 내지 80℃, 바람직하게는 50 내지 70℃이며 가장 바람직하게는 60℃이다.
수소압은 1 내지 5×105Pa, 바람직하게는 2 내지 3×105Pa이다.
본 발명에 따르는 방법을 사용함으로써, 모든 3개의 반응 단계에 의해 아드레날린을 75% 이상의 총 수율, 98%ee 이상의 광학 순도 및 98% 이상의 화학 순도로 수득할 수 있다.
본 발명에 따르는 방법의 잇점은 촉매량을 선행 분야에 공지된 상응하는 방법에 비해 현저하게 감소시킬 수 있거나, 비대칭 수소화의 반응 시간을 현저하게 감소시키는 동시에, 광학 수율을 증가시킬 수 있다는 것이다.
또한, 본 발명에 따르는 방법은 중간체 생성물인 N-벤질아드레날린(2)의 상태에서 광학적 정제를 수행할 수 있도록하여 광학 순도가 높은 아드레날린을 용이하게 수득할 수 있다.
본 발명에 따르는 방법은 하기 실시예를 사용하여 설명할 것이다. 본 실시예는 단지 예시로서 제공되며 제한으로서 간주되지 않아야 한다.
촉매 용액의 제조:
디클로로-비스-[사이클로옥타-1,5-디엔)로듐(I)] 6mg 및 RR-MCCPM((2R,4R)-4-(디사이클로헥실-포스피노)-2-(디페닐포스피노-메틸)-N-메틸-아미노카보닐피롤리딘) 8.2mg을 보호 가스하에 탈기된 메탄올 10㎖에 첨가하고 주위 온도에서 30분 동안 교반한다.
아드레날린의 제조
벤질아드레날론 하이드로클로라이드(1) 7.4g을 메탄올 약 60㎖(탈기시킴) 속에 용해시키고, 트리에틸아민 0.07㎖ 및 촉매 용액 10㎖[(RhCODCl)2 6mg 및 RR-MCCPM 8.2mg에 상응함]을 첨가하고 혼합물을 20×105Pa의 수소압하에 약 50℃에서 수소화시킨다. 반응을 종결시킨 후, 메탄올을 다량으로 증류시키고, 물 약 30㎖ 및 활성 목탄 0.5g을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고 여과한다. 이어서 N-벤질아드레날린(2)를 물 약 10㎖ 및 메탄올 15㎖로 침전시키고 암모니아(수용액 약 25%w/w) 약 4㎖를 첨가한 다음, 여과한다(주위 온도). 수율 6g=90%.
벤질아드레날린(2)를 물 약 10㎖ 및 18% 황산(pH: 약 5.5) 5.5ml 속에 용해시키고, 팔라듐-목탄(10%) 약 50mg을 첨가하고 혼합물을 2×105Pa의 수소압하에 약 60℃에서 수소화시킨다. 이어서 이의 용적의 약 반이 되도록 증발시키고, 메탄올 약 20㎖을 첨가하고 혼합물을 냉각시킨다. 결정 생성물(아드레날린 설페이트(3)) 를 여과하고 건조시킨다.
함께 수행된 모든 단계에서의 수율은 약 4.5g(약 75%)이고, 광학 순도는 98%ee(HPLC)를 초과하며, 화학 순도는 98%(HPLC)를 초과한다.

Claims (20)

  1. 제1 단계에서 석출물로서의 N-보호된 아드레날론을, [Rh(COD)Cl]2 및 키랄성, 두자리(bidentate) 포스핀 리간드를 촉매 시스템으로서 사용하여 비대칭 수소화시키고, 제2 단계에서 생성된 N-보호된 아드레날린을 염기성 범위에서 침전시키고, 제3 단계에서 N 보호 그룹을 산 범위에서 절단함을 특징으로하는, 아드레날린 또는 아드레날린의 부가 염의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 제1 단계에서 N-벤질-아드레날론(1)을 석출물로서 사용하여 반응시켜 N-벤질아드레날린(2)를 형성시키고, 이를 제2 단계에서 침전시키고, 제3 단계에서 팔라듐 촉매의 존재하에 수소화시키는 반응으로 벤질 질소 보호 그룹을 절단함으로써 아드레날린 또는 이의 산 부가 염을 수득함을 특징으로하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 포스핀 리간드가 (2R,4R)-4-(디사이클로헥실포스피노)-2-(디페닐포스피노-메틸)-N-메틸-아미노카보닐-피롤리딘임을 특징으로하는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 포스핀 리간드가 중합체-결합된 (2R,4R)-4-(디 사이클로헥실포스피노)-2-(디페닐포스피노-메틸)-N-메틸-아미노카보닐-피롤리딘임을 특징으로하는 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 비대칭 수소화가 40℃ 내지 70℃의 온도 범위에서 수행됨을 특징으로하는 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 비대칭 수소화가 10×105Pa 내지 100×105Pa의 압력하에 수행됨을 특징으로하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 비대칭 수소화가 15 내지 25×105Pa의 압력하에 수행됨을 특징으로하는 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 비대칭 수소화가 양성자성 용매 속에서 수행됨을 특징으로하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 비대칭 수소화가 용매로서의 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올 속에서 수행됨을 특징으로하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 비대칭 수소화가 용매로서의 메탄올 속에서 수행됨을 특징으로하는 방법.
  11. 제9항에 있어서, 비대칭 수소화를 위한 용매가 물을 함유함을 특징으로하는 방법.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 비대칭 수소화 반응에서 석출물 대 로듐 촉매의 몰비가 500:1 내지 10000:1임을 특징으로하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 비대칭 수소화 반응에서 석출물 대 로듐 촉매의 몰비가 1000:1 내지 2000:1임을 특징으로하는 방법.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 비대칭 수소화를 위한 로듐 촉매가 예비제조된 용액으로서 사용됨을 특징으로하는 방법.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 비대칭 수소화를 위한 로듐 촉매가 동일 반응계내에서 생성됨을 특징으로하는 방법.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, 비대칭 수소화를 위한 반응 시간이 2시간 내지 8시간임을 특징으로하는 방법.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제2 반응 단계에서 질소 염기가 N-보호된 아드레날린을 침전시키기 위한 염기로서 사용됨을 특징으로하는 방법.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제3 반응 단계에서 황산, 염산 또는 인산을 사용하여 용매를 산성화시킴을 특징으로하는 방법.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제3 반응 단계의 pH가 5 내지 6임을 특징으로하는 방법.
  20. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제3 반응 단계의 반응 온도가 40 내지 80℃임을 특징으로하는 방법.
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