DE1695755C3 - N-(l-Alkyl-2-pyrrolidinylmethyl)-3methoxyindol-2-carboxamide - Google Patents

Description

Tabelle 1
Antiemetische Wirksamkeit (DE₅₀) und Toxizität (DL₅₀)

Y R

i ι "CO-NH-CH₂-

¹ N

in der X und Y Wasserstoff- und/oder Chloratome, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R₁ eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.

Verbindung	DE«	DLä. (mg/kg.	Maus)
	fcg/kg, Hund)	LP.	P.O.
P	150	112	400
1	16	130	274
2	50		380
3	8,4	77	171
4	12	81,7	216
5	16	94	315
6	12	131
7	50	112,5	523

Die Erfindung betrifft N-(l-Alkyl-2-pyrrolidinylmethyl)-3-methoxyindol-2-carboxamide der allgemeinen Formel

X OCH₃

CO-NH-CH₂-.

I R₁

in der X und Y Wasserstoff- und/oder Chloratome, R ein Wasserstolfatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R₁ eine Methyl- oder Athylgruppe bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.

Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Pharmazeutika und können insbesondere als Antiemetika sowie als Neuroleptika verwendet werden. Sie können erhalten werden, indem man entweder einen entsprechend substituierten 3-Oxyindol-2-carbonsäurealkylester mit einem l-Alkyl-2-aminomethyl-pyrrolidin umsetzt oder eine entsprechend substituierte 3-Oxyindol-2-carbonsäure zunächst mit l.l'-Sulnnyldiimidazol behandelt und das erhaltene N-Acylimidazol mit l-Alkyl-2-aminomethyl-pyrrolidin reagieren läßt.

Es ist bekannt, daß bestimmte Phenothiazinderivate m der Therapie als Antiemetika und Neutrolapika verwendet werden können. Ein typischer Vertreter dieser Phenothiazinderivate ist l-[3-(2-Chlor-10-phenothiazinyl)-propyl]-4-methylpiperazin, im folgenden als Prochlorperazin bezeichnet. In pharmakologischen Testversuchen konnte gezeigt werden, daß die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen gegenüber dem Prochlorperazin überlegene therapeutische Eigenschaften aufweisen.

Wie aus der folgenden Tabelle 1 hervorgeht, sind die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen bei in den gleichen Größenordnungen liegenden Toxizi ^zo Legende:

P = Prochlorperazin.

1 = N-(l-Äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)-3-methoxyindoI-

2-carboxamid.

2 = N-(l-Äthyl-2-pyrrolidinyImethyI)-3-methoxy-5-chlor_aj indol-2-carboxamid.

3 = N-(1-Äthyl-2-pyrrolidinylmethylM-methyl-3-methoxy-

indol-2-carboxamid.

4 = N-(l-Äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)-l-äthyI-3-methoxy-

indol-2-carboxamid.

5 - N-(1-Älhyl-2-pyrrolidinyImethyI)-l-propyl-3-methoxy-

indoI-2-carboxamid. 6 = N-(l-Äthyl-2-pyrrolidinyl»nethyl)-l-biityl-3-methoxy indol-2-carboxamid.

7 - N-O-Äthyl^-pyrrolidinylinethyO-S-methoxy-SJ-dichlorindoI-2-carboxamid.

Die antiemetische Wirksamkeit der in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen wurde an Hunden gemäß der Technik von Chen und E η ο s sowie D u c r ο t und P. Decourt mittels Apomorphin bestimmt. Die Versuche wurden an Gruppen von vier Hunden durchgeführt. Das Apomorphin wurde subkutan in Dosen von 0,10 mg/kg verabreicht. Die Testverbindungen wurden 30 Minuten vorher ebenfalls auf subkutanem Wege verabreicht. Die Anzahl der Erbrechungen wurden in einem Zeitraum bis zu 30 Minuten nach der Injektion des Apomorphins gezählt.

Ein erheblicher Nachteil des Prochlorperazins ist, daß es kataleptisch wirkt. Medikamente, die eine erhebliche Katalepsie hervorrufen, können nicht ohne Vorsichtsmaßnahmen verschrieben werden, wodurch ihreAnwendungsbreite notwendigerweise eingeschränkt wird. Außerdem kann eine solche Substanz oft nicht zusammen mit anderen Medikamenten verabreicht werden, wodurch sich ihre Anwendung in vielen

Fällen verbietet.

Dagegen wirken die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sehr wenig kataleptisch bzw. sogar anti kataleptisch und können daher weitgehend unbedenklich angewendet werden.

In der folgenden Tabelle 2 sind die bei der Bestimmung der kataleptischen Wirksamkeit erhaltenen DE₆₀-Dosen einiger erfindungsgemäß hergestellter Verbindungen im Vergleich zum Prochlorperazin aufgeführt. Diese Versuche wurden unter den in »Comptes

Rendus de la Societe de Biologie«, (1958), CLII, Nr. 10, S. 1371 bis 1375, beschriebenen Bedingungen durchgeführt. Die Ergebnisse wurden auf mg/kg/Maus bei maximalem Effekt gerechnet.

Tabelle 2 Nach 2 Stunden fällt das Natriumderivat des Pro-

Kataleptische Wirksamkeit ^duktes langsam aus. Es wird unter starkem Rückfluß

10 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen löst man es

Verbindung

1 2 3 4 5 7

DE₀(kataleptisch) ^{in 4}'^{5 Liter} Wasser auf. Es hinterbleibt ein unlöslicher

' Rückstand, welchen man kristallisieren läßt und filtriert.

η Das Produkt wird dann durch Essigsäure ausgefällt,

keine Katalensie hei im ™ ^{ohne Erh}>tzen getrocknet, mit Wasser gewaschen und

keine Katalepsie bei 100 mg ^ ^_{0c getrocknet) Man erhält 153 g Prod}ukt mit

iu/_o oeyuu mg _{io einem Schmelzpunkt von 175}°_c.

33 mg C. S-MethoxyindoW-carbonsäuremethylester

fL·³* ?^St· κ ⁸⁵S (0.^{445 Mol}> Methylindoxylat, 500 ml Aceton

antikataleptisch _und f_9g'_(0>445 Mol + 5% Überschuß) Methylsulfat

Die in Tabelle 2 verwendeten Buchstaben bzw. 15 werden in einen 2-Liter-Rundkolben mit abgedichtetem

Zahlen bezeichnen die gleichen Verbindungen wie in Rührer, Kühler und Thermometer gegeben. Man

Tabelle 1. erhitzt dann auf 40⁰C und setzt langsam auf einmal

Daß die Verbindungen der Erfindung eine geringe 61 g (0,445 MoI) Kaliumcarbonat hinzu. Das Erhitzen

oder gar keine kataleptische Wirkung zeigen, ist unter Rückfluß hält man fiir 3 Stunden aufrecht,

darauf zurückzuführen, daß es sich bei ihnen nicht 20 Während man das Rühren fortsetzt, werden 350 bis

um Phenothiazine handelt und sie somit nicht die 400 ml Aceton abdestilliert. Man kühlt ab und setzt

unangenehmen Begleiterscheinungen jener Verbin- 1500 ml Wasser hinzu. Der 3-Methoxyindol-2-carbon-

dungsklasse aufweisen. säuremethylester fällt aus. Er wird ohne Erhitzen

Die Verabreichung der Verbindungen der Erfindung getrocknet, mit 120 ml 10%iger Sodalösung und

erfolgt in Form von Arzneimitteln mit üblichen phar- 25 350 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Man er-

mazeutischen Trägern. hält 88 g Produkt (97 %) mit einem Schmelzpunkt von

Die Erfindung wird im folgenden an Hand von 107⁰C.

Ausführungsbeispielen näher erläutert. _{Q N}.₍₁._Ätnyl.₂._pyrro,_{idinylmethyl)}.₃-_methoxyindol-

Bei spiel 1 30 2-carboxamid

. 75 g (0,365 Mol) 3-Methoxyindol-2-carbonsäureme-

N-(l-Athyl-2-pyrrohdinylmethyl)-3-methoxyindol- thylester 130ml trockenes Xylol und 94 g(0,365 Mol-f2)

2-carboxamid l-Äthyl-2-aminomethyl-pyrrolidin weiden in einen

A. N-(2-Methoxycarbonyl-phenyl)-glycinmethylester 500-ml-Rundkolben eingeführt, welcher mit einer

In einem 1-Liter-Rundkolben mit abgedichtetem 35 30-cm-Vigreuxkolonne ausgestattet ist. Es wird leicht

Rührer Rückflußkühler und Thermometer werden erwärmt, so daß das Methanol-Xylol-Azeotrop,

109g(lMol)Anthranilsäuremethylester,302g(2Mol) welches bei 63 bis 64⁰C übergeht, sehr langsam

Chloressigsäuremethylester und 140 g (1 Mol) Kalium- destilliert.

carbonat eingeführt. Der Ansatz wird bei 8O⁰C Die Reaktion dauert 3V₂ Stunden. Das gesamte

154 Stunden erhitzt. 40 gebildete Methanol ist dann überdestilliert_ Man

Man beobachtet dann auf dem Boden des Kolbens steigert die Temperatur auf 135°C. Bei dieser Tempe-

einen Niederschlag aus Mineralsalzen unter einem ratur destilliert ein wenig mehr über. Das ⁰^⁰"

viskosen Esterniederschlag. Es wird 1 Liter Wasser wird abgekühlt und in 500 ml Wasser und iuu mi

hinzugesetzt, um die Mineralsalze aufzulösen. Die konzentrierter Salzsäure (auf Acidität mit Kongorotj

erhaltene wäßrige Lösung wird dekantiert. Der viskose 45 gelöst. Man erhält zwei Flüssigkeitsphasen.

Rückstand, welcher aus einem Gemisch von Ausgangs- Die Xylolphase wird dekantiert und noch einmal

Anthranilsäureester und Produkt besteht, wird unter mit 100 ml V,. ,er und 10 ml konzentrierter Salzsaure

Rühren in 250 ml Wasser und 200 ml konzentrierter extrahiert. Π·ώ kombinierten ^waßi'<f ⁿ.A^Oi3,

Salzsäure aufgelöst. Der Überschuß an Anthranil- werden mit : r - ί· ävkohle filtnert und das N-(1-Atnyi-

säureester löst sich auf, und das Produkt kristallisiert 50 2-pyrrolic^v!^yl)-3-metho^

aus. Es wird getrocknet und mit 200 ml 1 %iger Salz- mit 105 mi / .-.«monak ausgefallt. ^De7^u"^a _n ^C _p ^hst/'^sJ°^S^

säure und 500 ml Wasser gewaschen. Niederschlag verfestigt sich, er wird ohne Erhitzen

Das erhaltene Produkt wird sofort wieder in 60 ml getrocknet und in Wasser gewaschen bis die CWoπα-Alkohol (95%) verdünnt, getrocknet, mit 60 ml ionen verschwunden sind. Das feste ProauKtwirum

Ää!i ^{mil eimm schmebpnnkt} SÄ SÄSÄ"

punkt von 143 bis 144° C. B. Methylindoxylat _6o .

Rundkolben, welcher mit einem Rückflußkühler aus- 5-chlonndol-2-carboxamid

gestattet ist, wobei man kühlt, wenn die Reaktion A Wie in Beispiel IA

zu rasch abläuft. 224 g (1 Mol) N-(l-Alkyl-2-pyrroli- 65 _{ß N}_₍₂.Methoxycarbonyl-4-chlorphenyl)-

dinylmethyl)-3-oxyindol-2-carboxamid werden züge- · glycinmethylester

setzt. Man erhitzt das Gemisch auf einem Wasserbad. fhnvvrarhnnvi rjhenvD-elv-

Der Niederschlag ist in 20 Minuten vollständig gelöst. 89 g (0,4 Mol) N-(2-Methoxycarbonyl-pnenyl) giy

cinmethylester und 500 ml Essigsäure werden in einen konzentrierter Salzsäure gelöst. Das Hydrochlorid, 1-Liter-Rundkolben mit Rührer und Thermometer das in kaltem Wasser wenig löslich ist, kristallisiert gegeben und auf 40⁰C erhitzt, damit alles in Lösung aus. Das Xylol muß daher mit Wasser fortgewaschen geht. Die Lösung wird dann auf 27°C abgekühlt, werden. Die erhaltene Lösung wird siedend mit 2 g und es werden 53,5 g (0,4 Mol) Chlorsuccinimid 5 Aktivkohle filtriert; die Base wird in der Hitze durch zwischen 25 und 30⁰C portionsweise zugegeben. Die 48 ml Ammoniak ausgefällt. Die zuerst viskose Base Lösung wird anschließend 4V₁ Stunden bei 25 bis 30° C verfestigt sich, wird ohne Erhitzen getrocknet, mit gerührt und dann zur Reaktion bei 30⁰C 40 Stunden Wasser gewaschen und getrocknet, stehengelassen. Es verbleiben nur Spuren des Chlor- Die erhaltene Base wird in 500 ml Wasser und

succinimids in Lösung. io 22 ml konzentrierter Salzsäure wieder aufgelöst. Man

Die hergestellte Lösung wird in 5 Liter Wasser behandelt die Lösung mit 5 ml Natriumbisultit einige

gegossen. Das gebildete Produkt fällt aus. Es wird ohne Stunden lang. Wenn das Hydrochlorid wieder kristalli-

Erhitzen getrocknet, mit Wasser gewaschen und bei siert isu wird die Lösung erhitzt und siedend mit

35⁰C getrocknet. Man erhält 95 g Produkt (92%) mit 2 g Aktivkohle filtriert. Man fällt dann die Base durch

einem Schmelzpunkt von 100 bis 104⁰C. 15 35 ml Ammoniak aus. Der zunächst viskose Nieder-

^ w ..-.,., , schlag verfestigt sich. Nach dem Abkühlen wird er

C. Methyl-5-chlonndoxylat _{ohne Erh}it_zen getrocknet und mit Wasser gewaschen,

9,5 g (0,415 Mol) Natrium werden in 190 ml Methyl- bis die Chlorionen verschwinden. Man erhält 34 g alkohol in einem 1-Liter-Rundkolben mit Rückfluß- N-(l-ÄthyI-2-pyrrolidinylmethyl)-3-methoxy-5-chlorkühler aufgelöst. Man setzt N-(2-Methoxycarbonyl- 20 indol-2-carboxamid mit einem Schmelzpunkt von 178 4-chlorphenyl)-glycinmethylester zu. Der Kolben wird bis 179°C.

auf ein siedendes Wasserbad gebracht. Das Natrium- „„,„-,,., ,· .· ■ ,„, ..

derivat beginnt auszufallen, bevor sich der Ester ^F· N-(l-Athyl-2-p_yrrol.dmyImethyl)-3-methox_y-

vollständig gelöst hat. Das Erhitzen wird 10 Stunden 5-chlor.ndol-2-carboxamid-hydrochlond

fortgesetzt, dann wird abgekühlt und mit 1700 ml 25 34 g (0,1 Mo'.) N-O-Äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)-Wasser verdünnt. Es hinterbleibt eine mäßig große S-methoxy-S-chlonndol^-carboxamid werden in 150 ml Menge unlöslicher Substanz, welche mit 3 g Aktiv- Methylalkohol aufgelöst. Dazu gibt man 3,6 g kohle abfiltriert wird. Das Produkt fällt man dann trockenen Chlorwasserstoff, gelöst in 50 ml Methyldurch 70 ml Essigsäure aus. Es wird ohne Erhitzen alkohol. Das gebildete Indolhydrochlorid fällt aus. getrocknet, in Wasser gewaschen und getrocknet. 30 Es wird ohne Erhitzen getrocknet, auf einem Filter Es wird in kaltem Zustand in 800 ml Wasser und mit 30 ml Methylalkohol und dann mit 30 ml Aceton 29 ml Sodalösung wieder aufgelöst, wobei ein unlös- gewaschen und getrocknet. Es ist ein fester farbloser licher Rückstand zurückbleibt, welcher filtriert und Körper mit einem Schmelzpunkt von 229 bis 233 ⁰C. gewaschen wird. Das Produkt wird durch 60 ml Essigsäure ausgefällt, ohne Erwärmen getrocknet, in Wasser 35 B e i s ρ i e 1 3 gewaschen und erneut getrocknet. Man erhält 40 g

dieses Produktes (62%) mit einem Schmelzpunkt von N-(l-Äthyl-2-pynolidinylmethyl)-l-methyl-

202 bis 203°C. 3-methox_yindol-2-carboxamid

D. S-Methoxj'-S-chlorindol^-carbonsäuremethjflester A. N-Meth_ylanthranilsäure

43 g (0,19MoI) Methyl-5-chlorindoxylat, 310 ml 137 g (1 Mol) Anthranilsäure und 400 ml Wasser

Aceton und 25 g (0,19 MoI + 4% Überschuß) Methyl- werden in einen 2-Liter-Rundkolben eingeführt, sulfat werden in einen 1-Liter-Rundkolben mit ab- welcher mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter gedichtetem Rührer, Rückflußkühler, Thermometer ausgestattet ist, und man setzt 101 ml Sodalösung hin- und Tropftrichter gegeben und auf 40⁰C erhitzt. Ep 45 zu, bis Phenolphthalein die Farbe ändert. Die erhaltene löst sich nur ein Teil des Indoxylats auf. 26 g (0,19 Mol) Lösung wird auf 32° C erhitzt. Dazu gibt man tropfen-Kaliumcarbonat werden dann in einer einzigen Portion weise 126 g (1 Mol) Methylsulfat. Die Reaktion ist in dünnem Strahl zugesetzt, und man erhitzt 3 V* Stun- exotherm, und es wird, falls erforderlich, gekühlt, den unter Rückfluß. Ein Teil des Acetons (etwa 250 ml) damit 45°C nicht überschritten werden. N-M-nhylwird dann abdestilliert. Das Gemisch wird abgekühlt 50 anthranilsäure fällt mit dem Einsetzen der Reaktion und mit 350 ml Wasser verdünnt. Das Produkt fällt aus. Wenn der Zusatz beendet ist, wird das Rühren aus. Es wird ohne Erwärmen getrocknet, mit 120 ml für eine weitere Stunde fortgesetzt. Die Lösung wird 2%iger Sodalösung und dann mit Wasser gewaschen dann abgekühlt, ohne Erhitzen getrocknet und mit und getrocknet. Man erhält 45 g Produkt (99%) mit Wasser gewaschen, bis die Sulfationen entfernt sind, dem Schmelzpunkt von 144° C. 55 Die erhaltene Säure kristallisiert man in 150 ml Essig-

_ ., „ 5 . .. .... , . ,, , , säure um. Nach dem Abkühlen wird sie ohne Erhitzen

E. N-(l-Athyl-2-pyrro idinylmethyl)-3-methoxy- getrocknet, mit 10 ml Essigsäure und dann mit Wasser

5-chlonndol-2-carboxamid gewaschen und getrocknet. Man erhält 91 g Produkl

33 g S-Methoxy-S-chlorindoW-carbonsäuremethyl- (80%) mit einem Schmelzpunkt von 176 bis 177°C ester, 57 ml Xylol und 35 g l-Äthyl-2-aminometh_yl- 60 .

pyrrolidin werden in einen 250-ml-Rundkolben ein- ^B· N-Meth_yl-N-(2-carboxyphenyl)-glycin

geführt, welcher mit einer Vigreuxkolonne versehen 91 g (0,60 Mol) N-Methylanthranilsäure, 260 m

ist. Man erhitzt leicht, um das Methanol-Xylol- Wasser und 61 ml Soda werden in einen 2-Liler Azeotrop abzudestiliieren, welches bei 64°C übergeht. Rundkolben mit Rückflußkühler gegeben, bis Phenol Nach 3'/₂ bis 4 Stunden ist das gesamte Methanol 65 phthalein seine Farbe ändert. In einem anderen Kolbet überdestilliert. Zusätzlich wird noch ein wenig Xylol werden 85 g (0,60 Mol + 5% Überschuß) Chloressig abdesülliert. säure und 48 g Natriumcarbonat in 180 ml Wasse

Dann wird gekühlt und mit 400 ml Wasser und 40 ml gelöst; die beiden Lösungen werden vermischt. Mai

erhitzt 6V₂ Stunden unter Rückfluß. Die erhaltene Lösung wird gekühlt, mit 2 g Aktivkohle filtriert und mit 50 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Säure fällt mit Verzögerung aus. Sie wird ohne Erhitzen getrocknet, mit Wasser bis zur Entfernung der Chloridionen gewaschen und bei 4O⁰C getrocknet. Diese Säure wird aus 250 ml Essigsäure umkristallisiert. Nach dem Abkühlen wird sie ohne Erhitzen getrocknet, mit Essigsäure und dann mit Wasser gewaschen und bei 40⁰C getrocknet. Man erhält 71 g Produkt (84%) mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 191⁰C.

C. N-Methyl-N-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-glycinmethylester

395 ml Methylalkohol, dann tropfenweise unter Kühlen 170 g 20%iges SO₃-Oleum und schließlich 110 g N-Methyl-N-(2-carboxyphenyl)-glycin werden in einen 1-Liter-Rundkolben mit Rückfiußkühler eingeführt. Man erhitzt 10 Stunden unter Rückfluß. Ein Teil des Alkohols (150 ml) wird abdestilliert. Den Rückstand gießt man ein eine Lösung von 200 g Natriumcarbonat in 2 Liter Wasser. Der Ester trennt sich in Form eines Öles ab, welches dekantiert wird. Die leicht alkalische Lösung wird mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Entfernen des Äthers destilliert man den Ester im Vakuum. Man erhält 86 g (69%) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 173 ⁰C.

D. Methyl-N-methylindoxylat

8,35 g Natrium (0,363 Mol) werden in 230 ml Methanol in einem 500-ml-Rundkolben mit Rückflußkühler gelöst. 86 g (0,363MoI) N-Methyl-N-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-glycinmethylester werden zugesetzt, und man erhitzt das Gemisch in einem Wasserbad. Das Natriumindoxylat fällt beim Einsetzen der Reaktion aus. Das Erhitzen unter Rückfluß wird 6V₂ Stunden fortgesetzt. Dann wird das Gemisch abgekühlt und mit 2300 ml Wasser verdünnt. Es verbleibt ein unlöslicher Rückstand, der filtriert und gewaschen wird. Dann erfolgt eine Ätherextraktion, wobei eine klare Lösung erhalten wird, aus welcher das Indoxylat durch Zusatz von Essigsäure ausgefällt wird. Der erhaltene Niederschlag wird ohne Erhitzen getrocknet, bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen und bei 4O⁰C getrocknet. Schmelzpunkt: 148°C, Ausbeute: 77%.

E. l-Methyl-S-methoxyindol^-carbonsäuremethylester

57 g (0,278 Mol) Methyl-N-methyl-indoxylat, 400 ml Aceton und 39 g (0,278 Mol + 1 % Oberschuß) Dimethylsulfat werden in einen 500-ml-Rundkolben mit abgedichtetem Rührer, Rückflußkühler und Thermometer gegeben und auf 40⁰C erhitzt Dann werden 38 g (0,278MoI) Kaliumcarbonat langsam in einer einzigen Portion zugesetzt. Man kocht 3 Stunden am Rückfluß.

150 ml Aceton werden abdestilliert, zum Gemisch werden 1,6 Liter Wasser zugegeben. Der Methylester kristallisiert mit Verzögerung aus. Er wird ohne Erhitzen getrocknet, in Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet Schmelzpunkt: 42 bis 43⁰C, Gewicht: 57 g, Ausbeute: 94%.

F. l-Methyl-3-methoxvindol-2-<»rbonsäure
57 g (0,26 MoI) l-Methyl-S-methoxyindoW-carbonsäuremethylester, 73 ml Alkohol und 27 ml 30%iger Soda werden in einen 500-ml-Rundkolben mit Rückflußkühler eingeführt. Man erhitzt auf einem Wasserbad. Das Natriumsalz fällt sofort aus und setzt sich als Masse ab.

Nach IV2 bis 2 Stunden am Rückfluß setzt man langsam 250 ml Wasser zu, wobei man das Erhitzen aufrechterhält. Das Natrimsalz löst sich auf. Man verdünnt mit 500 ml Wasser, kühlt die Lösung ab und filtriert mit 1 g Aktivkohle. Die Säure fällt man dann mit 29 ml konzentrierter Salzsäure aus. Nach dem Abkühlen wird sie ohne Erhitzen getrocknet, bis zum Verschwinden der Chloridionen mit Wasser gewaschen und bei 4O⁰C getrocknet. Man erhält 51 g (95 %) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 109 bis

G. N-(l-Äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)-l-methyl-3-methoxyindol-2-carboxamid

84 g (0,245 Mol -5) Imidazol werden in 540 ml Tetrahydrofuran in einem 2-Liter-Rundkolben mit abgedichtetem Rührer, Rückflußkühler, Thermometer und Tropftrichter aufgelöst, 37 g Thionylchlorid werden zugegeben, ohne daß dabei 10⁰C überschritten werden. Das Imidazolhydrochlorid beginnt beim Einsetzen der Reaktion auszufallen. Man läßt die Temperatur auf 20⁰C ansteigen und hält sie Va Stunde lang bei.

51 g (0,245 Mol) feingepulverte l-MethyI-3-methoxyindol-2-carbonsäure wird hinzugesetzt. Man beobachtet gleichzeitig mit einem Temperaturanstieg eine Änderung im Aussehen des Niederschlages. Nach Abkühlen auf 20° C hält man das Gemisch 75 Minuten bei 50⁰C.

Das Gemisch wird auf 20⁰C abgekühlt und mit 50 g Triäthylamin versetzt. Die Temperatur steigt wieder auf 33° C, und der Niederschlag verändert wiederum sein Aussehen. Das Gemisch wird auf 50⁰C erhitzt und dabei 45 Minuten gehalten. Nach dem Abkühlen auf 20^c C gibt man tropfenweise 63 g (0,245 Mol · 2) l-Äthyl-2-aminomethyl-pyrrolidin zu. Die Temperatur steigt auf 35°C. Das Gemisch wird 1 Stunde lang bei dieser Temperatur und dann 2V2 Stunden bei 50⁰C gehalten. Der Niederschlag wird dann ohne Erhitzen getrocknet und mit 150 ml Tetrahydrofuran gewaschen. Der überwiegende Teil des Lösungsmittels wird im Vakuum abdestilliert. Den

So Rückstand löst man in 520 ml Wasser. Die Base fällt teilweise aus. Das Ausfällen wird durch Zusetzen von 80 ml Ammoniak vervollständigt. Die erhaltene Base ist flüssig; sie wird dekantiert und mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird mit 500 ml Wasser und 50 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Der Äther wird dekantiert und einmal mit angesäuertem Wasser gewaschen. Die wäßrigen Lösungen werden miteinander vereinigt, ihr pH-Wert wird wieder auf 6 eingestellt. Die erhaltene Lösung

behandelt man mit 7 ml Natriumbisulfit wobei man eine beträchtliche Verfärbung beobachtet Die Base wird wieder ausgefällt indem man 90 ml Ammoniak hinzusetzt. Sie wird dekantiert, die wäßrige Lösung mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung dreimal

6s mit 100 ml Wasser gewaschen. Sie wird dann über Kaliumcarbonat getrocknet. Den Äther destilliert man dann im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz ab
Man erhält 83 g (96,5%) Produkt.

k? ίο

H. N-(l-Äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)-l-methyl- der Ester .im Vakuum destilliert. Siedepunkt bei

S-methoxyindoW-carboxamid-phosphat 5 mm: 156 bis 157°C, Ausbeute: 62 g.

Die in G erhaltene Base wird in 300 ml absolutem ^D· Methyl-N-äthyl-indoxylat

Alkohol gelöst. Dazu gibt man 35 g 85 %ige Phosphor- 5 5,7 g (0,247 Mol) Natrium werden in einem 500-ml-

säure, gelöst in 40 ml Alkohol. Das Phosphat kristalli- Rundkolben mit Rückflußkühler in 110 ml Methanol

siert aus, wird ohne Erhitzen getrocknet, in Alkohol aufgelöst. 62 g (0,247 Mol) N-Äthyl-N-(2-methoxy-

gewaschen und bei 40⁰C getrocknet. Schmelzpunkt: carbonyl-phenyl)-glycinmethylester werden zugesetzt.

164° C. Man erhitzt das Gemisch auf einem siedenden Wasser-

lo bad, wobei man eine fluoreszierende Lösung erhält,

Beispiel 4 welche 6 Stunden 30 Minuten am Rückfluß erhitzt

wird.

N-(l-Äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)-l-äthyl- Die Lösung wird abgekühlt und mit 1 Liter Wasser

3-methoxyindol-2-carboxamid verdünnt. Man erhält einen unlöslichen Rückstand,

15 welcher sich allmählich verfestigt. Die Lösung, welche

A. N-Athyl-anthranilsaure _{noch leicht trübe ist> wird fiItr}j_{ert un}£ ^j₁ Äther

247 g (2 Mol) Anthranilsäure und 800 ml Wasser extrahiert.

werden in einen 3-Liter-Rundkolben mit Rührer, Das Indoxylat wrd dann durch Zusetzen von 40 ml

Thermometer und Tropftrichter gegeben. Dazu gibt Essigsäure ausgefällt. Der Niederschlag wird ohne

man 200 ml 30%ige Sodalösung, bis Phenolphthalein *° Erwärmen getrocknet, mit Wasser neutral gewaschen

seine Färbung ändert. Die erhaltene Lösung wird bei und bei 40⁰C getrocknet. Ausbeute: 42 g, Schmelz-

35 bis 4O⁰C erhitzt. Dann werden 308 g (2MoI) punkt: 88 bis 89°C.

3 SAi

75 Minuten dauert, aus. Die Reaktion ist exotherm, *5 43 g (0,19 Mol) Methyl-N-äthyl-indoxylat, 210 ml

und es wird daher leicht gekühlt, damit die Temperatur Aceton und 25 g Methylsulfat werden in einen 1-Liter-

48 bis 49°C nicht überschreitet. Rundkolben mit abgedichtetem Rührer, Rückfluß-

Das Rühren wird dann 1 Stunde lang fortgesetzt. kühler und Thermometer eingeführt. Das Gemisch

Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag ohne wird auf 40° C erwärmt. Man erhält eine Lösung,

Erhitzen getrocknet, bis zum Verschwinden der Sulfat- 3° zu welcher 26 g Kaliumcarbonat langsam in einer

ionen mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man einzigen Portion hinzugegeben werden. Die Reaktion

erhält 277 g (84%) Produkt mit einem Schmelzpunkt ist leicht exotherm, und die Temperatur steigt von 40

von 154° C. auf 50° C an. Nun erhitzt man die Lösung 3 Stunden

,-,,»,, _{L L} .^ , · ^unter Rückfluß.

B. N-Athyl-N-(2-carboxyphenyl)-glycin ₃₅ Dann werden 190 ml Aceton abdestilliert, der Rück-

183 g (1,11 Mol) N-Äthyl-anthranilsäure und 457ml stand gekühlt und in 200 ml Wasser aufgelöst. Die

Wasser werden in einen 2-Liter-Rundkolben mit Mineralsalze lösen sich auf, und das Methylderivat,

Rückflußkühler gegeben. Dazu gibt man 110 ml das zunächst flüssig ist, verfestigt sich. Es wird ohne

10%ige Soda, bis Phenolphthalein seine Färbung Erhitzen getrocknet, mit 120 ml 2%iger Sodalösung

ändert. In einem zweiten Kolben löst man 157 g 4o und dann mit Wasser gewaschen und schließlich

(1,11 Mol +50% Überschuß) Chloressigsäure in 350ml getrocknet. Man erhält 43 g des Produktes (98%)

Wasser sowie 89 g Natriumcarbonat auf. Die beiden mit einem Schmelzpunkt von 57°C.

Lösungen werden gemischt und 4 Stunden am Rück- c -ι χ .t ι ■> ·. · . . -

fluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wird mit 2 g Aktiv- ^F" l-AttyW-methoxymdol^-carbonsaure

kohle filtriert und dann mit 90 ml konzentrierter 45 47 g (0,18 Mol) l-Äthyl-3-methoxyindol-carbon-

Salzsäure angesäuert, bis Kongorot seine Färbung säuremethylester, 55 ml Äthylalkohol und 20 ml

ändert. Die Säure fällt gelegentlich mit Verzögerung 30%ige Soda werden in einen 500-ml-Rundkolben

aus. Sie wird ohne Erhitzen getrocknet, bis zum Ver- mit Rückflußkühler eingeführt. Man erhitzt dann

schwinden der Chloridionen mit Wasser gewaschen das Gemisch auf einem Wasserbad. Das Natriumsalz

und bei 40° C getrocknet. Man erhält 180 g (73%) 5» fällt sehr rasch aus und setzt sich als Masse ab. Nach

Produkt mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 191°C. I¹As Stunden werden 100 ml Wasser langsam hinzu-

„ „;.,,„„ .. . , , „ gegeben, während man das Erhitzen aufrechterhält

C. N-Athyl-N-(2-methoxycarbonyl-_PhenyI)- _{Die Lösung wird} dann mit 400 ml Wasser verdünnt

glycmmethylester _{Die erha}ltene Lösung wird leicht gekühlt und mit 1 f

300 ml Methylalkohol werden in einen 1-Liter- 55 Aktivkohle filtriert.

Rundkolben mit Rückflußkühler eingeführt. Dazu Danach wird die Säure ausgefällt, indem man 20 m

fügt man tropfenweise und unter Kühlen 160 g konzentrierte Salzsäure zu der lauwarmen Lösunf

20%iges Oleum und danach 90 g (0,4 Mol) N-Äthyl- gibt. Sie ist zunächst eine Flüssigkeit, welche sich dam

N-(2-carboxy-phenyI)-glycin, welches sich rasch auf- verfestigt. Nach dem Abkühlen wird sie ohne Erwär

löst. ^{6o men} getrocknet, bis zum Verschwinden der Chlorid

Man erhitzt 10 Stunden am Rückfluß. Dann wird ionen mit Wasser gewaschen und bei 40⁰C getrocknet

ein Teil des Alkohols abdestilliert. Den Rückstand Man erhält 37 g (95%) bei 102⁰C schmelzende!

gießt man in eine Lösung von 180 g Natriumcarbonat Produkt

in 2 Iiter Wasser. Der Eester trennt sich in Form eines _{n XT} ,, χ.*, _ .... ... , ,

Öls ab, welches dekantiert wird. Die wäßrige Lösung 6₅ ^α N-a-Athyl-Z-pyrrohüinylmethylH-aläiyi-

reagiert leicht alkalisch. Sie wird mit Ätfaer extrahiert S-methoxyindol-l-carboxamid

Die ätherische Phase wird_ über Kaliumcarbonat 136 g (0,4 Mol · 5) Imidazol werden in 800 ml Tetra getrocknet. Nachdem der Äther entfernt ist, wird hydrofuran in einem 2-Iiter-Rundkolben anfgelösl

695 755

11 * 12

welcher mit einem abgedichteten Rührer, Rückfluß- und bei 40⁰C getrocknet. Man erhält 106 g (39%;

kühler und Thermometer versehen ist. Dazu fügt man N-Propyl-anthranilsäure vom Schmelzpunkt 113 bis

tropfenweise 61 g Thionylchlorid, ohne 10°C zu über- 114⁰C.

schreiten. Imidazolhydrochlorid fällt von Anbeginn . ... ... ,„ , , ,. . .

der Reaktion aus. Das Rühren wird danach V₂ Stunde 5 ^B· N-Propyl-N-(2-carboxyphenyl)-glycin
bei 20⁰C fortgesetzt. 88 g (0,4 Mol) feingepulverte 106 g (0,59 Mol) N-Propyl-anthranilsäure, 240 ni l-Äthyl-S-methoxyindol^-carbonsäure werden dann Wasser und 62 ml 30%ige Sodalösung werden in hinzugesetzt. Die Temperatur steigt auf 32°C, wobei einen 1-Liter-Rundkolben mit Rückflußkühler ein· sich gleichzeitig der Niederschlag verflüssigt. Man geführt. In einem anderen Kolben werden 84 g Chlorkühlt auf 20⁰C ab und hält diese Temperatur 1 Stunde ίο essigsäure in 110 ml Wasser sowie 47 g Natriumlang bei. Dann erhitzt man 30 Minuten bei 50⁰C. carbonat gelöst; die beiden Lösungen werden ver-

Die Lösung wird auf 2O⁰C abgekühlt, und man gibt mischt. Man erhitzt 6 Stunden unter Rückfluß,

tropfenweise 81 g (0,4 Mol · 2) l-Äthyl-2-aminomethyl- Die erhaltene Lösung ist wolkig, sie wird mit 3 £

pyrrolidin hinzu. Die Reaktion ist exotherm, und die Aktivkohle filtriert. Da das Natriumsalz kristallisiert,

Temperatur steigt auf 38°C. In diesem Zustand rührt 15 muß fast bis zum Siedepunkt erhitzt werden, damit

man 1 Stunde und danach 2 Stunden bei 50⁰C. sich alles löst. Die Säure wird dann durch 50 ml Salz-

Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag ohne säure ausgefällt.

Erhitzen getrocknet und mit 300 ml Tetrahydrofuran Nach dem Abkühlen wird das gebildete N-Propyl-

gewaschen. Der überwiegende Teil des Lösungsmittels N-(2-carboxyphenyl)-glycin ohne Erhitzen getrocknet,

wird dann im Vakuum abdestilliert. Den Rückstand »o bis zum Verschwinden der Chloridionen mit Wassei

löst man in 1 Liter Wasser auf und bringt den pH-Wert gewaschen und bei 50⁰C getrocknet. Man erhall

mit 130 ml konzentrierter Salzsäure auf etwa 6. Die 101g (72%) Produkt mit einem Schmelzpunkt von

erhaltene Lösung wird mit 10 ml Natriumbisulfit 205 bis 206⁰C.

IV2 Stunden behandelt und mit 2 g Aktivkohle filtriert. _, _VI „ . _xt .„ ., , , ,

Man wäscht die erhaltene ätherische Lösung sechsmal »5 ^C N-Propyl-N-(2-methoxycarbonylphenyl)-

mit 100 ml Wasser und trocknet über Kaliumcarbonat. giycmmetnyiester

Der Äther wird dann im Vakuum bis zur Gewichts- 320 g Methylalkohol werden ir. einen 1-Liter-Rund-

konstanz abdestilliert. Man erhält 126 g (96%) Produkt. kolben mit Rückflußkühler gegeben. Dazu gibt mat

.. .... χ . , « .... , , .. . . , , tropfenweise unter Kühlen 168 g 20 %iges SO₃-Oleum

H N-(l-Athyl-2-pyrrolidmylmethyl)-l-athyl- _{3O u} J _schließlich 99 g (0,42 Mol) N-Propyl-N-Q-carb-

3-methoxyindol-2-carboxamid-phosphat oxyphenyl)-glycin. Man erhitzt 10 Stunden am Rück-

Die Base (126 g) wird in 300 ml Alkohol aufgelöst. fluß.

Dazu fügt man 45 g 85 %ige Phosphorsäure, gelöst in Ein Teil des Alkohols wird dann abdestilliert. Der 50 ml Alkohol. Das Phosphat kristallisiert nach dem Rückstand wird in eine Lösung aus 168 g Natrium-Beginn der Zugabe langsam aus. Es wird ohne Er- 35 carbonat in 1500 ml Wasser gegossen. Die leicht hitzen getrocknet, mit 200 ml absolutem Alkohol alkalische wäßrige Lösung wird mit Äther extrahiert, gewaschen, zuerst an der Luft und dann bei 40⁰C Die ätherische Lösung wird mit 100 ml Wasser, getrocknet. Man erhält 122 g (75 %) Produkt mit welches 10 ml Essigsäure enthält, gewaschen und einem Schmelzpunkt von 150 bis 152°C. dann über Calciumchlorid getrocknet. Nach dem

40 Entfernen des Äthers wird der Ester im Vakuum

Beispiel 5 destilliert. Man erhält 73 g (66%) Produkt, das bei

184 bis 185°C/13 bis 14 mm siedet.

N-(l-Äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)-l-propyl- ^ «,..,.,

3-methoxyindol-2-carboxamid ^D" Methyl-N-propyl-indoxylat

α χι η 1 .1. 1 - 45 6 g (0,275 Mol) Natrium werden in 125 ml

A. N-Propyl-anthramlsaure _alko ⁸ _ho\ _aufge,_ös> _und ^ ^ _{einem 500}™

_g 3

205 g (1,5 Mol) Anthranilsäure und 600 ml Wasser kolben mit Rückflußkühler. Dazu gibt man 73 g werden in einen 3-Liter-Rundkolben mit einem (0,275 Mol) N-Propyl-N-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-Kühler gegeben. Dazu fügt man 150 ml 30%ige Soda- glycinmethylester. Die erhaltene Lösung wird 12 Stunlösung. Dann gibt man 188 g (1,5 Mol) Propylbromid 50 den unter Rückfluß auf dem Wasserbad erhitzt
hinzu und erhitzt 12 Stunden am Rückfluß. Wenn Die Lösung wird abgekühlt und mit 1250 ml Wasser

die Reaktion vollständig beendet ist, wird unter versetzt. Ein zurückbleibender unlöslicher Rückstand Rühren abgekühlt. Die gebildete N-Propyl-anthranil- wird abfiltriert. Da die Lösung noch leicht trübe ist säure verfestigt sich, bleibt jedoch leicht viskos. Sie wird sie noch einmal mit wenig Äther extrahiert. Das wird ohne Erhitzen getrocknet und mit wenig Wasser 55 Indoxylat wird dann durch 30 ml Essigsäure ausgefällt, gewaschen. Es ist zunächst flussig, verfestigt sich aber, wenn ein

Der Niederschlag wird in 250 ml Wasser und Luftstrom hindurchgeleitet wird. Es wird ohne Er-200 ml 30%iger Sodalösung wieder aufgelöst. Eine hitzen getrocknet, mit Wasser neutral gewaschen und dünne ölige Schicht verbleibt schwimmend an der an der Luft getrocknet Man erhält 38 g (59 V) pm. Oberfläche, wird filtriert und mit 100 ml Wasser 60 dukt mit einem Schmelzpunkt von 65 bis 66⁰C
gewaschen. Durch Abkühlen kristallisiert das Natriumsalz aus. Es wird bei etwa 10⁰C ohne Erwärmen _E. l-Propyl-S-methoxymdol^-carbonsäuremetiivW-. getrocknet und mit 250 ml eiskaltem Wasser ge- ^"»uremetaylester

waschen. Dann wird es sofort wieder in 1 Liter 38 g Methyl-N-propyl-indoxylat, 200 ml Aceton and

heißem Wasser aufgelöst Die wolkige Lösung wird 65 22 g Methylsulfat werden in einen l-Liter-RondioIhen filtriert, die Säure wird in heißem Zustand durch mit abgedichtetem Rührer, Rückflußkühler und 60 ml Essigsäure ausgefällt Nach dem Abkühlen wird Thermometer gegeben und auf 40⁰C erhitzt Zn il
sie ohne Erwärmen getrocknet, mit Wasser gewaschen erhaltenen Lösung gibt man langsam in einer ami

13 14 ^u

Portion 22 g Kaliumcarbonat. Die Lösung wird dann pH-Wert auf 6 bis 7 einstellt. Die Lösung ist wolkig 3^l/_s Stunden am Rückfluß erhitzt. und wird mit 2 g Aktivkohle nitriert. Die Base wird Ein Teil des Acetons wird abdestilliert. Man kühlt dann durch 160 ml Ammoniak ausgefällt. Sie wird und versetzt unter Rühren mit 500 ml Wasser. Die dekantiert und die wäßrige Lösung mit Äther ex-Mineralsalze lösen sich auf, und der Ester scheidet 5 tsahiert.

sich in flüssiger Form ab. Er wird dekantiert; die Die auf diese Weise erhaltene ätherische Lösung

wäßrige Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert. löst man mit 500 ml Wasser und 50 ml konzentrierter

Die auf diese Weise erhaltene organische Lösung wird Salzsäure auf. Die Base löst sich in Wasser in Form

dreimal mit 100 ml 2 %iger Soda gewaschen und über des Hydrochlorids. Der Äther wird dekantiert. Die

Kaliumcarbonat getrocknet. Das Methylenchlorid io Base fällt man wiederum durch Zugabe von 90 ml

wird dann abdestilliert. Man erhält 39 g (100%) Ammoniak aus. Sie wird dekantiert, die wäßrige

l-Propyl-S-methoxyindoI^-carbonsäuremethylester. Lösung mit Äther extrahiert, die ätherische Phase

F. l-Propyl-3-methoxyindol-2-carbonsäure ^j"¹*¹ ™^{1 1}J*¹"¹ Wasser gewaschen und über

^{FJ J} Kaliumcarbonat getrocknet. Dann destilliert man den

39 g (0,16 Mol) l-Propyl-3-methoxyindol-2-carbon- 15 Äther ab. Man erhält 83 g (96,5%) Produkt,

säuremethylester, 50 ml Alkohol und 18 ml 30%ige ..

Soda werden in einen 500-ml-Rundkolben mit Rück- ^H· N-(l-Athyl-2-pyrrolidinylmethyI)-l-propyl-

flußkühler gegeben. Man erhitzt das Gemisch auf dem 3-methoxyindol-2-carboxamid-phosphat

Wasserbad. Das Natriumsalz fällt aus und setzt sich 68 g (0,2 Mol) N-(l-ÄthyI-2-pyrrolidinylmethyl)-

sehr rasch als Masse ab. 20 l-propyl-3-methoxyindol-2-carboxamid werden in

Nach 2 Stunden werden 500 ml Wasser allmählich 150 ml absolutem Alkohol aufgelöst. Dazu gibt man

hinzugesetzt, wobei man das Erhitzen aufrechterhält. 25 g 85 %ige Phosphorsäure, gelöst in 25 ml absolutem

Das Salz löst sich auf, und man erhält eine wolkige Alkohol. Das Phosphat kristallisiert. Es wird ohne

Lösung, welche dann mit 3 g Aktivkohle filtriert wird. Erhitzen getrocknet und mit Alkohol gewaschen. Man

Dann fällt man die Säure mit 20 ml Salzsäure aus. 25 erhält 73 g (83 %) Produkt mit einem Schmelzpunkt

Nach dem Abkühlen wird die Säure ohne Erhitzen von 145 bis 146°C.
getrocknet, bis zum Verschwinden der Chloridionen

mit Wasser gewaschen und bei 40° C getrocknet. Man Beispiel 6
erhält 33 g (89%)Produkt mit einem Schmelzpunkt

von 91 bis 92°C. 30 N-(l-Athyl-2-pyrrolidinylmethyl)-l-butyl-

3-methoxyindol-2-carboxamid

G. N-(l-Athyl-2-pyrrolidinylmethyl)-l-propyl- _{ni v} ,. , · j - . - ™ ··,,-..

S-methoxyindol-Z-carboxamid ^f^ ^Verb>ndung wird in der ,„ Betsp.el 5 be-

^y schnebenen Weise, jedoch ausgehend von N-Butyl-

85 g (0,25 Mol · 5) Imidazol werden in 520 ml anthranilsäure erhalten. Sie schmilzt bei 159°C.
Tetrahydrofuran in einem 2-Liter-Rundkolben mit 35

abgedichtetem Rührer, Rückflußkühler und Thermo- Beispiel 7
meter gelöst. Dazu gibt man 38 g Thionylchlorid ein,

ohne daß die Temperatur 10⁰C überschreitet. Imidazol- Lnlorhydrat des N-(l-Athyl-2-pyrrolidiny!methyl)-

hydrochlorid fällt mit dem Einsetzen der Reaktion ³-methoxy-5,7-dichlorindol-2-carboxamid-hydrats

aus. Man läßt dann die Temperatur auf 20⁰C an- 40 In einen 1-Liter-Kolben mit aufgesetzter Vigreux-

steigen und hält diese V₂ Stunde bei. Kolonne werden 96 g S-Methoxy-SJ-dichlorindol-

59 g feingepulverte l-Propyl-S-methoxyindol^-car- 2-carbonsäuremethylester, in 190 ml trockenem Xylol

bonsäure wird dann hinzugesetzt. Die Temperatur gelöst, gegeben. Dazu fügt man 90 g l-Äthyl-2-amino-

steigt auf 35 bis 36°C an, und das Gemisch wird methyl-pyrrolidin. Man erwärmt die erhaltene Lösung

flüssiger. Das Gemisch kühlt man dann auf 20° C 45 zur Entfernung des Methanols, so daß das XyIoI-

und erhitzt danach 30 Minuten bei 50⁰C. Nach dem Methanol-Azeotrop abdestilliert.' Dann wird gekühlt;

erneuten Abkühlen auf 20⁰C fügt man tropfenweise die Base kristallisiert Man nimmt sie in 500 ml Wasser

51 g Triäthylamin hinzu. Die Temperatur steigt auf und 100 ml konzentrierter Salzsäure auf. Die wäßrige

34°C, wobei gleichzeitig der Niederschlag wiederum Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und die Base

sein Aussehen verändert. Die Temperatur wird 1 Stunde 50 mit 100 ml Ammoniak ausgefällL Sie wird abgesaugt

bei 5O⁰C gehalten und dann durch Kühlen auf 20⁰C und bis zur Chloridfreiheit gewaschen. Man trocknet

herabgesetzt. _ bei 45°C. Es werden 122g (94%) des gewünschten

64 g (0,25 Mol · 2) l-Athyl-2-aminoniethylpjTrolidin Produkts mit einem Schmelzpunkt von 156° C erhalten,

werden tropfenweise hinzugesetzt Die Temperatur Die Base wird in Alkohol suspendiert, und unter

steigt in 10 Minuten auf 36 bis 27° C an. Bei dieser 55 Erwärmen wird eine Salzsäurelösung (trockener

Temperatur rührt man 1 Stunde, und dann rührt man Chlorwasserstoff in Alkohol) hinzugegeben. Das

3 Stunden bei 50⁰C. gebildete CWorhydrat ist in der Wärme löslich. Die

Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag ohne Lösung wird mit 3 g Aktivkohle filtriert Das Chlor-

Erhitzen getrocknet und mit 300 ml Tetrahydrofuran hydrat kristallisiert beim Abkühlen. Es wird em

gewaschen. Der überwiegende Teil des Lösungsmittels 60 absolutem Alkohol gewaschen und bei 50⁰C getrock-

wird im Vakuum abdestflliert Den Rückstand nimmt net Es werden 107 g farblose Krislalle mit einem

man in 650 ml Wasser auf und löst ihn durch Zusetzen Schmelzpunkt von 172 bis 178° C erhalten. Es enthält

von 80 ml konzentrierter Salzsäure, wobei man den noch ein Mol Wasser.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   N-(I - Alkyl-2-pyrrolidinylmethyl)-3 - methoxyindoI-2-carboxamide der allgemeinen Formel

   X, _y,, ,OCH₃

   täten wesentlich wirksamere Antiemetika als Prochlorperazin.