DE2205170A1

DE2205170A1 - Alkanolaminderivate

Info

Publication number: DE2205170A1
Application number: DE19722205170
Authority: DE
Inventors: Leslie Harold Macclesfield Cheshire Smith (Grossbritannien)
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1971-02-09
Filing date: 1972-02-03
Publication date: 1972-08-24
Also published as: CH570360A5; GB1312555A; FR2124560B1; FR2124560A1

Description

PATENTANWÄLTE

DR.-ING, H. FINCKE DiPL.-ING. H. BOHR DIPL.-ING. S. STAEGER

Fernrufs ·264060

Mappe 22791 - Dr. K. Case m 23384

8 MÜNCHEN β, Mül!erstro6e 31

3. FEB. 1972

Imperial Chemical Industries Ltd. London, Großbritannien

Alkanolaminderivate Priorität: 9. Februar 1971 - Großbritannien

Die Erfindung besieht sich auf neue Alkanolaminderivate, die eine ß-adrenergetische Blockierungeaktivität besitsen·

Gemäß der Erfindung werden neue Alkanolaminderivate der Fornel

HO-A-O (OH)

· CHOH.

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worin R für ein Wasserstoffatom oder für ein Alkyl- oder Hydroxyalkylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für ein Cycloalkylradikal mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, Λ für ein Alkylenradikal mit 2 bis 6 Kohlenetoffatomen steht land η für eine Ganzzahl von O oder 1 steht, sowie die Säureadditionsealze derselben vorgeschlagen.

Es wird darauf hingewiesen, daß die erfindungsgemäßen Alkanolamlnderivate mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen, nämlich das Kohlenetoffatom in der Gruppe -GHOE-, das sich in der Alkanolaminseitenkette befindet, und daß diese Derivate deshalb in optisch aktive enantiomorphe Formen getrennt werden können. Mindestens eine und vermutlich beide dieser enantiomorphen Formen besitzen eine ß-adrenergitsiche Blockierungsaktivität. Es wird deshalb darauf hingewiesen, daß die vorliegende Erfindung sowohl die racemische Form der Alkanolaminderivate als auch die enantiomorphen Formen umfaßt, die eine ß-adrenergetische Blookierungsaktivität besitzen. Eb wird weiterhin darauf hingewiesen, daß die ß-adrenergetische Blockierungsaktivität gewöhnlich in derjenigen enantiomorphen Form überwiegt, welche die absolute S-Konflguration in der genannten Gruppe -GHOH- aufweist.

Venn R für ein Alkyl- oder Hydroxyalkylradikal steht, dann ist beispielsweise ein geeigneter Wert das Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, e-Butyl-, t-Butyl-, 2-Hydroxy-1-methyläthyl- oder 2-Hydroxy-1i1-dimethyläthylradikal. Vorzugsweise enthält das Alkyl- oder Hydroxyalkylradikal R¹ 3 oder 4 Kohlenstoff atome, und außerdem ist es vorzugsweise am Or-Kohlenstoffatom verzweigt.

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Wenn R¹ für ein Oycloalkylradikal steht, dann ißt beispielsweise ein geeigneter Wert das Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylradikal*

Ein geeigneter Wert für A ist beispielsweise das Äthylen-, Trimethylen- oder 1-Methylätnylenradikal. Es wird darauf hingewiesen, daß, wenn η für die Ganzzahl 1 steht, das zweite Hydroxyradikal nicht an ein Kohlenstoffatom des Alkylen« radikale A gebunden ist, an welches bereits ein Sauerstoffatom gebunden ist.

Geeignete Säureadditionssalze der erfindungagemäßen Alkanolaminderivate sind beispielsweise Salze, die sich von an« organischen Säuren ableiten, wie z.B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat oder Sulfat, oder Salze, die sich von organischen Säuren ableiten, wie z.B. Ozalat, Lactat, Tartrat, Acetat, Salicylat, Oitrat, Benzoat, ß-Haphtho&t, Adipat oder 1,1-Methylen-bie-(2-hydroxy-3-naphthoat), oder Salze, die sich von sauren synthetischen Harzen ableiten, wie suB« von sulfonierten Polystyrolharzen, wie "Zeο Karb" 223 (^RZeo-Earb^N ist ein eingetragenes Warenzeichen)«

Spezielle erfindungsgemäße Alkanolaminderivate sind 1 -(2-ß-HydroxyäthO3cypheno3cy) -3-isopropylamino-, -3-t-buty 1-amino-,-J-cyclopentylamino- oder-3-(2-hydroxy-1,1-dimethyläthylamino)-2-propanol, 1-(2- oder ^-Ifi-Hydroxypropoacyphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol oder 1-^- oder 4~(2,3-Dihydroxypropoxy)-phenoxy-3-isopΓopylamino-2-propanol sowie die Säureadditionssalze derselben.

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Die erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate können durch jedes chemische Verfahren hergestellt werden, das sich zur Herstellung von chemisch analogen Verbindungen eignet.

So wird also gemäß der Erfindung weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird, daß man nacheinander durch chemische Synthese die folgenden fünf Radikale zusammenbaut:

(Ο Ein hydroxyliertes Alkylradikal der Formel

R²O-A-

2 'S
worin R und R , welche gleich oder verschieden sein können, für ein Vaseerstoffatom oder für eine Schutzgruppe stehen und Aund η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;

(2.) ein sauerstoffhaltiges Fhenoxyradikal der Formel

(3·)ein sauerstoffhaitigee Radikal mit 3 Kohlenstoffatomen der Formel

OR⁴

.OH.

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worin R für ein Waseerstoffatom oder für eine Schutzgruppe steht;

(4.)ein Iminoradikal der Formel -NIr-, worin Ir für ein Wasserstoff atom oder für eine Schutzgruppe steht} und

v^ J ein Radikal der formel -H , worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt; worauf, sofern ein oder mehrere der Symbole R , R , R und Ir für eine Schutzgruppe stehen, diese eine oder diese mehreren Schutzgruppen entfernt werden.

Sie verschiedenen Zusammenbaustufen können in Jeder möglichen Reihenfolge ausgeführt werden* Beispiele hierfür sind:

(a) Ein Hydroxyalkoxyphenol der Formel

H²O-A-O

worin R , R , A und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wird zunächst mit einem sauerstoffzeltigen Derivat mit 3 Kohlenetoffatomen umgesetzt, wie z.B. mit einer Verbindung der !Formel

\ l

- OH. CIH₂Z oder YOHg. OH.

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Y und Z, welche gleich oder verschieden sein können, für ersetzbare Radikale stehen. Das erhaltene Produkt, bei dem es sich vm.

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eine Verbindung der Formel

R²O-A-O

OCJH₂X

handelt, worin R , R , A und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und worin Z für die Gruppe ,.

OB

-CH - CH₂ oder die Gruppe -CH,

steht, wobei R und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder wobei es sich, wenn R für Wasserstoff steht, um ein Gemisch von solchen Verbindungen handelt, worin X die beiden oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wird dann mit einem Amin der Formel R R^NH, worin R und Ir die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit einem Vorläufer eines solchen Amins umgesetzt.

(b) Ein sauerstoffhaltiges Derivat mit 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. eine Verbindung der Formel

\ f

- CE.CH.OH₂Z oder YCH₂.CH.CHgZ

worin R , Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wird mit einem Amin der Formel R¹R^NH, worin R¹ und R*⁵ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit einem Vor« läufer eines solchen Amins umgesetzt. Das erheOLtone Produkt,

i 5
bei dem es sioh um eine Verbindung der formel XOHj-IiB Ir

handelt, worin R , ß^und X dite oben angegeben.η Gedeutungen

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/ι

besitzen, oder bei welchem es sich, wenn R für ein Wasserstoff atom steht, um ein Gemisch von solchen Verbindungen handelt, worin X beide oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wird dann mit einem Bydroxyalkoxyphenol der Formel

R²O-A-O

worin R , R*, A und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt.

Ein geeigneter Wert für das ersetzbare Radikal Ί oder Z ist beispielsweise ein Halogenatom, wie z.B. das Chlor» oder Bromatom, oder ein SuIfonyloxyradikal, wie z.B. ein Alkansulf onyloxyradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Arensulfonyloxyradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie das Methansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy- oder Toluol-p-sulfonyloxyradikal.

Die Reaktion, bei der ein Phenolreaktionsteilnehmer verwendet wird, kann in Gegenwart einee säurebindenden Kittels, wie z.B. eines Alkalimetallhydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, oder einer organischen Base, beispielsweise Piperidin, ausgeführt werden. Alternativ kann ein Alkalimetallderivat des Phenolreaktionsteilnehmers, wie z.B. das Natrium- oder Kaliumderivat, als Ausgangsmaterial verwendet werden« Die Reaktion kann in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Methanol oder Äthanol, ausgeführt werden, und sie kann durch die Anwendung von Wärme, beispielsweise durch Erhitzen bis zum Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels, beschleunigt oder zuende geführt werden.

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Die Reaktion, beider ein Amin der Formel R irMH verwendet wird, kann bei Raumtemperatur ausgeführt werden, oder sie kann auch durch die Anwendung von Wärme, beispielsweise durch Erhitzen auf eine Temperatur von 90-11O⁰C beschleunigt oder zuende geführt werden· Sie kann auch bei atmosphärischem Druck oder bei einem erhöhten Druck, beispielsweise durch Erhitzen in einem verschlossenen Behälter, ausgeführt werden. Schließlich kann sie auch in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie ζ.B. Methanol oder Äthanol, ausgeführt werden,

1 *5

ocler es kann ein Überschuß des Amins der Formel R R^MH,

1 5
woiin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, als Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel verwendet werden.

1 B Ein geeigneter Vorläufer des Amins der Formel R R<ME ist

beispielsweise ein Harnstoff der Formel R R%. 00. HR R ,

1 5
worin R und IBr die oben angegebenen Bedeutungen besiteen. Die Reaktion, bei der ein Harnstoff verwendet wird, kann in einem hochsiedenen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Tetralin, Decalin oder Benzos.it ril, und bei einer Temperatur zwischen 130 und 220°0 ausgeführt werden«

(c) Die Reaktionsreihe, die oben unter (a) oder unter (b) beschrieben worden ist, kann auch mit dem Unterschied ausgeführt werden, daß ein Hydroxyphenol anstelle des Hydroxyalkoxyphenols verwendet wird. Das erhaltene Produkt, bei dem es sich um eine phenolische Verbindung der Formel

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handelt, worin R , R und Br die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wird dann mit einer Verbindung der Formel

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R²O-A-Y

<or\

worin R „ R*, A₁ η und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt.

Sie zuletzt genannte Reaktion kann in Gegenwart eines säure» bindenden Kittels ausgeführt werden. Alternativ kann ein ifetallsalz der phenolischen Verbindung, wie z.B« ein Alkalimetallsalz, beispielsweise das Natriumsalz, oder das Thalliumsalz, verwendet werden. Die Reaktion kann in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol oder Dimethylformamid ausgeführt werden. Sie kann außerdem durch die Anwendung von .Wärme, beispielsweise durch Erhitzen auf eine Temperatur bis zu 15O°0 beschleunigt oder zuende geführt werden.

(d) Die unter (a) oder (b) oder (c) beschriebenen Reaktionsreihen können auch mit dem Unterschied ausgeführt werden, daß ein Amin der Formel IrNH₂ anstelle eines Amins der Formel R R^NH verwendet wird, wobei dann darauf hinzuweisen ist, daß, wenn R^ für ein Wasserstoff atom steht, das Amin Ammoniak ist. Das Radikal R kann dann in einer gesonderten Stufe eingeführt werden, beispielsweise entweder durch Umsetzung des Endprodukte der unter (a) oder (b) oder (σ) beschriebenen Reaktionsreihe mit einer Verbindung der

Ί 1
Formel HTf, worin R und Y die oben angegebenen Bedeutungen

besitzen, oder, wenn R^ für ein Wasserstoffatom steht) durch Umsetzung des Endprodukts der oben beschriebenen Reaktionsreihe Ca) oder (b) oder (c) unter reduzierenden Bedingungen mit einer Carboaylverbindung der Formel R⁶.CO.R⁷, worin R⁶ für ein Alkylradikal steht und R⁷ für ein Alkyl- oder Hydroxyalkylradikal steht oder x-jqpIö, E

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- ίο -

und R' verbunden sind und mit dem benachbarten Kohlenstoffatom ein Cycloalkylradikal bilden, so daß das Radikal -CHR⁶R? die ι
ist.

die gleiche Bedeutung besitzt, wie sie oben für R angegeben

Eine besonders geeignete Verbindung der Formel RY ist Isopropylbromid. Die Reaktion, bei der eine Verbindung der Formel R T verwendet wird, kann in zweckmäßiger Weise in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol oder Isopropanol, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise beim Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels, ausgeführt werden.

Geeignete reduzierende Bedingungen für die Reaktion, bei der die Carbonylverbindung verwendet wird, herrschen, wenn Wasserstoff und ein Hydrierungskatalysator, wie z.B. Palladium oder Fiatin, in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Äthanol oder ein Überschuß der als Auegangsmaterial verwendeten Carbonylverbindung« anwesend sind oder wenn ein Alkalimetallborohydrid, wie z.B. Natriumborohydrid oder Lithiumcyanoborohydrid, in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Äthanol, Methanol oder ein Überschuß der als Ausgangsmaterial verwendeten Carbonylverbindung, anwesend ist.

(e) Eine Verbindung, in der ein oder mehrere der Symbole R , R*, R und R* für eine Schutzgruppe stehen, kann durch die oben unter (a) oder (b) oder (c) oder (d) angegebenen Reaktionsreihen hergestellt werden. Alternativ kann eine geeignete Schutzgruppe durch eine übliche Maßnahme In eine Zwischenverbindung zu irgendeiner Stufe vor &c«r litodetufe eingeführt werden.

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Wean R , R^ oder R für eine Schutzgruppe steht, dann ist beispielsweise ein geeigneter Wert ein hydrogenolysierbares Radikalj wie z.B. ein &-Arylalkyl-, &-Arylalkoxy-carbonyl- oder (V-Aryl-alkoxymethyl-radikal, "beispielsweise das Benzyl-, Benzyloxyearbonyl- oder Beazyloxymethylradikal, oder ein Acylradikal, wie z.B. ein Alkanoylradikal mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen oder ein Aroylradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder ein ft-Alkoxyalkylradikal, d.h. ein Radikal« welches mit dem sauerstoff haltigen Radikal mit 3 Kohlenstoffatomen ein Acetalradikal bildet)₉ wie z.B. das Tetrahydropyranylradikal.

Wenn B? für eine Schutzgruppe steht, dann ist beispielsweise ein geeigneter Wert ein hydrogenolysierbares oder ©in Acylradikal, wie es für R definiert wurde« oder ei» Oa^bamoylradikal, wie z.B. ein Radikal der ϊοχηβΐ -GOHM \ worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt.

Alternativ können R und' R^ miteinander verbund©» ©g&&, so daß eine Schutzgruppe sowohl das Sauerstoff- als auch das Stickstoffatom schützt. Eine solche Schutzgruppe kaon beispielsweise sein: das Carbo&ylradikal (-00-)„ welches gemeinsam mit dem benachbarten Sauerstoff- und Stickstoffatom usd 2 Kohlenstoffatomen des Radikals mit 3 Kohlenstoffatomen einen Oxazolidinonkern bildet$ öder ein Radikal der Formel -OHR⁸-, worin R⁸ für ein Wasserstoffatom oder für ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für ein Arylradikal, wie z.B. das Phenylradikal, steht, welches gemeinsam mit dem benachbarten Sauerstoff- und Stickstoffatom und zwei Atomen des Radikals mit 3 Kohlenstoffatomen einen Oxazolidinkern bildet.

Die hydrogenolyeierbaren Schutzgruppen R , R , R oder R^ können beispielsweise durch katalytisch^ Hydrierung entfernt werden, und zwar beispielsweise dadurch, daß man

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die Hydrierung in Gegenwart eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B.Äthanol oder wässriges Äthanol, vornimmt. Bas Verfahren kann durch die Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie z.B. Salzsäure oder Oxalsäure« beschleunigt oder zuende geführt werden.

2 3 4 ς Sie Acylschutzgruppe R , Br, R oder Ir oder die Oarbamoyl schutzgruppe Ir oder die Carbonylschutzgruppe, die durch E und R* gemeinsam gebildet wird, können auch durch Hydrolyse in Gegenwart einer Base, wie z.B. einem Alkalimetallhydroxid, in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, Methanol, Äthanol oder einem Gemisch daraus, entfernt werden.

Q % it, K

Die fr-Alkoxyalkyl-schutzgruppe R , R¹⁷, R oder Br oder die Schutzgruppe R CH-, die durch R und Br gemeinsam gebildet wird, können durch Hydrolyse in Gegenwart einer Säure, beispielsweise einer Mineralsäure, wie z.B. wässrige Salzsäure, entfernt werden, wobei die Hydrolyse bei einer Temperatur bis tu 100⁰O ausgeführt werden kann.

Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel

XJHg.OH - oder

o·CHOH.

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worin A und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen (wobei beide Verbindungen durch üasetsung des entsprechenden Phenols mit Epichlorohydrin erhalten werden können), mit einem Amin der Formel R NH₂, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt» umsetzt«

- Optisch aktive Eaantiomorphe der erfindungsgemäßen Alkenolaminderivate können dadurch erhalten werden, daß man ein entsprechendes racemisches erfindungsgemäßes Alkanolaainderlvat durch in der Technik bekannte Maßnahmen trennt«

Die genannte Trennung kann dadurch ausgeführt werden, daß man das racemische Alkanolaminderivat mit einer optisch aktiven Säure umsetzt und hierauf das erhaltene diasteroisomere/geaisch fraktioniert aus einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, auekristallisiert, worauf die optisch aktiven Alkanolaminderivate durch Behandlung mit einer Base aus dem Sale in 7reihe.it gesetzt werden* Eine geeignet· optisch aktive Säure 1st beispielsweise (+)- oder (-)-0,0-Di-p-toluoyl-weinsäure«

Bas Trennverfahren kann dadurch erleichtert werden, daß man das teilweise getrennte Alkanolaminderivat in der freien Baaenform, das nach einer «!neigen fraktionierten Kristallisation des diastereolsomeren Gemische von Salzen mit einem Auf lösungsmittel, wie z.B. einem primären Amis* beispielsweise Allylamin, in einem verhältnismäßig nichtpolaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie £.3. Petroläoher, behandelt.

Die erf indungsgemäfien Alkanolaminderivate in äms £ Basenform können durch Umsetzung mit eine? Säure is üblichen Weise in ein Sättreadditioneialss tbesfitet

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Vie oben bereite festgestellt» besitzen die erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate eine ß-adrenergetische Blockierungsaktivitat. Diese Aktivität kann bestimmt «erden durch die Umkehrung der durch Ieoprenalin induzierten Saehycardie bei Batten oder Katzen« ein Standardtest für die Bestimmung der ß-adrenergetischen Blockierungsaktivitat. Je nach den Werten für R , A und η liegt die ß-adrenergetische Blockierungsaktivität der erfindungsgemäßen Verbindung zwischen etwas über derjenigen von Propranolol und einem fünftel derjenigen von Propranolol. Bei Dosen der erfindungsgenäßen Verbindung« die eine wirksame ß-adrenergetlsche Blockade bei Satten oder Katzen hervorrufen, treten keinerlei Anzeichen von Giftigkeit auf·

Die erf indungsgemäßen Alkanolamlnderivate können an Warmblut ler, einschließlich Manschen, in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden, die als aktiven Bestandteil mindestens ein erfindungsgemäßes Alkanolamlnderivat oder ein Säureadditionesalz desselben gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel hierfür enthalten.

Geeignete Zusammensetzungen sind z.B. Tabletten, Kapseln, wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, Bnulsionen, injizierbare wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, dlspergierbare Pulver, Sprayansätze oder Aerosolansätze.

Die erf indungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können zusätzlich zum erfIndungagemäßen Alkanolaminderivat ein oder mehrere Wirkstoffe enthalten, die ausgewählt sind aus Sedativ*, beispielsweise Phenobarbiton, Wfcprobamat und Chlorpromazin; Vaeodilatoren, wie z.B. Glyceryl-trinitrat, Pentaerrthrit-tetranitrat und Ieoeorbid-diaitratj Diuretica»

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. 15 -

wie 2«B. Chlorothiazid; hypotensive Kittel, wie z.B. Reserpin, Bethanidin und Guanethidin; fyocarddepressante, wie z.B. Chinidinj Mittel, die zur Behandlung der Parkinson * sehen ■ Krankheit verwendet werden, wie z.B. Benzhexol; cardiotonische Mittel, wie z.B. Digitalispräparate; und sympathomimetische Bronchodilatoren, wie z.B. Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin und Ephedrin.

Venn die Alkanolaminderivate zur Behandlung von Herzkrankheiten, wie z.B. Ang1na peetoris und cardial Arrhythmie, oder zur Behandlung von Hypertension heim Menschen verwendet werden, dann werden sie /einer gesamten oralen Dosis zwischen 20 mg und 600 mg täglich in Dosierungen mit Abständen von 6 bis 8 st oder mit einer intravenösen. Dosis zwischen 1 ag und 20 mg verabreicht· Bevorzugte orale Dosierungsformen sind Tabletten oder Kapseln, die zwischen 10 und 100 mg und vorzugsweise 10 mg oder 40 mg aktiven Bestandteil enthalten. Bevorzugte Intravenöse Dosierungeformen sind sterile wässrige Lösungen der Alkanolamineprivate oder der nicht-giftigen Säureadditionssalze derselben, die zwischen 0,05 und 1% (G/7) aktiven Bestandteil und ganz besonders 0,1% (S/V) aktiven Bestandteil enthalten.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 6 g 1-(2-ß-Hydro^äthoxypheno3cy)-2_%3-epoxypropan, 25 ml Isopropylamin und 25 ml n-Fropanol wird 8 st auf RELckf luß erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml wässriger

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2n Salzsäure aufgelöst, die Lösung wird mit Sohle behandelt und filtriert, und das Filtrat wird alkalisch gemacht. Die wässrige überstehende Schicht wird abdekantiert, der Blickstand wird in 25 al Äthylacetat aufgelöst, und die Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird filtriert, und ein Überschuß an ätherischer Chlorwasserstofflösung wird dem Filtrat sugesetzt. Das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird aus einem Gemisch aus Isopropaaol und Ithylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-(2~ß-Hydrox3^lthoxyphenoxy).-5~ieopropylamino-2-propanolhydrochlorid-hydrat mit einem Fp yon 88-9O⁰C erhalten.

Das als Auegangsmaterial verwendete 1-(2-ß-Hydroxyäthoxyphenox^0· 2,3-epoxypropan kann wie folgt erhalten werden:

Ein Gemisch aus 4,5 g 2-ß-Hydroxyäth03cyphenol, 2,4 g Natriumhydroxid, 50 ml Wasser und 7,2 ml Epichlorohydrin wird 18 st bei Baumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 25 ml Chloroform extrahiert, und die Chloroformschicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand besteht aus 1-(2-ß-Hydroxyäthoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan und wird ohne weitere Reinigung verwendet.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 10 g 1-(2-y*-Hydroxypropoat3rphenoxy)-2,3-epoxypropan und 25 ml Iaopropylamin wird 64 st auf Raumtemperatur gehalten. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in 25 ml wässriger 2n Salzsäure aufgelöst. Das Gemisch wird

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mit Kohlenstoff behandelt und filtriert, und das Filtrat wird mit wässriger 11n Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Die wässrige überstehende Flüssigkeit wird abdekantiert, der Rückstand wird in 50 ml Äthylacetat aufgelöst, und die Lösung wird Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird filtriert, und das FiItrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Aceton aufgelöst, und die Lösung wird zu einer Lösung von 7»8 g Oxalsäure in 50 ml Aceton zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, und der feste Sückstand wird aus Isopropanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-(2-7*-Hydroxypropoxypheno3cy)-3-i3O-propylamino-2-prop.anol-oxalat mit einem Fp von 124-126⁰C (unter Zersetzung) erhalten.

Das als Ausgangematerial verwendete 1-(2-9r-Hydrox5rpropO3cypheno3y)-2,3-epoxypropan kaxmwie folgt erhalten werden:

Ein Gemisch aus 9*3 g 2-y-Hydroxypropoxyphenol_t 500 ml Wasser, 4,8 g Natriumhydroxid und 14,4 ml Epichlorohydrln wird 5 st bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird zweimal mit Je 50 ml Chloroform extrahiert, und die vereinigten Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand besteht aus 1-(2-7"-Hydroxypropoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan und wird ohne weitere Reinigung verwendet.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 4 g 1-(2-ß-Hydroxyäthoxyphenoxy)-2,5-epoxypropan, 20 ml Cyclopentylamin und 25 al n-Propanol wird

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unter Rückfluß 18 et erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Bückstand wird mit 50 ml wässriger 2n Salzsäure gerührt, und das Gemisch wird zweimal mit je 30 ml Äther extrahiert. Die wässrige saure Phase wird mit wässriger 18n IFatriumhydroxidlösung basisch gemacht und zweimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigte» Äthylacetat extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft« Der Bückstand wird einer Dickschichtchromatographie auf einer 2 mm χ 20 cm χ 40 cm messenden Silicagelplatte unterworfen (Merck, Kieselgel P?254' gipshaltig), wobei ein Gemisch aus 1 Volumim Ammoniumhydroxid (Spezifisches Gewicht 0,89) und 99 Volumina Methanol als ElulerungslSsungsmittel verwendet wird. Das Material mit einem Rp-Wert von 0,5 wird mit Methanol extrahiert, und der Methanolextrakt wird zur üürockne eingedampft. Auf diese Welse wird als öliger Rückstand 5-Oyclopentylamino-1-(2-ß-hydroxy&thoxyphenoxy)-2-propanol erhalten,

Beispiel 4·

Das im Beispiel 3 beschriebene Verfahren wird wiederholt, mit dem Unterschied, daß das entsprechende 2,3-Epoxy-1-(hydroxyalkoxyphenoxy)propan und das entsprechende AmIn als Auegangamaterialien verwendet werden. Auf diese Weise werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten.

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.CHOH.

	Gruppe der Formel HO-A-O-	Stellung Im Benzolring	Ep-Wert
	I OH
t-Butyl	ß-Hydroxyäthoxy	o-	0*5
2-Hydroxy- 1,i-dimethyl- äthyl	B-Eydroxyäthoxy	o-	0,5
Isopropyl	2,3-Dihydroxy- propoxy	o-	0,65
Isopropyl	2,3-Dihydroxy- propoxy	P-	0,65

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 3 g 3-Cliloro-1-(4-3^-liydroai^propo3cyphenoacy)-2-propanol, 30 ml Isopropylamin u?jd 30 ml n-l?ropaä.ol wiiid 18 st unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml wässriger 2n Salzsäure aufgelöst, und die Lösung wird zweimal mit jeweils 25 ml Äther extrahiert. Die wässrige saure Phase wird mit wässriger 18c HatriumhydroxidlÖsung basisch gemacht und dann zweimal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden über . wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der iKlckstand wird

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einer.Dickschichtchromatographie wie in Beispiel 3 unterworfen, und das Material) welches einen R^-Wert von 0,6 aufweist, wird mit Methanol extrahiert. Der ffethanolextrakt wird zur Trockne eingedampft, und auf diese Weise wird als öliger Rückstand 1-(-4y^Hydroxypropoxyphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Cfaloro~l-(4-2^li-Hydroxypropoxypheaoxy)-2-propanol kann wie folgt erhalten werden:

Ein Gemisch aus 3 g 4-y-Hydroxypropoxyphenol, 30 ml Epichlorohydrin und 0,25 ml Piperidin wird 18 st auf 90⁰C erhitzt, und das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand besteht aus 3-Chloro-1-(4-3^hydroxypropoxyphenoxy) -2-propanol und wird ohne weitere Reinigung verwendet.

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Claims

- 21 -Patentansprüche

Alkanolaminderivate der Formel

V-OdH₂-OHOH.

worin R für ein Wasserstoffatom oder für ein Alkyl- oder Hydroxyalkylradikal mit Jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für ein Cycloalkylradikal mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, A für ein Alkylenradikal mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und η für eine Ganzzahl von 0 oder 1 steht, sowie die Säureadditionssalze davon·
2. Alkanolaminderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Alkyl- oder Hydroxyalkylradikal mit jeweils 3 oder 4 Kohlenstoffatomen steht, das am fr-Kohlenetoff atom verzweigt ist.
3- Alkanolamindertate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß H für ein Wasserstoff atom oder für das Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, s-Butyl-, t-Butyl-, 2-Hydroxy-1-methyläthyl-, 2-Hydro^ty-1,1-dimβthyläthyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Oyclopentyl- oder Oyclohexylradikal steht und daß A für das Äthylen-, Xrimethylen- oder Λ-Methyläthylenradikal steht.
4., Die Verbindungen 1-(2-ß-Hydroxyäthoxyphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol oder 1-(2-y-Hydroxypropoxyphenoxy)-3-iiopropylamino-2-propanol sowie dl· Säureaddittonssalze davon.

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5· Die Verbindungen 1-(2-ß-Bydroxyäthoxyphenoxy)-3-tbutylamino-, ^-cyclopentylamino- oder -3-(2-hydroxy-1,1-dime thyläthylamino ) -2-propanol, 1 - (4-y-BydPoxyppopoaqrphenoxy)-3-isopropylamiiio-2-propanol oder 1~£2- oder 4- (2,3-Dinydroxypropoxy) -phenoxy} -3--isopropylaeiao~2-propanol sowie die Säureadditionesalze davon.

6* Säureadditionssalze nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß eie Hydrochloride, Qydrobromide. Phosphate, Sulfate, Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, ß-Naphthoate, Adipate oder 1,1-rfethylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthöate) oder Salze, die sich von sulfonierten Polystyrolharzen ableiten, sind.

7* Verfahren zur Herstellung der Alkanolaminderivate oder der Säureaddit ions salze davon nach eine» der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß nan durch chemische Synthese die folgenden fünf Radikale zusammenbaut :

1· Ein hydroxyliertes Alkylradikal der Formel

H²O-A-

worin R und R^, welche gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom oder für eine Schutzgruppe stehen und A und η die in Anspruch 1 oder 3 angegebenen Bedeutungen besitzen;

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.- 23 (2 c) ein sauerstoffhalt ige s Fhenoxyradikal der Formel

V-O-

(3.) ein säuerstoffhaltiges·Radikal mit 3 Kohlenstoffatomen der Formel

OR²*" : i
-GH₂.OH.OH₂-

worin H für ein Wasserstoff atom oder für eine Schutzgruppe steht{

(4.) ein iminoradikal der Formel -NR-*-, worin R^ für ein Wasserstoff atom oder für eine Schutzgruppe steht; und

(5·) ein Radikal der Formel -R¹, worin R die in Anspruch 1, oder 3 angegebene Bedeutung besitzt, worauf man, wexm ein
5 X Il ς
oder mehrere der Symbole R , R-% R und "Br für eine Schutzgruppe stehen, die eine oder mehrere Schutzgruppen entfernt; und worauf man ein racemisches Alkanolaminderivat gegebenenfalls durch übliche Maßnahmen in seine optisch aktive». Enantiomorphen trennt; und
worauf man ein Alkanolaminderivat in der freien Basenform gegebenenfalls durch Umsetzung mit einer Säure in üblicher Weise in ein Säureadditionssalz umwandelt.
8. Verfahren zur Herstellung der Alkanolaminderivate oder der Säureadditionssalze davon nach einem der Ansprüche 1 - 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

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HO-A-O A

i CH — (OHL ^

oder .

OCH₂-CEOH₀CJH₂

worin A und η die in Anspruch 1 oder 3 angegebenen Bedeutungen besitzen_s mit einem Amin der Formel E KH₂, worin B

die in Anspruch 1_S 2 oder 3 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt_{ worauf man ein Alkanolaminderivat in der freies BasQftform gegebenenfalls durch Umsetzung mit einer Säure in üblicher Weise in ei». Säureadditionssals umwandelte
9- Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktivea Bestandteil mindestens eia Alka&olaminderivat oder ein Säureadditionssalz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässiges. Verdünnungsmittel oder Trägermittel hierfür enthalte».
10. Zusammensetzungen nach Anspruch 9* dadurch gekennzeichnet- daß sie zusätzlich zum Alkanolaminderivat ein oder mehrere der folgenden Wirkstoffe enthalten: Sedative, Vasodilatoren, Diuretica, hypotensive Mittel_Ϋ Ifyocarddfcpressaiite. Mittel, die zur Behandlung der Parkinson "sehen Krankheit verwendet werden* cardlotonische Mittel und

Bronchodilatoren.

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