CN118005531A - 一种手性非天然氨基酸衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种手性非天然氨基酸衍生物的合成方法。具体为通过六氟磷酸四乙腈铜(Cu(CN)4PF6)催化不对称烷基化反应合成手性非天然氨基酸衍生物的方法。在惰性气体中，以N‑二苯亚甲基甘氨酸叔丁酯为原料，在Cu(CN)4PF6的催化、高效配体以及碱的作用下，与卤代在有机溶剂中发生烷基化反应，反应混合物经萃取，减压蒸馏回收溶剂，硅胶柱层析分离回收溶剂后得到手性非天然氨基酸衍生物，本发明所得产物对映体过量(ee)高达82％‑99.5％。本发明高对映选择性的合成了一系列具有手性的非天然氨基酸衍生物。本合成方法有望应用到非天然氨基酸衍生物的合成，在氨基酸衍生物合成领域具有很好的推广应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种手性非天然氨基酸衍生物的合成方法，涉及一种六氟磷酸四乙腈铜(Cu(CN)4PF6)催化不对称烷基化反应合成手性非天然氨基酸衍生物的方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
非天然氨基酸是越来越有吸引力的药物设计靶点，其不对称合成在过去几十年里日益发展。非天然氨基酸表现出游离酸的生物活性，它们可以被结合成具有生物活性的线性或环状肽。在肽序列中加入非蛋白源性氨基酸可以增加酶促蛋白水解的抗性。同时它们可以用于研究蛋白质的结构和动力学，研究蛋白质的相互作用，或调节活细胞中蛋白质的活性。
N-二苯亚甲基甘氨酸叔丁酯的不对称烷基化反应是合成光学纯度氨基酸的重要途径。Donnell报道了第一例N-二苯亚甲基甘氨酸叔丁酯的不对称烷基化反应,将N-二苯亚甲基甘氨酸叔丁酯作为起始原料，使用辛可宁碱和辛可尼定碱衍生的手性季铵盐相转移催化剂合成α-氨基酸。自此，N-二苯亚甲基甘氨酸叔丁酯作为碳负离子等价体被广泛应用于烷基化反应来合成α-取代氨基酸衍生物，发展出了多种高效的不对称催化合成体系。
N-二苯亚甲基甘氨酸叔丁酯的不对称烷基化反应主要使用相转移催化剂，目前该合成方法发展已经比较成熟，一系列的相转移催化剂被合成并成功地应用于这一反应中。例如金鸡钠碱衍生的手性季铵盐相转移催化剂，辛可宁碱衍生的手性季铵盐相转移催化剂，手性联萘结构的季铵盐催化剂等。过渡金属以及高效配体催化的N-二苯亚甲基甘氨酸叔丁酯的手性不对称烷基化反应的例子较少。
本发明使用六氟磷酸四乙腈铜(Cu(CN)4PF6)作为催化剂，高对映选择性的合成了一系列具有手性的非天然氨基酸衍生物。该方法反应条件温和，操作工艺简便，本发明的合成技术有望应用到非天然氨基酸的合成，在氨基酸合成领域具有很好的应用价值。
发明内容
本发明研究了一种手性非天然氨基酸衍生物的合成方法。本发明的目的在于提供Cu(CN)4PF6催化不对称烷基化反应合成手性非天然氨基酸衍生物的方法。该方法反应条件温和，操作工艺简便，本发明的合成技术有望应用到非天然氨基酸的合成，在氨基酸合成领域具有很好的应用价值。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种手性非天然氨基酸衍生物的合成方法，具体为Cu(CN)4PF6催化不对称烷基化反应合成手性非天然氨基酸衍生物的方法。本发明所属化合物是采用如下步骤和条件合成的:在惰性气体保护下，将一定量的催化剂Cu(CH3CN)4PF6、一定量的配体(4R,2S)-tBu-Phosferrox放置于反应烧瓶中，加入一定量的四氢呋喃，搅拌溶解，然后加入一定量的原料N-二苯亚甲基甘氨酸叔丁酯1和一定量的碱Cs2CO3，最后加入一定量的底物RX，得到反应混合物，随后将上述反应混合物密封并从惰性气体中取出,搅拌下将反应混合物降温到-20℃，并在该温度下反应一定时间。反应结束后,乙酸乙酯萃取，减压蒸馏回收溶剂，剩余物采用200-300目的弱酸性硅胶柱层析分离的方法，收集产物色带，回收溶剂后，得到目标产物非天然氨基酸衍生物。
式中2即RX的结构如下：
一种手性非天然氨基酸衍生物的合成方法，其产率及对映体过量(ee)结果如下所示：
本发明的优点是：本发明使用Cu(CN)4PF6作为催化剂，高对映选择性的合成一系列具有手性的非天然氨基酸衍生物。该方法反应条件温和，操作工艺简便，本发明的合成技术有望应用到非天然氨基酸的合成，在氨基酸合成领域具有很好的应用价值。
附图说明
图1:化合物1【(R)-2-([二苯基亚甲基]氨基)-5-甲基己-4-烯酸叔丁酯】的1H NMR
图2:化合物1【(R)-([二苯基亚甲基]氨基)-5-甲基己-4-烯酸叔丁酯】的高效液相色谱图
图3:化合物2【(R)-2-([二苯基亚甲基]氨基)-5-苯基戊-4-炔酸叔丁酯】的1H NMR
图4:化合物2【(R)-2-([二苯基亚甲基]氨基)-5-苯基戊-4-炔酸叔丁酯】的高效液相色谱图
图5:化合物3【(R)-2-([二苯基亚甲基]氨基)-3-(对甲苯基)丙酸叔丁酯】的1HNMR
图6:化合物3【(R)-2-([二苯基亚甲基]氨基)-3-(对甲苯基)丙酸叔丁酯】的高效液相色谱图
图7:化合物4【(R)-3-(4-氯苯基)-2-([二苯基亚甲基]氨基)丙酸叔丁酯】的1HNMR
图8:化合物4【(R)-3-(4-氯苯基)-2-([二苯基亚甲基]氨基)丙酸叔丁酯】的高效液相色谱图
图9:化合物5【(R)-2-([二苯基亚甲基]氨基)-3-(2-碘代苯基)丙酸叔丁酯】的1HNMR
图10:化合物5【(R)-2-([二苯基亚甲基]氨基)-3-(2-碘代苯基)丙酸叔丁酯】的高效液相色谱图
图11:化合物6【(R)-2-([二苯基亚甲基]氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酸叔丁酯】的1H NMR
图12:化合物6【(R)-2-([二苯基亚甲基]氨基)-3-(4-[三氟甲基]苯基)丙酸叔丁酯】的高效液相色谱图
图13:化合物7【(R)-2-([二苯基亚甲基]氨基)-3-(2-[三氟甲基]苯基)丙酸叔丁酯】的1H NMR
图14:化合物7【(R)-2-([二苯基亚甲基]氨基)-3-(2-[三氟甲基]苯基)丙酸叔丁酯】的高效液相色谱图
图15:化合物8【(R)-3-(3,5-二溴苯基)-2-([二苯基亚甲基]氨基)丙酸叔丁酯】的1H NMR
图16:化合物8【(R)-3-(3,5-二溴苯基)-2-([二苯基亚甲基]氨基)丙酸叔丁酯】的高效液相色谱图
图17:化合物9【(R)-2-([二苯基亚甲基]氨基)-3-(萘-2-基)丙酸叔丁酯】的1HNMR
图18:化合物9【(R)-2-([二苯基亚甲基]氨基)-3-(萘-2-基)丙酸叔丁酯】的高效液相色谱图
图19:化合物10【(R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-2-([二苯基亚甲基]氨基)丙酸叔丁酯】的1H NMR
图20:化合物10【(R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-2-([二苯基亚甲基]氨基)丙酸叔丁酯】的高效液相色谱图
具体实施方法
实施例1：化合物1的合成
在氮气保护下，将0.373mg(1mol％)Cu(CH3CN)4PF6和0.5mg(1mol％)(4R,2S)-tBu-Phosferrox加入到Schlenk管中，用注射器加入1ml干燥并脱气的四氢呋喃，搅拌下使上述反应物溶解，然后加入29.6mg(0.1mmol)N-二苯亚甲基-甘氨酸叔丁酯、97mg(0.3mmol)Cs2CO3及29.8mg(0.2mmol)1-溴-3-甲基-2-丁烯2a。将反应瓶密封，然后从氮气氛围中取出，置于-20℃的低温反应器中搅拌反应36小时。反应结束后，每次用5ml乙酸乙酯萃取，共萃取三次，合并有机相，有机相中加入适量的无水硫酸钠，干燥2小时，过滤，减压蒸馏回收溶剂，得到粗产物，粗产物用200-300目的硅胶柱层析进行分离，石油醚：乙酸乙酯＝80:1为淋洗液，收集第一带，减压蒸馏回收溶剂，得到杂质。石油醚：乙酸乙酯＝70:1的混合溶剂作为洗脱液，收集第二带的洗脱液，减压蒸馏回收溶剂，得到27.8mg无色油状液体,为化合物1，产率为76％，91％ee，ee值由高效液相色谱法测定(OD色谱柱，99.5％正己烷，0.75mL/min，λ＝254nm，保留时间R(主要)4.60min,S(次要)4.49min。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.71–7.64(m,2H),7.4-7.43(m,3H),7.42–7.37(m,1H),7.37-7.33(m,2H),7.21–7.16(m,2H),5.07-5.04(m,,1H),4.00(dd,J＝7.8,5.4Hz,1H),2.65–2.55(m,2H),1.69(s,3H),1.60(s,3H),1.48(s,9H).
实施例2：化合物2的合成
在氮气保护下，将0.373mg(1mol％)Cu(CH3CN)4PF6和0.5mg(1mol％)(4R,2S)-tBu-Phosferrox加入到Schlenk管中，用注射器加入1ml干燥并脱气的四氢呋喃，搅拌下使上述反应物溶解，然后加入29.5mg(0.1mmol)N-二苯亚甲基-甘氨酸叔丁酯、97mg(0.3mmol)Cs2CO3及39mg(0.2mmol)3-溴-1-苯基丙炔2b。将反应瓶密封，然后从氮气氛围中取出，置于-20℃的低温反应器中搅拌反应36小时。反应结束后，每次用5ml乙酸乙酯萃取，共萃取三次，合并有机相，有机相中加入适量的无水硫酸钠，干燥2小时，过滤，减压蒸馏回收溶剂，得到粗产物，粗产物用200-300目的硅胶柱层析进行分离，石油醚：乙酸乙酯＝80:1为淋洗液，收集第一带，减压蒸馏回收溶剂，得到杂质。石油醚：乙酸乙酯＝70:1的混合溶剂作为洗脱液，收集第二带的洗脱液，减压蒸馏回收溶剂，得到37.5mg无色油状液体,为化合物2，产率为85％，82％ee,ee值由高效液相色谱法测定(OD色谱柱，99.5％正己烷，0.75mL/min，λ＝254nm，保留时间:R(主要)5.33min,S(次要)5.5min。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.69–7.64(m,2H),7.44–7.36(m,3H),7.40-7.35(m,1H),7.35–7.29(m,4H),7.30-7.26(m,5H),4.28-4.24(m,1H),3.04(dd,J＝16.8,4.9Hz,1H),2.98(dd,J＝16.8,8.6Hz,1H),1.46(s,9H).
实施例3：化合物3的合成
在氮气保护下，将0.373mg(1mol％)Cu(CH3CN)4PF6和0.5mg(1mol％)(4R,2S)-tBu-Phosferrox加入到Schlenk管中，用注射器加入1ml干燥并脱气的四氢呋喃，搅拌下使上述反应物溶解，然后加入29.5mg(0.1mmol)N-二苯亚甲基-甘氨酸叔丁酯、97mg(0.3mmol)Cs2CO3及37mg(0.2mmol)1-(溴甲基)-4-甲基苯2c。将反应瓶密封，然后从氮气氛围中取出，置于-20℃的低温反应器中搅拌反应36小时。反应结束后，每次用5ml乙酸乙酯萃取，共萃取三次，合并有机相，有机相中加入适量的无水硫酸钠，干燥2小时，过滤，减压蒸馏回收溶剂，得到粗产物，粗产物用200-300目的硅胶柱层析进行分离，石油醚：乙酸乙酯＝80:1为淋洗液，收集第一带，减压蒸馏回收溶剂，得到杂质。石油醚：乙酸乙酯＝70:1的混合溶剂作为洗脱液，收集第二带的洗脱液，减压蒸馏回收溶剂，得到36mg无色油状液体,为化合物3，产率为91％，98％ee,ee值由高效液相色谱法测定(AD色谱柱，99.5％正己烷，1mL/min，λ＝254nm，保留时间:R(次要)3.55min,S(主要)3.63min。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(d,J＝7.9Hz,2H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.41-7.27(m,6H),7.05-6.95(m,3H),6.67(s,1H),4.12(dd,J＝9.3,4.2Hz,1H),3.27-3.19(m,1H),3.17-3.09(m,1H),2.31(s,3H),1.47(s,9H).
实施例4：化合物4的合成
在氮气保护下，将0.373mg(1mol％)Cu(CH3CN)4PF6和0.5mg(1mol％)(4R,2S)-tBu-Phosferrox加入到Schlenk管中，用注射器加入1ml干燥并脱气的四氢呋喃，搅拌下使上述反应物溶解，然后加入29.5mg(0.1mmol)N-二苯亚甲基-甘氨酸叔丁酯、97mg(0.3mmol)Cs2CO3及41mg(0.2mmol)4-氯苄溴2d。将反应瓶密封，然后从氮气氛围中取出，置于-20℃的低温反应器中搅拌反应36小时。反应结束后，每次用5ml乙酸乙酯萃取，共萃取三次，合并有机相，有机相中加入适量的无水硫酸钠，干燥2小时，过滤，减压蒸馏回收溶剂，得到粗产物，粗产物用200-300目的硅胶柱层析进行分离，石油醚：乙酸乙酯＝80:1为淋洗液，收集第一带，减压蒸馏回收溶剂，得到杂质。石油醚：乙酸乙酯＝70:1的混合溶剂作为洗脱液，收集第二带的洗脱液，减压蒸馏回收溶剂，得到36.5mg油状液体,为化合物4，产率为87％，98.3％ee,ee值由高效液相色谱法测定(OD色谱柱，90％正己烷，1mL/min，λ＝254nm，保留时间:R(主要)3.58min,S(次要)3.86min。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝7.7Hz,2H)7.369-7.28(m,6H),7.15(d,J＝8.3Hz,2H),6.99(d,J＝8.3Hz,2H)6.68(s,2H)4.11-4.08(m,1H),3.22–3.09(m,2H),1.44(s,9H).
实施例5：化合物5的合成
在氮气保护下，将0.373mg(1mol％)Cu(CH3CN)4PF6和0.5mg(1mol％)(4R,2S)-tBu-Phosferrox加入到Schlenk管中，用注射器加入1ml干燥并脱气的四氢呋喃，搅拌下使上述反应物溶解，然后加入29.5mg(0.1mmol)N-二苯亚甲基-甘氨酸叔丁酯、97mg(0.3mmol)Cs2CO3及59.2mg(0.2mmol)邻碘苄溴2e。将反应瓶密封，然后从氮气氛围中取出，置于-20℃的低温反应器中搅拌反应36小时。反应结束后，每次用5ml乙酸乙酯萃取，共萃取三次，合并有机相，有机相中加入适量的无水硫酸钠，干燥2小时，过滤，减压蒸馏回收溶剂，得到粗产物，粗产物用200-300目的硅胶柱层析进行分离，石油醚：乙酸乙酯＝80:1为淋洗液，收集第一带，减压蒸馏回收溶剂，得到杂质。石油醚：乙酸乙酯＝70:1的混合溶剂作为洗脱液，收集第二带的洗脱液，减压蒸馏回收溶剂，得到34.2mg油状液体,为化合物5，产率为67％，85.2％ee,ee值由高效液相色谱法测定(AD色谱柱，99.5％正己烷，1mL/min，λ＝254nm，保留时间:R(次要)3.39min,S(主要)3.51min。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ.70(d,J＝7.9Hz,1H),7.59(d,J＝7.2Hz,2H),7.2-7.4(m,6H),7.2-7.1(m,2H),6.86-6.80(m,1H),6.54(s,2H),4.33(dd,J＝9.9,3.8Hz,1H),3.40(dd,J＝13.5,3.8Hz,1H),3.28(dd,J＝13.5,9.9Hz,1H),1.46(s,9H).
实施例6：化合物6的合成
在氮气保护下，将0.373mg(1mol％)Cu(CH3CN)4PF6和0.5mg(1mol％)(4R,2S)-tBu-Phosferrox加入到Schlenk管中，用注射器加入1ml干燥并脱气的四氢呋喃，搅拌下使上述反应物溶解，然后加入29.5mg(0.1mmol)N-二苯亚甲基-甘氨酸叔丁酯、97mg(0.3mmol)Cs2CO3及47.6mg(0.2mmol)4-三氟甲基苄溴2f。将反应瓶密封，然后从氮气氛围中取出，置于-20℃的低温反应器中搅拌反应36小时。反应结束后，每次用5ml乙酸乙酯萃取，共萃取三次，合并有机相，有机相中加入适量的无水硫酸钠，干燥2小时，过滤，减压蒸馏回收溶剂，得到粗产物，粗产物用200-300目的硅胶柱层析进行分离，石油醚：乙酸乙酯＝80:1为淋洗液，收集第一带，减压蒸馏回收溶剂，得到杂质。石油醚：乙酸乙酯＝70:1的混合溶剂作为洗脱液，收集第二带的洗脱液，减压蒸馏回收溶剂，得到32mg油状液体,为化合物6，产率70％,90％ee,ee值由高效液相色谱法测定(AD色谱柱，98％正己烷，1mL/min，λ＝254nm，保留时间:R(次要)4.55min,S(主要)4.87min。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.60–7.55(m,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.41–7.37(m,1H),7.37-7.25(m,5H),7.17(d,J＝7.9Hz,2H),6.62(s,2H),4.15–4.09(m,1H),3.30–3.24(m,1H),3.23-3.17(m,1H),1.45(s,9H).
实施例7：化合物7的合成
在氮气保护下，将0.373mg(1mol％)Cu(CH3CN)4PF6和0.5mg(1mol％)(4R,2S)-tBu-Phosferrox加入到Schlenk管中，用注射器加入1ml干燥并脱气的四氢呋喃，搅拌下使上述反应物溶解，然后加入29.5mg(0.1mmol)N-二苯亚甲基-甘氨酸叔丁酯、97mg(0.3mmol)Cs2CO3及47.6mg(0.2mmol)2-三氟甲基苄溴2g。将反应瓶密封，然后从氮气氛围中取出，置于-20℃的低温反应器中搅拌反应36小时。反应结束后，每次用5ml乙酸乙酯萃取，共萃取三次，合并有机相，有机相中加入适量的无水硫酸钠，干燥2小时，过滤，减压蒸馏回收溶剂，得到粗产物，粗产物用200-300目的硅胶柱层析进行分离，石油醚：乙酸乙酯＝80:1为淋洗液，收集第一带，减压蒸馏回收溶剂，得到杂质,石油醚：乙酸乙酯＝70:1的混合溶剂作为洗脱液，收集第二带的洗脱液，减压蒸馏回收溶剂，得到30mg油状液体,为化合物7，产率为67％，97.6％ee,ee值由高效液相色谱法测定(AD色谱柱，99.5％正己烷，1mL/min，λ＝254nm，保留时间:R(次要)5.54min,S(主要)5.89min。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.67–7.64(m,2H),7.61-7.57(m,1H),7.44–7.38(m,1H),7.38-7.32(m,5H),7.32-7.28(m,1H),7.28-7.24(M,2H),6.54(s,2H),4.24(dd,J＝9.8,3.6Hz,1H),3.61–3.55(m,1H),3.36(dd,J＝14.0,9.9Hz,1H),1.48(m,9H).
实施例8：化合物8的合成
在氮气保护下，将0.373mg(1mol％)Cu(CH3CN)4PF6和0.5mg(1mol％)(4R,2S)-tBu-Phosferrox加入到Schlenk管中，用注射器加入1ml干燥并脱气的四氢呋喃，搅拌下使上述反应物溶解，然后加入29.5mg(0.1mmol)N-二苯亚甲基-甘氨酸叔丁酯、97mg(0.3mmol)Cs2CO3及65.2mg(0.2mmol)3,5-二溴苄溴2h。将反应瓶密封，然后从氮气氛围中取出，置于-20℃的低温反应器中搅拌反应36小时。反应结束后，每次用5ml乙酸乙酯萃取，共萃取三次，合并有机相，有机相中加入适量的无水硫酸钠，干燥2小时，过滤，减压蒸馏回收溶剂，得到粗产物，粗产物用200-300目的硅胶柱层析进行分离，石油醚：乙酸乙酯＝80:1为淋洗液，收集第一带，减压蒸馏回收溶剂，得到杂质。石油醚：乙酸乙酯＝70:1的混合溶剂作为洗脱液，收集第二带的洗脱液，减压蒸馏回收溶剂，得到49mg油状液体,为化合物8，产率为90％，98.5％ee,ee值由高效液相色谱法测定(AD色谱柱，99.5％正己烷，1mL/min，λ＝254nm，保留时间:R(次要)6.15min,S(主要)6.67min。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.60–7.53(m,1H),7.51–7.45(m,2H),7.43–7.34(m,4H),7.33-17.29(m,2H),7.15(d,J＝1.8Hz,2H),6.78–6.74(m,2H),4.15–4.08(m,1H),3.18–3.07(m,2H),1.45(s,9H).
实施例9：化合物9的合成
在氮气保护下，将0.373mg(1mol％)Cu(CH3CN)4PF6和0.5mg(1mol％)(4R,2S)-tBu-Phosferrox加入到Schlenk管中，用注射器加入1ml干燥并脱气的四氢呋喃，搅拌下使上述反应物溶解，然后加入29.5mg(0.1mmol)N-二苯亚甲基-甘氨酸叔丁酯、97mg(0.3mmol)Cs2CO3及44mg(0.2mmol)1-溴甲基萘2i。将反应瓶密封，然后从氮气氛围中取出，置于-20℃的低温反应器中搅拌反应36小时。反应结束后，每次用5ml乙酸乙酯萃取，共萃取三次，合并有机相，有机相中加入适量的无水硫酸钠，干燥2小时，过滤，减压蒸馏回收溶剂，得到粗产物，粗产物用200-300目的硅胶柱层析进行分离，石油醚：乙酸乙酯＝80:1为淋洗液，收集第一带，减压蒸馏回收溶剂，得到杂质。石油醚：乙酸乙酯＝70:1的混合溶剂作为洗脱液，收集第二带的洗脱液，减压蒸馏回收溶剂，得到30mg油状液体,为化合物9，产率为70％，99.5％ee,ee值由高效液相色谱法测定(OD色谱柱，99％正己烷，1mL/min，λ＝254nm，保留时间:R(次要)7.32min,S(主要)8.35min。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.80–7.76(m,1H),7.73–7.65(m,2H),7.54–7.49(m,2H),7.40–7.35(m,1H),7.33–7.23(m,6H),7.11(t,J＝7.6,1.4Hz,1H),6.95(t,J＝7.6Hz,2H),6.24(s,2H),4.31(dd,J＝9.6,4.1Hz,1H),3.80(dd,J＝13.8,4.1Hz,1H),3.50(dd,J＝13.8,9.6Hz,1H),1.46(s,9H).
实施例10：化合物10的合成
在氮气保护下，将0.373mg(1mol％)Cu(CH3CN)4PF6和0.5mg(1mol％)(S,Sp)-tBu-Phosferrox加入到Schlenk管中，用注射器加入1ml干燥并脱气的四氢呋喃，搅拌下使上述反应物溶解，然后加入29.5mg(0.1mmol)N-二苯亚甲基-甘氨酸叔丁酯、97mg(0.3mmol)Cs2CO3及49.2mg(0.2mmol)4-溴甲基联苯2j。将反应瓶密封，然后从氮气氛围中取出，置于-20℃的低温反应器中搅拌反应36小时。反应结束后，每次用5ml乙酸乙酯萃取，共萃取三次，合并有机相，有机相中加入适量的无水硫酸钠，干燥2小时，过滤，减压蒸馏回收溶剂，得到粗产物，粗产物用200-300目的硅胶柱层析进行分离，石油醚：乙酸乙酯＝80:1为淋洗液，收集第一带，减压蒸馏回收溶剂，得到杂质。石油醚：乙酸乙酯＝70:1的混合溶剂作为洗脱液，收集第二带的洗脱液，减压蒸馏回收溶剂，得到35.9mg油状液体,为化合物10，产率为78％，99.2％ee,ee值由高效液相色谱法测定(OD色谱柱，98％正己烷，1mL/min，λ＝254nm，保留时间:R(次要)4.85min,S(主要)5.87min。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝7.4Hz,2H),7.55(d,J＝7.4Hz,2H),7.41(m,4H),7.38-7.33(m,1H),7.38–7.23(m,6H),6.13(d,J＝8.1Hz,2H),6.65(s,2H),4.15(dd,J＝9.3,4.2 Hz,1H),3.27(dd,J＝13.4,4.1 Hz,1H),3.20(dd,J＝13.4,9.3 Hz,1H),1.45(s,9H).
Claims (11)
1.一种手性非天然氨基酸衍生物的合成方法,其特征在于，化合物结构式通过如下反应得到的,
式中RX结构如下
2.一种手性非天然氨基酸衍生物的合成方法，如权利要求1所述一种手性非天然氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，用该方法合成的化合物结构如下，
3.一种手性非天然氨基酸衍生物的合成方法，如权利要求1所述一种手性非天然氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，反应所用的碱为碳酸铯Cs2CO3。
4.一种手性非天然氨基酸衍生物的合成方法，如权利要求1所述一种手性非天然氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，反应所用的溶剂为四氢呋喃THF。
5.一种手性非天然氨基酸衍生物的合成方法，如权利要求1所述一种手性非天然氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，催化剂六氟磷酸四乙氰铜Cu(CH3CN)4PF6和配体(R)-4-叔丁基-2-[(SP)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]-2-恶唑啉(4R,2S)-tBu-Phosferrox物质的量比是：1:1。
6.一种手性非天然氨基酸衍生物的合成方法，如权利要求1所述一种手性非天然氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，催化剂Cu(CH3CN)4PF6与N-二苯亚甲基甘氨酸叔丁酯1的物质的量比是：1:100。
7.一种手性非天然氨基酸衍生物的合成方法，如权利要求1所述一种手性非天然氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，配体(4R,2S)-tBu-Phosferrox与N-二苯亚甲基甘氨酸叔丁酯1的物质的量比是：1:100。
8.一种手性非天然氨基酸衍生物的合成方法，如权利要求1所述一种手性非天然氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，N-二苯亚甲基甘氨酸叔丁酯1与碱Cs2CO3的物质的量比为：1:3。
9.一种手性非天然氨基酸衍生物的合成方法，如权利要求1所述一种手性非天然氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，N-二苯亚甲基甘氨酸叔丁酯1和RX的物质的量比是：1:2。
10.一种手性非天然氨基酸衍生物的合成方法，如权利要求1所述一种手性非天然氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，反应溶剂是干燥、脱气的四氢呋喃，溶剂的用量为10ml/mmol N-二苯亚甲基甘氨酸叔丁酯1。
11.一种手性非天然氨基酸衍生物的合成方法，如权利要求1所述一种手性非天然氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，反应温度为-20℃，反应时间为36h。
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