JPH06263763A - ジヒドロフロイミダゾール誘導体の非対称水素添加 - Google Patents
ジヒドロフロイミダゾール誘導体の非対称水素添加Info
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- JPH06263763A JPH06263763A JP5316877A JP31687793A JPH06263763A JP H06263763 A JPH06263763 A JP H06263763A JP 5316877 A JP5316877 A JP 5316877A JP 31687793 A JP31687793 A JP 31687793A JP H06263763 A JPH06263763 A JP H06263763A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式Ｉ
［式中、Ｒ１は既知の方法により離脱し得る保護基、Ｒ
２は水素、または既知の方法により離脱し得る保護基を
意味する。］で表されるフロイミダゾール誘導体の非対
称水素添加に、Ｒｈ錯体を特定の旋光性ホスフィン配位
子で変換して得られる均一触媒を使用し、水素を用いて
水素化し、下記式II に示すジアステレオマー性テトラヒドロフロイミダゾー
ル誘導体を得る方法。 【効果】 上記のテトラヒドロフロイミダゾール誘導体
は、ビタミン（＋）ビオチンを製造するための中間体と
なる。
２は水素、または既知の方法により離脱し得る保護基を
意味する。］で表されるフロイミダゾール誘導体の非対
称水素添加に、Ｒｈ錯体を特定の旋光性ホスフィン配位
子で変換して得られる均一触媒を使用し、水素を用いて
水素化し、下記式II に示すジアステレオマー性テトラヒドロフロイミダゾー
ル誘導体を得る方法。 【効果】 上記のテトラヒドロフロイミダゾール誘導体
は、ビタミン（＋）ビオチンを製造するための中間体と
なる。
Description
【０００１】本発明は、一般式
【０００２】
【化５】
【０００３】［式中、Ｒ1は既知の方法により離脱し得
る保護基を意味し、Ｒ2は水素、または既知の方法によ
り離脱し得る保護基を意味する。］のジヒドロフロイミ
ダゾール誘導体を、均一触媒の存在下で、水素により、
非対称水素添加して、一般式
る保護基を意味し、Ｒ2は水素、または既知の方法によ
り離脱し得る保護基を意味する。］のジヒドロフロイミ
ダゾール誘導体を、均一触媒の存在下で、水素により、
非対称水素添加して、一般式
【０００４】
【化６】
【０００５】［式中、Ｒ1およびＲ2は上記の意味を有す
る。］の対応するジアステレオマー性テトラヒドロフロ
イミダゾール誘導体にする新規な方法に関する。
る。］の対応するジアステレオマー性テトラヒドロフロ
イミダゾール誘導体にする新規な方法に関する。
【０００６】一般式ＩＩのテトラヒドロフロイミダゾー
ルは、人間の必須ビタミンである、ビタミンＨとも呼ば
れる（＋）ビオチンの合成における重要な中間体であ
る。（＋）ビオチンは、それに加えて、皮膚病の治療薬
として、または家畜用の成長促進効果を有する飼料添加
剤として使用される。
ルは、人間の必須ビタミンである、ビタミンＨとも呼ば
れる（＋）ビオチンの合成における重要な中間体であ
る。（＋）ビオチンは、それに加えて、皮膚病の治療薬
として、または家畜用の成長促進効果を有する飼料添加
剤として使用される。
【０００７】多くの既知の(＋)ビオチン合成では、好適
な前駆物質を部分的に非常に手間のかかるラセミ体分割
法により、部分的に非常に高価な分割剤を使用して分離
し、得られたジアステレオマーにより（＋）ビオチン合
成を行なう（例えばＤＥ−ＰＳ２０５８２４８参照）。
ＥＰ−ＰＳ２７３２７０により、古典的な水素添加触
媒、たとえば酸化アルミニウム上のロジウムを使用し、
対応するジヒドロフロイミダゾール誘導体の非対称水素
添加により、関連する活性中心、すなわちビオチン環構
造の３ａＳおよび６ａＲ位置の導入を初めて達成してい
る。 この方法により達成される所望のジアステレオマ
ーの収量は、とても満足できるものではない。
な前駆物質を部分的に非常に手間のかかるラセミ体分割
法により、部分的に非常に高価な分割剤を使用して分離
し、得られたジアステレオマーにより（＋）ビオチン合
成を行なう（例えばＤＥ−ＰＳ２０５８２４８参照）。
ＥＰ−ＰＳ２７３２７０により、古典的な水素添加触
媒、たとえば酸化アルミニウム上のロジウムを使用し、
対応するジヒドロフロイミダゾール誘導体の非対称水素
添加により、関連する活性中心、すなわちビオチン環構
造の３ａＳおよび６ａＲ位置の導入を初めて達成してい
る。 この方法により達成される所望のジアステレオマ
ーの収量は、とても満足できるものではない。
【０００８】本発明の課題は、ビオチン合成における上
記の重要な工程を、非常に良好なジアステレオ選択性
で、テトラヒドロフロイミダゾールの良好な収率で実行
することができる、改良された非対称水素添加方法を開
発することである。
記の重要な工程を、非常に良好なジアステレオ選択性
で、テトラヒドロフロイミダゾールの良好な収率で実行
することができる、改良された非対称水素添加方法を開
発することである。
【０００９】この課題は、本発明の請求項１の方法によ
り解決される。
り解決される。
【００１０】一般式Ｉのジヒドロフロイミダゾールは、
ＥＰ−ＰＳ２７３２７０またはＥＰ−ＰＳ２７００７６
の方法により製造することができる。
ＥＰ−ＰＳ２７３２７０またはＥＰ−ＰＳ２７００７６
の方法により製造することができる。
【００１１】既知の方法により離脱し得る保護基Ｒ1と
しては、フェニル−(Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、ベンジル
基またはナフチル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を使用する
のが有利である。 これらの芳香族核は所望により、
(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ヒドロキ
シ、ハロゲン、アミノ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノ、
(Ｃ1〜Ｃ6(ジアルキルアミノからなる群から選択された
１個以上の置換基により置換されていてよい。 フェニ
ル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基またはナフチル−(Ｃ1〜Ｃ
6）アルキル基は旋光中心を有することができる。
しては、フェニル−(Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、ベンジル
基またはナフチル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を使用する
のが有利である。 これらの芳香族核は所望により、
(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ヒドロキ
シ、ハロゲン、アミノ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノ、
(Ｃ1〜Ｃ6(ジアルキルアミノからなる群から選択された
１個以上の置換基により置換されていてよい。 フェニ
ル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基またはナフチル−(Ｃ1〜Ｃ
6）アルキル基は旋光中心を有することができる。
【００１２】Ｒ1は好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ)−１
−フェニルエチル基、ベンジル基、または（Ｒ）−また
は（Ｓ）−１−ナフチルエチル基を意味し、その際、好
ましい基の芳香族核は上記の置換基により置換されてい
ることができる。
−フェニルエチル基、ベンジル基、または（Ｒ）−また
は（Ｓ）−１−ナフチルエチル基を意味し、その際、好
ましい基の芳香族核は上記の置換基により置換されてい
ることができる。
【００１３】Ｒ2は水素、または既知の方法により離脱
し得る、(Ｃ1〜Ｃ6）アルカノイル、ベンジル、（Ｃ1〜
Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ6）アルコキシカルボニルまたはアロイル、たとえば
ベンゾイルからなる群の保護基を表わすことができる。
ベンジル基またはアロイル基の芳香族核は、Ｒ1の芳
香族核に応じて置換されていてよい。
し得る、(Ｃ1〜Ｃ6）アルカノイル、ベンジル、（Ｃ1〜
Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ6）アルコキシカルボニルまたはアロイル、たとえば
ベンゾイルからなる群の保護基を表わすことができる。
ベンジル基またはアロイル基の芳香族核は、Ｒ1の芳
香族核に応じて置換されていてよい。
【００１４】Ｒ2は好ましくはアセチル、ベンジル、(Ｃ
1〜Ｃ2）アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ2）アルコキシカルボニルまたはベンゾイルを意味す
る。
1〜Ｃ2）アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ2）アルコキシカルボニルまたはベンゾイルを意味す
る。
【００１５】驚くべきことに、Ｒｈ錯体を、式
【００１６】
【化７】
【００１７】
【化８】
【００１８】［式中、Ｐｈはフェニル基を意味する。］
からなる群から選択された旋光性ホスフィン配位子で変
換することにより得られる均一触媒が、先行技術の方法
と比較して、非常に高いジアステレオ選択性と同時に良
好な収率を示すことがわかった。
からなる群から選択された旋光性ホスフィン配位子で変
換することにより得られる均一触媒が、先行技術の方法
と比較して、非常に高いジアステレオ選択性と同時に良
好な収率を示すことがわかった。
【００１９】好ましいＤＩＯＰ配位子は、（−）−ＤＩ
ＯＰ配位子である。 好ましいＰＮＮＰ−配位子は
（Ｓ，Ｓ）−ＰＮＮＰ−配位子である。 ＤＩＯＰ配位
子もＰＮＮＰ配位子も文献から既知である。 T．P．Dangら、J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1971, 4
81(DIOP) M．Fioriniら、J. Mol. Catal. 1979, 5,303およびJ. M
ol. Catal. 1980, 7,411(PNNP)。
ＯＰ配位子である。 好ましいＰＮＮＰ−配位子は
（Ｓ，Ｓ）−ＰＮＮＰ−配位子である。 ＤＩＯＰ配位
子もＰＮＮＰ配位子も文献から既知である。 T．P．Dangら、J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1971, 4
81(DIOP) M．Fioriniら、J. Mol. Catal. 1979, 5,303およびJ. M
ol. Catal. 1980, 7,411(PNNP)。
【００２０】Ｒｈ錯体としては、一般式 Ｒｈ(０)： ［Ｒｈ(Ｌ)Ａ］2 Ｖ または Ｒｈ(＋)： ［Ｒｈ(Ｌ)2］Ｂ- ＶＩ ［式中、Ｌは２個のＣ2〜Ｃ12オレフィンまたは１個の
Ｃ5〜Ｃ12ジエンを表わし、Ａはハロゲンを、Ｂ-は酸素
酸または錯体酸（Komplexsaeure）のアニオンを意味す
る。］の錯体を使用する。
Ｃ5〜Ｃ12ジエンを表わし、Ａはハロゲンを、Ｂ-は酸素
酸または錯体酸（Komplexsaeure）のアニオンを意味す
る。］の錯体を使用する。
【００２１】Ｌは、オレフィンとしての意味では好まし
くは２〜６個の炭素原子を含み、ジエンとしての意味で
は好ましくは５〜８個の炭素原子を含む。 この場合ジ
エンは、開鎖、単環または二環式のものでよい。 オレ
フィンの例は、エチレン、プロペンまたは１−ブテンで
ある。 ジエンの例は、１，５−ヘキサジエン、１，４
−シクロヘキサジエン、１，４−または１，５−ヘプタ
ジエン、１，４−または１，５−シクロヘプタジエン、
１，４−または１，５−オクタジエン、１，４−または
１，５−シクロオクタジエン、ノルボルナジエンであ
る。 好ましくはＬは２個のエチレン、１，５−ヘキサ
ジエン、１，５−シクロオクタジエンまたはノルボルナ
ジエンを表わす。
くは２〜６個の炭素原子を含み、ジエンとしての意味で
は好ましくは５〜８個の炭素原子を含む。 この場合ジ
エンは、開鎖、単環または二環式のものでよい。 オレ
フィンの例は、エチレン、プロペンまたは１−ブテンで
ある。 ジエンの例は、１，５−ヘキサジエン、１，４
−シクロヘキサジエン、１，４−または１，５−ヘプタ
ジエン、１，４−または１，５−シクロヘプタジエン、
１，４−または１，５−オクタジエン、１，４−または
１，５−シクロオクタジエン、ノルボルナジエンであ
る。 好ましくはＬは２個のエチレン、１，５−ヘキサ
ジエン、１，５−シクロオクタジエンまたはノルボルナ
ジエンを表わす。
【００２２】Ａは好ましくは塩素または臭素を表わす。
Ｂ-の例は、ＣｌＯ4 -，ＦＳＯ3 -,ＣＨ3ＳＯ3 -，ＣＦ3
ＳＯ3 -，ＢＦ4 -，ＰＦ6 -，ＳｂＣｌ6 -，ＡｓＦ6 -，およ
びＳｂＦ6 - である。 好ましくはＢ- は、ＢＦ4 -，Ｃ
ｌＯ4 -，ＰＦ6 -，ＣＦ3ＳＯ3 -およびＳｂＦ6 - である。
Ｂ-の例は、ＣｌＯ4 -，ＦＳＯ3 -,ＣＨ3ＳＯ3 -，ＣＦ3
ＳＯ3 -，ＢＦ4 -，ＰＦ6 -，ＳｂＣｌ6 -，ＡｓＦ6 -，およ
びＳｂＦ6 - である。 好ましくはＢ- は、ＢＦ4 -，Ｃ
ｌＯ4 -，ＰＦ6 -，ＣＦ3ＳＯ3 -およびＳｂＦ6 - である。
【００２３】このＲｈ錯体の製造方法は既知であり、例
えば、J. Chattら，J. Chem. Soc.1957, 4735またはG.
Giordanoら，Inorg. Synth. 1979, 19,218に記載されて
いる。
えば、J. Chattら，J. Chem. Soc.1957, 4735またはG.
Giordanoら，Inorg. Synth. 1979, 19,218に記載されて
いる。
【００２４】活性均一触媒の製造は、その場で、すなわ
ち一般式Ｉのジヒドロフロイミダゾールの水素添加の枠
内で行なうのが有利である。
ち一般式Ｉのジヒドロフロイミダゾールの水素添加の枠
内で行なうのが有利である。
【００２５】好ましくは、まず均一触媒成分、すなわち
Ｒｈ錯体および対応するホスフィン配位子を、対応する
ジヒドロフロイミダゾール誘導体とともに好適な不活性
溶剤中に入れる。 適切な処置により、反応を、酸を含
まない、不活性ガス雰囲気中で行なうのが有利である。
Ｒｈ錯体および対応するホスフィン配位子を、対応する
ジヒドロフロイミダゾール誘導体とともに好適な不活性
溶剤中に入れる。 適切な処置により、反応を、酸を含
まない、不活性ガス雰囲気中で行なうのが有利である。
【００２６】単独でも、混合物の形でも使用できる溶剤
としては、好ましくは非プロトン性溶剤、たとえば脂肪
族または芳香族炭化水素またはハロゲン化炭化水素が適
している。 芳香族炭化水素の例としては、ベンゼン、
トルエンまたはキシレン、脂肪族炭化水素の例として
は、ヘキサンまたはペンタン、およびハロゲン化炭化水
素の例としては塩化メチレンまたはクロロホルムが好適
である。 とくに好適な溶剤はトルエンである。 上記
の溶剤とプロトン性溶剤、たとえば脂肪族アルコールの
混合物を使用するのが有利な場合もある。 とくに好適
な脂肪族アルコールはメタノールである。
としては、好ましくは非プロトン性溶剤、たとえば脂肪
族または芳香族炭化水素またはハロゲン化炭化水素が適
している。 芳香族炭化水素の例としては、ベンゼン、
トルエンまたはキシレン、脂肪族炭化水素の例として
は、ヘキサンまたはペンタン、およびハロゲン化炭化水
素の例としては塩化メチレンまたはクロロホルムが好適
である。 とくに好適な溶剤はトルエンである。 上記
の溶剤とプロトン性溶剤、たとえば脂肪族アルコールの
混合物を使用するのが有利な場合もある。 とくに好適
な脂肪族アルコールはメタノールである。
【００２７】溶剤の量は、基質濃度が２〜３０％になる
ように選択するのが有利である。好ましくは、１０％の
基質濃度で作業する。
ように選択するのが有利である。好ましくは、１０％の
基質濃度で作業する。
【００２８】基質（ジヒドロフロイミダゾール）対触媒
の比率として表わした触媒量は１００：１〜５０００：
１が有利であり、好ましくは約５００：１である。
の比率として表わした触媒量は１００：１〜５０００：
１が有利であり、好ましくは約５００：１である。
【００２９】変換は、水素圧１バール〜２００バール、
好ましくは１バール〜２０バール、反応温度２５℃〜１
５０℃、好ましくは４０℃〜９０℃において行なうのが
有利である。
好ましくは１バール〜２０バール、反応温度２５℃〜１
５０℃、好ましくは４０℃〜９０℃において行なうのが
有利である。
【００３０】水素添加の後、所望の、一般式ＩＩのジア
ステレオマー（３ａＳ−６ａＲ）−テトラヒドロフロイ
ミダゾールを、当業者には一般的な方法により分離する
ことができる。
ステレオマー（３ａＳ−６ａＲ）−テトラヒドロフロイ
ミダゾールを、当業者には一般的な方法により分離する
ことができる。
【００３１】好適な溶剤、たとえばメチルイソブチルケ
トン、酢酸エチルまたはトルエンで再結晶させることに
より、場合により存在する好ましくない（３ａＲ−６ａ
Ｓ）テトラヒドロフロイミダゾールを分離することがで
きる。
トン、酢酸エチルまたはトルエンで再結晶させることに
より、場合により存在する好ましくない（３ａＲ−６ａ
Ｓ）テトラヒドロフロイミダゾールを分離することがで
きる。
【００３２】得られたテトラヒドロフロイミダゾール
は、たとえばＥＰ−ＰＳ２７３２７０により、さらに
（＋）ビオチンに変換することができる。
は、たとえばＥＰ−ＰＳ２７３２７０により、さらに
（＋）ビオチンに変換することができる。
【００３３】Ｒ1がフェニル(Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を意
味し、その芳香族核が、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ
6)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、(Ｃ1〜
Ｃ6)アルキルアミノまたは（Ｃ1〜Ｃ6）ジアルキルアミ
ノからなる群から選択された１個以上の置換基により置
換されているか、あるいはＲ1が、場合により上記の置
換基により置換されたナフチル−(Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
基を意味し、Ｒ2が上記の意味を有する、一般式ＩＩの
テトラヒドロフロイミダゾール誘導体は、文献には記載
されたことのないものであって、やはり本発明の構成要
素である。
味し、その芳香族核が、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ
6)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、(Ｃ1〜
Ｃ6)アルキルアミノまたは（Ｃ1〜Ｃ6）ジアルキルアミ
ノからなる群から選択された１個以上の置換基により置
換されているか、あるいはＲ1が、場合により上記の置
換基により置換されたナフチル−(Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
基を意味し、Ｒ2が上記の意味を有する、一般式ＩＩの
テトラヒドロフロイミダゾール誘導体は、文献には記載
されたことのないものであって、やはり本発明の構成要
素である。
【００３４】好ましくは、これらの新規な化合物におい
て、Ｒ1は芳香族核が１個以上の上記の置換基により置
換されている（Ｒ）−または（Ｓ）−１−フェニルエチ
ル基を表わすか、あるいは（Ｒ）−または（Ｓ）−１−
ナフチルエチル基を表わす。
て、Ｒ1は芳香族核が１個以上の上記の置換基により置
換されている（Ｒ）−または（Ｓ）−１−フェニルエチ
ル基を表わすか、あるいは（Ｒ）−または（Ｓ）−１−
ナフチルエチル基を表わす。
【００３５】
【実施例１】 （３ａＳ，６ａＲ）−テトラヒドロ−１−［（Ｒ）−１
−フェニルエチル］フロ［３，４−ｄ］イミダゾール−
２，４−ジオンの製造 酸素を排除したオートクレーブに、３，６−ジヒドロ−
１−［(Ｒ)−１−フェニルエチル］−１Ｈ−フロ［３，
４−ｄ］イミダゾール−２，４−ジオンの３．４ｇ、ク
ロロロジウム（１，５−シクロオクタジエン）−二量体
の１３．７ｍｇおよび（−）−ＤＩＯＰの２７．９ｍｇ
を入れた。 アルゴンでパージした後、酸素を含まない
トルエン７５ｍｌを加えた。 Ｈ2圧１４バールおよび
温度９０℃で、４時間反応させた。 ＨＰＬＣ分析によ
り、９８％の変換および所望のＲＲＳ異性体に関して５
４％のジアステレオ選択性（ｄｅ）が確認された。 オ
ートクレーブを除圧し、窒素でパージした。 反応混合
物を濾過した。 粗製物を酢酸エチルから再結晶させ
た。 純粋な標題化合物２．２５ｇ（６５％）が得られ
た。 融点：１５６℃〜１５８℃ ［α］546 +２５３°（Ｃ＝１．０ ＣＨＣｌ3）
−フェニルエチル］フロ［３，４−ｄ］イミダゾール−
２，４−ジオンの製造 酸素を排除したオートクレーブに、３，６−ジヒドロ−
１−［(Ｒ)−１−フェニルエチル］−１Ｈ−フロ［３，
４−ｄ］イミダゾール−２，４−ジオンの３．４ｇ、ク
ロロロジウム（１，５−シクロオクタジエン）−二量体
の１３．７ｍｇおよび（−）−ＤＩＯＰの２７．９ｍｇ
を入れた。 アルゴンでパージした後、酸素を含まない
トルエン７５ｍｌを加えた。 Ｈ2圧１４バールおよび
温度９０℃で、４時間反応させた。 ＨＰＬＣ分析によ
り、９８％の変換および所望のＲＲＳ異性体に関して５
４％のジアステレオ選択性（ｄｅ）が確認された。 オ
ートクレーブを除圧し、窒素でパージした。 反応混合
物を濾過した。 粗製物を酢酸エチルから再結晶させ
た。 純粋な標題化合物２．２５ｇ（６５％）が得られ
た。 融点：１５６℃〜１５８℃ ［α］546 +２５３°（Ｃ＝１．０ ＣＨＣｌ3）
【００３６】
【実施例２】 （３ａＳ，６ａＲ）−テトラヒドロ−１−［（Ｒ）−１
−フェニルエチル］フロ［３，４−ｄ］イミダゾール−
２，４−ジオンの製造 酸素を排除したオートクレーブに、３，６−ジヒドロ−
１−［(Ｒ)−１−フェニルエチル］−１Ｈ−フロ［３，
４−ｄ］イミダゾール−２，４−ジオンの３．４ｇ、ク
ロロロジウム（１，５−シクロオクタジエン）−二量体
の１３．７ｍｇおよび（Ｓ，Ｓ）−ＰＮＮＰの２７．９
ｍｇを入れた。 アルゴンでパージした後、酸素を含ま
ないトルエン７５ｍｌを加えた。 Ｈ2圧１４バールお
よび温度９０℃で、４時間反応させた。 ＨＰＬＣ分析
により、９８％の変換および所望のＲＲＳ異性体に関し
て５４％のジアステレオ選択性（ｄｅ）が確認された。
オートクレーブの圧力を開放し、窒素でパージした。
反応混合物を濾過した。粗製物を酢酸エチルから再結晶
させた。 純粋な標題化合物２．３ｇ（６７％）が得ら
れた。 融点：１５７℃〜１５８℃ ［α］546 +２５４°（Ｃ＝１．０ ＣＨＣｌ3）
−フェニルエチル］フロ［３，４−ｄ］イミダゾール−
２，４−ジオンの製造 酸素を排除したオートクレーブに、３，６−ジヒドロ−
１−［(Ｒ)−１−フェニルエチル］−１Ｈ−フロ［３，
４−ｄ］イミダゾール−２，４−ジオンの３．４ｇ、ク
ロロロジウム（１，５−シクロオクタジエン）−二量体
の１３．７ｍｇおよび（Ｓ，Ｓ）−ＰＮＮＰの２７．９
ｍｇを入れた。 アルゴンでパージした後、酸素を含ま
ないトルエン７５ｍｌを加えた。 Ｈ2圧１４バールお
よび温度９０℃で、４時間反応させた。 ＨＰＬＣ分析
により、９８％の変換および所望のＲＲＳ異性体に関し
て５４％のジアステレオ選択性（ｄｅ）が確認された。
オートクレーブの圧力を開放し、窒素でパージした。
反応混合物を濾過した。粗製物を酢酸エチルから再結晶
させた。 純粋な標題化合物２．３ｇ（６７％）が得ら
れた。 融点：１５７℃〜１５８℃ ［α］546 +２５４°（Ｃ＝１．０ ＣＨＣｌ3）
【００３７】
【実施例３】 （３ａＳ，６ａＲ）−３−ベンジルテトラヒドロ−１−
［（Ｒ）−１−フェニルエチル］フロ［３，４−ｄ］イ
ミダゾール−２，４−ジオンの製造 実質的に実施例１に従って行なった。 原料／触媒のモ
ル比は５００／１であった。 反応は７０℃、Ｈ2圧５
０バールで６０時間行なった。 ５０％のｄｅが得られ
た。
［（Ｒ）−１−フェニルエチル］フロ［３，４−ｄ］イ
ミダゾール−２，４−ジオンの製造 実質的に実施例１に従って行なった。 原料／触媒のモ
ル比は５００／１であった。 反応は７０℃、Ｈ2圧５
０バールで６０時間行なった。 ５０％のｄｅが得られ
た。
【００３８】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ） １．５７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ） ５．３４（ｑ，１Ｈ） ５．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ） ４．３２（ｄ，１Ｈ） ３．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ） ４．３５（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ） ３．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ） ３．３８（ｄｆ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ） ７．３−７．４（ｍ，１０Ｈ）。
【００３９】
【実施例４】 （３ａＳ，６ａＲ）−テトラヒドロ−１−（２−メトキ
シベンジル）フロ［３，４ｄ］イミダゾール−２，４−
ジオンの製造 実質的に実施例１に従って行なった。 原料／触媒のモ
ル比は２５０／１であった。 反応は７０℃、Ｈ2圧７
５バールで１８時間行なった。 ６０％のｄｅが得られ
た。
シベンジル）フロ［３，４ｄ］イミダゾール−２，４−
ジオンの製造 実質的に実施例１に従って行なった。 原料／触媒のモ
ル比は２５０／１であった。 反応は７０℃、Ｈ2圧７
５バールで１８時間行なった。 ６０％のｄｅが得られ
た。
【００４０】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ） ３．８４（ｓ，３Ｈ） ４．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ） ４．２５−４．３５（ｍ，３Ｈ） ４．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ） ４．６４（ｄ，１Ｈ，ＦＪ＝１４．８Ｈｚ） ５．６３（ｓ，１Ｈ） ６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ） ６．９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ） ７．２７−７．３２（ｍ，２Ｈ）。
【００４１】
【実施例５】 （３ａＳ，６ａＲ）−テトラヒドロ−１−［（Ｒ）−１
−（２−メトキシフェニル）エチル］フロ［３，４ｄ］
イミダゾール−２，４−ジオンの製造 実質的に実施例１に従って行なった。 原料／触媒のモ
ル比は１３０／１であった。 反応は７０℃、Ｈ2圧８
５バールで１８時間行なった。 ５０％のｄｅが得られ
た。
−（２−メトキシフェニル）エチル］フロ［３，４ｄ］
イミダゾール−２，４−ジオンの製造 実質的に実施例１に従って行なった。 原料／触媒のモ
ル比は１３０／１であった。 反応は７０℃、Ｈ2圧８
５バールで１８時間行なった。 ５０％のｄｅが得られ
た。
【００４２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
ｚ）δ（ｐｐｍ） １．５９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ） ３．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ） ３．８５（ｓ，３Ｈ） ３．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１＋５Ｈｚ） ４．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ） ４．５３（ｍ，１Ｈ） ５．４２（ｓ，１Ｈ） ５．４３（ｑ，１Ｈ） ６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ） ６．９８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．２５−７．４０（ｍ，１Ｈ）。
ｚ）δ（ｐｐｍ） １．５９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ） ３．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ） ３．８５（ｓ，３Ｈ） ３．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１＋５Ｈｚ） ４．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ） ４．５３（ｍ，１Ｈ） ５．４２（ｓ，１Ｈ） ５．４３（ｑ，１Ｈ） ６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ） ６．９８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．２５−７．４０（ｍ，１Ｈ）。
【００４３】
【実施例６】 （３ａＳ，６ａＲ）−３−アセチルテトラヒドロ−１−
［（Ｒ）−１−フェニルエチル］フロ［３，４−ｄ］イ
ミダゾール−２，４−ジオンの製造 実質的に実施例１に従って行なった。 原料／触媒のモ
ル比は５００／１であった。 反応は７０℃、Ｈ2圧３
０バールで６０時間行なった。 ３２％のｄｅが得られ
た。
［（Ｒ）−１−フェニルエチル］フロ［３，４−ｄ］イ
ミダゾール−２，４−ジオンの製造 実質的に実施例１に従って行なった。 原料／触媒のモ
ル比は５００／１であった。 反応は７０℃、Ｈ2圧３
０バールで６０時間行なった。 ３２％のｄｅが得られ
た。
【００４４】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ） １．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ） ２．５５（ｓ，３Ｈ） ３．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ） ４．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ） ４．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ） ５．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ） ５．３０（ｍ，１Ｈ）。
【００４５】
【実施例７】 （３ａＳ，６ａＲ）−１ベンジルテトラヒドロフロ
［３，４−ｄ］イミダゾール−２，４−ジオンの製造 実質的に実施例１に従って行なった。 原料／触媒のモ
ル比は５００／１であった。 反応は７０℃、Ｈ2圧３
０バールで４８時間行なった。 ５０％のｄｅが得られ
た。
［３，４−ｄ］イミダゾール−２，４−ジオンの製造 実質的に実施例１に従って行なった。 原料／触媒のモ
ル比は５００／１であった。 反応は７０℃、Ｈ2圧３
０バールで４８時間行なった。 ５０％のｄｅが得られ
た。
【００４６】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ） ４．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ） ４．２５−４．３２（ｍ，４Ｈ） ４．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ） ５．１９（ｓ，１Ｈ） ７．２４−７．３９（ｍ，５Ｈ）。
【００４７】
【実施例８】 （３ａＳ，６ａＲ）テトラヒドロ−１−［（Ｒ）−１−
ナフタリン−１−イルエチル］フロ［３，４−ｄ］イミ
ダゾール−２，４−ジオンの製造 実質的に実施例１に従って行なった。 原料／触媒のモ
ル比は１２５／１であった。 反応は７０℃、Ｈ2圧７
５バールで１８時間行なった。 ７２％のｄｅが得られ
た。
ナフタリン−１−イルエチル］フロ［３，４−ｄ］イミ
ダゾール−２，４−ジオンの製造 実質的に実施例１に従って行なった。 原料／触媒のモ
ル比は１２５／１であった。 反応は７０℃、Ｈ2圧７
５バールで１８時間行なった。 ７２％のｄｅが得られ
た。
【００４８】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ） １．７０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ） ２．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ） ３．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１＋５Ｈｚ） ４．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ） ４．５３（ｍ，１Ｈ） ５．６７（ｓ，１Ｈ） ６．０８（ｑ，１Ｈ） ７．１５−８．２５（ｍ，７Ｈ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョン マクガリティ スイス国 カントン・ヴァリス ヴィスプ ゲムスヴェエク ４
Claims (11)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1は既知の方法により離脱し得る保護基を意
味し、Ｒ2は水素、または既知の方法により離脱し得る
保護基を意味する。］のジヒドロフロイミダゾール誘導
体に対し、均一触媒の存在下で、水素により非対称水素
添加して、一般式 【化２】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は上記の意味を有する。］の対応
するジアステレオマー性テトラヒドロフロイミダゾール
誘導体にする方法において、Ｒｈ錯体を、式 【化３】 【化４】 ［式中、Ｐｈはフェニル基を意味する。］からなる群か
ら選択された旋光性ホスフィン配位子で変換することに
より得られる均一触媒を使用することを特徴とする方
法。 - 【請求項２】 既知の方法により離脱し得る基Ｒ1とし
て、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、ベンジル基ま
たはナフチル−(Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を使用し、それ
ぞれの基の芳香族核が所望により、(Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、(Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、
アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノまたは（Ｃ1〜
Ｃ6）ジアルキルアミノからなる群から選択された１個
以上の置換基により置換されていることを特徴とする請
求項１の方法。 - 【請求項３】 既知の方法により離脱し得る基Ｒ2が、
(Ｃ1〜Ｃ6）アルカノイル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ
−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカ
ルボニル基、アロイル基またはベンジル基を表わし、そ
れぞれの基の芳香族核が所望により、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノまたは（Ｃ1
〜Ｃ6）ジアルキルアミノからなる群から選択された１
個以上の置換基により置換されていることを特徴とする
請求項１または２の方法。 - 【請求項４】 旋光性ホスフィン配位子として（−）−
ＤＩＯＰ配位子または（Ｓ，Ｓ）−ＰＮＮＰ配位子を使
用することを特徴とする請求項１〜３のいずれかの方
法。 - 【請求項５】 一般式 Ｒｈ(０)： ［Ｒｈ(Ｌ)Ａ］2 Ｖ または Ｒｈ(＋)： ［Ｒｈ(Ｌ)2］Ｂ- ＶＩ ［式中、Ｌは２個のＣ2〜Ｃ12オレフィンまたは１個の
Ｃ5〜Ｃ12ジエンを表わし、Ａはハロゲンを、Ｂ-は酸素
酸または錯体酸(Komplexsaeure)のアニオンを意味す
る。］のＲｈ錯体を使用することを特徴とする請求項１
〜４のいずれかの方法。 - 【請求項６】 変換を、水素圧１〜２００バール、反応
温度２５℃〜１５０℃で行なうことを特徴とする請求項
１〜５のいずれかの方法。 - 【請求項７】 ジヒドロフロイミダゾール：均一触媒の
比率として表わした触媒量が１００：１〜５０００：１
であることを特徴とする請求項１〜６のいずれかの方
法。 - 【請求項８】 非プロトン性溶剤を使用することを特徴
とする請求項１〜７のいずれかの方法。 - 【請求項９】 トルエンを使用することを特徴とする請
求項８の方法。 - 【請求項１０】 Ｒ1がフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
基を意味し、その芳香族核が、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミ
ノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノまたは（Ｃ1〜Ｃ6）ジ
アルキルアミノからなる群から選択された１個以上の置
換基により置換されているか、またはＲ1が、芳香族核
が所望により上記の置換基により置換されたナフチル−
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を意味することを特徴とする、
一般式ＩＩの（３ａＲ−６ａＳ)テトラヒドロフロイミ
ダゾール誘導体。 - 【請求項１１】 Ｒ1が、(Ｒ）−または（Ｓ）−１−フ
ェニルエチル基または（Ｒ）−または（Ｓ）−１−ナフ
チルエチル基を表わすことを特徴とする請求項１０の
（３ａＲ−６ａＳ）テトラヒドロフロイミダゾール誘導
体。
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| CH498/93-0 | 1993-02-18 | ||
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