DE1795680C3 - Verfahren zur Herstellung von N-(1 - Alkyl-2-pyrrolidinylmethyi) -3methoxyindol-2-carboxamiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von N-(1 - Alkyl-2-pyrrolidinylmethyi) -3methoxyindol-2-carboxamidenInfo
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Description
CO —NH-CH2
(I)
in der X und Y Wasserstoff- und/oder Chloratome, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit
1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R1 eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, und
deren Säureadditionssalzen, nach Patent 1695 755 dadurch gekennzeichnet, daß man in
an sich bekannter Weise entweder einen substituierten S-MethoxyindoW-carbonsäurealkylester
der allgemeinen Formel
OCH3
COOR,
in der X ,Y und R die angegebenen Bedeutungen haben und R2 für einen Alkylrest steht, mit einem
l-Alkyl-2-aminomethylpyrrolidin der allgemeinen
ao Formel
OCH3
COOR,
(III)
CH2NH2
(H)
in der X, Y und R die angegebenen Bedeutungen haben und R2 für einen Alkylrest steht, mit einem
l-Alkyl-2-aminomethylpyrrolidin der allgemeinen
Formel
(HI)
35
CH2NH2
in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt oder eine entsprechend substituierte 3-Methoxyindol-2-carbonsäure der allgemeinen
Formel II, in der R1 ein Wasserstoffatom bedeutet,
zunächst mit Ι,Γ-Sulfinyldiimidazol oder Ι,Γ-Carbonyldiimidazol
behandelt und das erhaltene N-Acylimidazol mit l-Alkyl-2-aminomethyIpyrrolidin
der allgemeinen Formel III reagieren läßt, und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen
mit Säuren in die Additionssalze überführt.
in der R, die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder eine entsprechend substituierte 3-Methoxyindol-2-carbonsäure
der allgemeinen Formel II, in der R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, zunächst mit 1,1'-SuI-finyldiimidazol
oder Ι,Γ-Carbonyldiimidazol behandelt
und das erhaltene N-Acylimidazol mit 1-AIkyl-2-aminomethylpyrrolidin
der allgemeinen Formel III reagieren läßt, und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen
mit Säuren in die Additionssalze überführt. Es ist bekannt, daß bestimmte Phenothiazindenvate
in der Therapie als Antiemetika und Neuroleptika verwendet werden können. Ein typischer Vertreter
dieser Phenothiazinderivate ist l-[3-(2-Chlor-10-phenoth«zinyl)-propyl]-4-methylpiperazin,
im folgenden als Prochlorperazin bezeichnet. In pharmakologischen Testversuchen konnte gezeigt werden, daß die erfindungsgemäß
hergestellten Verbindungen gegenüber dem Prochlorperazin überlegene therapeutische Eigenschaft«·
aufweisen.
Wie aus der folgenden Tabelle 1 hervorgeht, sind die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen bei
in den gleichen Größenordnungen liegenden Toxizitäten wesentlich wirksamere Antiemetika als Prochlorperazin.
Gegenstand des Patents 16 95 755 sind N-(1-Alkyl-2-pyrrolidinylmethyl)-3-methoxyindol-2-carboxamide
der allgemeinen Formel
OCH3
CO-NH-CH2
(D
N' R1
in der X und Y Wasserstoff- und/oder Chloratome, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 65
Kohlenstoffatomen und R1 eine Alkylgruppe mit oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren
Säureadditionssalzen.
Tabelle | 1 | DE60 | DL50 | P.O. |
(μΕ/kg, Hund) | (mg/kg. Maus) | 400 | ||
Antiemetische Wirksamkeit (DE50) | I. P. | 274 | ||
und Toxizität (DL50) | 150 | 112 | 380 | |
Ver | 16 | 130 | 171 | |
bindung | 50 | — | 216 | |
8,4 | 77 | 315 | ||
P | 12 | 81,7 | — | |
1 | 16 | 94 | 523 | |
2 | 12 | 131 | ||
3 | 50 | 112,5 | ||
4 | ||||
5 | ||||
6 | ||||
7 | ||||
Legende r>aß ,jje Verbindungen der Erfindung eine geringe
p= Prochlorperazin. oder gar keine kataleptische Wirkung zeigen, ist
1 = N-(l-Äthyl-2-pyrroIidinylmethyi)- darauf zurückzuführen, iiaß es sich bei ihnen nicht um
J-methoxyindol^-carboxamid. Phenothiazine handelt und sie somit nicht die unange-
2 = N-(l-Äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)- 5 nehmen Begleiterscheinungen jener Verbindungsklasse
S-methoxy-S-chlorindol^-carboxamid. aufweisen.
3 .= N-(l-Äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)- Die Verabreichung der Verbindungen der Erfindung
l-methyl-ß-methoxyindol-l-carboxarnid. erfolgt in Form von Arzneimitteln mit üblichen phar-
4 = N-O-Äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)- mazeutischen Trägern.
l-äthyJ-3-methoxyindol-2-carboxamid. io Die Erfindung wird im folgenden an Hand von
5 = N-U-Äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)- Ausführungsbeispielen näher erläutert.
l-propyl-3-methoxyindol-2-carboxamid.
6 = N-il-Äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)- B e i s d i e 1 1
l-butyI-3-methoxyindol-2-carboxamid.
7 = N-(l-Äthyl-2-pyrrolidinyImethy!)- 15 N-(l-Äihyl-2-pyrroIidinylmethyl)-
3-methoxy-5,7-dichlorindol-2-carboxamid. 3-methoxyindol-2-carboxamid
Die antiemetische Wirksamkeit der in Tabelle 1 A" ^-Melhoxycarbonyl-phenyD-glycinmelhylester
aufgeführten Verbindungen wurde an Hunden gemäß In einem 1-1-Rundkolben mit abgedichtetem Rührer,
der Technik von Chen und E η ο s sowie D u c r ο t ao Rückflußkühler und Thermometer werden 109 g
und P. Decourt mittels Apomorphin bestimmt. (1 Mol) Anthranilsäuremethylester, 302g (2MoI)
Die Versuche wurden an Gruppen von vier Hunden Chloressigsäuremethylester und 140 g (1 Mol) Kaliumdurchgeführt.
Das Apomorphin wurde subkutan in carbonat eingeführt. Der Ansatz wird bei 8O0C
Dosen von 0,10 mg/kg verabreicht. Die Testverbin- 154 Stunden erhitzt.
düngen wurden 30 Minuten vorher ebenfalls auf 25 M.-\n beobachtet dann auf dem Boden des Kolbens
subkutanem Wege verabreicht. Die Anzahl der einen Niederschlag aus Mineralsalzen unter einem
Erbrechungen wurden in einem Zeitraum bis zu viskosen Esterniederschlag. Es wird 1 Liter Wasser
30 Minuten nach der Injektion des Apomorphins hinzugesetzt, um die Mineralsalze aufzulösen. Die
gezählt. erhaltene wäßrige Lösung wird dekantiert. Der viskose
Ein erheblicher Nachteil des Prochlorperazins ist, 30 Rückstand, welcher aus einem Gemisch von Ausgangs-
daß es katalytisch wirkt. Medikamente, die eine Anthranilsäureester und Produkt besteht, wird unter
erhebliche Katalepsie hervorrufen, können nicht ohne Rühren in 250 ml Wasser und 200 ml konzentrierter
Vorsichtsmaßnahmen verschrieben werden, wodurch Salzsäure aufgelöst. Der Überschuß an Anthranil-
ihreAnwendungsbreitenotwendigerweiseeingeschränkt säureester löst sich auf und das Produkt kristallisiert
wird. Außerdem kann eine solche Substanz oft nicht 35 aus. Es wird getrocknet und mit 200 ml l°/oiger
zusammen mit anderen Medikamenten verabreicht Salzsäure und 500 ml Wasser gewaschen,
werden, wodurch sich ihre Anwendung in vielen Fällen Das erhaltene Produkt wird sofort wieder in 60 ml
verbietet. Alkohol (95%) verdünnt, getrocknet, mit 60 ml
Dagegen wirken die erfindungsgemäß hergestellten Alkohol (95%) gewaschen und bei 400C getrocknet.
Verbindungen sehr wenig kataleptisch bzw. sogar 40 Es werden 148 g N-(l-Alkyl-2-pyrrolidinylmethyl)-
antikataleptisch und können daher weitgehend unbe- 3-oxyindol-2-carboxamid mit einem Schmelzpunkt von
denklich angewendet werden. 95 bis 96°C erhalten.
In der folgenden Tabelle 2 sind die bei der Bestim- _, ., .. ,. , , .
mung der kataleptischen Wirksamkeit erhaltenen B· Methylimloxylat
DEM-Dosen einiger erfindungsgemäß hergestellter 45 23 g (1 Mol) Natrium werden in 630 ml Methyl-Verbindungen
im Vergleich zum Prochlorperazin alkohol rasch aufgelöst, und zwar in einem 2-Literaufgeführt.
Diese Versuche wurden unter den in Rundkolben, welcher mit einem Rückflußkühler aus-
»Comptes Rendus de Ia Societe de Biologie«, (1958), gestattet ist, wobei man kühlt, wenn die Reaktion zu
CLII, Nr. 10, S. 1371 bis 1375, beschriebenen Bedin- rasch abläuft. 224 g (1 Mol) N-(l-Alkyl-2-pyrrolidinylgungen
durchgeführt. Die Ergebnisse wurden auf 50 methyl)-3-oxyindol-2-carboxamid werden zugesetzt.
mg/kg/Maus bei maximalem Effekt gerechnet. Man erhitzt das Gemisch auf einem Wasserbad. Der
Niederschlag ist in 20 Minuten vollständig gelöst.
Tabelle 2 Nach 2 Stunden fällt das Natriumderivat des Pro-
Kataleptische Wirkscmkeit duktes langsam aus. Es wird unter starkem Rückfluß
55 10 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen löst man es in
Verbindung DE60 (kataleptisch) 4,51 Wasser auf. Es hinterbleibt ein unlöslicher
Rückstand, welchen man kristallisieren läßt und
P 8 mg filtriert.
1 keine Katalepsie bei 100 mg Das Produkt wird dann durch Essigsäure ausgefällt
2 10°/ bei 100 me 6° ohne Erhitzen getrocknet, mit Wasser gewaschen und
3 23,7mg bei 40°c getrocknet. Man erhält 153g Produkt mit
4 33mg einem Schmelzpunkt von 157°C.
5 35 mg c s-Methoxyindol^-carbonsäuremethylester
7 antikataleptisch ,. , , ,_. , . .
65 85 g (0,445 Mol) Methylindoxylat, 500 ml Aceton
Die in Tabelle 2 verwendeten Buchstaben bzw. und 59 g (0,445 Mol + 5% Überschuß) Methylsulfat
Zahlen bezeichnen die gleichen Verbindungen wie in werden in einen 2-Liter-RundkoIben mit abgedichte-
To^-ii» 1 tem Rührer, Kühler und Thermometer gegeben. Man
erhitzt dann auf 40°C und setzt langsam auf einmal c Methyl-5-chlorindoxyIat
61 g (0,445 Mol) Kaliumcarbonat hinzu. Das Erhitzen
unter Rückfluß hält man für 3 Stunden aufrecht. 9,5 g (0,415 Mol) Natrium werden in 190 ml
Während man das Rühre? fortsetzt, werden 350 bis Methylalkohol in einem 1-Liter-Rundkolben mit
400ml Aceton abdestilliert. Man'kühlt ab und setzt 5 Rückflußkühler aufgelöst. Man setzt N-(2-Methoxy-1500
ml Wasser hinzu. Der 3-Methoxyindol-2-carbon- carbonyM-chlorphenyO-glycinmethylestei· zu. Der
säuremethylester fällt aus. Er wird ohne Erhitzen Kolben wird auf ei» siedendes Wasserbad gebracht,
getrocknet, mit 120 ml 10%iger Sodalösung und 350 ml Das Natriumderivat beginnt auszufallen, bevor sich
Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 88 g der Ester vollständig gelöst hat. Das Erhitzen wird
Produkt (97%) mit einem Schmelzpunkt von 1070C. io 10 Stunden fortgesetzt, dann wird abgekühlt und mit
1700 ml Wasser verdünnt. Es hinterbleibt eine mäßig
D. N-(l-Äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)- große Menge unlöslicher Substanz, welche mit 3 g
3 methoxyindol-2-carboxamid Aktivkohle abfiltriert wird. Das Produkt fallt man
dann durch 70 ml Essigsäure aus. Es wird ohne
75 g (0,365MoI) 3-Methoxyindol-2-carbonsäure- 15 Erhitzen getrocknet, in Wasser gewaschen und gemethylester,
130 ml trockenes Xylol und 94 g trocknet. Es wird in kaltem Zustand in 800 ml Wasser
(0,365 Mol · 2) l-Äthyl-2-aminoniethyl-pyrrolidin wer- und 29 ml Sodalösung wieder aufgelöst, wobei ein
den in einen 500-ml-Rundkolben eingeführt, welcher unlöslicher Rückstand zurückbleibt, welcher filtriert
mit einer 30-cm-Vigreuxkolonne ausgestattet ist. Es und gewaschen wird. Das Produkt wird durch 60 ml
wird leicht erwärmt, so daß das Methanol-Xylol- *° Essigsäure ausgefällt, ohne Erwärmen getrocknet, in
Azeotrop, welches bei 63 bis 64° C übergeht, sehr Wasser gewaschen und erneut getrocknet. Man
langsam destilliert. erhält 40 g dieses Produktes (62 %) mit einem SchmeJz-
Die Reaktion dauert 3'/2 Stunden. Das gesamte punkt von 202 bis 2030C
gebildete Methanol ist dann überdestilliert. Man r^ -> w l cli-jit u
gebildete Methanol ist dann überdestilliert. Man r^ -> w l cli-jit u
steigert die Temperatur auf 135°C. Bei dieser Tem- *5 D· B-Methoxy-S-chlor.ndol^-carbonsaure-
peratur destilliert ein wenig mehr über. Das Gemisch metnylester
wird abgekühlt und in 500 ml Wasser und 100 ml 43 g (0,19 Mol) Methyl-5-chlorindoxylat, 310 ml
konzentrierter Salzsäure (auf Azidität mit Kongorot) Aceton und 25 g (0,19 Mol + 4% Überschuß) Methylgelöst. Man erhält zwei Flüssigkeitsphasen. sulfat werden in einen 1-Liter-Rundkolben mit abge-
Die Xylolphase wird dekantiert und noch einmal mit 30 dichtetem Rührer, Rückflußkühler, Thermometer und
100 ml Wasser und 10 ml konzentrierter Salzsäure Tropftrichter gegeben und auf 400C erhitzt. Es löst
extrahiert. Die kombinierten wäßrigen Lösungen sich nur ein Teil des Indoxylats auf. 26 g (0,19 Mol)
werden mit 2 g Aktivkohle filtriert und das N-(1-Äthyl- Kaliumcarbonat werden dann in einer einzigen Portion
2-pyrrolidinylmethyl)-3-methoxyindol-2-carboxamid in dünnem Strahl zugesetzt, und man erhitzt 3χ/ϊ Summit
105 ml Ammoniak ausgefällt. Der zunächst 35 den unter Rückfluß. Ein Teil des Acetons (etwa 250 ml)
viskose Niederschlag verfestigt sich, er wird ohne wird dann abdestilliert. Das Gemisch wird abgekühlt
Erhitzen getrocknet und in Wasser gewaschen, bis die und mit 350 ml Wasser verdünnt. Das Produkt fällt
Chloridionen verschwunden sind. Das feste Produkt aus. Es wird ohne Erwärmen getrocknet, mit 120 ml
wird in erwärmtem Zustand aus 300 ml Isopropyl- 2°/oiger Sodalösung und dann mit Wasser gewaschen
alkohol umkristallisiert. Man läßt abkühlen, filtriert 40 und getrocknet. Man erhält 45 g Produkt (99%) mit
und wäscht auf einem Filter mit 70 ml Isopropyl- dem Schmelzpunkt von 144°C.
74%) mit r „
3-methoxy-5
Beispiel2 45 33 g S-Methoxy-S-chlorindol-^-carbonsäuremethyl-
.. ,„ - . , „ ,.Λ. ester, 57 ml Xylol und 35 g l-Äthyl-2-aminomethyl-
N-(l-Athyl-2-pyrrolidinylmethyl)- pyrrolidin werden in einen 250-ml-Rundkolben einge-
S-metnoxy-S-cnlorindol^-carboxamid führt weicher mjt ejner Vigreuxkolonne versehen ist.
A. Wie in Beispiel 1 A Man erhitzt leicht, um das Methanol-Xylol-Azeotrop
B. N-(2-Methoxycarbonyl-4-chlorPhenyl)- *° ί™^"1'"611· Wek f hej ^ 64°p ^fht. ™*h
glycinmethylester \V. ,b.IS 4 Slunde" f das A ßesamte Methanol uber-
6J J destilliert. Zusatzlich wird noch ein wenig Xylol
89 g (0,4MoI) N-(2-MethoxycarbonyI-phenyl)-gly- abdestilliert.
cinmethylester und 500 ml Essigsäure werden in einen Dann wird gekühlt und mit 400 ml Wasser und 40 ml
1-Liter-Rundkolben mit Rührer und Thermometer 55 konzentrierter Salzsäure gelöst. Das Hydrochlorid,
gegeben und auf 400C erhitzt, damit alles in Lösung das in kaltem Wasser wenig löslich ist, kristallisiert
geht. Die Lösung wird dann auf 27° C abgekühlt, und aus. Das Xylol muß daher mit Wasser fortgewaschen
es werden 53,5 g (0,4 Mol) Chlorsuccinimid zwischen werden. Die erhaltene Lösung wird siedend mit 2 g
25 und 30°C portionsweise zugegeben. Die Lösung wird Aktivkohle filtriert; die Base wird in der Hitze durch
anschließend A1J1 Stunden bei 25 bis 300C gerührt 60 48 ml Ammoniak ausgefällt. Die zuerst viskose Base
und dann zur Reaktion bei 3O0C 40 Stunden stehen- verfestigt sich, wird ohne Erhitzen getrocknet, mit
gelassen. Es verbleiben nur Spuren des Chlorsuccin- Wasser gewaschen und getrocknet,
imids in Lösung. Die erhaltene Base wird in 500 ml Wasser und 22 ml
Die hergestellte Lösung wird in 5 Liter Wasser konzentrierter Salzsäure wieder aufgelöst. Man begegossen.
Das gebildete Produkt fällt aus. Es wird ohne 65 handelt die Lösung mit 5 ml Natriumbisulfit einige
Erhitzen getrocknet, mit Wasser gewaschen und bei Stunden lang. Wenn das Hydrochlorid wieder kristalli-35°C
getrocknet. Man erhält 95 g Produkt (92%) mit siert ist, wird die Lösung erhitzt und siedend mit 2 g
einem Schmelzpunkt von 100 bis 1040C. Aktivkohle filtriert. Man fällt dann die Base durch
35 ml Ammoniak aus. Der zunächst viskose Nieder- Q N.Methyi.N.(2.methoxycarbonyl-Phenyl)-
schlag verfestigt sich. Nach dem Abkühlen wird er J elycinmethylester
ohne Erhitzen getrocknet und mit Wasser gewaschen,
ohne Erhitzen getrocknet und mit Wasser gewaschen,
bis die Chlorionen verschwinden. Man erhält 34 g 395 ml Methylalkohol, dann tropfenweise unter
N-O-Äthyl-a-pyrrolidinylmethyO-S-methoxy-S-chlor- 5 Kühlen 170 g 20°/oiges SO3-Oleum und schließlich
indol-2-carboxamid mit einem Schmelzpunkt von 110 g N-Methyl-N-(2-carboxyphenyl)-glycin werden
178 bis 179°C. in einen 1-Liter-Rundkolben mit Rückflußkühler
c μ /1 χ.u 1 ->
πι u ., eingeführt. Man erhitzt 10 Stunden unter Rückfluß.
■χ th N-(l-At_hyl.2-pyrrolid.nyIniethyl)- Ein Tejl des Alkohols (]5Oml) wird abdestilliert.
S-methoxy-S-chlorindol^-carboxam.d-hydrochlond io Den Rückstand gießt man in eine Lösung von 2OOg
34 g (0,1 Mol) N-(l-Äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)- Natriumcarbonat in 2 Liter Wasser. Der Ester trennt
3-methoxy-5-chlorindol-2-carboxamidwerdeninl50ml sich in Form eines Öles ab, welches dekantiert wird.
Methylalkohol aufgelöst. Dazu gibt man 3,6 g trocke- Die leicht alkalische Lösung wird mit Äther extrahiert,
nen Chlorwasserstoff, gelöst in 50 ml Methylalkohol. Die ätherische Lösung wird über Kaliumcarbonat
Das gebildete Indolhydrochlorid fällt aus. Es wird 15 getrocknet. Nach Entfernen des Äthers destilliert man
ohne Erhitzen getrocknet, auf einem Filter mit 30 ml den Ester im Vakuum. Man erhält 36 g (69%) Produkt
Methylalkohol und dann mit 30 ml Aceton gewaschen mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 173°C.
und getrocknet. Es ist ein fester farbloser Körper mit _ .. , , XI , ,. , ,
einem Schmelzpunkt von 229 bis 233°C. D· Methyl-N-methyhndoxylat
20 8,35 g Natrium (0,363 Mol) werden in 230 ml
η · ■ ι -i Methanol in einem 500-ml-Rundkolben mit Rück-
Dei spiei j flußkühler gelöst. 86 g (0,363 Mol) N-Methyl-N-(2-me-
N-(l-Äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)- thoxycarbonyl-phenyl)-glycinmethylester v/erden zu-
l-methyl-3-methoxyindol-2-carboxamid gesetzt, und man erhitzt das Gemisch in einem
A. N-Methylanthranilsäure a5 ^Τΐ?" °aS^i™™"/!0**131 fällt^e!™Ei"setze"
' der Reaktion aus. Das Erhitzen unter Ruckfluß wird
137 g (1 Mol) Anthranilsäure und 400 ml Wasser 61Z2 Stunden fortgesetzt. Dann wird das Gemisch
werden in einen 2-Liter-Rundkolben eingeführt, abgekühlt und mit 2300 ml Wasser verdünnt. Es
welcher mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter verbleibt ein unlöslicher Rückstand, der filtriert und
ausgestattet ist, und man setzt 101 ml Sodalösung 30 gewaschen wird. Dann erfolgt eine Ätherextraktion,
hinzu, bis Phenolphthalein die Farbe ändert. Die wobei eine klare Lösung erhalten wird, aus welcher
erhaltene Lösung wird auf 32°C erhitzt. Dazu gibt das Indoxylat durch Zusatz von Essigsäure ausgefällt
man tropfenweise 126 g (1 Mol) Methylsulfat. Die wird. Der erhaltene Niederschlag wird ohne Erhitzen
Reaktion ist exotherm, und es wird, falls erforderlich, getrocknet, bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen
gekühlt, damit 45°C nicht überschritten werden. 35 und bei 400C getrocknet. Schmelzpunkt: 148°C,
N-Methylanthranilsäure fällt mit dem Einsetzen Ausbeute: 77%.
der Reaktion aus. Wenn der Zusatz beendet ist, ^ 1 »* ^ 1 1 ^ · _■ 1
wird das Rühren für eine weitere Stunde fortgesetzt. E. l-Methyl-3-methoxyindol-
Die Lösung wird dann abgekühlt, ohne Erhitzen 2-carbonsauremethylester
getrocknet und mit Wasser gewaschen, bis die Sulfat- 40 57 g (0,278 Mol) Methyl-N-methyl-indoxylat, 400 ml
ionen entfernt sind. Die erhaltene Säure kristallisiert Aceton und 39 g (0,278 Mol + 1 % Überschuß) Di-
man in 150 ml Essigsäure um. Nach dem Abkühlen methylsulfat werden in einen 500-ml-Rundkolben
wird sie ohne Erhitzen getrocknet, mit 10 ml Essigsäure mit abgedichtetem Rührer, Rückflußkühler und
und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man Thermometer gegeben und auf 4O0C erhitzt. Dann
erhält 91 g Produkt (80%) mit einem Schmelzpunkt 45 werden 38 g (0,278 Mol) Kaliumcarbonat langsam in
von 176 bis 177° C. einer einzigen Portion zugesetzt. Man kocht 3 Stunden
am Rückfluß.
B. N-Methyl-N-(2-carboxyphenyl)-glycin 150 ml Aceton werden abdestilliert, zum Gemisch
werden 1,6 Liter Wasser zugegeben. Der Methylestei
91 g (0,60 Mol) N-Methylanthranilsäure, 260 ml 50 kristallisiert mit Verzögerung aus. Er wird ohne
Wasser und 61 ml Soda werden in einen 2-Liter- Erhitzen getrocknet, in Wasser gewaschen und an dei
Rundkolben mit Rückflußkühler gegeben, bis Phenol- Luft getrocknet. Schmelzpunkt: 42 bis 43°C, Gewicht:
phthalein seine Farbe ändert. In einem anderen Kolben 57 g, Ausbeute: 94 %.
werden 85 g (0,60 Mol + 5% Überschuß) Chloressig- c 1 w »u 1 ? ♦«. -ji-. u
j Λο χι * · ?. * · ion_i η/-., , r
F. l-Methyl-S-methoxyindol^-carbonsaure
saure und 48 g Natriumcarbonat in 180 ml Wasser 55 J J
gelöst; die beiden Lösungen werden vermischt. Man 57 g (0,26 Mol) l-Methyl-S-methoxyindol^-carbon-
erhitzt 6V2 Stunden unter Rückfluß. Die erhaltene säuremethylester, 73 ml Alkohol und 27 ml 30%igei
mit 50 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Saßkühler eingeführt. Man erhitzt auf einem Wasser-Säure fällt mit Verzögerung aus. Sie wird ohne 60 bad. Das Natriumsalz fällt sofort aus und setzt sich ah
der Chloridionen gewaschen und bei 400C getrocknet. Nach I1/* bis 2 Stunden am Rückfluß setzt mar
siert. Nach dem Abkühlen wird sie ohne Erhitzen aufrechterhält Das Natriumsalz löst sich auf. Mar
getrocknet, mit Essigsäure und dann mit Wasser 65 verdünnt mit 500 ml Wasser, kühlt die Lösung ab unc
gewaschen und bei 400C getrocknet. Man erhält 71 g nitriert mit 1 g Aktivkohle. Die Säure fällt man danr
Produkt (84%) mit einem Schmelzpunkt von 190 bis mti 29 ml konzentrierter Salzsäure aus. Nach dem Ab-
1910C. kühlen wird sie ohne Erhitzen getrocknet, bis zun
609618/104
9 10
Verschwinden der Chloridionen mit Wasser gewaschen Thermometer und Tropftrichter gegeben. Dazu gibt
und bei 400C getrocknet. Man erhält 51g (95%) man 200 ml 30°/oige Sodalösung, bis Phenolphthalein
Produkt mit einem Schmelzpunkt von 109 bis 110° C. seine Färbung ändert. Die erhaltene Lösung wird bei
,.„ , . ., 35 bis 400C erhitzt. Dann werden 308 g (2 Mo!)
G. N-(l-Athyl-2-pyrrolidinylinethyl): 5 Äthylsulfat tropfenweise zugesetzt. N-Äthyl-anthranil-
l-methyW-methoxyindoW-carboxamid säure fä„t bd Beginn der Zugabej welche etwa
84 g (0,245 Mol · 5) Imidazol werden in 540 ml 75 Minuten dauert, aus. Die Reaktion ist exotherm,
Tetrahydrofuran in einem 2-Liter-Rundkolben mit und es wird daher leicht gekühlt, damit die Temperatur
abgedichtetem Rührer, Rückflußkühler, Thermometer 48 bis 49°C nicht überschreitet,
und Tropftrichter aufgelöst, 37 g Thionylchlorid io Das Rühren wird dann 1 Stunde lang fortgesetzt,
werden zugegeben, ohne daß dabei 100C überschritten Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag ohne
werden. Das Imidazolhydrochlorid beginnt beim Ein- Erhitzen getrocknet, bis zum Verschwinden der
setzender Reaktion auszufallen. Man läßt dieTempe- Sulfationen mit Wasser gewaschen und getrocknet,
ratur auf 20° C ansteigen und hält sie V8 Stunde lang bei. Man erhält 277 g (84%) Produkt mit einem Schmelz-51
g(0,245 Mol)feingepulverte l-Methyl-3-methoxy- 15 punkt von 154°C.
indol-2-carbonsäure wird hinzugesetzt. Man beobach- .
tet gleichzeitig mit einem Temperaturanstieg eine An- B· N-Athyl-N-(2-carboxyphenyl)-glycin
derung im Aussehen des Niederschlages. Nach Ab- 183 g(l,ll Mol) N-Äthyl-anthranilsäure und 457 ml
kühlen auf 200C hält man das Gemisch 75 Minuten Wasser werden in einen 2-Liter-Rundkolben mit
bei 500C. »0 Rückfiußkühler gegeben. Dazu gibt man 110ml
Das Gemisch wird auf 2O0C abgekühlt und mit 10°/0igeSoda,bisPhenolphthalein seineFärbungändert.
50 g Triäthylamin versetzt. Die Temperatur steigt In einem zweiten Kolben löst man 157 g (1,11 Mol
wieder auf 330C, und der Niederschlag verändert + 50% Überschuß) Chloressigsäure in 350 ml Wasser
wiederum sein Aussehen. Das Gemisch wird auf 500C sowie 89 g Natriumcarbonat auf. Die beiden Lösungen
erhitzt und dabei 45 Minuten gehalten. Nach dem 25 werden gemischt und 4 Stunden am Rückfluß erhitzt.
Abkühlen auf 200C gibt man tropfenweise 63 g Die erhaltene Lösung wird mit 2 g Aktivkohle filtriert
(0,245 Mol · 2) l-Äthyl-2-aminomethyl-pyrrolidin zu. und dann mit 90 ml konzentrierter Salzsäure angesäu-Die
Temperatur steigt auf 350C. Das Gemisch wird ert, bis Kongorot seine Färbung ändert. Die Säure
1 Stunde lang bei dieser Temperatur und dann fällt gelegentlich mit Verzögerung aus. Sie wird ohne
2V2 Stunden bei 50° C gehalten. Der Niederschlag wird 30 Erhitzen getrocknet, bis zum Verschwinden der
dann ohne Erhitzen getrocknet und mit 150 ml Chloridionen mit Wasser gewaschen und bei 4O0C
Tetrahydrofuran gewaschen. Der überwiegende Teil getrocknet. Man erhält 180 g (73%) Produkt mit
des Lösungsmittels wird im Vakuum abdestilliert. einem Schmelzpunkt von 190 bis 1910C.
Den Rückstand löst man in 520 ml Wasser. Die Base
fällt teilweise aus. Das Ausfällen wird durch Zusetzen 35 c· N-Athyl-N-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-
von 80 ml Ammoniak vervollständigt. Die erhaltene glycinmethylester
Base ist flüssig; sie wird dekantiert und mit Äther 300 ml Methylalkohol werden in einen 1-Litcr-
extrahiert. Die ätherische Schicht wird mit 500 ml Rundkolben mit Rückflußkühler eingeführt. Dazu
Wasser und 50 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. fügt man tropfenweise und unter Kühlen 160 g
Der Äther wird dekantiert und einmal mit angesäuer- 40 20°/oiges Oleum und danach 90 g (0 4 Mol) N-Äthyltem
Wasser gewaschen. Die wäßrigen Lösungen werden N-(2-carboxy-phenyl)-glycin, welches sich rasch aufmiteinander
vereinigt, ihr pH-Wert wird wieder auf 6 löst.
eingestellt. Die erhaltene Lösung behandelt man Man erhitzt 10 Stunden am Rückfluß Dann wird
mit 7 ml Natriumbisulfit, wobei man eine beträchtliche ein Teil des Alkohols abdestilliei Den Rückstand
Verfärbung beobachtet. Die Base wird wieder ausgefällt, 45 gießt man in eine Lösung von 180 g Natriumcarbonat
indem man 90 ml Ammoniak hinzusetzt. Sie wird in 2 Liter Wasser. Der Ester trennt sich in Form eines
dekantiert, die wäßrige Lösung mit Äther extrahiert Öls ab, welches dekantiert wird Die wäßrige Lösung
und die ätherische Lösung dreimal mit 100 ml Wasser reagiert leicht alkalisch. Sie wird mit Äther extrahiert,
gewaschen. Sie wird dann über Kaliumcarbonat Die ätherische Phase wird über Kaliumcarbonat
getrocknet. Den Äther destilliert man dann im 50 getrocknet. Nachdem der Äther entfernt ist, wird der
Vakuum bis zur Gewichtskonstanz ab. Ester im Vakuum destilliert. Siedepunkt bei 5 mm:
Man erhalt 83 g (96,5%) Produkt. 156 bis 157°C, Ausbeute: 62 g.
H N-il-ÄthyW-pyrrolidinylmeAyl)- D. Methyl-N-äthyl-indoxylat
l-methyl^-methoxyindol^-carboxamid-phosphat „ c ., /Λ „ ΓΛΛ 1
„ . _ . , _ ... ,m ;/ 55 5,7 g (0,247 Mol) Natrium werden in einem 500-ml-
Die in G erhaltene Base wird m 300 ml absolutem Rundkolben mit Rückflußkühler in 110 ml Methanol
Alkohol gelöst. Dazu gibt man 35 g 85%ige aufgelöst. 62 g (0,247MoI) N-Äthyl-N-(2-methoxy·
Phosphorsäure, gelöst in 40 ml Alkohol. Das Phosphat carbonyl-phenyl)-glycinmethylester werden zugesetzt
kristallisiert aus wird ohne Erhitzen getrocknet, in Man erhitzt das Gemisch auf einem siedenden Wasser
Alkohol gewaschen und bei 40 C getrocknet Schmelz- 60 bad, wobei man eine fluoreszierende Lösung erhält
punkt: 164 C. welche 6 Stunden 30 Minuten am Rückfluß erhitzi
Beispiel 4 wird.
N-(l-Äthyl-2-pyrrolidinylrnethyl)- Die Lösung wird abgekühlt und mit 1 Liter Wassei
l-äthyl-S-rnethoxyindol^-carboxamid verdünnt. Man erhält einen unlöslichen Rückstand
A N-Äthyl-anthranilsäure 6s welcher sich allmählich verfestigt. Die Lösung, welchi
„w ,. . .. _ , ΟΛΛ , „ no£* 'eicht trübe ist, wird filtriert und mit Athe
247 g (2MoI) Antramlsaure und 800 ml Wasser extrahiert.
werden in einen 3-Liter-Rundkolben mit Rührer, Das Indoxylat wird dann durch Zusetzen von 40 ffl
11 * 12
Essigsäure ausgefällt. Der Niederschlag wird ohne Erhitzen getrocknet und mit 300 ml Tetrahydrofuran
Erwärmen getrocknet, mit Wasser neutral gewaschen gewaschen. Der überwiegende Teil des Lösungsmittels
und bei 400C getrocknet. Ausbeute: 42 g, Schmelz- wird dann im Vakuum abdestilliert. Den Rückstand
punkt: 88 bis 89°C. ' löst man in 1 Liter Wasser auf und bringt den pH-Wert
_,-,,, , .,,- , .. ,, 5 mit 130 ml konzentrierter Salzsäure auf etwa 6. Die
E. l-AthyW-methoxyindoW-carbonsauremethylester crhaltene Losung wird mil 1Om, Natriumbisulfil
43 g (0,19MoI) Methyl-N-äthyl-indoxylat, 210 ml I1/., Stunden behandelt und mit 2 g Aktivkohle
Aceton und 25 g Methylsulfat werden in einen 1-Liter- liltriert. Man wäscht die erhaltene ätherische Lösung
Rundkolben mit abgedichtetem Rührer, Rückfluß- sechsmal mit 100 ml Wasser und trocknet über
kühler und Thermometer eingeführt. Das Gemisch io Kaliumcarbonat. Der Äther wird dann im Vakuum
wird auf 400C erwärmt. Man erhält eine Lösung, zu bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert. Man erhält
welcher 26 g Kaliumcarbonat langsam in einer einzigen 126 g (96%) Produkt.
Portion hinzugegeben werden. Die Reaktion ist leicht ,, VI ,··,,„ ,. ,. , , ,,
exotherm, und die Temperatur steigt von 40 auf 500C , .. , »· N-(l-Athyl-2-pyrrol.diny!methyl)-
an. Nun erhitzt man die Lösung 3 Stunden unter 15 l-athyW-methoxyindoW-carboxamid-phosphat
Rückfluß. Die Base (126 g) wird in 300 ml Alkohol aufgelöst.
Dann werden 190 ml Aceton abdestilliert, der Dazu fügt man 45 g 85°/„ige Phosphorsäure, gelöst in
Rückstand gekühlt und in 200 ml Wasser aufgelöst. Die 50 ml Alkohol. Das Phosphat kristallisiert nach dem
Mineralsalze lösen sich auf, und das Methylderivat, Beginn der Zugabe langsam aus. Es wird ohne Erhitzen
das zunächst flüssig ist, verfestigt sich. Es wird ohne 20 getrocknet, mit 200 ml absolutem Alkohol gewaschen,
Erhitzen getrocknet, mit 120 ml 2°/oiger Sodalösung zuerst an der Luft und dann bei 400C getrocknet.
und dann mit Wasser gewaschen und schließlich Man erhält 122 g (75%) Produkt mit einem Schmelzgetrocknet.
Man erhält 43 g des Produktes (98%) punkt von 150 bis 152° C.
mit einem Schmelzpunkt von 57° C.
mit einem Schmelzpunkt von 57° C.
F. l-Äthyl-3-methoxyindol-2-carbonsäure 25 Beispiels
47 g (0,18 Mol) l-Äthyl-3-methoxyindol-carbon- N-(l-Äthyl-2-pyrrolidinylmelhyl)-
säuremethylester, 55 ml Äthylalkohol und 20 ml l-propyl-3-mcthoxyindol-2-carboxamid
30°/oige Soda werden in einen 500-rr,l-Rundkolben A N-Propyl-anthranilsäure
mit Rückflußkühler eingeführt. Man erhitzt dann das 3°
mit Rückflußkühler eingeführt. Man erhitzt dann das 3°
Gemisch auf einem Wasserbad. Das Natriumsalz fällt 205 g (1,5 Mol) Anthranilsäure und 600 ml Wasser
sehr rasch aus und setzt sich als Masse ab. Nach werden in einen 3-Liter-Rundkolben mit einem Kühler
IV2 Stunden werden 100 ml Wasser langsam hinzu- gegeben. Dazu fügt man 150 ml 30%ige Sodalösung.
gegeben, während man das Erhitzen aufrechterhält. Dann gibt man 188 g (1,5 Mol) Propylbromid hinzu
Die Lösung wird dann mit 400 ml Wasser verdünnt. 35 und erhitzt 12 Stunden am Rückfluß. Wenn die
Die erhaltene Lösung wird leicht gekühlt und mit 1 g Reaktion vollständig beendet ist, wird unter Rühren
Aktivkohle filtriert. abgekühlt. Die gebildete N-Propyl-anthranilsäure ver-
Danach wird die Säure ausgefällt, indem man 20 ml festigt sich, bleibt jedoch leicht viskos. Sie wird ohne
konzentrierte Salzsäure zu der lauwarmen Lösung Erhitzen getrocknet und mit wenig Wasser gewaschen.
gibt. Sie ist zunächst eine Flüssigkeit, welche sich dann 4° Der Niederschlag wird in 250 ml Wasser und 200 ml
verfestigt. Nachdem Abkühlen wird sie ohne Erwärmen 30°/oiger Sodalösung wieder aufgelöst. Eine dünne
getrocknet, bis zum Verschwinden der Chloridionen ölige Schicht verbleibt schwimmend an der Oberfläche,
mit Wasser gewaschen und bei 40°C getrocknet. wird filtriert und mit 100 ml Wasser gewaschen.
Man erhält 37g (95%) bei 1020C schmelzendes Durch Abkühlen kristallisiert das Natriumsalz aus.
Produkt. 45 Es wird bei etwa 100C ohne Erwärmen getrocknet
/- χι /1 Ä,L 1 -1 ij· 1 .t. i>
und mit 250 ml eiskaltem Wasser gewaschen. Dann
G N-l-Athyl-2-pyrrohd.nylmethyl)- { . 1 Liter heißem Wasser
l-athylO-methoxymdoW-carboxam.d
136 g (0,4 Mol · 5) Imidazol werden in 800 ml wird in heißem Zustand durch 60 ml Essigsäure aus-
Tetrahydrofuran in einem 2-Liter-Rundkolben aufge- 50 gefällt. Nach dem Abkühlen wird sie ohne Erwärmen
löst, welcher mit einem abgedichteten Rührer, Rück- getrocknet, mit Wasser gewaschen und bei 400C
flußkühler und Thermometer versehen ist. Dazu fügt getrocknet. Man erhält 106 g (39%) N-Propyl-anthra-
man tropfenweise 61 g Thionylchlorid, ohne 100C zu nilsäure vom Schmelzpunkt 113 bis 114° C.
überschreiten. Imidazolhydrochlorid fällt von An- „ M D . VT ,, , . n . .
beginn der Reaktion aus Das Rühren wird danach 55 Β" N-Propyl-N-(2-carboxyphenyl)-glyc1n
l/i Stunde bei 200C fortgesetzt. 88 g (0,4MoI) fein- 106 g (0,59 Mol) N-Propyl-anthranilsäure, 240 ml
gepulverte l-Äthyl-3-methoxyindol-2-carbonsäure wer- Wasser und 62 ml 30°/0ige Sodalösung werden in
den dann hinzugesetzt. Die Temperatur steigt auf einen 1-Liter-Rundkolben mit Rückflußkühler einge-
32°C, wobei sich gleichzeitig der Niederschlag ver- führt. In einem anderen Kolben werden 84 g Chlor-
flüssigL Man kühlt auf 200C ab und hält diese Tem- 60 essigsäure in 110 ml Wasser sowie 47 g Natrium-
peratur 1 Stunde lang bei. Dann erhitzt man 30 Mi- carbonat gelöst; die beiden Lösungen werden ver-
nuten bei 50° C. mischt. Man erhitzt 6 Stunden unter Rückfluß.
tropfenweise 81 g(0,4 Mol · 2) l-Äthyl-2-aminomethyl- 3 g Aktivkohle filtriert. Da das Natriumsalz kristalli-
pyrrolidin hinzu. Die Reaktion ist exotherm, und die 65 siert, muß fast bis zum Siedepunkt erhitzt werden,
Temperatur steigt auf 38° C. In diesem Zustand rührt damit sich alles löst. Die Säure wird dann durch
man 1 Stunde und danach 2 Stunden bei 50° C. 50 ml Salzsäure ausgefällt.
8 Η
N-(2-carboxyphenyl)-glycin ohne Erhitzen getrocknet. Wasserbad. Das Natriumsalz fällt aus und setzt sich
bis zum Verschwinden der Chloridionen mit Wasser sehr rasch als Masse ab.
gewaschen und bei 500C getrocknet. Man erhält Nach 2 Stunden werden 500 ml Wasser allmählich
101 g (72%) Produkt mit einem Schmelzpunkt von hinzugesetzt, wobei man das Erhitzen aufrechterhält.
205 bis 2060C. 5 Das Salz löst sich auf, und man erhält eine wolkige
, „, „ , , , , ,, Lösung, welche dann mit 3 g Aktivkohle filtriert wird.
C. N-Propyl-N-(2-methoxycarbonylphenyl)- Dapn fä||l man die Säure mjt 20 m, Salzsäurc aus
glycinmethylester Nach dem Abkuhlen wird die Säurc ohne Erhitzen
320 g Methylalkohol werden in einen 1-Liter- getrocknet, bis zum Verschwinden der Chloridionen
Rundkolben mit Rückflußkühler gegeben. Dazu gibt io mit Wasser gewaschen und bei 400C getrocknet. Man
man tropfenweise unter Kühlen 168 g 20°/0iges erhält 33 g (89%) Produkt mit einem Schmelzpunkt
SO3-OIeum und schließlich 99 g (0,42 Mol) N-Propyl- von 91 bis 920C.
N-(2-carboxyphenyl)-glycin. Man erhitzt 10 Stunden „
am RückfluL G· N-(l-Athyl-2-pyrrolidinylmethyI)-
Ein Teil des Alkohols wird dann abdestilliert. ,5 l-propylO-methoxyindol^-carboxamid
Der Rückstand wird in eine Lösung aus 168 g Na- 85 g (0,25 Mol · 5) Imidazol werden in 520 ml
triumcarbonat in 1500 ml Wasser gegossen. Die leicht Tetrahydrofuran in einem 2-Liter-RundkoIben mit
alkalische wäßrige Lösung wird mit Äther extrahiert. abgedichtetem Rührer, Rückflußkühler und Thermo-
Die ätherische Lösung wird mit 100 ml Wasser, meter gelöst. Dazu gibt man 38 g Thionylchlorid ein,
welches 10 ml Essigsäure enthält, gewaschen und dann 20 ohne daß die Temperatur 100C überschreitet. Imdid-
über Calciumchlorid getrocknet. Nach dem Entfernen azolhydrochlorid fällt mit dem Einsetzen der Reaktion
des Äthers wird der Ester im Vakuum destilliert. Man aus. Man läßt dann die Temperatur auf 20°C ansteigen
erhält 73 g(66%) Produkt, das bei 184 bis 185°C/13bis und hält diese 1I1 Stunde bei.
14 mm siedet. 59 g feingepulverte l-Propyl-3-methoxyindol-
_,..,,-, ... . . 25 2-carbonsäure wird dann hinzugesetzt. Die Temperatur
D. Methyl-N-propyl-indoxylai s,ei auf 35 bis 36„c an ^ das GemisclTwird
6 g (0,275 Mol) Natrium werden in 125 ml Äthyl- flüssiger. Das Gemisch kühlt man dann auf 20°C
alkohol aufgelöst, und zwar in einem 500-ml-Rund- und erhitzt danach 30 Minuten bei 500C. Nach dem
kolben mit Rückflußkühler. Dazu gibt man 73 g erneuten Abkühlen auf 20°C fügt man tropfenweise
(0,275 Mol) N-Propyl-N-(2-methoxycarbonyl-phenyl)- 30 51 g Triäthylamin hinzu. Die Temperatur steigt
glycinmethylester. Die erhaltene Lösung wird 12 Stun- auf 34° C, wobei gleichzeitig der Niederschlag wiedcr-
den unter Rückfluß auf dem Wasserbad erhitzt. um sein Aussehen verändert. Die Temperatur wird
Die Lösung wird abgekühlt und mit 1250 ml Wasser 1 Stunde bei 50°C gehalten und dann durch Kühlen
versetzt. Ein zurückbleibender unlöslicher Rückstand auf 20° C herabgesetzt.
wird abfiltriert. Da die Lösung noch leicht trübe ist, 35 64 g (0,25 Mol · 2) l-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin
wird sie noch einmal mit wenig Äther extrahiert. Das werden tropfenweise hinzugesetzt. Die Temperatur
fndoxylat wird dann durch 30 ml Essigsäure ausgefällt. steigt in 10 Minuten auf 36 bis 370C an. Bei dieser
Es ist zunächst flüssig, verfestigt sich aber, wenn ein Temperatur rührt man 1 Stunde und dann rührt man
Luftstrom hindurchgeleitet wird. Es wird ohne 3 Stunden bei 50°C.
Erhitzen getrocknet, mit Wasser neutral gewaschen 40 Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag ohne
und an der Luft getrocknet. Man erhält 38 g (59%) Erhitzen getrocknet und mit 300 ml Tetrahydrofuran
Produkt mit einem Schmelzpunkt von 65 bis 660C. gewaschen. Der überwiegende Teil des Lösungsmittels
wird im Vakuum abdestilliert. Den Rückstand nimmt
E. l-Propyl-3-methoxyindol-2-carbonsäuremethylester man in 650 ml Wasser auf und löst ihn durch Zu-
45 setzen von 80 ml konzentrierter Salzsäure, wobei man
38 g Methyl-N-propyl-indoxylat, 200 ml Aceton den pH-Wert auf 6 bis 7 einstellt. Die Lösung ist
und 22 g Methylsulfat werden in einen 1-Liter-Rund- wolkig und wird mit 2 g Aktivkohle filtriert. Die Base
kolben mit abgedichtetem Rührer, Rückflußkühler wird dann durch 160 ml Ammoniak ausgefällt. Sie
und Thermometer gegeben und auf 40° C erhitzt. wird dekantiert und die wäßrige Lösung mit Äther
Zu der erhaltenen Lösung gibt man langsam in einer 50 extrahiert.
einzigen Portion 22 g Kaliumcarbonat. Die Lösung Die auf diese Weise erhaltene ätherische Lösung
wird dann 3V1 Stunden am Rückfluß erhitzt. löst man mit 500 ml Wasser und 50 ml konzentrierter
Ein Teil des Acetons wird abdestilliert. Man kühlt Salzsäure auf. Die Base löst sich in Wasser in Form
und versetzt unter Rühren mit 500 ml Wasser. Die des Hydrochlorids. Der Äther wird dekantiert. Die
Mineralsalze lösen sich auf und der Ester scheidet 55 Base fällt man wiederum durch Zugabe von 90 ml
sich in flüssiger Form ab. Er wird dekantiert; die Ammoniak aus. Sie wird dekantiert, die wäßrige
wäßrige Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Lösung mit Äther extrahiert, die ätherische Phase
Die auf diese Weise erhaltene organische Lösung wird dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen und Ober
dreimal mit 100 ml 2%iger Soda gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Dann destilliert man den
Kaliumcarbonat getrocknet. Das Methylenchlorid 6° Äther ab. Man erhält 83 g (96,5 %) Produkt,
wird dann abdestilliert. Man erhält 39 g (100%) XT _
l-PropyM-methoxyindoW-carbonsäuremethylester. H" Ml-Athyl-2-pyiTolidinylniethyI)-
F. l-PropyW-methoxyindol^-carbonsäure l^^itTi^
6Sg (0,2 Mol) (ypyyy)
39g (0,16MoI) l-Propyl-S-methoxyindol-^-carbon- 65 l-propyl-3-methoxyindol-2-carboxamid werden in
säuremethylester, 50 ml Alkohol und 18 ml 30°/oige 150 ml absolutem Alkohol aufgelöst. Dazu gibt man
Soda werden in einen 500-ml-Rund kolben mit Rück- 25 g 85%ige Phosphorsäure, gelöst in 25 ml absolutem
flußkühler gegeben. Man erhitzt das Gemisch auf dem Alkohol. Das Phosphat kristallisiert. Es wird ohne
15
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Erhitzen getrocknet und mit Alkohol gewaschen. Man erhält 73 g (83 %) Produkt mit einem Schmelzpunkt
von 145 bis 146° C.
N-(i-Äthyl-2-pyrro!idinylmethyl)-l-butyl-3-methoxyindol-2-carboxamid
Diese Verbindung wird in der im Beispiel 5 beschriebenen Weise, jedoch ausgehend von N-Butylanthranilsäure
erhalten. Sie schmilzt bei 159° C.
Chlorhyrat des
N-(l-Äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)-S-methoxy-SJ-dichlorindol^-carboxamid-hydrats
In einen 1-Liter-Kolben mit aufgesetzter Vigreux-Kolonne
werden 96 g S-Methoxy-S^-dichlorindoI-2-carbonsäuremethylester,
in 190 ml trockenem Xylol gelöst, gegeben. Dazu fügt man 90 g l-Äthyl-2-aminomethyl-pyrrolidin.
Man erwärmt die erhaltene Lösung zur Entfernung des Methanols, so daß das Xylol-Methanol-Azeotrop
abdestilliert. Dann wird gekühlt; die Base kristallisiert. Man nimmt sie in 500 ml Wasser
und 100 ml konzentrierter Salzsäure auf. Die wäßrige Lösung wird mil Aktivkohle filtriert und die Base
mit 100 ml Ammoniak ausgefällt. Sie wird abgesaugt und bis zur Chloridfreiheit gewaschen. Man trocknet
bei 450C. Es werden 122 g (94%) des gewünschten
ίο Produkts mit einem Schmelzpunkt von 156° C erhalten.
Die Base wird in Alkohol suspendiert, und unter Erwärmen wird eine Salzsäurelösung (trockener
Chlorwasserstoff in Alkohol) hinzugegeben. Das
»5 gebildete Chlorhydrat ist in der Wärme löslich. Die
Lösung wird mit 3 g Aktivkohle filtriert. Das Chlorhydrat kristallisiert beim Abkühlen. Es wird in absolutem
Alkohol gewaschen und bei 500C getrocknet.
Es werden 107 g farblose Kristalle mit einem Schmelz-
ao punkt von 172 bis 178°C erhalten. Es enthält noch ein 1 Mol Wasser.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von N-(1-Alkyl-2- pyrrolidinylmethyl) - 3 - methoxyindol - 2 - carboxamiden der allgemeinen FormelX OCH3Diese Verbindungen sind wertvolle Pharmazeutika und können insbesondere als Antiemetika sowie als Neuroleptika verwendet werden.Gegenstand dieser Erfindung ist ein Verfahren zurHerstellung dieser Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannterWeise entweder einen substituierten 3-Methoxyindol-2-earbonsäui<:aIkylester der allgemeinen Formel
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR72905A FR5723M (de) | 1966-07-29 | 1966-07-29 | |
FR72905 | 1966-07-29 | ||
FR80482A FR1503908A (fr) | 1966-07-29 | 1966-10-18 | Nouveaux n-(1-alkyl-2-pyrrolidylméthyl)-3-hydroxy(ou alcoxy)-indoles-2-carboxamides et leur procédé de préparation |
FR80482 | 1966-10-18 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1795680A1 DE1795680A1 (de) | 1973-04-12 |
DE1795680B2 DE1795680B2 (de) | 1975-09-25 |
DE1795680C3 true DE1795680C3 (de) | 1976-04-29 |
Family
ID=
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