ES2237523T3 - Procedimiento para el racemizado de aminas con actividad optica. - Google Patents
Procedimiento para el racemizado de aminas con actividad optica.Info
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Abstract
Procedimiento para el racemizado de aminas con actividad óptica de la fórmula I en la que R1 y R2 son diferentes, y R1, R2, R3 que significan restos alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo, y restos heterocíclicos, y R3 representa adicionalmente hidrógeno (H), pudiendo portar los restos substituyentes seleccionados a partir del grupo alquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino y dialquilamino, mediante reacción de la amina con actividad óptica en presencia de hidrógeno y un catalizador de hidrogenado o deshidrogenado a temperatura elevada, caracterizado porque el catalizador contiene los componentes activos cobre y óxido de cinc y un material soporte.
Description
Procedimiento para el racemizado de aminas con
actividad óptica.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para el racemizado de aminas con actividad óptica de
la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} son
diferentes, y R^{1}, R^{2}, R^{3} que significan restos
alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo, y restos
heterocíclicos, y R^{3} representa adicionalmente hidrógeno (H),
pudiendo portar los restos substituyentes seleccionados a partir del
grupo alquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino y
dialquilamino, mediante reacción de la amina con actividad óptica
en presencia de hidrógeno y un catalizador de hidrogenado o
deshidrogenado a temperatura
elevada.
Las aminas con actividad óptica de la fórmula I
son, por ejemplo, valiosos productos farmacéuticos y productos
intermedios para la obtención de productos activos (véase, por
ejemplo: DE-A-29 03 589, página 2,
líneas 17 a 26). Ya que, frecuentemente, sólo uno de ambos
enantiómeros es eficaz (referido al átomo de C asimétrico mejorado
en I), o bien es más eficaz que el otro enantiómero, se requieren
procedimientos para el racemizado del enantiómero menos eficaz, que
se produce, por ejemplo, en el caso de una disociación de racematos
de la correspondiente amina racémica según métodos conocidos, puesto
que a partir de la amina racemizada se puede obtener de nuevo el
enantiómero más eficaz según métodos conocidos (por ejemplo
disociación de racematos).
Chem. Abstracts 110: 192247v
(IN-A-162 213) da a conocer un
procedimiento para la obtención de
2-amino-butanol racémico mediante
tratamiento de
1-2-amino-butanol
con amoniaco en presencia de Rh/Al_{2}O_{3}.
La US-A-4,096,186
describe un procedimiento para racemizado de aminoalcoholes con
actividad óptica, poniéndose en contacto el aminoalcohol,
preferentemente en fase líquida, con amoniaco e hidrógeno, en
presencia de un catalizador de hidrogenado, que contiene
preferentemente cobalto. En el caso de reacción de
2-amino-1-butano con
actividad óptica se alcanza sólo un grado de racemizado de un 63%,
en el caso de un rendimiento de racemato de un máximo de un 97,6%.
En el caso de un grado de racemizado de un 99%, por el contrario, se
alcanza sólo un rendimiento en racemato de un 75,1%.
La US-A-4,990,666
da a conocer un procedimiento para el racemizado de aminoalcoholes
con actividad óptica, poniéndose en contacto el aminoalcohol con
cobalto Raney en presencia de hidrógeno. Se enseña que las
temperaturas elevadas, por ejemplo mayores que 160ºC, reducen el
rendimiento en racemato. Además, según esta enseñanza, el racemizado
se efectúa en fase líquida en presencia de un disolvente inerte.
Derwent Abstract Nr. 94-197043/24
(Chem. Abstracts 121: 179093z;
JP-A-06 135 906) describe un
procedimiento para el racemizado de diaminas primarias vecinales con
actividad óptica en presencia de hidrógeno y un catalizador de
hidrogenado, como por ejemplo níquel Raney y cobalto Raney.
Patent Abstracts of Japan, Vol. 12, No, 467
(C-550), (JP-A-63
185 943), describe el racemizado de
1-metil-3-fenilpropilamina
con actividad óptica en presencia de níquel Raney o cobalto Raney e
hidrógeno a temperaturas de 50-200ºC.
La US-A-3,954,039
da a conocer un método para el racemizado de determinadas alfa,
beta-difeniletilaminas con actividad óptica mediante
calentamiento en presencia de níquel Raney anhidro.
La DE-A-28 51 039
describe un procedimiento para la obtención de mezclas racémicas a
partir de 1-arilaminas con actividad óptica,
tratándose con hidrógeno las 1-arilaminas con
actividad óptica, en presencia de un catalizador de hidrogenado, en
especial cobalto Raney, en fase líquida.
La DE-A-29 03 589
describe un procedimiento para la obtención de mezclas racémicas a
partir de aminas con actividad óptica, tratándose las aminas con
actividad óptica con hidrógeno en presencia de un catalizador de
hidrogenado, en especial cobalto Raney, a temperatura elevada. La
reacción de
2-amino-1-fenilpropano
con actividad óptica en fase líquida, en un tiempo de reacción de 12
horas en un catalizador de cobalto Raney, conduce sólo a un
rendimiento en racemato de un 91,1%, en el caso de un grado de
racemizado de un máximo de un 98%.
La WO 00/29357 se refiere a un procedimiento para
el racemizado de aminas con actividad óptica mediante reacción de la
amina con actividad óptica en presencia de hidrógeno y un
catalizador de hidrogenado o deshidrogenado a temperatura elevada,
llevándose a cabo la reacción en la fase gaseosa.
La WO 00/47546 da a conocer un procedimiento para
el racemizado de aminas con actividad óptica mediante reacción de la
amina con actividad óptica en presencia de hidrógeno y un
catalizador de hidrogenado o deshidrogenado a temperatura elevada,
llevándose a cabo la reacción en fase líquida, y conteniendo el
catalizador los componentes con actividad catalítica cobre, plata,
hierro, cobalto, níquel, rutenio, rodio, paladio, osmio, iridio y/o
platino, y un material soporte, seleccionado a partir del grupo
óxido de aluminio, dióxido de circonio, dióxido de titanio, carbono
y/o compuestos de silicio que contienen oxígeno.
La WO 00/47545 (equivalente:
US-A-6,049,007) describe un
procedimiento para la obtención de aminas racémicas, haciéndose
reaccionar simultáneamente in situ una correspondiente amina
con actividad óptica y un correspondiente alcohol secundario y/o una
correspondiente cetona asimétrica, y una determinada amina, en
presencia de hidrógeno y un catalizador de hidrogenado o
deshidrogenado a temperatura elevada.
La US-A-6,060,624
se refiere a un procedimiento para el racemizado de determinadas
beta-alcoxi-alquilaminas primarias
con actividad óptica mediante reacción en un catalizador de níquel o
cobalto en presencia de hidrógeno y amoniaco.
En algunos procedimientos del estado de la
técnica es también desfavorable que se empleen catalizadores de
metales nobles costosos.
La presente invención tomaba como base la tarea
de encontrar un procedimiento económico mejorado para el racemizado
de aminas con actividad óptica, en el que se obtuvieran el producto
de procedimiento con grado de racemizado elevado, en el caso de
rendimiento de racemizado simultáneamente elevado (rendimiento de
racemato), y rendimiento espacio-tiempo elevado.
Correspondientemente se encontró procedimiento
para el racemizado de aminas con actividad óptica de la fórmula
I
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} son
diferentes, y R^{1}, R^{2}, R^{3} que significan restos
alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo, y restos
heterocíclicos, y R^{3} representa adicionalmente hidrógeno (H),
pudiendo portar los restos substituyentes seleccionados a partir del
grupo alquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino y
dialquilamino, mediante reacción de la amina con actividad óptica
en presencia de hidrógeno y un catalizador de hidrogenado o
deshidrogenado a temperatura elevada, que está caracterizado porque
el catalizador contiene los componentes activos cobre y óxido de
cinc y un material
soporte.
En una forma de ejecución especial, el
catalizador contiene un material soporte oxídico seleccionado a
partir del grupo óxido de aluminio, dióxido de silicio, dióxido de
titanio, dióxido de circonio, óxido de magnesio, óxido de hierro y
dióxido de cerio, o carbono o mezclas de los mismos como material
soporte.
El óxido de aluminio es preferente como material
soporte.
El procedimiento según la invención se puede
llevar a cabo en la fase líquida, o preferentemente en gaseosa de
manera discontinua, o preferentemente de manera continua, como
sigue, estando dispuesto el catalizador preferentemente como lecho
fijo en el reactor.
El procedimiento según la invención se puede
llevar a cabo en ausencia, o preferentemente en presencia de amina
de la fórmula R^{3}NH_{2}, en la que el resto R^{3}
corresponde al resto R^{3} de la amina I con actividad óptica (por
ejemplo de la amina amoniaco en el caso de racemizado de aminas I
con actividad óptica, en las cuales R^{3} = H).
Si se trabaja en presencia de amina
R^{3}NH_{2}, la proporción molar de R^{3}NH_{2} respecto a
amina I asciende en general a 1:1 hasta 50:1, preferentemente 1,5:1
a 30:1, de modo especialmente 2:1 a 20:1, de modo muy especialmente
preferente 2:1 a 10:1. El exceso en R^{3}NH_{2}, referido a la
amina I, puede ser también mayor que 50 : 1.
El hidrógeno se alimenta a la reacción, en
general, en una cantidad de 5 a 400 l, preferentemente una cantidad
de 50 a 200 l, por mol de componente amina I, estando convertidos
los datos de litros respectivamente a condiciones normales
(S.T.P.).
En la puesta en práctica del procedimiento según
la invención, la amina I con actividad óptica se conduce a un
reactor, por ejemplo un reactor tubular calentado desde fuera, en
una corriente gaseosa, seleccionada suficientemente elevada para la
evaporación, que contiene hidrógeno, y ventajosamente la amina
R^{3}NH_{2}, o bien amoniaco, preferentemente constituida por
hidrógeno, y en caso dado la amina R^{3}NH_{2}, o bien amoniaco,
a presiones de 0,1 a 10 MPa, preferentemente 0,1 a 5 MPa, de modo
especialmente preferente 0,1 a 3 MPa, en forma gaseosa,
continuamente sobre el catalizador.
En este caso es posible tanto una circulación del
lecho fijo de catalizador desde arriba, como también desde abajo. La
corriente gaseosa necesaria se obtiene preferentemente mediante un
régimen de circuito, conduciéndose, a modo de ejemplo en el caso de
un volumen de carga de catalizador de 1 l, una cantidad de gas de
circulación de aproximadamente 5 a 10 m^{3}/h (volumen convertido
a condiciones normales) y una cantidad de gas de escape de
aproximadamente 250 a 350 l/h. La carga de catalizador se sitúa en
general en el intervalo de 0,1 a 2, preferentemente 0,1 a 1, de modo
especialmente preferente 0,2 a 0,6 kg de amina I por litro de
catalizador (volumen aparente) y hora.
El racemizado de la amina I con actividad óptica
en la fase gaseosa se puede efectuar en presencia de un agente
diluyente inerte y gaseoso bajo las condiciones de reacción
seleccionadas, como nitrógeno y/o argón.
En el caso de puesta en práctica del
procedimiento según la invención en la fase líquida, la amina I con
actividad óptica se conduce en forma líquida, en presencia de
hidrógeno y ventajosamente la amina R^{3}NH_{2}, a presiones de
0,1 a 30 MPa, preferentemente 5 a 25 MPa, de modo especialmente
preferente 10 a 25 MPa, sobre el catalizador, que se encuentra
habitualmente en un reactor de lecho fijo calentado desde fuera, por
ejemplo un reactor tubular.
En la puesta en práctica en un reactor tubular,
en este caso es posible tanto una inundación del lecho fijo de
catalizador desde arriba (por ejemplo régimen de lluvia fina), como
también desde abajo (régimen de inundación). Es ventajoso un régimen
de circulación, conduciéndose, a modo de ejemplo con un volumen de
lecho de catalizador de 1 litro, una cantidad de gas de circulación
de aproximadamente 0,01 a 1 m^{3}/h (volumen convertido a
condiciones normales), y una cantidad de gas de escape de
aproximadamente 10 a 300 l/h.
La carga de catalizador se sitúa en general en el
intervalo de 0,1 a 2, preferentemente 0,1 a 1, de modo especialmente
preferente 0,2 a 0,6 kg de amina I por litro de catalizador (volumen
de carga) y hora.
Las temperaturas seleccionadas para el racemizado
se sitúan en el intervalo de 100 a 300ºC, preferentemente 150 a
270ºC, de modo especialmente preferente 160 a 250ºC, de modo muy
especialmente preferente 170 a 240ºC, en especial 180 a 230ºC.
El racemizado de la amina con actividad óptica I
en la fase líquida se puede efectuar en presencia de un diluyente o
disolvente inerte y líquido bajo las condiciones de reacción
seleccionadas, como tetrahidrofurano, dioxano,
N-metilpirrolidona y/o etilenglicoldimetiléter.
Tanto en la puesta en práctica del procedimiento
en la fase gaseosa, como también en la fase líquida, es posible la
aplicación de temperaturas más elevadas, presiones totales más
elevadas, así como cargas de catalizador más elevadas que las
indicadas anteriormente.
La presión en el depósito de reacción, que
resulta esencialmente de la suma de presiones parciales de la amina
I con actividad óptica, en caso dado la amina R^{3}NH_{2}, de la
amina racemizada I formada, y del diluyente o disolvente, presente
en caso dado, a la temperatura indicada respectivamente, se aumenta
convenientemente a la presión de reacción deseada mediante
aplicación a presión de hidrógeno.
En un acondicionamiento especial, el
procedimiento para el racemizado de aminas con actividad óptica de
la fórmula I se realiza de modo que la reacción se lleva a cabo en
presencia de la amina de la fórmula R^{3}NH_{2}, en la que el
resto R^{3} corresponde al resto R^{3} de la amina con actividad
óptica I, y simultáneamente se hace reaccionar in situ el
alcohol secundario de la fórmula II y/o la cetona asimétrica de la
fórmula III
en las cuales los restos R^{1} y
R^{2} corresponden a los restos R^{1} y R^{2} de la amina I,
para dar la amina racémica
I.
Este acondicionamiento de procedimiento especial
se puede ilustrar mediante el siguiente esquema:
En general, la proporción molar de
R^{3}NH_{2} respecto a la suma de amina con actividad óptica I y
alcohol II y/o cetona III 1:1 hasta 50:1, preferentemente 1,5:1 a
30:1, de modo especialmente preferente 2:1 a 20:1, de modo muy
especialmente preferente 2:1 a 10:1. El exceso molar de
R^{3}NH_{2}, referido a la suma de amina con actividad óptica I
y alcohol II y/o cetona III, puede ser también mayor que 50:1.
La proporción molar de amina con actividad óptica
I respecto a alcohol II y/o cetona III no es crítica, y es variable
en amplios intervalos, y asciende generalmente a 1:100 hasta 100:1,
preferentemente 1:50 a 50:1, a modo de ejemplo 1:1.
El hidrógeno se alimenta a la reacción, en
general, en una cantidad de 5 a 400 l, preferentemente una cantidad
de 50 a 200 l, por mol de componente amina I y alcohol II y/o cetona
III, estando convertidos los datos de litros respectivamente a
condiciones normales (S.T.P.).
La puesta en práctica de esta configuración de
procedimiento especial en la fase líquida, o preferentemente en la
fase gaseosa, se efectúa, por lo demás, como ya se ha descrito
anteriormente, empleándose el alcohol secundario de la fórmula II
y/o la cetona asimétrica de la fórmula III concomitantemente de modo
correspondiente. Las cargas de catalizador indicadas anteriormente
en kg por litro de catalizador y horas se refieren en este caso a la
mezcla de eductos [amina + (alcohol y/o cetona)].
De la descarga de reacción, después de haber
descomprimido ésta convenientemente, se elimina el hidrógeno, la
amina de la fórmula R^{3}NH_{2}, empleada eventualmente, y el
diluyente o disolvente, empleado en caso dado (por ejemplo por
destilación), pudiéndose recircular estos, y purificándose el
producto de reacción crudo obtenido enfriado, que contiene
esencialmente la amina racémica I, mediante una rectificación
fraccionada a presión normal, o a presión reducida.
En el caso de la configuración de procedimiento
especial descrita anteriormente, en la que se hizo reaccionar
simultáneamente in situ el alcohol secundario de la fórmula
II y/o la cetona asimétrica de la fórmula III de modo concomitante,
el producto crudo de reacción contiene adicionalmente agua. El agua
se elimina preferentemente antes de la puesta en práctica de la
rectificación mediante tratamiento con hidróxido sódico
aproximadamente al 50%.
A modo de ejemplo, conforme al procedimiento
según la invención se puede efectuar la obtención de
1-metoxi-2-aminopropano
racémico ((R,S)-MOIPA) (R^{1} = -CH_{3},
R^{2} = -CH_{2}OCH_{3}, R^{3} = H).
Según la configuración de procedimiento especial
descrita anteriormente, conforme al procedimiento según la invención
se puede efectuar, a modo de ejemplo, la obtención de MOIPA racémica
mediante reacción in situ simultánea de
1-metoxi-2-aminopropano
con actividad óptica,
1-metoxi-2-propanol
y amoniaco.
La elaboración del producto crudo de
procedimiento obtenido según este ejemplo, que contiene
esencialmente (R, S)-MOIPA y agua, se puede
efectuar, por ejemplo, mediante mezclado de la descarga con
hidróxido sódico, separación de la fase acuosa y destilación de la
fase que contiene (R, S)-MOIPA, según la
EP-A-881 211.
La ventaja adicional del procedimiento según la
invención, conforme a la configuración de procedimiento especial
descrita anteriormente, consiste, entre otras cosas, en su
rentabilidad especial, ya que no se deben construir instalaciones
separadas para la obtención de aminas racémicas I mediante (a)
aminado de alcoholes secundarios II o cetonas asimétricas III con
aminas de la fórmula R^{3}NH_{2} y (b) racemizado de la
correspondiente amina con actividad óptica I, sino que los
procedimientos (a) y (b) se pueden llevar a cabo simultáneamente
in situ. (Véase a tal efecto también las explicaciones en la
página 1 de la descripción, segundo párrafo).
Sorprendentemente, mediante la reunión de ambos
pasos de procedimiento citados anteriormente (a) y (b),
completamente diferentes, en una única etapa de procedimiento, no se
influye prácticamente sobre los rendimientos y selectividades de los
pasos de procedimiento aislados. Es decir, no se observa
prácticamente la formación intensificada de productos secundarios,
como por ejemplo aminas simétricas.
Según la invención se identificó que el empleo de
catalizadores de níquel o cobalto en la configuración de
procedimiento especial descrita anteriormente puede ser crítico, ya
que estos catalizadores pueden transformar fácilmente los alcoholes
II o cetonas III a aminar en metano o etano (como productos de
disociación) ("reacción de disociación"). La formación de estos
productos de disociación reduce no solo los rendimientos de amina
racémica I, sino que provoca también -en el caso de disociación
incontrolada, intensificada, sobre todo en reactor de funcionamiento
adiabático- una reacción continua peligrosa, exotérmica, que puede
conducir a temperaturas de más de 500ºC en el reactor. Según la
invención, los catalizadores encontrados muestran por una parte una
tendencia reducida a la reacción de disociación, incluso a
temperaturas elevadas (como se describe anteriormente) en el aminado
de alcoholes II o cetonas III, y simultáneamente las ventajas
descritas anteriormente del procedimiento de racemizado según la
invención (por ejemplo grado de racemizado elevado con rendimiento
simultáneamente elevado en amina racémica I).
Los catalizadores empleados en el procedimiento
según la invención contienen los componentes activos cobre y óxido
de cinc y un material soporte.
Los catalizadores se pueden emplear tanto en
forma de polvo en suspensión, como también, preferentemente, en
forma de catalizadores macizos, impregnados, revestidos o de
precipitación en lecho fijo.
Como material soporte se emplean óxidos de los
elementos aluminio, silicio, circonio, titanio, magnesio, hierro,
cerio o carbono, o mezclas de estos materiales soporte.
Son ejemplos de tales óxidos Al_{2}O_{3},
SiO_{2}, ZrO_{2}, TiO_{2}, MgO, Fe_{2}O_{3} (por ejemplo
magnetita) CeO_{2}. Se puede emplear carbono como material soporte
en forma de carbón activo.
El oxido de aluminio (Al_{2}O_{3}) se emplea,
a modo de ejemplo, en forma de \alpha-, \beta-, \gamma- o
\theta-Al_{2}O_{3} o
D-10-10 de BASF.
Como material soporte se emplea de modo
especialmente preferente una mezcla de óxido de aluminio y óxido de
cinc.
En una forma de ejecución muy especial, el
catalizador contiene adicionalmente espinela de
cinc-aluminio. Véase a tal efecto, por ejemplo, la
US-A-3,923,694, donde se da a
conocer tal catalizador.
Respecto a la obtención del material soporte no
existen limitaciones especiales.
En general se puede obtener el material soporte
oxídico, por ejemplo, mediante precipitación de una disolución
acuosa que contiene nitrato de cinc, y correspondientemente sal
metálica, por ejemplo nitrato de aluminio, con sosa, y subsiguiente
filtración, secado, y en caso dado calcinado del precipitado
obtenido de este modo.
El catalizador empleado en el procedimiento según
la invención se distingue porque se aplican los componentes activos
cobre y óxido de cinc sobre el material soporte citado
anteriormente, no existiendo ningún tipo de limitación respecto al
método de aplicación.
En especial se pueden aplicar una disolución de
sal de cobre y una disolución de sal de cinc, o una disolución que
contiene sal de cobre y cinc, en una o varias etapas de impregnado
sobre el soporte elaborado previamente en forma de polvo, bolas,
barras o comprimidos. A continuación del impregnado, se seca el
soporte, y en caso dado se calcina.
Tales procedimientos de impregnado se describen,
por ejemplo, en la EP-A-599 180, la
EP-A-673 918 o A. B. Stiles,
Catalyst Manufacture - Laboratory and Commercial Preparations,
Marcel Dekker, páginas 89 a 91, New York (1983).
También se pueden aplicar una disolución de sal
de cobre y una disolución de sal de cinc, o una disolución que
contiene sal de cobre y cinc, mediante precipitación sobre el
soporte elaborado previamente, que se presenta como polvo en una
suspensión acuosa en una forma de ejecución especialmente
preferente. La precipitación se efectúa según los procedimientos
conocidos en el estado de la técnica.
Los precipitados obtenidos a partir del proceso
de precipitación se filtran de modo habitual, y se lavan
preferentemente en medio exento de álcali -como se describe, a modo
de ejemplo, en la DE-A-198 09 418-,
a temperaturas de 50 a 150ºC, de modo preferente a aproximadamente
120ºC, y a continuación se calcinan, en caso dado, de modo
preferente aproximadamente 2 horas, en general a 200 hasta 600ºC, en
especial a 300 hasta 500ºC.
Como substancias de partida para la obtención de
catalizador, en principio se pueden emplear todas las sales de Cu
(I) y/o Cu (II), solubles en los disolventes empleados en la
aplicación, como por ejemplo nitratos, carbonatos, acetatos,
oxalatos o complejos amónicos, y sales de Zn (II) análogas. De modo
especialmente preferente se emplea nitrato de cobre y nitrato de
cinc.
Para el procedimiento según la invención se
elabora el polvo de catalizador descrito, de secado, y
preferentemente calcinado, de modo preferente para dar comprimidos,
anillos, comprimidos anulares, productos de extrusión, cuerpos
alveolares, o cuerpos moldeados similares. A tal efecto son
aplicables todos los procedimientos apropiados por el estado de la
técnica.
Los catalizadores preferentes contienen, tras el
secado y antes del activado con un agente reductor (respecto al
agente reductor véase anteriormente).
- un 20 a un 90% en peso, especialmente un 40 a un 85% en peso, muy especialmente un 60 a un 80% en peso, de compuestos oxigenados de cobre, calculado como CuO.
- un 9 a un 60% en peso, especialmente un 13 a un 40% en peso, muy especialmente un 17 a un 30% en peso, de compuestos oxigenados de cinc, calculado como ZnO, y
- en suma un 1 a un 60% en peso, especialmente un 2 a un 35% en peso, muy especialmente un 3 a un 10% en peso, de los materiales soporte oxídicos citados anteriormente, calculados respectivamente como Al_{2}O_{3}, SiO_{2}, ZrO_{2}, TiO_{2}, MgO, Fe_{2}O_{3}, o bien CeO_{2}, o, en especial óxido de aluminio (calculado como Al_{2}O_{3}), referido respectivamente al peso total de todos los componentes oxídicos del catalizador, no perteneciendo los agentes auxiliares de conformado de catalizador (cementos) a los componentes oxídicos.
Los catalizadores especialmente preferentes
contienen tras el secado, y antes del activado con un agente
reductor, los componentes compuestos oxigenados de cobre, compuestos
oxigenados de cinc, y el material soporte oxídico citado
anteriormente, en especial óxido de aluminio, conjuntamente en una
cantidad de al menos un 80% en peso, en especial al menos un 90% en
peso, referido al peso total de todos los componentes oxídicos del
catalizador, no perteneciendo los agentes auxiliares de conformado
de catalizador (cementos) a los componentes oxídicos.
En formas de ejecución de catalizador especiales,
el catalizador, tras el secado y antes del activado con un agente
reductor, en una fracción de un 0,01 a un 10% en peso,
preferentemente un 0,01 a un 5% en peso, a modo de ejemplo un 1 a un
10% en peso, y preferentemente un 1 a un 5% en peso, referido
respectivamente al peso total de todos los componentes oxídicos del
catalizador (no perteneciendo los agentes auxiliares de conformado
de catalizador (cementos) a los componentes oxídicos), contiene al
menos otro componente, que se selecciona a partir del grupo
constituido por óxidos de los elementos Re, Fe, Ru, Co, Rh, Ir, Ni,
Pd y Pt.
Estos componentes se pueden introducir igualmente
en el material catalizador a través de los métodos de precipitación
o impregnado conocidos.
En esta forma de ejecución de catalizador
especial, el catalizador contiene tras el secado, y antes del
activado con un agente reductor, un 20 a un 89% en peso,
especialmente un 40 a un 84% en peso, muy especialmente un 60 a un
79% en peso, de compuestos oxigenados de cobre, calculado como CuO,
referido al peso total de todos los componentes oxídicos del
catalizador (no perteneciendo los agentes auxiliares de conformado
de catalizador (cementos) a los componentes oxídicos).
En la obtención de cuerpos moldeados
catalizadores empleados en el procedimiento según la invención, para
el mejor rendimiento de catalizado (actividad más elevada,
selectividad, estabilidad mecánica y química) se puede añadir al
material catalizador cobre pulverulento o agente auxiliar de
conformado de catalizador pulverulento (cemento), o una mezcla de
los mismos como aditivo antes del conformado.
En general, en este caso se puede añadir al
material catalizador cobre pulverulento o cemento pulverulento, o
una mezcla de los mismos, en el intervalo de un 1 a un 40% en peso,
preferentemente en el intervalo de un 2 a un 20% en peso, y de modo
especialmente preferente en el intervalo de un 5 a un 10% en peso,
referido respectivamente al peso total de todos los componentes
oxídicos del material catalizador.
Son ejemplos de agentes auxiliares de conformado
de catalizador (cementos) ácido esteárico y grafito.
En una forma de ejecución preferente se emplean
polvo de cobre y polvo de cemento con una distribución de tamaños de
grano en la que al menos un 45%, preferentemente al menos un 70%, de
modo especialmente preferente al menos un 90%, (datos en % en peso)
de las partículas de cobre o cemento poseen tamaños de grano en el
intervalo 10 a 100 nm. La superficie del polvo de cobre o polvo de
cemento empleado, determinada según el método BET, se sitúa
generalmente en el intervalo de 0,01 a 20 m^{2}/g, preferentemente
en el intervalo de 0,05 a 10 m^{2}/g, de modo especialmente
preferente en el intervalo de 0,1 a 0,5 m^{2}/g.
En otra forma de ejecución preferente, en la
obtención de cuerpos moldeados catalizadores empleados en el
procedimiento según la invención, para el mayor rendimiento de
catalizador (véase anteriormente), de modo adicional al polvo de
cobre o al polvo de cemento, a la mezcla de los mismos, se añade
grafito como agente auxiliar de conformado al material catalizador.
En este caso se emplea preferentemente tanto grafito que el
conformado para dar un cuerpo moldeado se puede llevar a cabo mejor
y más fácilmente. A modo de ejemplo se añade un 0,5 a un 5% en peso
de grafito, referido al peso total de todos los componentes oxídicos
del material catalizador. En este caso es indiferente si se añade
grafito al material catalizador antes o después, o simultáneamente
con el polvo de cobre o el polvo de cemento, o la mezcla de los
mismos.
Tras adición del polvo de cobre o el polvo de
cemento, o la mezcla de los mismos, y en caso dado el grafito al
material catalizador, se calcina, en caso dado al menos una vez, el
cuerpo moldeado de catalizador obtenido a continuación del
conformado, durante un tiempo en general de 0,5 a 10 horas,
preferentemente 0,5 a 2 horas. La temperatura en este paso de
calcinado, al menos 1, se sitúa generalmente en el intervalo de 200
a 600ºC, preferentemente en el intervalo de 250 a 500ºC, y de modo
especialmente preferente en el intervalo de 300 a 400ºC.
En el caso de empleo como catalizador en la
forma oxídica, en general se reduce previamente en cuerpo moldeado,
antes de la carga con la amina I a racemizar, con gases reductores,
a modo de ejemplo hidrógeno, preferentemente mezclas de
hidrógeno-gas inerte, en especial mezclas de
hidrógeno/nitrógeno, a temperaturas en el intervalo de 100 a 500ºC,
preferentemente en el intervalo de 150 a 350ºC, y en especial en el
intervalo de 180 a 200ºC (activado). En este caso se emplea
preferentemente una mezcla con una fracción de hidrógeno en el
intervalo de un 1 a un 100% en volumen, de modo especialmente
preferente en el intervalo de un 1 a un 50% en volumen.
En una forma de ejecución preferente, el cuerpo
moldeado de catalizador se activa antes de su empleo de modo
conocido en sí, mediante tratamiento con medios reductores. El
activado se efectúa previamente en un horno de reducción, o tras la
incorporación en el reactor. Si el catalizador se ha activado
previamente en el horno de reducción, este se incorpora al reactor,
y se alimenta directamente con la amina I a racemizar bajo presión
de hidrógeno.
Los restos R^{1}, R^{2} y R^{3}, siendo
diferentes R^{1} y R^{2}, significan, independientemente entre
sí, restos alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo y
restos heterocíclicos, y R^{3} significa adicionalmente hidrógeno
(H), pudiendo los restos estar substituidos mediante substituyentes
inertes bajo las condicionesde reacción, seleccionados a partir del
grupo alquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino y
dialquilamino.
R^{1}, R^{2} y R^{3} significan
preferentemente:
- -
- resto alquilo lineal o ramificado, como alquilo con 1 a 20 átomos de carbono, de modo especialmente preferente alquilo con 1 a 12 átomos de carbono, como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, sec-pentilo, neo-pentilo, 1,2-dimetilpropilo, n-hexilo, iso-hexilo, sec-hexilo, ciclopentilmetilo, n-heptilo, iso-heptilo, ciclohexilmetilo, n-octilo, 2-etil-hexilo, n-nonilo, iso-nonilo, n-decilo, iso-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, iso-dodecilo, de modo muy especialmente preferente alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo y 2-etil-hexilo,
- -
- resto cicloalquilo, preferentemente cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, de modo especialmente preferente ciclopentilo, ciclohexilo y ciclooctilo, de modo muy especialmente preferente ciclopentilo y ciclohexilo,
- -
- resto arilalquilo, preferentemente arilalquilo con 7 a 20 átomos de carbono, como bencilo, 1-fenetilo, 2-fenetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, fenantrilmetilo, 4-terc-butil-fenil-metilo, 1-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 3-fenilpropilo, 1-fenilbutilo, 2-fenilbutilo, 3-fenilbutilo y 4-fenilbutilo, de modo especialmente preferente bencilo, 1-fenetilo y 2-fenetilo,
- -
- resto aromático, preferentemente arilo con 6 a 20 átomos de carbono, como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antrilo, 2-antrilo, 9-antrilo, de modo especialmente preferente fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo, de modo especialmente preferente fenilo,
- -
- resto heteroaromático, preferentemente heteroarilo con 3 a 15 átomos de carbono, como 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, quinolinilo, pirazinilo, pirrol-3-ilo, tienilo, imidazol-2-ilo, 2-furanilo y 3-furanilo, y
- -
- resto heterocíclico, preferentemente heterocicloalquilo con 3 a 15 átomos de carbono, como N-alquil-piperidin-3-ilo, N-alquil-piperidin-4-ilo, N,N'-dialquilpiperazin-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo y N-alquil-pirrolidin-3-ilo,
pudiendo portar en estos casos los
restos R como independientemente entre sí, substituyentes inertes
bajo las condiciones de reacción, como por ejemplo alquilo con 1 a
20 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono,
alcoxi con 1 a 20 átomos de carbono, ariloxi con 6 a 20 átomos de
carbono, amino, alquilamino con 1 a 20 átomos de carbono y dialquilo
con 2 a 20 átomos de
carbono-amino.
En este caso, en dependencia del tipo de resto,
el número de estos substituyentes en R puede ascender a 0 hasta 5,
preferentemente 0 a 3, en especial 0, 1 o 2. Como substituyentes
entran en consideración en especial:
- -
- alquilo con 1 a 20 átomos de carbono, como se define anteriormente,
- -
- cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, como se define anteriormente,
- -
- alcoxi con 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente alcoxi con 1 a 8 átomos de carbono, como metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentoxi, iso-pentoxi, sec-pentoxi, neo-pentoxi, 1,2-dimetilpropoxi, n-hexoxi, iso-hexoxi, sec-hexoxi, n-heptoxi, iso-heptoxi, n-octoxi, iso-octoxi, de modo especialmente preferente alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, como metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi,
- -
- ariloxi con 6 a 20 átomos de carbono, como fenoxi, 1-naftoxi y 2-naftoxi, preferentemente fenoxi,
- -
- amino (-NH_{2}),
- -
- alquilamino con 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente alquilamino con 1 a 12 átomos de carbono, especialmente alquilamino con 1 a 8 átomos de carbono, como metilamino, etilamino, n-propilamino, iso-propilamino, n-butilamino, iso-butilamino, terc-butilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino, y
- -
- dialquilo con 2 a 20 átomos de carbono-amino, preferentemente dialquilo con 2 a 12 átomos de carbono-amino, especialmente dialquilo con 2 a 8 átomos de carbono-amino, como N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N,N-di-n-propilamino, N,N-di-iso-propilamino, N,N-di-n-butilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-propilamino, diciclohexilamino.
De modo muy especialmente preferente, R^{3}
significa hidrógeno (H).
Son ejemplos de aminas I empleables en el
procedimiento según la invención:
1-metoxi-2-aminopropano
(MOIPA),
2-amino-3-metilbutano,
2-amino-3,3-dimetilbutano,
1-feniletilamina, 1-naftiletilamina,
2-naftiletilamina,
1-fenilpropilamina,
2-amino-1-fenilpropano,
2-amino-1-(p-hidroxifenil)-propano,
2-amino-1-(p-trifluormetilfenil)-propano,
2-amino-1-ciclohexilpropano,
2-amino-6-metilheptano,
2-aminoheptano,
2-amino-4-metilhexano,
1-(4-metilfenil)etilamina,
1-(4-metoxifenil)etilamina,
1-(4-metoxifenil)etilamina,
1-(3-metoxifenil)etilamina,
1-aminotetralina,
trans-1-amino-2-benciloxi-ciclopentano
y
trans-1-amino-2-benciloxi-ciclohexano.
Las aminas I especialmente preferentes son
2-butilaminas y
\beta-alcoxi-alquilaminas
primarias, preferentemente
\beta-alcoxi-alquilaminas
primarias con R^{1} = alquilo
1-alcoxi-substituido, en especial
alquilo con 1 a 20 átomos de carbono 1-(alcoxi con 1 a 20 átomos de
carbono, como se define anteriormente)-substituido
(como se define anteriormente), R^{2} = alquilo, en especial
alquilo con 1 a 20 átomos de carbono (como se define anteriormente),
y R^{3} = H.
Son ejemplos a tal efecto
1-metoxi-2-aminopropano
(MOIPA),
2-amino-3-metilbutano
y
2-amino-3,3-dimetilbutano.
En una variante especial, en el procedimiento
según la invención se emplea una amina I con actividad óptica, que
se obtuvo mediante disociación de una amida derivada de esta amina
con actividad óptica, que se produce en la obtención del
correspondiente enantiómero de I (referido al átomo de carbono
asimétrico mostrado en I) mediante (a) acilado enantioselectivo de
la amina racémica I con un éster, cuyo componente ácido porta un
átomo de flúor, nitrógeno, fósforo, oxigeno o azufre en proximidad
del átomo de carbono carbonílico, en presencia de una hidrolasa, y
(b) separación de la mezcla resultante de amina I con actividad
óptica y amida.
En otra variante especial, en el procedimiento
según la invención se emplea una amina I con actividad óptica, que
se elaboró en la obtención del correspondiente enantiómero de I
(referido al átomo de carbono asimétrico mostrado en I) mediante (a)
acilado enantioselectivo de la amina racémica I con un éster, cuyo
componente ácido porta un átomo de flúor, nitrógeno, fósforo,
oxígeno o azufre, en proximidad del átomo de carbono carbonílico, en
presencia de una hidrolasa, (b) separación de la mezcla resultante
de amina I con actividad óptica y amida (c) obtención del otro
enantiómero correspondiente de I mediante disociación de la
amida.
Los procedimientos para la obtención de amidas I
con actividad óptica a partir de los correspondientes racematos
mediante (a) acilado enantioselectivo de la amina racémica I con un
éster, cuyo componente ácido porta un átomo de flúor, nitrógeno,
fósforo, oxígeno o azufre, en proximidad del átomo de carbono
carbonílico, en presencia de una hidrolasa, (b) separación de la
mezcla resultante de amina I con actividad óptica y amida (c)
obtención del otro enantiómero correspondiente de I mediante
disociación de la amida, se describen en la WO 95/08636 y la WO
96/23894.
En el caso de hidrolasa se trata, a modo de
ejemplo, de una lipasa, en especial una lipasa microbiana. En el
caso de éster se trata a modo de ejemplo, de un éster de alquilo con
1 a 12 átomos de carbono de ácidos alcoxiacéticos con 1 a 4 átomos
de carbono, como metoxiacetato de etilo.
La disociación de la amida derivada de la amina I
con actividad óptica, bajo obtención de la configuración del centro
de quiralidad, se puede efectuar mediante hidrólisis, a modo de
ejemplo mediante hidrólisis en presencia de un poliol, o de un
aminoalcohol, y de un hidróxido metálico alcalino o alcalinotérreo,
según la WO 97/10201.
Estas variantes de procedimiento especiales se
configuran de manera especialmente económica, ya que tras la
obtención del enantiómero deseado de la amina I, por ejemplo según
la WO 95/08636 o WO 96/23894, el enantiómero de I remanente, no
deseado, se racemiza según los procedimientos de esta solicitud, y
se emplea de nuevo en los procedimientos para la obtención del
enantiómero de I deseado, por ejemplo según la WO 95/08636 o la WO
96/23894. De este modo se posibilita obtener en total más de un 50%
del enantiómero deseado a partir de la amina racémica I. (Véase a
tal efecto también las explicaciones en la página 1 de la
descripción, segundo párrafo).
A 649 g de una disolución acuosa convenientemente
agitada de nitrato de cinc, con un contenido en cinc de un 14,5% en
peso, se añadieron 450 g de Al(NO_{3})_{3} * 9
H_{2}O, y se llevó la mezcla a un volumen de 1,25 litros con agua,
para disolver la sal de aluminio (disolución A). En un recipiente
separado se disolvieron 474 g de sosa anhidra en agua, y se rellenó
la disolución con agua a 2 litros (disolución B).
La disolución A y la disolución B se calentaron a
50ºC, y se condujeron, a través de conductos separados, a un
recipiente de precipitación, que contenía una disolución de 20 g de
NaHCO_{3} en 350 ml de agua calentada a 50ºC, convenientemente
agitada. En este caso mediante ajuste correspondiente de las
velocidades de alimentación de las disoluciones A y B se llevó el
valor de pH a 6,8 en el intervalo de aproximadamente 3 minutos. Bajo
constancia del valor de pH en 6,8 y de la temperatura en 50ºC, se
hizo reaccionar la disolución A total con sosa. A continuación se
agitó la suspensión formada de este modo durante 3 horas,
manteniéndose el valor de pH en 6,8 mediante adición ocasional de
ácido nítrico diluido. La suspensión se filtró y se lavó con agua
destilada hasta que el contenido en nitrato del agua de lavado
ascendía a menos de 10 ppm. La torta de filtración se secó durante
16 horas a 120ºC, y a continuación se calcinó durante 1 hora a
425ºC.
Se diluyó con agua a 500 ml y se calentó a 70ºC
una mezcla de 432 g de una disolución de nitrato de cobre en ácido
nítrico, con un contenido en cobre de un 15,5% en peso, y 95 g de
una disolución de nitrato de cinc en ácido nítrico, con un contenido
en cinc de un 14,5% en peso. Bajo agitación se añadieron lentamente
25,1 g del soporte pulverulento calcinado descrito anteriormente
durante unos 5 minutos, y se agitó la suspensión lechosa obtenida de
este modo durante 15 minutos (suspensión C).
En un recipiente separado se disolvieron 474 g de
sosa anhidra en agua, y la disolución se completó a 2 litros con
agua, y se calentó a 70ºC (disolución D). La suspensión C y la
disolución D se condujeron a través de conductos separados a un
recipiente de precipitación, que estaba provisto de un agitador, y
contenía 350 ml de agua calentada a 70ºC. En este caso se llevó el
valor de pH a 7,4 mediante ajuste correspondiente de las velocidades
de alimentación de la suspensión C y la disolución D.
Bajo constancia del valor de pH en 7,4 y de la
temperatura en 70ºC se hizo reaccionar la suspensión total C con
sosa. A continuación se agitó de modo subsiguiente la suspensión
formada de este modo durante 2 horas, manteniéndose el valor de pH
en 7,4 mediante adición ocasional de ácido nítrico diluido, o bien
disolución de sosa D. La suspensión se filtró y se lavó con agua
destilada hasta que el contenido en nitrato del agua de lavado
ascendía a menos de 10 ppm.
La torta de filtración se secó durante 16 horas a
120ºC, y a continuación se calcinó durante 1 hora a 430ºC. El polvo
de catalizador negro parduzco obtenido de este modo se mezcló con un
1,5% en peso de grafito y un 5% en peso de polvo de cobre (tipo FFL
Nr. 10914 de Norddeutschen Affinerie) con una superficie BET de 0,23
m^{2}/g y una distribución de tamaños de partícula, en la que un
92% de las partículas se sitúa en el intervalo de tamaños 10 a 100
\mum) y se prensó para dar comprimidos de 3 mm de diámetro y 3 mm
de altura. Finalmente, los comprimidos se calcinaron durante 1 hora
a 330ºC.
El catalizador obtenido de este modo tenía la
composición química 66% de CuO, 24% de ZnO, 5% de Al_{2}O_{3} y
un 5% de Cu (datos en % en peso).
En un reactor tubular calentado con aceite (40 x
3500 mm) se introdujeron 1.000 ml (volumen aparente) de catalizador
del ejemplo 1 en una capa de 250 mm de anillos V2A, y a continuación
se cubrieron con 3.000 ml de anillos V2A. En primer lugar se activó
el catalizador con una mezcla de hidrógeno y nitrógeno (5 : 95% en
volumen), y a continuación con hidrógeno puro a temperaturas de
180-220ºC. A 230ºC y 16 bar (absoluta) de hidrógeno
se introdujeron 200 ml de (S)-MOIPA (pureza según
GC: 95,4% de (S)-MOIPA) por hora, y tanto amoniaco
que la fracción de amoniaco en el gas de circuito se situaba
aproximadamente en un 20% en volumen. El gas fresco hidrógeno y el
gas de circuito ascendían en este caso respectivamente a 300 Nl/h y
6 ,4 Nm^{3}/h (Nl = litro normalizado, Nm^{3} = metro cúbico
normalizado: volumen convertido a condiciones normales). Después de
alcanzar el estado estacionario, se extrajo y se analizó mediante
cromatografía de gases una muestra de las descargas de reacción. De
ello resultaron un rendimiento de racemizado de un 94% y un grado
de racemizado de 96,2% (51,9% (S) - y 48,1% (R) - MOIPA).
Las condiciones de GC aplicadas en los ejemplos
para el análisis de la descarga del reactor eran: 30 m
RTX-5 Amine 0,32 mm, 1,5 \mum, 80ºC/4 Min. - 10
Min. - 280ºC/5 Min.
El método de GC empleado en los ejemplos para la
determinación del exceso enantiomérico de MOIPA era el
siguiente:
MOIPA se derivatiza a escala analítica con
anhídrido acético. El producto crudo se analiza por GC.
| Condiciones de GC: | Aparato: HP-5890-II. |
| Columna: 20 m Chiraldex G-TA (firma Astec). | |
| Gas soporte: helio. | |
| Presión previa: 65 kPa. | |
| Temperatura de inyector: 250ºC. | |
| Detector: FID. | |
| Temperatura de detector: | 275ºC. |
| Cantidad inyectada: | 1 \mul. |
| Programa de temperatura: | 125ºC isotérmico. |
| Tiempos de retención: | MOIPA (acetamida): enantiómero (S): 4,5 Min., enantiómero (R): 5,3 Min. |
Ejemplos
3-8
En una instalación de laboratorio accionada
continuamente (reactor tubular 60 ml) sin recirculación se
incorporó uno de los catalizadores 1-5 (véase a
continuación) en forma reducida y pasivada, y se redujo 6 horas a
200ºC bajo atmósfera de hidrógeno (presión normal). Después se puso
en funcionamiento con 16 bar de presión de hidrógeno (18 Nl/h de
hidrógeno). Tras ajuste de las condiciones de reacción citadas
anteriormente se condujo amoniaco (en el caso de carga 0,2 kg/1*h:
17 g de amoniaco, en el caso de carga 0,4 kg/l*h: 34 g de amoniaco,
en el caso de carga 0,46 kg/l*h: 38 g de amoniaco). La descarga se
descomprimió en un separador, y se analizó por cromatografía de
gases.
Se emplearon los siguientes catalizadores (datos
en % en peso):
Catalizador 1: 53% de CuO, 5% de Cu, 42% de
TiO_{2}, según DE-A-198 59
776.
Catalizador 2: 53% de CuO, 47% de
Al_{2}O_{3}, según EP-A-691 157,
página 5, línea 55, a página 6, línea 11.
Catalizador 3: 70% de CuO, 24,5% de ZnO, 5,5% de
Al_{2}O_{3}, según ejemplo de la
US-A-3,923,694.
Catalizador 4: 45% de CuO, 10% de NiO, 45% de
Al_{2}O_{3}, según la EP-A-514
692.
Catalizador 5: 66% de CuO, 24% de ZnO, 5% de
Al_{2}O_{3}, 5% de polvo de Cu, según ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
| [kg/l*h = kg de MOIPA en la alimentación de reactor por litro de catalizador (volumen aparente) y por | |
| hora. | |
| RT = tiempo de retención en GC en minutos. | |
| \hskip0.5cm Los datos respecto a la composición de la descarga de reacción (análisis por GC) se efectúan en % | |
| de superficie por GC. | |
| Dímero = diamina (amina secundaria)]. |
En el caso de los ejemplos Nr. 3, 4 y 6
(catalizadores 1, 2 y 4) se trata de ejemplos comparativos.
Los ejemplos muestran que, para
(S)-MOIPA, bajo las condiciones de reacción con los
catalizadores de Cu 1 y 2, se alcanzaron grados de racemizado
susceptibles de mejora (valores de ee: 83, o bien 88,6%).
Bajo empleo del catalizador de Cu 4 que contiene
níquel se alcanzó ciertamente un racemizado completo (valor de ee:
0%), pero el rendimiento en racemizado (rendimiento de racemato) era
susceptible de mejora (solo un 68,9% de superficie por GC de MOIPA,
y fracción de dímero elevada de un 26,67% de superficie por GC en la
descarga).
Los catalizadores de Cu/Zn 3 y 5 según la
invención proporcionaron tanto un grado de racemizado elevado, como
también un rendimiento de racemizado elevado, con rendimientos
espacio-tiempo elevado.
En un reactor tubular calentado con aceite (48 x
2100 mm) se cargaron 1.000 ml de catalizador del ejemplo 1 sobre una
capa de 60 ml de anillos V2A, y a continuación se cubrió con 1.330
ml de anillos V2A. En primer lugar se activó el catalizador con una
mezcla de hidrógeno y nitrógeno, y finalmente con hidrógeno puro a
temperaturas de 180-220ºC. A 230ºC y 16 bar (abs.)
de hidrógeno se añadieron con dosificación por hora 500 ml de una
mezcla de
1-metoxi-2-propanol
y (S)-MOIPA en proporción ponderal de 4:1, y se
introdujo tanto amoniaco a través del reactor, que la fracción de
amoniaco en el gas de circulación se situaba aproximadamente en un
40% en volumen. El gas fresco hidrógeno y el gas de circulación
ascendían en este caso, respectivamente, a 300 Nl/h y 6,4
Nm^{3}/h. Después de alcanzar el estado estacionario, se extrajo
una muestra de las descargas de reacción, y se analizó por
cromatografía de gases. De ello resultaron una selectividad de
(R,S)-MOIPA de un 91% y un grado de racemizado de
99,8% [49,9% (R)-MOIPA, 50,1%
(S)-MOIPA] con una conversión de un 99%.
(Ejemplo
comparativo)
En un autoclave de 0,3 litros se dispusieron 10 g
de (R)-MOIPA (112 mmol), 70 ml de tetrahidrofurano y
1 g de cobalto Raney. Con hidrógeno se ajustó una presión de 20 bar.
El autoclave se calentó a 160ºC, y la presión de H_{2} se aumentó
a 50 bar. Después de 12 horas en estas condiciones se enfrió a
temperatura ambiente, se separó por filtración el catalizador, y se
extrajo el tetrahidrofurano en el evaporador rotativo. La cantidad
de residuo ascendía a 2,5 g.
Determinación del exceso enantiomérico (ee)
mediante análisis por HPLC: 4,8%.
| (S)-MOIPA = 47,6% de superficie |
| (R)-MOIPA = 52,4% de superficie. |
Análisis por GC [% de superficie]:
| Tetrahidrofurano: | 0,2 |
| metoxiisopropanol: | 2,2 |
| (R)- + (S)-MOIPA: | 68,3 |
| octilamina: | 3,7 |
| octanol: | 10,0 |
| suma de compuestos desconocidos: | 15,6 |
| grado de racemizado: | 90% |
| rendimiento de racemato: | 61%. |
(Ejemplo
comparativo)
Ensayo para el racemizado de
(S)-3,3-dimetil-2-amino-butano
(pinacolilamina) análogamente a la
DE-A-29 03 589.
Se mezclaron 10 g de
(S)-pinacolilamina (99% de ee) junto con 60 g de THF
y 1 g de cobalto Raney en un autoclave tubular de 0,3 litros, y se
agitaron bajo atmósfera de hidrógeno a una presión de 50 bar y una
temperatura de 165ºC 12 horas.
Después se enfrió el contenido del reactor a
temperatura ambiente, se separó del catalizador, y se determinó la
proporción de enantiómeros a través de una columna de HPLC
quiral.
Análisis por GC de la descarga (exenta de
amoniaco y agua) en% de superficie por GC:
| Pinacolona | 0,1 |
| pinacolilamina | 99,2 |
| pinacolol | 0,5 |
| otros | 0,2 |
| grado de racemizado: | 0% |
| rendimiento de racemato: | 99,2% |
En un reactor tubular calentado con aceite (48 x
2.100 mm) se cargaron 1.000 ml de catalizador del ejemplo 1 sobre
una capa de 60 ml de anillos V2A, y a continuación se cubrió con
1.330 ml de anillos V2A. El catalizador se activó con una mezcla de
hidrógeno y nitrógeno, o bien con hidrógeno puro, a temperaturas de
180-220ºC. A 220ºC y 16 bar (abs.) de hidrógeno se
introdujeron a través del reactor por hora 200 ml de
1-metoxi-2-propanol,
y tanto amoniaco que la fracción de amoniaco en el gas de
circulación se situaba en aproximadamente un 40% en volumen. El gas
fresco hidrógeno y gas de circulación ascendían en este caso a 300
Nl/h y 6,4 Nm^{3}/h. respectivamente. Después de alcanzar el
estado estacionario, se extrajo una muestra de las descargas de
reacción, y se analizó por cromatografía de gases. De ello resultó
una selectividad de (R, S)-MOIPA de un 94,6%, con
una conversión de un 99,4%.
Claims (16)
1. Procedimiento para el racemizado de aminas con
actividad óptica de la fórmula I
en la que R^{1} y R^{2} son
diferentes, y R^{1}, R^{2}, R^{3} que significan restos
alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo, y restos
heterocíclicos, y R^{3} representa adicionalmente hidrógeno (H),
pudiendo portar los restos substituyentes seleccionados a partir del
grupo alquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino y
dialquilamino, mediante reacción de la amina con actividad óptica
en presencia de hidrógeno y un catalizador de hidrogenado o
deshidrogenado a temperatura elevada, caracterizado porque el
catalizador contiene los componentes activos cobre y óxido de cinc y
un material
soporte.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el catalizador contiene un material
soporte oxídico, seleccionado a partir del grupo óxido de aluminio,
dióxido de silicio, dióxido de titanio, dióxido de circonio, óxido
de magnesio, óxido de hierro y dióxido de cerio, o carbono, o
mezclas de los mismos.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 o
2, caracterizado porque el catalizador contiene espinela de
cinc-aluminio.
4. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el catalizador,
tras el secado y antes del activado con un agente reductor,
contiene
- un 20 a un 90% en peso de compuestos oxigenados de cobre, calculado como CuO,
- un 9 a un 60% en peso de compuestos oxigenados de cinc, calculado como ZnO, y
- un 1 a un 60% en peso de óxido de aluminio, calculado como Al_{2}O_{3}, referido respectivamente al peso total de todos los componentes oxídicos del catalizador.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el catalizador,
tras el secado y antes del activado con un agente reductor,
contiene
- un 40 a un 85% en peso de compuestos oxigenados de cobre, calculado como CuO,
- un 13 a un 40% en peso de compuestos oxigenados de cinc, calculado como ZnO, y
- un 2 a un 35% en peso de óxido de aluminio, calculado como Al_{2}O_{3}, referido respectivamente al peso total de todos los componentes oxídicos del catalizador.
6. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el catalizador,
tras el secado y antes del activado con un agente reductor, contiene
los componentes compuestos oxigenados de cobre, compuestos
oxigenados de cinc y óxido de aluminio conjuntamente en una cantidad
de al menos un 80% en peso, referido al peso total de todos los
componentes oxídicos del catalizador.
7. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la reacción se
lleva a cabo a temperaturas de 100 hasta 300ºC.
8. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la reacción se
lleva a cabo a presiones de 0,1 a 30 MPa.
9. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la reacción se
lleva a cabo en presencia de la amina de la fórmula R^{3}NH_{2},
en la que el resto R^{3} corresponde al resto R^{3} de la amina
con actividad óptica I.
10. Procedimiento según la reivindicación 9,
caracterizado porque se hace reaccionar simultáneamente in
situ el alcohol secundario de la fórmula II y/o la cetona
asimétrica de la fórmula III
en las cuales los restos R^{1} y
R^{2} corresponden a los restos R^{1} y R^{2} de la amina I,
para dar la amina racémica
I.
11. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque se emplea como
amina con actividad óptica I una
\beta-alcoxi-alquilamina primaria
con R^{1} = alquilo
1-alcoxi-substituido, R^{2} =
alquilo y R^{3} = H.
12. Procedimiento según la reivindicación 11,
caracterizado porque se emplea como amina con actividad
óptica I
1-metoxi-2-propilamina.
13. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque se emplea como
amina con actividad óptica I
3-metil-2-butilamina
o
3,3-dimetil-2-butilamina.
14. Procedimiento según la reivindicación 10,
caracterizado porque se emplea como amina con actividad
óptica I
1-metoxi-2-propilamina,
y como alcohol secundario II
1-metoxi-2-propanol.
15. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque la amina con
actividad óptica I se obtuvo mediante disociación de una amida
derivada de esta amina con actividad óptica, que se produce en la
obtención del correspondiente enantiómero de I mediante (a) acilado
enantioselectivo de la amina racémica I con un éster, cuyo
componente ácido porta un átomo de flúor, nitrógeno, fósforo,
oxigeno o azufre en proximidad del átomo de carbono carbonílico, en
presencia de una hidrolasa, y (b) separación de la mezcla resultante
de amina I con actividad óptica y amida.
16. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque la amina con
actividad óptica I se obtuvo en la obtención del correspondiente
enantiómero de I mediante (a) acilado enantioselectivo de la amina
racémica I con un éster, cuyo componente ácido porta un átomo de
flúor, nitrógeno, fósforo, oxígeno o azufre, en proximidad del átomo
de carbono carbonílico, en presencia de una hidrolasa, (b)
separación de la mezcla resultante de amina I con actividad óptica y
amida (c) obtención del otro enantiómero correspondiente de I
mediante disociación de la amida.
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