DE1795680A1 - Verfahren zur herstellung von n(1'-alkyl-2'-pyrrolidinylmethyl) -3oxyindol-2-carboxamiden - Google Patents

Description

Soeiete d»Etudes Scientifiques

et Industrielles de l'Ile de France,

Paris, 46 Boulevard de latour-Maubourg

Verfahrenzur Herstellung von H-("1 '-Alkyl-2'-pyrrolidiny!methyl) -^-oxyifldol^-carboxamiden

(Ausscheidung aus P 16 95 755.4-44 - Patent...)

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von H-(1^l-Älkyl-2^f-pyrrolidinylmethyl) -3-oxyindol-2-carboxaaiiden der allgemeinen Formel >

X — Y —

H₂C

CH,

CONH- CH₂- CH CH₂

™" ύ. ""■

in der W, X,Y und Z jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome oder geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei mindestens zwei der öubstituenten W, X, Y, Z Wasserstoffatome sind, A und E Wasser stoff atome oder Alkylgruppen mit i - 5 Kohlenstoffatomen sein können und R._} eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Der Indolrest der erfindungsgemäß hergestellten Ver-*· bindungen kann daher in 4- und 5-, 4- und 6-, 4- und 7-» 5- und 6—, 5- und 7-, und 6- und J- Stellung substituiert sein.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen weisen interessante therapeutische Eigenschaften als Antiemetifea sowie als Keuroleptika, d.h. Mitteln zur Dämpfung von Erregungszuständen des Zentralnervensystems , auf.

Diese Verbindungen werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man entweder einen entsprechend substituierten 3- Oxyindol-2- carbonsäurealkylester mit einem 1-Alkyl-2*aminomethyl-pyrrolidin umsetzt oder eine entsprechend substituierte 5-0xy_%indol-2-

t54

carbonsäure zunächst mit 1.1' - Sulfinyldiimidazol behandelt und das erhaltene F - Acylimidazol mit 1-Alkyl - 2 - aminomethyl - pyrrolidin reagieren läßt*

Reaktionen mit 1.1'-Sulfinyldiimidazol sind in Angewandte Chemie, 21» 26, 435 (1964) beschrieben. Nach einer Veröffentlichung in J.Am.Chem.Soc. 82, 4596 (1966) kann anstelle des 1.1'-SuIfinyldiimidazols auch 1.1 ' - Carbonyldiimidazol eingesetzt werden.

Das Verfahren der Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen beschrieben.. Sofern die erfindungsgemäß hergestellten Produkte in Form von nicht kristallisierenden Ölen erhalten werden, sind sie als Hydrochloride beziehungsweise Phosphate charakterisiert.

^: : ■■:■■■■■

Beispiel 1 K-(V- Äthyl - 2'- pyrrolidinylmethyl) - 3 -

methoxyindol - 2 - carboxamid

Aj_ H -(2-Methoxycarbonyl-phenyl-glycinmethylester In einem 1 1-Rundkolben mit abgedichtetem Rührer, Rückflußkühler und Thermometer werden 109 g (1MoI) Anthranilsäuremethylester, 302 g (2 Mol) Chloressigsäuremethylester und Ho g (1 Mol) Kaliumcarbonat

- 4 _ . 3Q9 81 5/1 15-4 -

eingeführt"·. Der Ansatz; wird bei 8O⁰C 154 Stunden erhitzt.

Man beobachtet dann auf dem Boden des Kolbens einen Niederschlag aus Mineralsalzen unter einem viskosen Esterniederschlag. Es wird 1 Liter Wasser hinzugesetzt, um die Mineralsalze aufzulösen. Die erhaltene wässrige Lösung wird dekantiert. Der viskose Rückstand»"welcher aus einem Gemisch von Ausgangs-Anthranilsäureester und Produkt be-

■ ■ ■ ■ ■■■■'■■■ '^::

steht, wird unter Rühren in 250 ml Wasser und 20,0 ml konzentrierter Salzsäure aufgelöst.-Der Überschuß an Anthranilsäureester löst sich auf und das Produkt kristallisiert aus. Es wird,getrocknet und mit 200 ml 1$iger Salzsäure und 500 ml Wasser gewaschen.

Das erhaltene Produkt wird sofort wieder in 60 ml, Alkohol (95/<>) Verdünnt,-getrocknet, mit 60 ml Alkohol (95$) gewaschen und bei 40⁰C getrocknet. Es werden H8g I -

■■'..■.■■ . ·.. yi ■"..·■■■■.:

(1'-Alkyl'- 2' - pyrrolidinmethyl) - 3 - oxyindol - 2 carboxamiden vom Schmelzpunkt 95 bis 96°C erhalten, ;■-.

B: Methylindoxylat

23'g (1 Mol) Hatrium werden in 630 ml Methylalkohol rasch aufgelöst, und zwar in einem 2-rLiter-Rundkölbeh, welcher mit Hückflüßkühler ausgestattet ist, wobei man kühlt, wenn, die Reaktion ssu rasch abläuft. 224 g (1. Mol) H _r (T'-Alkyl - 2^l -pyrrolidinmethyl) - 3 .-oxyindol - 2 -

309615/1154 ^:

- ⁵ - 4735680

carboxamld . werden zugesetzt. Man erhitzt das Gemisch auf einem Wasserbad. Der Niederschlag ist in 20 Minuten vollständig gelöst. '

Fach 2 Stunden fällt das Natriumderivat des Produktes langsam aus. Es wird unter starkem Rückfluß 10 Stunden erhitzt« Nach dem Abkühlen löst man es in 4,5 Litern Wasser auf. Es hinterbleibt ein unlöslicher Rückstand, welchen man kristallisieren läßt und filtriert.

Das Produkt wird dann durch Essigsäure ausgefällt, ohne Erhitzen getrocknet, mit Wasser gewaschen und bei 4O⁰O getrocknet. Man erhält 153 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 157⁰G.

0: 5 - Methoxyindol ~ 2 - carbonsäuremethylester 85 g (0,445 Mol)Methylindoxylat, 500 ml Aceton und 59 g (0,445 Mol + 5<fo Überschuß) Methyl sulfat werden In einen (| 2-Liter-Rundkolben mit abgedichtetem Rührer, Kühler und Thermometer gegeben. Man erhitzt dann auf 40 G und setzt langsam auf einmal 61 g (0,445 Mol) Kaliumcarbonat hinzu. Das Erhitzen unter Rückfluß hält man für 3 Stunden aufrecht . :

Während man das Rühren fortsetzt, werden 350 bis 400 ml Aceton abdestilliert. Man kühlt ab und setzt1500 ml

Wasser hinzutv Der 3 — Methoxyindol - 2 - carbonsäuremethylester fällt aus. Er wird ohne Erhitzen getrocknet,, mit 120 ml 10biger Sodalö'sung und 350 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 88 g Produkt (97/0 mit einem Schmelzpunkt von 107⁰G. .

D: F- (!'-Äthyl ~ 2'- pyrrolidiny !methyl) - 3 -methoxy-J^ indrol * 2 - oarboxamid

75 g (0,365 Mol) 3 - Methoxyindo»! - 2 - carbonsäuremethylester, 130 ml trockenes Xylol und 94 S (0,365 Hol χ 2) 1 - Äthyl - 2 - aminomethyl - pyrrolidin werden in einen 500 ml Rundkolben eingeführt, welcher mit einer 30 cm-Yigreuxkolonne ausgestattet ist. Es wird leicht erwärmt, so daß das Methanol-Xylol-Azeotrop, welches bei 63 bis 64°C übergeht, sehr langsam destilliert.'

Die Reaktion dauert 3 1/2 Stunden. Das gesamte gebildete Methanol ist dann überdestilliert. Man steigert die Temperatur auf 135⁰O. Bei dieser lEömperatur destilliert ein wenig mehr über. Das Gemisch wird abgekühlt und in 500 ml Wasser und 100 ml konzentrie;rter Salzsäure (auf Acidität mit Gongorot) gelöst. Man erhält zwei Flüssigkeitsphasen*

Die Xylolphase wird dekantiert und noch einmal mit 100 ml Wasser und 10 ml konzentrierter Salzsäure extrahiert.

Die kombinierten wässrigen Lösungen v/erden mit 2 g Aktivkohle filtriert .und das H - (1'-Äthyl - 2' - pyrrolidinylmethyl) - 3 - methoxyindol - 2 - carbojtamid mit 105 ml Ammoniak ausgefällt. Der zunächst viskose Niederschlag verfestigt sich, er wird ohne Erhitzen getrocknet und in Wasser gewaschen, bis die Chloridionen verschwunden sind» Das feste Produkt wird in erwärmtem Zustand aus 300 ml Isopropy!alkohol umkristallisiert. Man läßt abkühlen, filtriert und wäscht auf einem Filter mit 70 ml Isopropyl- (| alkohol. Man erhält 82 g des "Produktes (74>ό) mit einem öchmelzpunkt von 14-3 bis 144⁰C

Beispiel 2

IJ-(I'Äthyl - 2' "-pyrrolidinylmethyl) - 3 - methoxy -5 - ehlorindol - 2 — carboxamid
'A: v/ie in Beispiel IA

B: IJ-(2 - Methoxyearbonyl - 4 - chlorphenyl) -glycin - . methylester . ■

Ö9 g (0,4 HqI) II-(2 - Methoicycarbonyl - phenyl) glycinmethylester und 500 ml Eösigsäure werden in einen . 1-Liter-ii.undkolben mit Rührer und Thermometer gegeben und auf 40⁰C erhitzt, damit alles in Lösung geht. Die Lösung wird dann auf 27⁰O abgekühlt, und es werden 53,5 g (0,4 Mol) Ohlorsuccinimid zv/ischen 25 und 30⁰G portionsweioe zugegeben. Die Lösung wird anschließend 4 1/2 Stunden bei 25 bis 30⁰C gerührt und dann aur Reaktion bei ■ ·

309815/1154
BAD ORIGINAL

3O⁰C 40 Stunden stehen gelassen. Es verbleiben nur Spuren des Chlorsuccinimids in Lösung.

Die hergestellte Lösung wird in 5 Liter Y/asser gegossen. Das gebildete Produkt fällt aus. Es wird ohne Erhitzen getrocknet, mit Wasser gewaschen und bei 35°Q getrocknet, Man erhält 95 g Produkt (92$) mit einem Schmelzpunkt von 100 bis 104°C.

G: Methyl - 5 - chlorindoxylat

9>5 g (0,415 Mol) Natrium werden in I90 ml Methylalkohol , in einem 1-Liter-Rundkolben mit Rückflußkühler aufgelöst. Man setzt N-~(2 - Methoxycarbonyl - 4 -chlorphenyl) glycinmethylester zu. Der Kolben wird auf ein siedendes Yfasserbad gebracht. Das Natriumderivat beginnt auszufallen, bevor sich der Ester vollständig gelöst hat. Das Erhitzen wird 10 Stunden fortgesetzt, dann wird abjekühlt und mit 1700 ml Wasser verdünnt. Es hinterbleibt eine mäßig große Menge unlöslicher Substanz, welche mit 3 g Aktivkohle abfiltriert wird. Das Produkt fällt man dann durch 70 ml Essigsäure aus. Es wird ohne Erhitzen getrocknet, in Wasser gewaschen und getrocknet. Es wird in kaltem Zustand in 800 ml Wasser und 29 ml Sodalösung wieder aufgelöst, wobei ein unlöslicher Rückstand zurückbleibt, welcher filtriert und gewaschen wird. Das Produkt wird durch 60 ml Essigsäure ausgefällt, ohne Er-

3098 15/1154

- 9 - 1735680

wärmen getrocknet, in Wasser gewaschen und erneut getrocknet. Man erhält 40 g dieses Produktes (62$;)-mit einem Schmelzpunkt von 202 Ms 203 CJ.

D; 3 - Methoxy - 5 — chlorindol - 2 - carbonsäuremethy1-ester

43 g (0,19 Mol) Methyl - 5 - chlorindoxylat, 310 ml Aceton und 25 g (0,19 Mol + 4$ Überschuß) Methylsulfat, werden in einen 1-Liter-Rundkolben mit abgedichteten f Rührer, Rückflußkühler, Thermometer und Tropftrichter gegeben und auf 40 C erhitzt. Es löst sich nur ein* Teil des Indoxylats auf. 26 g (0,19 Mol) Kaliumcarbonat werden dann in einer einzigen Portion in dünnem Strahl zugesetzt und man erhitzt 3 1/2 Stunden unter Rückfluß. Ein Teil des Acetons (etwa 250 ml) wird dann abdestilliert. Das Gemisch wird abgekühlt und mit 350 ml Wasser verdünnt. Das Produkt fällt aus. Es wird ohne Erwärmen getrocknet, mit 120 ml 2$iger Sodalösung und dann mit g Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 45 g ProProdukt (99$) mit dem Schmelzpunkt von 144⁰O.

E-: N-(1'- Äthyl - 2' - pyrrolidinylmethyl) - 3 -methoxy - 5 - chlorindol - 2 - carboxamid 33 g 3 - Methoxy - 5 - chlorindol - 2 - carbonsäuremethylester, 57 ml Xylol und 35 g 1 - Äthyl - 2 aminomethyl - pyrrolidin, werden in einen 250 ml Rund-

30981S/11BA

kolben eingeführt, welcher mit einer Vigreuxkolonne ver- ■ sehen ist. Man erhitzt leicht, um das Methanol-Xylol-Azeotrop abzudestillieren, welches bei 64°0 übergeht. Nach 3 1/2 bis 4 Stunden ist das gesamte Methanol überdestilliert. Zusätzlich wird noch ein wenig Xylol abdestilliert.

Dann wird gekühlt und mit 400 ml Wasser und 40 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Das Hydrachlorid, das in kaltem Wasser wenig löslich ist, kristallisiert aus. Das Xylol muß daher mit Wasser fortgewaschen werden. Die erhaltene Lösung wird siedend mit-2 g Aktivkohle filtriert; die Base wird in der Hitze durch 48 ml Ammoniak ausgefällt. Die zuerst viskose Base verfestigt sich, wird ohne Erhitzen getrocknet, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Die erhaltene Base wird in 500 ml Wasser und 22 ml konzentrierter Salzsäure wieder aufgelöst. Man behandelt die Lösung mit 5 ml Natriumbisulfit einige Stunden lang. Wenn das Hydrochlorid wieder kristallisiert ist, wird die Lösung erhitzt und siedend mit 2 g Aktivkohle filtriert. Man fällt dann die Base durch 35 nil Ammoniak aus. Der zunächst viskose Niederschlag verfestigt sich. Nach dem Abkühlen wird er ohne Erhitzen getrocknet und mit Wasser gewaschen, bis die Ghlorionen verschwinden. Man . · erhält 34 g N-(I¹ -Äthyl - 2' - pyrrolidiylffiethyl) - 3 -

- 11 -

3 09815/1154 BAD

- 11- 179568Q

methoxy - 5 - chlorindol - 2 - carboxamid mit einem Schmelzpunkt τοη 178 bis 179°C.

ff; IT-. (t *-Äthyl - 2' - pyrrolidlny!methyl) - 3 - methoxy r-5 - chlorindol - 2 - carboxamid - hydrochlorid 34 g (0,1 Mol) N-(1'-Äthyl - 2' - pyrrolidinylmethyl) - 3 -methoxy - 5 - chlorindol - 2 - carboxamid werden in ml Methylalkohol aufgelöst. Dazu gibt man 3,6 g trockenen Chlorwasserstoff, gelöst in 50 ml Methylalkohol. Das ™ gebildete Indolhydrochlorid fällt aus. Es wird ohne Erhitzen getrocknet, auf einem Filter mit 30 ml Methylalkohol und dann mit 30 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Es ist ein fester farbloser Körper mit einem Üchmelzpunkt von 229 Ms 23'3⁰C.

Beispiel 3 N-(V-Äthyl - 2' - pyrrolidinylmethyl) - 1 - methyl - 3 -

methoxyindol - 2 -carTpoxamid |

A: 1-Methylanthranilsäure

137 g (1 Mol) Anthranilsäure und 400 ml Wasser werden in ■ einen 2-Liter-Hundkolben eingeführt, welcher mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter ausgestattet ist und man setzt 101 ml Sodalösung hinzu, Ms Hienolphthalein die ü^arbe ändert. Die erhaltene Lösung wird auf 32 C erhitzt.

Dazu gibt man tropfenweise 126 g.(1 Mol) Methylsulfat.

Die Reaktion ist exotherm und es wird, falls erforderlich,

309815/1154
BAD ORIÖINAL r; λ

gekühlt, damit 45⁰C nicht üb erschritten werden. N-Methy1-anthranilsäure fällt mit dem Einsetzen der Reaktion aus. Wenn der Zusatz "beendet ist, wird das Rühren für eine weitere Stunde fortgesetzt. Die Lösung wird dann abgekühlt, ohne Erhitzen getrocknet und mit Wasser gewaschen, bis die Sulfationen entfernt sind. Die erhaltene Säure kristallisiert man in 150 ml Essigsäure um,. Nach dem Abkühlen wird sie ohne Erhitzen getrocknet,.mit 10 ml $ Essigsäure und dann mit V/asser gewaschen und getrocknet. Man erhält 91 g Produkt (80°/o) mit einem Schmelzpunkt von 176 bis 177⁰C

B: N - Methyl - N ~(2 - carboxyphenyl) - glycin 91 g (0,60 Mol) N-Methylanthranilsäure, 260 ml Wasser und : 61 ml Soda werden in einen 2-Liter-Rundkolben mit Rückflußkühler gegeben, bis Phenolphthalein seine Farbe ändert. In einem anderen Kolben werden 85 g (0,60 Mol +

_k 5)o Überschuß) Chloressigsäure und 48 g Natriumcarbonat

in 180 ml V/asser gelöst;' die beiden Lösungen werden vermischt. Han erhitzt 6 1/2 Stunden unter Rückfluß. Die erhaltene Lösung wird gekühlt, mit 2 g Aktivkohle filtriert und mit 50 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Säure fällt mit Verzögerung aus. Sie wird ohne Erhitzen getrocknet, mit Y/asser bis zur Entfernung der Ohlpridionen gewaschen und bei 40 0 getrocknet.

- 13 -

3 098 1 B/11'W,
BADORiQiNAl.

Die se Säure wird aus 250 ml Essigsäure umkristallisiert-r Nach, dem Abkühlen wird sie ohne Erhitzen getrocknet, mit Essigsäure und dann mit Vfasser gewaschen und bei 40 G getrocknet. Man erhält 71 g Produkt (QAfo) mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 191⁰G..

Gr-IT - Methyl - Έ- (2 - methoxycarbonyl - phenyl) -glycinme thyle ster

395 ml Methylalkohol, dann tropfenweise unter Kühlen 170 g 20>'aiges-S0.,-01eum, und schließlich 110 g N - Methyl -H-(2 - carboxyphenyl)glycin werden in einen 1-Liter-Rundkolben mit Rückflußkühler eingeführt. Man erhitzt 10 Stunden unter Rückfluß. Ein Teil des Alkohols (150 ml) wird abdestilliert. Den Rückstand gießt man in eine Lösung von 200 g natriumcarbonat in 2 Liter v/asser. Der Ester trennt sich in J¹ arm eines Öles ab, welches dekantiert wird. Die leicht alkalische Lösung wird mit Äther extrahiert* Die ätherische Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet. Each Entfernen des Äthers destilliert man den Ester im Vakuum. Man erhält 86 g (69$)Produkt mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 173⁰G,

D: Methyl *- N - methylindoxylat

B,35 g Batrium (0,363 Hol) werden in 230 ml Methanol in einem 500 ml-Rundkolben mit Rückflußkühler gelöst. 86 g (0,363 Mol) ff - Methyl - N -(2- methoxycarbonyl - phenyl)

- 14 - ■ \_ 30 9 8 15/1 154

glycinmethylester werden zugesetzt und man erhitzt das Gemisch in einem ',/asserbad. Das Natriumindoxylat fällt beim Einsetzen der Reaktion aus. Das Erhitzen unter Rückfluß wird 6 1/2 Stunden fortgesetzt. Dann wird das Gemisch abgekühlt und mit 2300 ml Wasser verdünnt. 3s verbleibt ein unlöslicher Rückstand, der filtriert und gewaschen wird. Dann erfolgt eine Ätherextraktion, wobei eine klare Lösung erhalten wird, aus welcher das Indoxylat durch Zusatz von Essigsäure ausgefällt wird. Der erhaltene niederschlag wird ohne Erhitzen getrocknet, bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen und bei 40 G getrocknet, Schmelzpunkt; 148⁰G, Ausbeute: 77^.

JB; 1 y- Methyl - 3 —mothoxyindol - 2 - caiionsäuremethylester

57 g (0,278 Mol) Methyl - N - methyl - indoxylat, 400 ml Aceton und 39 g (0,278 Mol + Y/o Überschuß) Dimethylsulfat werden in einen 500 ml-Rundkolben mit abgedichtetem Rührer, Rückflußkühler und Thermometer gegeben und auf 40 0 erhitzt. Dann werden 38 g (0,278 Mol) Kaliumcarbonat langsam in einer einzigen Portion zugesetzt. Man kocht 3 Stunden am JHüolcf luß.

150 ml AeetoÄ werden abdestilliert, zum Gemisoh 1,6 I»it§F WafiaeF gugegeben. J)^v Methyltettr kristallisierb

t Er wird ohjie Erhititn g@trQoknöt, in

3098-15/1 154

BAD ORIGINAL

/asser gewaschen und an der Luft getrocknet, Schmelzpunkt: 42 "bis 43°C, Gewicht: 57 g, Ausbeute: 94>«.

ff: 1 - Methyl - 3 - methoxyindol - 2 - carbonsäure •57 g (0,2b Mol) 1 - Methyl .- ;) - inethoxyindoi - 2 - ■ carbonsauremethylester, 73 ml Alkohol und 27 ml 30'^ige Soda werden in einen 500 ml-Rundkolben mit Rückflußkühler eingeführt. Man erhitzt auf einem ',/asserbad. Das Natriumsalz fällt sofort aus und setzt sich als !,lasse ab. ä

iiach 11/2 bis 2 stunden am Rückfluß setzt man langsam 250 ml Wasser zu, wobei man das Erhitzen aufrechterhält. Das IJatriumsalz löst sich auf. Man verdünnt mit 500 ml Vasser, külilt die Lösung ab und filtriert mit 1 g Aktivkohle. Die Üäure fällt man dann mit 29 ml konzentrierter ualzsäure aus. Nach dem Abkühlen wird sie ohne Erhitzen getrocknet, bis zum Verschwinden der Ghloridionen mit -iaseer gewa.sclien und bei 4O⁰C getrocknet, Man erhält 51 g (95/-0 Produkt mit einem bchmelapunkt 109 bis 11O⁰C.

G:H-(I¹ - Äthyl - 2' - pyrrolidiny!methyl) - 1 - methyl - i - methoxyindol - 2 - carboxamid

ο-+ g (0,245 -Io 1 χ 5) imidazo! werden in 540 ml Tetrahydrofuran in einem 2-Liter-.mndkolben mit abgedichtetem ILuhrer, Rtickf j.uiskühler, 'rheriaometer und Tropf trichter aufgelüat, yh Q. thionylchlorid werden zugegeben, ohne daß da-

309 8 1 5/11 BA

BAD ORIGINAL ;

bei 1O⁰C überschritten werden. Das Imidazolhydrochlorid beginnt beim Einsetzen der Reaktion auszufallen. Man läßt die Temperatur auf 2O⁰O ansteigen und hält sie 1/2 Stunde lang bei.

■51. g (0,245 Mol) feingepulverte 1 - Methyl - 3 - methoxyindol - 2 - carbonsäure wird hinzugesetzt. Man beobachtet gleichzeitig mit einem Temperaturanstieg eine Änderung im Aussehen des Niederschlages. Nach Abkühlen auf 20⁰C hält man das Gemisch 75 Minuten bei 50°C.

Das Gemisch wird auf 20⁰C abgekühlt und mit 50 g Triäthylamin versetzt. Die Temperatur steigt wieder auf 33°C, und der Niederschlag verändert wiederum sein Aussehen. Das Gemisch wird auf 50 C erhitzt und dabei 45 Minuten gehal- · ten. Nach dem Abkühlen auf 20⁰C gibt man tropfenweise 63 g (0,245 Mol χ 2) 1 - Äthyl - 2 - aminomethyl-pyrrolidin zu. Die Temperatur steigt auf 35°C. Das Gemisch wird 1 Stunde lang bei dieser Temperatur und dann 2 1/2 Stunden bei 50⁰C gehalten. Der Niederschlag wird dann ohne Erhitzen getrocknet und mit 150 ml Tetrahydrofuran gewaschen. Der überwiegende Teil des Lösungsmittels wird im Vakuum abdestilliert. Den Rückstand löst man in 520 ml Wasser. Die Base fällt -teilweise aus. Das Ausfällen wird durch Zusetzen von 80-ml Ammoniak vervollständigt. Die erhaltene Base ist flüssig; sie wird dekantiert und mit Äther extra-

- 17 -

3 0 9 815/1154

BAD ORIGINAL

liiert. Die ätherische ScMclit wird mit 500 ml Wasser und 50 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Der Äther wird dekantiert und 1 mal mit angesäuertem Y/asser gewaschen. Die wässrigen Lösungen werden miteinander vereinigt, ihr pH-Wert wird wieder auf 6 eingestellt. Die erhaltene Lösung "behandelt man mit 7 ml Natriumbisulfit, wobei man . eine beträchtliche Verfärmung beobachtet. Die Base wird wieder ausgefällt, indem man 90 ml Ammoniak hinzusetzt. Sie wird dekantiert, die wässrige Lösung mit· Äther extrahiert und die ätherische Lösung 3 mal mit 100 ml Wasser gewaschen. Sie wird dann, über Kaliumcarbonat getrocknet. Den Äther destilliert man dann im Vakuum bis zur Gewichts konstanz ab.

Man erhält 83 g (96.,5^) Produkt»

H; N-(1'' - Äthyl - 2¹ - pyrrolidinylmethyl) - 1 - methyl -

3 - methoxyindol - 2 - carboxamid - phosphat Die in G- erhaltene Base wird in 300 ml absolutem Alkohol gelöst. Dazu gibt man 35 g 85$ige Phosphorsäure, gelöst in 40 ml Alkohol. Das Phosphat kristallisiert aus, wird ohne Erhitzen getrocknet, in Alkohol gewaschen und bei 40⁰O getrocknet. Schmelzpunkt: T64°G.

Beispiel 4 N-(T - Äthyl - 2' - pyrrolidinylmethyl) - 1 - äthyl - 3 -

methoxyindol - 2 - carboxamid

- 18 -

309815/1154
BAD ORIGINAL

A;· I - Äthyl - anthranilsäure

247 g (2 Mol) Anthranilsäure und 800 ml Waaser werden in einen 3-Liter*-Rundkolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter gegeben. Dazu gibt man 200 ml 3Q$oige Sodalosung, bis PhenolpiSthalein seine Färbung ändert. Die erhaltene Lösung wird bei 35 bis 40⁰C erhitzt. Dann werden 308 g ( 2 Mol) Äthylsulfat tropfenweise zugesetzt. M-Äthylanthranilsäure fällt bei Beginn der Zugabe, welche etwa 75 Minuten dauert, aus. Die Reaktion ist exotherm und es wird daher leicht gekühlt, damit die Temperatur 48 bis 49⁰G nicht überschreitet.

Das Rühren wird dann 1 'Stunde lang fortgesetzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag ohne Erhitzen getrocknet, bis zum Verschwinden der Sulfationen mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 277 g (84/£) Produkt mit einem Schmelzpunkt 154°0.

B; N - Äthyl -N -(2 - carboxyphenyl)-glycin 183 g (1,11 Mol) IT - Äthyl - anthranilsäure und 457 ml Wasser werden in einen 2-Liter-Rundkolben mit Rückfluiäkühler gegeben. Dazu gibt man 110 ml lO'/Sige Soda, bis Phenolphthalein seine Färbung ändert. In einem zweiten Kolben löst man 157 g (1,11 Mol + 5Of₀ Überschuß) Chloressigsäure in 350 ml Wasser sowie 89 g Natriumcarbonat auf. Die beiden Lösungen werden gemischt und 4 Stunden am

- 19 -

309815/1154

BAD OFÄÄL ^r-

Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wird mit 2 g Aktivkohle filtriert und dann mit 90 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert, bis Kongorot seine Färbung ändert. Die öäure fällt gelegentlich mit Verzögerung aus. Sie wird ohne jJrhitzen getrocknet, bis zum Verschwinden der Ohloridion.en mit v/aaser gewaschen und bei 40 0 getrocknet. Man erhält 180 g (73>j) Produkt mit einem Schmelzpunkt 190 bis .1.91⁰C

0: Ti-- Äthyl - II -(2 - me thoxy carbonyl - phenyl) glycinmethylester

600 ml Methylalkohol werden in einen 1-Liter-Rundkolben mit HückfIu3küliier eingeführt.. Dazu fügt man tropfenweise und unter Kühlen 150 g 20^iges Oleum und danach 90 g (0,4 Hol) H - Äthyl - Ii -(2 - carboxy - phenyl) glycin, welches sich rasch auflöst..

erhitzt 10 -otunden am Hückfluß. Dann wird ein Teil des Alkohols wird abdestilliert. Den Rückstand gießt man in ei ne Lösung von 180 g Natriumcarbonat in 2 Liter i/asser. Der Sster trennt sich in J?orm eines uls ab, welches dekantiert wird.'Die wässrige Lösung reagiert leicht alkalisch. Sie wird mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird über Kaliumcarbonat getrocknet. Nachdem der Äther entfernt ist, wird der üst'er im Vakuum destilliert.. Siedepunkt bei 5 : 156 bis 157⁰O, (Ausbeute: 62 g). .

30 9 815/ 1 1 5 Λ BAD ORIGINAL

D: -Methyl - Έ - äthyl - indoxylat 5j7 g (0,247 Mol) Natrium werden in einem 500 ml-Rundkolben mit Rückflußkühler in 110 ml Methanol aufgelöst. 62 g (0,247 Mol) N - Äthyl - N -(2 - methoxycarbonyl phenyl) - glycinmethylester werden zugesetzt. Man erhitzt das Gemisch auf einem siedenden Wasserbad, wobei man eine fluoreszierende Lösung erhält, welche 6 Stunden 30 Minuten am Rückfluß erhitzt wird.

Die Lösung wird abgekühlt und mit 1 Liter Wasser verdünnt, Man erhält einen unlöslichen Rückstand, welcher sich allmählich verfestigt. Die Lösung, welche noch leicht trübe ist, wird filtriert und mit Äther extrahiert. ,

Das Indoxylat wird dann durch Zusetzen von 40 ml Essigsäure ausgefällt. Der Niederschlag wird ohne Erwärmen getrocknet, mit \7asser neutral gewaschen und bei 40⁰C getrocknet. Ausbeute: 42 g, Schmelzpunkt: 88 bis 89°Q.

E; 1 - Äthyl - 3 - methoxyindol - 2 - carbonsäureme titlest er

43 g (0,19 Mol) Methyl -N- äthyl - indoxylat, 210 ml Aceton und 25 g Methylsulfat werden in einen 1-Liter-Rundkolben mit abgedichteten Rührer, Rückflußkuhler und Thermometer eingeführt. Das Gemisch wird auf 4O⁰C erwärmt. Man erhält eine Lösung, zu welcher 26 g Kaliumcarbonat

- 21 -

3098 15/1 154

BAD ORIGINAL

langsam.in einer einzigen Portion hinzugegeben werden. Die Reaktion ist leicht exotherm und die Temperatur steigt von 40 auf 5O⁰O an. Nun erhitzt man die Lösung 3 Stunden unter Rückfluß.

Dann werden 190 ml Aceton abdestilliert, der Rückstand gekühlt und in 200 ml Wasser aufgelöst. Die Mineralsalze lösen sich auf und das Methylderivat, das zunächst flüssig ist, verfestigt sich. Es wird ohne Srhitz'en getrock- ^ net, mit 120 ml 2$iger Sodalösung und dann mit »fässer gewaschen und schließlich getrocknet. Man erhält 43 g des Produktes (98/o) mit einem Schmelzpunkt von 57°ü. '

F: 1 - Äthyl - 3 - methoxyindol - 2 - carbonsäure 47 g (0,18 Mol) 1 - Äthyl - 3 - methoxyindol - carbonsäuremethylester, 55 ml Äthylalkohol und 20 ml 30^oige Soda werden in einen 500 ml-Rundkolben mit Rückflußkühler eingeführt. Man erhitzt dann das Gemisch auf einem Wasser- I bad. Das Matriumsalz fällt sehr rasch aus und setzt sich als Masse ab. Each 1 1/2 Stunden werden 100 ml Wasser . langsam hinzugegeben, während man das Erhitzen aufrechterhält. Die Lösung wird dann mit 400 ml Wasser verdünnt. Die erhaltene Lösung wird leicht gekühlt und mit 1 g Aktivkohle filtriert.

Danach wird die Säure ausgefällt, indem man 20 ml .

■ : - 22 -

3 0 9815/1154

konzentrierte Salzsäure zu der lauwarmen Lösung gibt. Sie ist zunächst eine Flüssigkeit, welche sich dann verfestigt. Nach dem Abkühlen wird- sie ohne 3rwärmen getrocknet, bis zum Verschwinden der Chloridionen mit V/asser gewaschen und bei 40⁰C getrocknet. Man erhält 37 g (95$) bei 102⁰O schmelzendes Produkt.

G: E -(T - Äthyl - 2' - pyrrolidinylmetliyl) - 1 - äthyl -

'3 - methozyindol - 2 - carboxamid

136 g (0,4 Mol χ 5) Imidazol werden in 800 ml Tetrahydrofuran in einem 2-Liter-Rundkolben aufgelöst, v/elcher mit · einem abgedichteten Rührer, Eückflußkühler und Thermometer versehen ist. Dazu fügt man tropfenweise 61 g Thionylchlorid, ohne 10 G zu überschreiten. Imidazolhydrochlorid fällt von Anbeginn der Reaktion aus. Das Rühren wird danach 1/2 Stunde bei 20⁰G fortgesetzt. 88 g (0,4 Mol) fein gepulverte 1 - Äthyl - 3 - methoxyindol - 2 - carbonsäure ^ werden dann hinzugesetzt. Die Temperatur steigt auf 32 G, wobei sich gleichzeitig der Niederschlag verflüssigt. Man kühlt auf 2O⁰O ab und hält diese Temperatur 1 Stunde lang bei. Dann erhitzt man 30 Minuten bei 50⁰O.

Die Lösung wird auf 2^v0°C abgekühlt und man gibt tropfenweise 81 g (0,4 Mol χ 2) 1 - Äthyl - 2 - aminomethyl pyrrolidin hinzu. Die Reaktion ist exotherm und die Temperatur steigt auf 38⁰C. In diesem Zustand'rührt man

309815/1154
BAD ORIGINAL

T otunde und danach 2 stunden bei 5O⁰C.

Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag ohne Erhitzen getrocknet und mit 300 ml Tetrahydrofuran gewaschen. Der überwiegende Teil des Lösungsmittels wird dann im Vakuum abdestilliert. Den Rückstand 1 ο st" man in 1 Liter Wasser auf und bringt den pH-V/ert mit 130 ml konzentrierter Salzsaure auf etwa 6. Die erhaltene Lösung wird mit 10 ml Hatriumbisulfit 1 1/2 Stunden behandelt und mit 2 g Aktiv- ä kohle filtriert. Man wäscht die erhaltene ätherische Lo- ' sung 6 mal mit 100 ml Wasser und trocknet über Kaliumcarbonat. Der Äther wird dann im Vakuum bis zur Gewichtskonstaiis abdestilliert. Man erhält 126 g (9b>) Produkt.

H: H -(I ' - Äthyl - 2' - pyrrolidiiiylmetliyl) - 1 - äthyl -;') - methoxyindol - 2 - carboxamid -phosphat Jic- Base (126 g) wird in 300 ml Alkohol aufgelöst. Dazu

gelöst/ fügt man 45 g 85vige Phosphorsäure, in 50 ml Alkohol. Das Phosphat kristallisiert nach d^vem Beginn der Zugabe langsam aus. j£s wird ohne Erhitzen getrocknet, mit 200 ml absolutem Alkohol gewaschen, zuerst an der Luft und dann bei 40⁰G getrocknet. Man erhält 122 g (75'>) Produkt mit einem bclimelzpunkt von 150 bis/152⁰O.

Beispiel 5 · IJ-(I' - Äthyl - 2' - pyrrolidiny !methyl) - 1 - propyl -

:■> - metho.x.yindol - 2 - cai-boxamid

- 24 -

309815/1 1 5 -4
BAD 0Ri(31NAt

A: IT — Propyl - anthr anil säure

205 g (1,5 Mol) Anthranilsäure und 600 ml Wasser werden in einem 3-Liter-Rundkolben mit einem Kühler gegeben. Dazu* · fügt man 150 ml 30^c/aige Sodalösung. Dann gibt man 188 g (Ί,5.Μοΐ) Propylbromid hinzu und erhitzt 12 Stunden am Rückfluß. Wenn die Reaktion vollständig beendet ist, wird unter Rühren abgekühlt. Die gebildete Έ - Propyl anthranilsäure verfestigt sich, bleibt jedoch leicht vis- W kos. Sie wird ohne Erhitzen getrocknet und mit wenig V/asser gewaschen.

Der Niederschlag wird'in 250 ml Wasser und 200 ml 50%iger Sodalösung wieder aufgelöst. Eine dünne ölige Schicht, verbleibt schwimmend an der Oberfläche, wird filtriert und mit 100 ml Wasser gewaschen. Durch Abkühlen kristallisiert das Hatriumsalz aus. Es wird bei etwa 1O⁰C ohne Erwärmen ■ getrocknet und mit 250 ml eiskaltem Wasser gev/aschen. Dann

* ' wird es sofort wieder in 1 Liter heißem Wasser aufgelöst.

Die wolkige Lösung wird filtriert, die Säure wird in heißem Zustand durch 60 ml Essigsäure ausgefällt. Nach dem Abkühlen wird sie ohne Erwärmen getrocknet, mit Wasser gewaschen und bei 40⁰O getrocknet. Man erhält 106 g (39$) N - Propyl - anthranilsäure vom Schmelzpunkt 1.13 bis 114°0.

33: H - Propyl - N -(2 - car boxy phenyl) glycin 106 g (0,59 Mol) N - Propyl - anthranilsäure, 240 ml V/as-

309815/1154

BAD ORIGINAl

ser und 62 ml 3O^ige Sodalösung werden in einen 1-Liter-Rundkolben mit liückflußkühler eingeführt. In einem anderen Kolben werden 84 g Ghloressigsäure in 110 ml Wasser sowie 47 g natriumcarbonat gelöst; die beiden Lösungen werden vermischt. Man erhitzt 6 Stunden unter Rückfluß.

Die erhaltene Lösung ist.wolkig, sie wird mit 3 g Aktivkohle filtriert.. Da das Matriumsalz kristallisiert, muß fast biü zum Siedepunkt erhitzt werden, damit sich alles löst. Die oäure wird dann durch 50 ml Salzsäure ausgefällt.

Nach dem Abkühlen wird das gebildete N - Propyl - N (2 - carboxyphenyl) - glycin ohne Erhitzen getrocknet, bis zum Verschwinden der Ohloridionen mit V/asaer gewaschen und bei 50⁰O getrocknet. Man erhält 101 g (72^L/o) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 205⁰O.

0: IM - Propyl - H" -(2 - methoxycarbonylphenyl) - glycinmethylester

320 g Methylalkohol werden in einen 1-Liter-Rundkolben mit Rückflußkühler gegeben. Dazu gibt man tropfenweise unter Kühlen 168^ 2O'/iiiges üO^-Oleum und schließlich 99g (0*42 Mol) W - Propyl - N -(2 - carboxyphenyl) glycin. Man erhitzt 10 stunden am Rückfluß. ■

iiin Toll des Alkohols wird dann abdestilliert. Der Rück-

- 26 -

3098 15/115 4 BAD

stand wird in eine Lösung aus 168 g natriumcarbonat in T5Ö0 ml 'Yasser gegossen. Die leicht alkalische wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit 100 ml V/asser, welches 10 ml Essigsäure enthält, gewaschen und dann über Calciumchlorid getrocknet. Nach dem Entfernen des Äthers wird der Ester im Vakuum destilliert. Man erhält 73 g (66^) Produkt, das bei 184 bis

siedet.

D; Methyl - N - propyl - indoxylat 6 g (0,275 Mol) Natrium werden in 125 ml Äthylalkohol aufgelöst, und zwar 500 ml-llundk'olben mit llückflußkühler. Dazu gibt man 73 g (0,275 Mol) N - Propyl -N -(2 methoxycarbonyl - phenyl) glycin - methylester. Die erhaltene Lösung wird 12 ütunden unter Rückfluß auf dem Wasserbad erhitzt,

k Die Lösung wird abgekühlt und mit 1250 ml V/asser versetzt, Ein zurückbleibender unlöslicher Rückstand wird abfiltriert. Da die Lösung noch leicht trübe ist, wird sie noch einmal mit wenig Äther extrahiert. Das Indoxylat wird' dann durch 30 ml Essigsäure ausgefällt, Es ist zunächst flüssig, verfestigt sich aber, wenn ein Luftstrom hindurchgeleitet wird» Es wird ohne Erhitzen getrocknet, mit Wasser neutral gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 3ü g (59/ö) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 65

* 27 -

309 815/1154

BAO ORIGINAL

Z: 1 - Propyl - 3 - methoxyindol - 2 - car bon ijäureme thy Diester

38 g Methyl - N - propyl - indoxylat, 200 ml Aceton und 22 g Methylsulfat werden in einen 1~Liter-I{undkolben mit abgedichtetem llührer, Ittiekf Iui3kühler und Thermometer gegeben und.auf 4O⁰C erhitzt. Zu der erhaltenen lösung gibt man langsam in einer einzigen Portion 22 g Kaliumcarbonat. Die Lösung wird dann j 1/2 Stunden am Hückfluß erhitzt.

£±n -'j?eil des Acc-tons wird abdestilliert. i.ian kühlt und versetzt unter Kühren mit 500 ml ',fässer. Die Mineralsalze lösen sich auf und der ^oter scheidet sich in flüssiger Ponn ab. Jr wird dekantiert; die wässrige Lösung wird mit Liethyienchlorid: extrahiert. Lie auf diese '."/eise erhaltene organische Lösung wird 5 mal mit 100 ml 2/jiger L>oda ge- \/aachen und über xCaliumcarbonat gütrocknet. ^jUu !!ethylen- λ cjiiorid virJ dann abdestilliert. 'Jan erhält ^9 g (TOOVj) 1 - Prop; 1 - ο - aethoxyindoi - 2 - c.Mrbon;r'Iuremethyl- · ester.

Έ: '. 1 - Propyl.- 3 - methoxyindol - 2 - carbonsäure 39 g (0,1 ο i.Ioij 1 - Propyl - 3 - methoxyiiidol - 2 carbonsäureEiothylester, 50 ml Alkohol und Id ml 30>iige Üoda werden in einen 500 ml-Rundkolben mit Rüokflußkühler

...'■■■ '..'.■. - 28 -

3 0 9 815/115A
BADORfGfNAl,

gegeben. Man erhitzt das Gemisch auf dem Y/asserbad. Das Natriumsalz fällt aus und setzt sich sehr rasch als Masse _ a"b.

Wach 2 Stunden werden 500 ml Wasser allmählich hinzugesetzt, wobei man das Erhitzen aufrechterhält. Das Salz löst sich auf und man erhält eine wolkige Lösung, welche dann mit 3 g Aktivkohle filtriert wird. Dann fällt man die Säure mit 20 ml Salzsäure aus. Nach dem Abkühlen wird "die Säure ohne Erhitzen getrocknet, bis zum Verschwinden der Chlaidionen mit Wasser gewaschen und bei 40 G getrocknet. Man erhält 33 g'(897°) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 91 bis 92⁰C.

G-: IT -(1 ' - Äthyl - 2' - pyrrolidin:/!methyl) 1 - propyl -3 - methoxyindpl - 2 - carboxamid

85 g (0,25 Mol x-5) Imidazo! wird, in 520 ml Tetrahydrofuran in einem 2-Liter-Rundkolben, mit abgedichtetem Rührer, Rückflußkühler und Thermometer gelöst. Dazu gibt man 38 g Thionylchlorid ein, ohne daß die Temperatur'10⁰C überschreitet. Imidazolhydrochlorid fällt mit dem Einsetzen der Reaktion aus. Man läßt dann die Temperatur auf 20⁰O ansteigen und hält diese 1/2 Stunde bei.

59 g fein gepulverte 1 - Propyl - 3 - methoxyindol - 2 carbonsäure wird dann hinzugesetzt. Die Temperatur steigt

- 29 -

3098 15/1154
BAD ORIGINAL

- 29 - 1795SB0

auf 35 bis 36⁰C an und das Gemisch wird flüssiger. Das Gemisch, kühlt man dann auf 20⁰G und erhitzt danach 30 Minuten bei 5Q⁰G. Nach dem erneuten Abkühlen auf 20 C fügt man tropfenweise 51 g Triäthylamin hinzu. Die Temperatur steigt auf 34⁰G, wobei gleichzeitig der Niederschlag wiederum sein Aussehen verändert. Die Temperatur wird 1 Stunde bei 50 G gehalten und dann durch Kühlen auf 20⁰G herabgesetzt.

64 g (0,25 Mol χ 2) 1 - Äthyl - 2 - aminomethyl pyrrolidin werden tropfenweise hinzugesetzt. Die Temperatur steigt in 10 Minuten auf 36 bis 37°C an. Bei dieser Temperatur rührt man 1 Stunde und dann rührt man 3 Stunden bei 5Q⁰O.

Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag ohne Erhitzen getrocknet und mit 300 ml Tetrahydrofuran gewaschen. Der überwiegende Teil des Lösungsmittels wird im Vakuum ab- i destilliert. Den Rückstand nimmt man in 650 ml Wasser auf und löst ihn durch Zusetzen von 80 ml konzentrierter Salzsäure, wobei man den pH-Wert auf 6 bis 7 einstellt. Die Lösung' ist wolkig und wird mit 2g Aktivkohle filtriert. Die Base wird dann durch 160 ml Ammoniak ausgefällt. Sie wird dekantiert und die wässrige Lösung mit Äther extrahiert, _: .-.-'.'

- 30:-. ■

309815/1154

Die auf diese V/eise erhaltene ätherische Lösung löst man mit 500 ml 'lasser und 50 ml konzentrierter Salzsäure auf. Die Base löst sich in Wasser in Form des Hydrochlorids. Der Äther wird dekantiert. Die Base fällt man wiederum durch Zugabe von 90 ml Ammoniak aus. Sie wird dekantiert, die wässrige Lösung mit Äther extrahiert, die ätherische Phase 3 mal mit 100 ml Wasser gewaschen, und über Kaliumcarbonat getrocknet. Dann destilliert man den Äther ab. P Man erhält 83 g (96,5/0 Produkt.

H: E -(1' - Äthyl - 2' - pyrrolidinylmethyl) - 1 -propyl - 3 — methoxyindol - 2 - carbaxamid r phosphat 68 g (0,2 Mol) N -( 1· - Äthyl - 2' - pyrrolidinylmethyl) - 1 - pr9pyl - 3 — methoxyindol - 2 - carboxamid werden in 150 ml absolutem Alkohol aufgelöst. Dazu gibt man 25 g. 85/oige Phosphorsäure, gelöst in 25 ml absolutem Alkohol. Das Phosphat kristallisiert. Es wird ohne Ert hitzeh getrocknet und mit Alkohol gewaschen. Ivlan erhält 73 g (öS/S) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 145 146⁰G. -

309815/Π S4

'■■■■■■■" - 31 - ■

Beispiel 6 U-(I'-Äthyl - 2 - pyrrolidinylmethyl) - Ί - butyl-

3- methoxyindol - 2 - carboxamid

Diese Yerbindung wird in der in Beispiel 5 beschriebenen V/eise, jedoch ausgehend von ET- Butyl- anthranilsäure erhalten. Sie schmilzt bei 159° C

Beispiel 7 ■

.Chlorhydrat des F- .( ι'- Äthyl-2-pyrrolidinylmethyl) -3- methoxy - 5,7 - dichlorindol - 2-carboxamid-hydrats.

In einem 1-Liter-Kolben mit aufgesetzter Vigreux-Kolonne werden 96 g 3-Methoxy- 5,7 - dichlorindol-2-carbonsäuremethylester, in 190 ml trockenem Xylol gelöst, gegeben. Dazu fügt man 90 g i-Äthyl-2-aminomethyl-pyrrolidin. Man erwärmt die erhaltene Lösung zur Entfernung des Methanols, so daß das Xylol-Methanol-Azeotrop abdestilliert. Dann wird gekühlt; die Base kristallisiert. Man nimmt sie in 500 ml vVasser und 100 ml konzentrierter Salzsäure auf. Die wässrige Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und die Base mit 'lOO ml Ammoniak ausgefällt. Sie wird abgesaugt und bis zur Chloridfreiheit gewaschen. Man trocknet bei 45⁰C. Es werden 122 g (94$) des gewünschten Produkts . mit einem Schmelzpunkt von Ί56⁰C erhalten.

- .32 309815/1154

"■■■- 32 -

Die Base wird in Alkohol suspendiert und unter Erwärmen wird eine Salζsäurelösung (trockener Chlorwasserstoff in Alkohol) hinzugegeben. Das gebildete Chlorhydrat ist in der V/arme löslich. Die Lösung wird mit 3 g Aktivkohle filtriert. Das Chlorhydrat kristallisiert beim Abkühlen. Es wird in absolutem Alkohol gewaschen und bei 50⁰C getrocknet. Es werden 107 g farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 172 - 178⁰C erhalten. Es enthält noch ein Mol V/asser.

Beispiel 8 U-(V-Äthyl-2'-pyrrolidinyl-methyl) - 3,5 -dimethoxyindol-

2- carboxamid.

In einen 250-ml-Kolben mit aufgesetzter "Vigreux-Kolonne werden 30 g 3»5--Dimethoxyindol-2-carbonsäuremethylester in 50 ml trockenem Xylol gelöst, gegeben. Dazu gibt man 21 g i-Äthyl-2-aminomethyl-pyrrolidin und erwärmt vorsichtig, um das gebildete Methanol als Methanol-Xylol-Azeotrop abzudestillieren. Man beendet die Reaktion, wenn einige ml reines Xylol destilliert sind. Beim Kühlen kristallisiert das Produkt aus. Es wird abgesaugt und bei 95⁰C mit Alkohol gewaschen. Man erhält ein klares gelbes Produkt mit einem Schmelzpunkt von 160⁰C in einer Ausbeute von 23 g·

- 33-309815/ti 54

1795880

Beispiel 9 " ■■■;.*

Ή- (i-Äthyl^'-pyrrolidinyl-methyl) -3- hydroxyindol-2-carboxamid.

In einen 500-ml-Korben mit aufgesetzter Yigreux-Kolonne werden 70 g (0,365 Mol) ^-Hydroxyindol-^-carbonsäuremethylester (hergestellt wie in Beispiel 1, Stufe B), gelöst in 130 ml trockenem Xylol und 94 g (0,73 Mol) |

1-Ithyl-2-aminomethyl-pyrrolidin gegeben. Man erwärmt vorsichtig, um das gebildete Methanol als Methanol-Xylol-Azeotrop zu entfernen (63 - 64⁰C). Die Destillation wird fortgesetzt, bis ein wenig reines Xylol überdestilliert (Eeaktionsdauer 3 Stunden). Man läßt abkühlen. Dann werden 500 ml Wasser und 100 ml konzentrierte Salzsäure hinzugefügt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und die organische "Phase mit 100 ml Wasser und 10 ml Salzsäure extrahiert. Die vereinigten wässrigen Lösungen werden mit 2 g Aktivkohle filtriert und die Base mit Ammoniak ausgefällt. Man wäscht mit Wasser bis zur Ohloridfreiheit und kristallisiert aus 250 ml Isopropanol um. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden 73 g (70$) N- ( i'-ithyl-2-pyrrolidinyl-methyl) -3-hydroxyindol-2-carboxamid erhalten. Schmelzpunkt 153°·

- 34 309815/1154

Beispiel 10

N- (l'-Äthyl-2-pyrrolidinylmethyl) ^-hydroxy-frmethoxyindol -2-carboxamid.

Man verfährt genauso wie im Beispiel 9 beschrieben, allerdings ausgehend von 110,5 g (0,5 Mol) 6-Methoxy-S-hydroxyindol^-carbonsäure-methylester, gelöst in * 150 ml trockenem Xylol, und 128 g (1,0 Mol) 1 Äthyl-2-aminomethyl-pyrrolidin. Es werden 77 g (50$) Produkt erhalten. Schmelzpunkt 16 1°.

Es ist "bekannt, daß bestimmte Phenothiazin-Derivate in der Therapie als Antiemetica und Neuroleptika verwendet werden können. Ein typischer Vertreter dieser Phenothiazin-Derivate ist 1-[3-(2 Chlor-'iO-phenothiazinyl)-propyl] -4-methylpiperazin, im folgenden als Prochlor-

perazin bezeichnet. In pharmakologischen Testversuchen konnte gezeigt werden, daß die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen gegenüber dem Prochlorperazin überlegene therapeutische Eigenschaften aufweisen.

Wie aus der folgenden Tabelle 1 hervorgeht, sind die erfindungsgemäß hergestellten'Verbindungen bei in den gleichen Größeno nungen liegenden Toxizitäten wesentlich wirksamere Antiemetica als Prochlorperazin.

— 35 — 3 0 9 815/1154

Tabelle

Antiemetische Wirksamkeit

) und Toxizität(DLc₀)

Verbindung ■ -	Du, 50(t.,g/kg ■ .	Hund)	DL 50	(mg/kg Maus)\
P	150		I.P.	P.O. ;
1 ;	16		112	400 ·
130	274 I

50

380

3	8,4	•77	171 ]
4	12	81,7	216
5	16	94	315
6	12	131	-
7	50	112,5	523

Legende:

l· = Proehiorperazin

1 = N-(I' -Äthyl-2' -pyrrolidinylmethyl) -3-methoxy;indol-

2-carboxaniid

2 = N-(l^t-lthyl-2^t-pyrrolidinylniethyl)-3-methoxy-5-

chlorindol-2-carboxamid

3 = N-(I¹-Äthyl-2·-pyrrolidinylmethyl)-l-methyl-3-

methoxy-indol-2-carboxamid

4 = N (1'-Äthyl-2·-pyrrolidinylmethyl)-l-äthyl-3-

methoxyindol-2-carboxamid

: -36-

= N-(I' -Äthyl-2' -pyrrolidinylmethyl) -l-propyl-,3-methoxyindol-2-carboxamid

= N-(1'-Äthyl-2¹-pyrrolidinylmethyl)-l-butyl-3-methoxyindol-2-carboxamid

= N-(1'-Äthyl-2¹-pyrrolidinylmethyl)-3-methoxy-5,7-dichlorindOl-2-carlDoxamid

- 37 -

309815/1154

■1795880.

Die antiemetische Wirksamkeit der in; Tabelle 1 aufgeführten. Verbindungen wurde an Hunden gemäß der Technik von Chen und Enos·sowie Ducrot und P.Decourt mittels Apomorphin bestimmt. Die Versuche wurden an Gruppen von vier Hunden durchgeführt. Das Apomorphin wurde subkutan in Dosen von 0,10 mg/kg verabreicht. Die Testverbindungen wurden 30 Minuten vorher ebenfalls auf subkutanem Wege verabreicht. Die Anzahl der Erbrechungen wur- ' den in einem Zeitraum bis zu 30 Minuten nach der Injektion des Apomorphins gezählt.

Ein erheblicher Nachteil des Prochlorperazins ist, daß es kataleptisch. wirkt. Medikamente, die eine erhebliche Katalepsie hervorrufen, können nicht ohne Vorsichtsmaßnahmen verschrieben werden, wodurch ihre Änwendungsbreite notwendigerweise eingeschränkt wird. Außerdem kann eine solche Substanz oft nicht zusammen mit anderen ^ Medikamenten verabreicht werden, wodurch sich ihre Anwendung in vielen Fällen verbietet. ' '

Dagegen wirken die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sehr wehig kataleptisch bzw. sogar antikataleptisch und können daher weitgehend unbedenklich angewendet werden.

- 38 -

309815/1154

1795580

Jn der folgenden Tabelle 2 sind die bei der Bestimmung der kataleptischen Wirksamkeit erhaltenen D-hi 50 -Posen einiger erfindungsgemäß hergestellter Verbindungen im Vergleich zum Prochlorperazin aufgeführt. Diese Verrauche wurden unter den in "Gomptes Rendus de la Societ de Biologie», (1958), GLII»Hr.10, Seiten 1371 - 1375) beschriebenen Bedingungen durchgeführt. Die Ergebnisse wurden auf mg/kg/Maus bei maximalem Effekt gerechnet.

Tabelle 2

Kataleptische Wirksamkeit,

Verbindung	#DE 50 (kataleptisch)
P	] 8 mg · ·. ·
1	keine Katalepsie bei 100 mg
ί 2	IO96 bei 100 mg
I 3 i	23,7 mg
I *	33 mg
; 5	35 mg
7	■ ■ ■ ■ - 5 antikataleptisch ]

Die in Tabelle 2 verwendeten Buchstaben bzw. Zahlen bezeichnen die gleichen Verbindungen wie in Tabelle 1.

3Ö9IM5/11S4

Die Vorteile der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind somit offensichtlich. Daß sie eine geringe oder gar keine kataleptische V/irkung zeigen, ist darauf zurückzuführen, daß es sich /bei ihnen nicht um Phenothiazine handelt und sie somit nicht die unangenehmen Begleiterscheinungen jener Verbindungsklasse aufweisen..

Die pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäß her- (| gestellten Verbindungen auf das Zentralnervensystem wurden ebenfalls untersucht. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Aufstellung wiedergegeben. Die Ziffern bezeichnen die gleichen Verbindungen wie in Tabelle 1. .

- 40 -

3.0.9.¹S 1 S / 1 1 5 i

Claims (1)

1. Patentanspruch

   Verfahren zur Herstellung von lT-(l^f-Allarl«2'-pyrrplidinylmethyl) -3-oxyindol-2-earboxamiden d.e.r
   meinen JOrmel ■-„..., »*.

   OH

   ■i ]

   OH 05,

   «*· if

   • \

   in der W, X, Y und % ätweils Wasserstoff @der |la.l©;pn~ '

   atome oder geradk@1;tige oder verzweigte 4lfe§$ygrui^,e,n / \;i·?. „' {

   mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeuten, wofeei' Äindgst'^ns .. 'T ■

   zwei der Substituenten W, X, Y, Z Wasserstoff atome· gind., .,vV.;;^";.

   A und R Wasserstoff atome oder Alkylgrupp,e;n,,miir 1 - § '\''%.i'f['''

   Kohlenstoff atomen sein können und R. βίη§ Alkylgru;ppe ." !._ ■

   mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch ge- ,'. 'V. '■

   k e η η ζ e i c h η e t , daß man entweder eiie,n gufe,«- - ·.' .^-{4r· '-,*■

   stltuierte¹¹ 3-0xyindQl-2-carbonsäurealkyli§tei·¹ mit-Qinein ,'',.'^K" "" l-Alkyl-2-aminomethyl-pyrrolidin umsetzt ödgy eine ent- ' .-'f" ,'^,'i sprechend substituierte 3-Oxyindol-2-carl9§p.$äur^le g^nachst

   mit 1. I'-SuIfinyldiimidazol behandelt und ijäs erh4lte.ne

   ir-Äoylimidazol mit 1 -Alkyl-2-aminomethyl^rrplidih

   reagieren läßt, -

   309815/1154