CH557808A

CH557808A - Verfahren zur herstellung von salzen von gallensaeuredialkylamino-alkylestern mit substituierten zimtsaeuren.

Info

Publication number: CH557808A
Application number: CH1148471A
Authority: CH
Original assignee: Medichemie Ag
Priority date: 1971-08-04
Filing date: 1971-08-04
Publication date: 1975-01-15
Also published as: AU465117B2; AU4487372A; JPS56164182A

Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung pharmakologisch wirksamer Verbindungen, die durch Salzbildung aus Gallensäuredialkylaminoalkylestern und substituierten Zimtsäuren hergestellt werden und der allgemeinen Formel I entsprechen:
EMI1.1
worin A-COOH eine Gallensäure, n 2 oder 3, R einen 1 bis 3 C-Atome enthaltenden aliphatischen Rest, und X, Y, Z, die gleich oder verschieden sein können, H, OH, deren veresterte bzw. verätherte Derivate, Halogen, Methyl oder Äthyl darstellen.

Die Anwendung von Gallensäuren, deren anorganischen Salzen und Estern als Choleretica ist seit langem bekannt. Die choleretische Aktivität von substituierten Zimtsäuren wurde ebenfalls beschrieben: M. Pesson, J. Salle, C Auffret, Arch.

int. pharmacodyn. CXIX. 443-481 (1959).

Es wurde nun gefunden, dass die gemäss der Erfindung hergestellten Salze eine unerwartete synergetische Wirkung in den choleretischen Eigenschaften zeigen.

Die Untersuchungen wurden an männlichen Ratten weitgehend nach der Methode und Technik durchgeführt, wie sie von G. Czok in dem Supplementum zur Zeitschrift für Ernährungswissenschaft, Nr. 5, Seiten 32-33, 1966, beschrieben wurde.

Die gewonnenen Gallenmengen wurden volumetrisch gemessen. Dann wurde die Galle im Trockenschrank eingedampft und anschliessend das Trockengewicht ermittelt. Als Vergleichsbasis dienten Versuchsgruppen, deren Tiere äquimolare bzw. äquivalente Mengen 3-Methoxy-4-hydroxy-zimt- säure und Dehydrocholsäure verabreicht erzielten.

Die Ergebnisse dieser pharmakologischen Untersuchungen zeigten, dass gewisse der Formel I entsprechende Substanzen sowohl den Gallefluss bedeutend steigern als auch den Gehalt der Galle an festen Bestandteilen, gemessen am Trockenrückstand, wesentlich erhöhen. Benützt man die Versuchswerte, welche mit der 3-Methoxy-4-hydroxy-zimtsäure und Dehydrocholsäure für sich allein in bezug auf die beiden Parameter gemessen wurden, zur Beurteilung der erwähnten Testsubstanzen, so ergibt sich, dass verschiedene dieser Testsubstanzen aus der hier beschriebenen chemischen Reihe in der Lage sind, die Gallewirksamkeit der zwei genannten Standardsubstanzen in bezug auf den Gallefluss bis um das etwa 4- bis 5fache und in bezug auf den Trockenrückstand bis um das etwa 8- bis 9fache zu übertreffen.

Aufgrund der vorliegenden Untersuchungsergebnisse ist zu erwarten, dass Substanzen der Formel I zur Behandlung von Erkrankungen der Leber und der galleableitenden Organe erfolgreich eingesetzt werden können.

Die neuen Verbindungen können zweckmässig in folgender Weise erhalten werden:
Zu einer Suspension des Dehydrocholsäure-dialkylaminoalkylesters in Alkohol wird eine äquimolare, alkoholische Lösung einer substituierten Zimtsäure hingefügt. Das Gemisch wird auf den Siedepunkt erhitzt, wobei sich eine klare Lösung bildet. Nach Abkühlen kristallisiert das gewünschte Salz aus, das nach einigen Stunden filtriert, gewaschen und getrocknet wird. Die Ausbeuten liegen zwischen 80-95%.

Beispiele
1. Eine Suspension von 250 ml absolutem Äthylalkohol und 47,4 g (0,1 Mol) Dehydrocholsäuredimethylaminoäthyl- ester wird mit einer Lösung von 19,7 g (0,1 Mol) 3-Methoxy4-hydroxy-zimtsäure in 250 ml Äthylalkohol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird kurz auf Rückfluss gebracht, wobei sich eine klare gelbe Lösung bildet. Nach Abkühlen kristallisiert das Dehydrocholsäuredimethylaminoäthylester-3 -meth- oxy4-hydroxycinnamat in farblosen Kristallen aus, die nach einigen Stunden abgesaugt, mit kaltem Äthylalkohol gewaschen und in Vakuum bei 50 C getrocknet werden. Man gewinnt 54,8 g des gebildeten Salzes, dessen Zersetzungspunkt zwischen 165-170" C liegt. Ausbeute 82%.

2. Nach Beispiel 1 wird das Dehydrocholsäuredimethyl aminoäthylester3 -methoxy4-acetoxy-cinnamat mit einer Ausbeute von 86% gewonnen. Dessen Zersetzungspunkt liegt nach Umkristallisieren in 6fachem Äthylalkohol bei 140 bis 143 C.

3. Nach Beispiel 1 kann man das Dehydrocholsäure diäthylaminoäthylester-3 -methoxy4-hydroxy-cinnamat in 90%iger Ausbeute gewinnen. Zersetzungspunkt der farblosen Kristalle: 147-150"C
4. Nach Beispiel 1 wurde das Dehydrocholsäurediäthyl aminoäthylester3 -methoxy-4-acetoxy-cinnamat in einer Ausbeute von 85% synthetisiert. Zersetzungspunkt: 157-160" C.

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Salzen der Gallensäuredialkylaminoalkylester mit substituierten Zimtsäuren der Formel
EMI1.2
worin A-COOH eine Gallensäure, n 2 oder 3, R einen 1 bis 3 C-Atome enthaltenden aliphatischen Rest, und X, Y, Z, die gleich oder verschieden sein können, H, OH, deren veresterte bzw. verätherte Derivate, Halogen, Methyl oder Äthyl darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass ein basischer Ester der entsprechenden Gallensäure mit einer entsprechenden substituierten Zimtsäure in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird.

UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel niedere aliphatische Alkohole verwendet werden.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion vorzugsweise bei Siedehitze durchgeführt wird.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **.

Die Erfindung betrifft die Herstellung pharmakologisch wirksamer Verbindungen, die durch Salzbildung aus Gallensäuredialkylaminoalkylestern und substituierten Zimtsäuren hergestellt werden und der allgemeinen Formel I entsprechen: EMI1.1 worin A-COOH eine Gallensäure, n 2 oder 3, R einen 1 bis 3 C-Atome enthaltenden aliphatischen Rest, und X, Y, Z, die gleich oder verschieden sein können, H, OH, deren veresterte bzw. verätherte Derivate, Halogen, Methyl oder Äthyl darstellen.

Die Anwendung von Gallensäuren, deren anorganischen Salzen und Estern als Choleretica ist seit langem bekannt. Die choleretische Aktivität von substituierten Zimtsäuren wurde ebenfalls beschrieben: M. Pesson, J. Salle, C Auffret, Arch.

int. pharmacodyn. CXIX. 443-481 (1959).

Es wurde nun gefunden, dass die gemäss der Erfindung hergestellten Salze eine unerwartete synergetische Wirkung in den choleretischen Eigenschaften zeigen.

Die Untersuchungen wurden an männlichen Ratten weitgehend nach der Methode und Technik durchgeführt, wie sie von G. Czok in dem Supplementum zur Zeitschrift für Ernährungswissenschaft, Nr. 5, Seiten 32-33, 1966, beschrieben wurde.

Die gewonnenen Gallenmengen wurden volumetrisch gemessen. Dann wurde die Galle im Trockenschrank eingedampft und anschliessend das Trockengewicht ermittelt. Als Vergleichsbasis dienten Versuchsgruppen, deren Tiere äquimolare bzw. äquivalente Mengen 3-Methoxy-4-hydroxy-zimt- säure und Dehydrocholsäure verabreicht erzielten.

Die Ergebnisse dieser pharmakologischen Untersuchungen zeigten, dass gewisse der Formel I entsprechende Substanzen sowohl den Gallefluss bedeutend steigern als auch den Gehalt der Galle an festen Bestandteilen, gemessen am Trockenrückstand, wesentlich erhöhen. Benützt man die Versuchswerte, welche mit der 3-Methoxy-4-hydroxy-zimtsäure und Dehydrocholsäure für sich allein in bezug auf die beiden Parameter gemessen wurden, zur Beurteilung der erwähnten Testsubstanzen, so ergibt sich, dass verschiedene dieser Testsubstanzen aus der hier beschriebenen chemischen Reihe in der Lage sind, die Gallewirksamkeit der zwei genannten Standardsubstanzen in bezug auf den Gallefluss bis um das etwa 4- bis 5fache und in bezug auf den Trockenrückstand bis um das etwa 8- bis 9fache zu übertreffen.

Aufgrund der vorliegenden Untersuchungsergebnisse ist zu erwarten, dass Substanzen der Formel I zur Behandlung von Erkrankungen der Leber und der galleableitenden Organe erfolgreich eingesetzt werden können.

Die neuen Verbindungen können zweckmässig in folgender Weise erhalten werden: Zu einer Suspension des Dehydrocholsäure-dialkylaminoalkylesters in Alkohol wird eine äquimolare, alkoholische Lösung einer substituierten Zimtsäure hingefügt. Das Gemisch wird auf den Siedepunkt erhitzt, wobei sich eine klare Lösung bildet. Nach Abkühlen kristallisiert das gewünschte Salz aus, das nach einigen Stunden filtriert, gewaschen und getrocknet wird. Die Ausbeuten liegen zwischen 80-95%.

Beispiele 1. Eine Suspension von 250 ml absolutem Äthylalkohol und 47,4 g (0,1 Mol) Dehydrocholsäuredimethylaminoäthyl- ester wird mit einer Lösung von 19,7 g (0,1 Mol) 3-Methoxy4-hydroxy-zimtsäure in 250 ml Äthylalkohol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird kurz auf Rückfluss gebracht, wobei sich eine klare gelbe Lösung bildet. Nach Abkühlen kristallisiert das Dehydrocholsäuredimethylaminoäthylester-3 -meth- oxy4-hydroxycinnamat in farblosen Kristallen aus, die nach einigen Stunden abgesaugt, mit kaltem Äthylalkohol gewaschen und in Vakuum bei 50 C getrocknet werden. Man gewinnt 54,8 g des gebildeten Salzes, dessen Zersetzungspunkt zwischen 165-170" C liegt. Ausbeute 82%.

2. Nach Beispiel 1 wird das Dehydrocholsäuredimethyl aminoäthylester3 -methoxy4-acetoxy-cinnamat mit einer Ausbeute von 86% gewonnen. Dessen Zersetzungspunkt liegt nach Umkristallisieren in 6fachem Äthylalkohol bei 140 bis 143 C.

3. Nach Beispiel 1 kann man das Dehydrocholsäure diäthylaminoäthylester-3 -methoxy4-hydroxy-cinnamat in 90%iger Ausbeute gewinnen. Zersetzungspunkt der farblosen Kristalle: 147-150"C 4. Nach Beispiel 1 wurde das Dehydrocholsäurediäthyl aminoäthylester3 -methoxy-4-acetoxy-cinnamat in einer Ausbeute von 85% synthetisiert. Zersetzungspunkt: 157-160" C.

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Salzen der Gallensäuredialkylaminoalkylester mit substituierten Zimtsäuren der Formel EMI1.2 worin A-COOH eine Gallensäure, n 2 oder 3, R einen 1 bis 3 C-Atome enthaltenden aliphatischen Rest, und X, Y, Z, die gleich oder verschieden sein können, H, OH, deren veresterte bzw. verätherte Derivate, Halogen, Methyl oder Äthyl darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass ein basischer Ester der entsprechenden Gallensäure mit einer entsprechenden substituierten Zimtsäure in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel niedere aliphatische Alkohole verwendet werden.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion vorzugsweise bei Siedehitze durchgeführt wird.