DE818803B - Verfahren zur Herstellung von Piperidinabkömmlingen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von PiperidinabkömmlingenInfo
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Description
(WiGBl. S. 175)
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
AUSGEGEBEN AM 29. OKTOBER 1951
DEUTSCHES PATENTAMT
KLASSE 12p GRUPPEI01
H 5197 IVc j 12 ρ
Dr. John Lee, Essex Fells, New Jersey, Leo Berger, Nutley, New Jersey,
und Dr. Albert Ziering, Newark, New Jersey (V. St. A.)
sind als Erfinder genannt worden
Hoffmann-La Roche Inc., Nutley, New Jersey (V. St. A.)
Verfahren zur Herstellung von Piperidinabkommlingen
Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 6. September 1950 an
Patenterteilung bekanntgemadit am 6. September 1951
Die Priorität der Anmeldung in den V. St. v. Amerika vom 8. Juli 1946 ist in Anspruch genommen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Piperidinabkommlingen,
welche wertvolle spasmolytische und analgetische Eigenschaften aufweisen.
Im Jahre 1943 wurde durch die Abhandlung von Jensen und Lundquist in Dansk. Tidsskr.
Farm. 17, 1943, 173 bis 182, und durch die dänische
Patentschrift 60 592 ein Verfahren zur Herstellung von i-Methyl-4-aryl-4-oxypiperidin und dessen
Estern durch Umsetzung von i-Methylpiperidon-(4) mit Arylmagnesiumhalogeniden und anschließende
Veresterung bekannt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Piperidinabkommlingen
der allgemeinen Formel
R O Acyl
CH2 CH-R" CH,
R'
worin R eine Cycloalkyl- oder Arylgruppe^ R' eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe und R"
Wasserstoff oder eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine
Aryllithiumverbindung an eine Verbindung der allgemeinen
Formel
CH2 CH-R"
I I
CH8 CH8
15 worin R' und R" die oben angegebene Bedeutung haben, angelagert und das Anlagerungsprodukt,
gegebenenfalls nach Verseifung und anschließender Hydrierung, acyliert wird.
Das folgende Reaktionsschema kennzeichnet den 20 Gang des Verfahrens:
O
O
| CH2 CH-R" I I + CH, CH2 |
Ar. Li 1 Aryl OLi |
OAcyl |
| R/ (I) | ^c/ / \ CH2 CH-R" |
|
|
I
Hydrolyse Aryl OH CH2 CH-R" |
I I CH2 CH2 |
|
| CH2 CH1 | I | |
| I | ||
| R' (ΠΙ) | * (Π) | |
|
I
Hydrierung Cycloalkyl OH |
||
| Acylierung | ||
| R | ||
I —Acylierung—>
| CH. CH2 CH2 CH2
(IV) . R/ (V)
R = Aryl oder Cycloalkyl. Die Reaktion der substituierten Piperidone mit
lithiumorganischen Verbindungen ist neu und weist eine Reihe wesentlicher Vorteile gegenüber der in
der angeführten Literatur beschriebenen Reaktion mit den entsprechenden Grignardverbindungen
auf.
So kann man mit dem ernndungsgemäßen Verfahren eine bedeutend höhere Ausbeute erzielen als
nach dem Verfahren mit den Grignardverbindungen.
Ferner kann man das intermediär gebildete Lithium-Anlagerungsprodukt (II) direkt zu den
entsprechenden veresterten Piperidinolen (V) acylieren, ohne daß eine Hydrolyse zu den freien
Piperidinolen notwendig wäre.
Schließlich gestattet die Verwendung von lithiumorganischen Verbindungen an Stelle der Grignard-Verbindungen
die Einführung solcher Gruppen in die 4-Stellung des Piperidinringes, welche überhaupt
nicht oder nur außerordentlich schwer zur Bildung von Grignard-Verbindungen gebracht werden
können.
Die Anlagerung der Aryllithium-Verbindungen an die substituierten Piperidone (I) führt zu neuen
Anlagerungsprodukten der Formel
Aryl
OLi
CH2 CH-R"
CH2 CH2
R'
(Π)
die aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden können und worin R' und R" die eingangs erwähnte
Bedeutung haben: Im Falle der Verwendung von Piperidonen mit niedermolekularen N-Alkylsubstituenten
sind diese Anlagerungsprodukte unlöslich und können unmittelbar abgetrennt werden, wobei
zweckmäßigerweise in einer inerten Atmosphäre, z. B. in trockenem Stickstoff, gearbeitet wird. Anlagerungsprodükte
mit höheren N-Alkylsubstituenten, beispielsweise die N-n-Butylderivate,, sind im
Reaktionsgemisch löslich. In solchen Fällen wird die Isolierung durch Zusatz von geeigneten inerten
Flüssigkeiten, beispielsweise von großen Mengen Benzol, oder durch Entfernung des Lösungsmittels
in trockener, inerter Atmosphäre durchgeführt.
Die Reaktion selbst wird in inerten Lösungsmitteln oder Verdünnungsmitteln, wie Äther,
Benzol, Cyclohexan, Dioxan, Isopropyläther oder Pyridin, durchgeführt. Die Reaktionspartner werden
gewöhnlich in äquivalenten Mengen eingesetzt. Es kann aber auch ein Überschuß des einen oder
des andern angewendet werden.
Die erhaltenen Lithiumverbindungen werden anschließend entweder durch Einwirkung von Säurehalogeniden
oder Säureanhydriden direkt in die i«5 Acyloxypiperidine übergeführt, ohne intermediäre
Verseifung zu den freien Piperidinolen, oder aber es kann vor der Acylierung der in 4-Stellung eingeführte
Arylsubstituent nach Hydrolyse der Lithiumverbindung hydriert werden, worauf man
acylieren kann.
Zu letzterem Zwecke werden die durch Hydrolyse der Anlagerungsverbindungen (II) erhältlichen
4-arylsubstituierten Piperidinole-(4) (III) in Form ihrer Salze hydriert, vorzugsweise in Lösung und
Gegenwart eines Katalysators. Geeignet ist ein Platinkatalisator, welcher bei einer Temperatur
zwischen 80 und 1300 und bei erhöhtem Druck zur Anwendung gelangt. Als Lösungsmittel können
beispielsweise verwendet werden: Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Dioxan, Essigsäureäthylester
und ähnliche.
Zur Acylierung der nach der Hydrierung erhaltenen freien 4-Cycloalkylpiperidinole-(4) (IV) werden
Säureanhydride oder Säurehalogenide verwendet. Durch Zusatz von Schwefelsäure oder Natriumacetat
wird die Reaktion beschleunigt. Ebenfalls empfehlenswert, besonders im Falle der Anwendung
von Säurehalogeniden, ist die Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie Pyridin oder Kaliumcarbonat.
Die Acylierung wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Aceton
oder Benzol, durchgeführt.
Die gemäß der Erfindung hergestellten Piperidinderivate können in ihre Salze mit organischen oder
anorganischen Säuren verwandelt werden, z. B. mit Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Schwefelsäure,
Sulfonsäuren, Halogenwasserstoffsäuren und ähnlichen.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten substituierten Piperidone können nach der Methode von
Jensen und Lundquist (Dansk. Tidsskr. Farm.
17, 1943, 173 bis 182) bzw. nach den Angaben von
How ton im Journal of Organie Chemistry 10, 1945, S. 277, hergestellt werden.
Die Herstellung der Aryllithiumverbindungen, die im vorliegenden Verfahren mit den Piperidonen
in Reaktion treten, erfolgt durch Umsetzung von Lithiummetall mit geeigneten aromatischen
Halogenverbindungen, wie Brombenzol, Bromnaphthalin und ähnlichen.
Die erzeugten Verbindungen, welche wertvolle analgetische und spasmolytische Eigenschaften aufweisen,
sollen als Arzneimittel verwendet werden.
.0 B e i s ρ i e 1 ι
In einem Dreihalskolben, der mit einem Rührer, einem Rückflußkühler, einem Tropf trichter und einer
Vorrichtung zum Einleiten eines inerten Gases versehen ist, werden 8,4 g Lithiumdraht in 250 ecm
Äther eingetragen und mit 100 g Brombenzol zur Umsetzung gebracht. Die Reaktion beginnt von
selbst und ist nach 2 bis 3 Stunden beendet. Der Inhalt des Kolbens wird mit Eiswasser gekühlt, und
es werden 52 g i-Isopropylpiperidon-(4) in 100 ecm
trockenem Benzol zugesetzt. Die Mischung wird ι bis iV2 Stunden zum Sieden erhitzt und hierauf
der Äther entfernt, wobei man die Temperatur bis auf 55 bis 6o° steigert. 100 ecm Benzol werden zugesetzt,
die Reaktionsmischung wird auf o° gekühlt und 80 ecm Propionsäureanhydrid in 250 ecm
Benzol werden zugesetzt. Während 30 bis 40 Minuten wird die Reaktionsmischung zum
Sieden erhitzt und dann über Nacht stehengelassen. Der Kolbeninhalt wird auf o° abgekühlt und mit
100 ecm Waser zerlegt; schließlich werden 100 ecm
Salzsäure, vermischt mit 100 g Eis, zugesetzt., Das sich abscheidende unlösliche Hydrochlorid wird
durch Zusatz von 4 1 Wasser wieder aufgelöst, worauf die Mischung mit Äther extrahiert wird. Die
Ätherschicht wird abgetrennt, die wässerige Lösung mit Natriumhydroxydlösunig auf pH 10 gebracht
und mit Äther extrahiert. Die letztere ätherische Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, das
Lösungsmittel entfernt und der Rückstand fraktioniert. Man erhält auf diese Weise i-Isopropyl-4-phenyl"4-propionyloxypiperidin
vom Kpj_j 140
bis 1420. Durch Einwirkung von Chlorwasserstoff kann diese Verbindung in ihr Hydrochlorid verwandelt
werden, welches nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol bei 208 bis 2090 schmilzt.
In «inen mit Rührer, Tropftrichter, Rückflußkühler und einer Vorrichtung zum Einleiten von
Stickstoff versehenen Rundkolben werden 200 ecm trockener Äther und 4,6 g in dünne Streifen zerschnittenes
Lithium gebracht. Nun werden 52 g Brombenzol in 50 ecm trockenem Äther zugetropft,
und danach wird die Reaktionsmischung 2 Stunden im Sieden erhalten. Die ätherische Lösung wird auf
—2O° abgekühlt, und 35 g i-Isopropylpiperidon^(4)
in 35 ecm trockenem Äther werden tropfenweise zugesetzt. Hierauf läßt man die Temperatur auf o°
steigen. Es bildet sich i-Isopropyl^-phenyl^-
lithiumoxypiperidin, das aus dem Äther isoliert werden kann.
Um daraus das Piperidinol zu gewinnen, versetzt man diese Lösung mit verdünnter Salzsäure, bis
Kongopapier gebläut wird. Die wässerige Schicht wird abgetrennt und mit 20°/oiger Natronlauge auf
Ph 10 gebracht. Die Mischung wird mit Äther
extrahiert, die ätherische Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.
Der Rückstand wird in 75 ecm heißem Petroläther (Siedegrenze 35 bis 6o°) gelöst.
Das gebildete i>Isopropyl-4-phenyl-4-oxypiperidin
kristallisiert beim Abkühlen aus und schmilzt bei 830. Wird diese Verbindung in Äther gelöst und
durch diese Lösung trockener Chlorwasserstoff durchgeleitet, so scheidet sich das Hydrochlorid ab,
das bei 231° schmilzt.
6,6 g i-Isopropyl^-phenyl^-oxypiperidinhydrochlorid
werden in 100 ecm Alkohol gelöst und 4 Stunden bei 1250 und einem Druck von 70 Atm., in
Gegenwart von 600 mg Platinoxydkatalysator mit lao
Wasserstoff hydriert. Es wird die theoretisch berechnete Menge Wasserstoff aufgenotnmmen. Die
Lösung wird vom Katalysator abfiltriert, zur Trockne eingeengt, worauf der Rückstand nach Umkristallisation
in einem Gemisch von Aceton und *" Methanol farblose, bei 232 bis 2340 schmelzende
Claims (3)
- Kristalle liefert. Dieerhaltene Verbindung ist i-Isopropyl^-cylohexyl^-oxypiperidinhydrochlorid.Diese Verbindung kann durch dreistündigesKochen der freien Base mit Propionsäureanhydrid in Pyridinlösungacyliert werden. Durch Umkristallisation aus einem Aceton-Methanol-Gemisch wird das gebildete Rohprodukt gereinigt. Die erhaltenen farblosen Kristalle von i-Isopropyl-4-cyclohexyl-4-propionyloxypiperidinhydrochlorid schmelzen bei 220 his 22i°.Beispiel 3In einen mit Rührer, Tropftricher, Rückflußkühler und Stickstoffeinleitungsrohr versehenen Rundkolben werden 200 ecm trockener Äther und 4,6 g in dünne Streifen geschnittenes Lithium gebracht. Hierzu werden 52 g Brombenzol in 50 ecm trockenem Äther tropfenweise zugesetzt, und die Mischung wird danach 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Auf diese Weise erhält man Phenyllithium.Die Phenyllithiumlösung wird auf —200 gekühlt und unter Rühren mit einer Lösung von 12,7g ι ,3-Dimethylpiperidon-(4) in Äther tropfenweise versetzt. Das Rühren wird weitere 2 Stunden beias —2o° fortgesetzt. Das gebildete 1,3-Dimethyl-4-phenyl-4-lithiumoxypiperidin ist in Äther löslich und kann daraus isoliert werden.In ähnlicher Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, kann diese Lithiumvertbindung in 1, 3-Dimethyl-4-phenyl-4-propionyloxypiperidin verwandelt werden, dessen Hydrochlorid bei 2090 schmilzt. Zur Gewinnung des freien Piperidinols wird die Lithiumverbindung in der Reaktionsmischung durch Zusatz einer Mischung von Eis und Salzsäure zerlegt« Die wässerige Schicht wird abgetrennt, alkalisch gemacht und ausgeäthert. Nach dem Trocknen der Ätherlösung und nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand im Vakuum destilliert. Die bei Kp10 1550 übergehende Hauptfraktion liefert 1,3-Dimethyl-4-phenyl-4-oxypiperidin, das nach Kristallisation aus η-Hexan bei 1020 schmilzt. 3 g i, 3-Dimethyl-4-phenyl-4-oxypiperidin werden in einem Gemisch von 100 ecm Alkohol und ι ,5 ecm konzentrierter Salzsäure gelöst und 3 Stunden bei 8o° und einem Druck von 70 Atm.iin Gegenwart von 600 mg Platinkatalysator nach Adams mit Wasserstoff hydriert. Nach dem Abkühlen wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Das zurückgebliebene weiße Salz, welches 1,3-Dimethyl-4-cyclohexyl-4-oxypiperidinhydrochlorid darstellt, schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton-Methanol-Gemisch bei 243 bis 2440. Dieses Salz wird in Wasser gelöst, die Lösung wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und die freigesetzte Base mit Äther extrahiert. Die erhaltene ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die zurückgebliebene freie Base wird in 10 ecm Propion-,säureanhydrid gelöst und mit einem Tropf en konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Die Mischung wird 3 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt, worauf der Überschuß an Propionsäureanhydrid imVakum entfernt wird. Der Rückstand wird auf Eis gegossen, die erhaltene Mischung mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung 12 Stunden über Natriumsulfat getrocknet und abfiltriert, worauf in das Filtrat Chlorwasserstoff eingeleitet wird. Das Hydrochlorid des 1,3- Dimethyl - 4 - cyclohexyl - 4 - propionyloxypiperidins scheidet sich ab und liefert, nach Umkristallisation aus Essigester, farblose glänzende, bei 205 bis 2060 schmelzende Kristalle.Patentansi' r Γ e. η η :ι. Verfahren zur Herstellung von Piperidinabkömmlingen der allgemeinen Formel-C-CH,O—AcylCH-R"CH2 CH-R"CH2 CH2R'CH, CH9R'in welcher R eine Cycloalkyl- oder Arylgruppe, R' eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe und R" Wasserstoff oder eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine Aryllithiumverbindung an eine Verbindung der allgemeinen Formelworin R' und R" die ol>en angegebene Bedeutung haben, angelagert und für den Fall, wo R = Aryl, das Anlagerungsprodukt, gegebenenfalls nach Verseifung, acyliert wird bzw. für den Fall, wo R = Cycloalkyl, das Anlagerungsprodukt hydrolysiert, die entstandene Oxyverbindung dann in Form ihres Salzes hydriert und das Hydrierungsprodukt schließlich acyliert wird.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung in einem' inerten Lösungsmittel, wie Aceton oder Benzol, durch Behandlung mit einem Säurehalogenid oder einem Säureanhydrid, zweckmäßig in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, durchgeführt wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung in einem inerten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck in Gegenwart eines Platinkatalysators durchgeführt wird.1975 10.51
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE818803B true DE818803B (de) | 1951-09-06 |
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