DE2905637A1

DE2905637A1 - 1,5-benzothiazepin-derivate

Info

Publication number: DE2905637A1
Application number: DE19792905637
Authority: DE
Inventors: Mikio Hori; Kihachiro Izumi; Kazuo Kato; Kiyoshi Mizukoshi; Makoto Mori; Mitsuaki Nagasaka; Yoshiki Nakamura; Sachio Ohno; Hajimu Yamamoto
Original assignee: Maruko Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Maruko Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-02-14
Filing date: 1979-02-14
Publication date: 1979-08-16
Also published as: GB2017080B; FR2416890B1; CA1114818A; DE2905637B2; DE2905637C3; ES477709A1; CH639660A5; FR2416890A1; GB2017080A

Description

Die Erfindung betrifft neue 1,5-Benzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel I

₁₀ - , π / CH₇N N-R₇ (I)

in der R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest und R~ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest bedeuten, sowie ihre Salze mit Säuren und quaternären Ammoniumsalze. Ferner betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre Verwendung zur Behandlung von Geschwüren, Inhibierunq der Maqensäuresekretion und Krampflösunq, sowie Arzneimittel mit einem Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I.

Die herzkranzgefäßerweiternde Wirkung von eis-(-)-3-Acetyloxy-5-(N,N-dimethylamino)-äthyl-2-(p-methoxyphenyl)-1,5-

30 benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid ist aus der

JP-OS 16 988/71 sowie aus Arzneimittelforschung Bd. 21(9), 1971, S. 1338 bis 1343,und Chem. Pharm. Bull. Japan, Bd. 21 (1), 1973, S. 92 bis 97, bekannt. Ferner ist aus Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 11 (2), 1968, S. 361, die Ver-

35 Wendung von 5-(N,N-Dimethylamino)-äthyl-2-phenyl-i ,5-

benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid als Tranquilizer be-

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-A-

kannt. Diese bekannten Verbindungen besitzen eine ähnliche chemische Struktur wie die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, weisen jedoch eine völlig andere pharmakologische Aktivität auf.

Die Bezeichnung "Halogenatom" bedeutet Chlor- oder Bromatome, vorzugsweise ein Chloratom. Die Bezeichnung "Alkylrest" bedeutet verzweigte oder unverzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylgruppe . Bevorzugt ist die Methylgruppe.

Die Bezeichnung "Alkoxyrest" bedeutet Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, oder Butoxygruppe. Bevorzugt ist die Methoxygruppe. Die Bezeichnung "Hydroxyalkylrest" bedeutet Hydroxyalkylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Hydroxyäthyl-, Hydroxypropyl- oder Hydroxybutylgruppe. Bevorzugt ist die Hydroxyäthylgruppe.

Die erfindungsgemäßen 1,5-Benzothiazepin-Derivate der allgemeinen Formel I enthalten zwei asymmetrische Kohlenstoffatome in 2- und 3-Stellung des 7-gliedrigen Ringes und kommen deshalb als eis- und trans-Isomere sowie in der (+)- und (-)-Form für jedes der Stereoisomeren vor. Die Erfindung umfaßt die einzelnen Isomeren ebenso wie ihre Gemische. Ferner gehören zur Erfindung auch die pharmakologisch verträglichen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Säuren und die quaternären Ammoniumsalze.

Die erfindungsgemäßen 1,5-Benzothiazepin-Derivate der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung gemäß nachstehendem Reaktionsschema hergestellt werden.

I H + R₁-^ VCH=C(COOC₂H₅)

(VIII) (VII)

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■>

NH,

CH I

(VI)

CH₂OH

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In dem Reaktionsschema haben die Reste R und R„ die vorstehend angegebene Bedeutung und R^ stellt eine Methyl- oder eine p-Tolylgruppe dar.

Die Umsetzung des o-Aminothiophenols der Formel VIII mit einem Benzalmalonsäureäthylester der allgemeinen Formel VII wird unter Verwendung etwa äquimolarer Mengen dieser Verbindungen etwa 3 bis 6 Stunden bei einer Temperatur von Raumtemperatur (etwa 15 bis 30 C) bis etwa 90 C, vorzugsweise bei 20 bis- 50 C, im allgemeinen in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Es wird ein Addukt der allgemeinen Formel VI erhalten, das dann in Gegenwart eines Katalysators, wie konzentrierte Salzsäure oder einem tertiären Amin-hydrochlorid, wie Triäthylamin-hydrochlorid oder Pyridin-hydrochlorid, auf eine Temperatur von etwa 160 bis 180°C erhitzt wird, bis kein Äthanol, das während der Cyclisierung entsteht, mehr abdestilliert. Dabei wird das entsprechende 3-Äthoxycarbonyl-Derivat der allgemeinen Formel V erhalten, das anschließend mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Calciumborhydrid, bei einer Temperatur von etwa 20 bis 100 C in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, zu dem entsprechenden 3-Hydroxymethyl-Derivat der allgemeinen Formel IV reduziert wird.

25 In einer anderen Ausführungsform kann die Umsetzung des

o-Aininothiophenols der Formel VIII mit dem Benzalmalonsäureäthylester der allgemeinen Formel VII in Gegenwart des vorstehend beschriebenen Katalysators durchgeführt werden, wobei das 3-Äthoxycarbonyl-Derivat der allgemeinen Formel V ohne Isolierung des Addukts der allgemeinen Formel VI erhalten wird.

Die 3-Hydroxymethyl-Derivate der allgemeinen Formel IV sind ebenfalls neue Verbindungen. Sie sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, die entweder über die entsprechenden 3-Chlormethyl -

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Derivate der allgemeinen Formel II oder über die entsprechenden 3-substituierten Sulfonyloxymethyl-Derivate der allgemeinen Formel III verläuft. Die Umwandlung der 3-Hydroxymethyl-Derivate der allgemeinen Formel IV in die entsprechenden 3-Chlormethyl-Derivate der allgemeinen Formel II kann durch Umsetzung der 3-Hydroxymethyl-Derivate der allgemeinen Formel IV mit einem Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Chloroform, bei einer Temperatur von etwa 60 bis 100⁰C innerhalb von etwa 30 Minuten bis 2 Stunden durchgeführt werden, wobei etwa 1 bis 2 Mol des Chlorierungsmittelspro Mol des 3-Hydroxymethyl-Derivats der allgemeinen Formel IV verwendet werden. Diese Umsetzung kann vorzugsweise auch in Gegenwart eines Katalysators , wie eines tertiären Amins, beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin, durchgeführt werden, wobei die Reaktion glatt verläuft.

In einer anderen Ausführungsform kann die Umwandlung der 3-Hydroxymethyl-Derivate der allgemeinen Formel IV in die entsprechenden 3-substituierten Sulfonyloxymethyl-Derivate der allgemeinen Formel III durch Umsetzung der 3-Hydroxymethyl-Derivate der allgemeinen Formel IV mit einem substituierten SuIfonylchlorid oder -bromid in einem tertiären Amin,

wie Pyridin oder Triäthylamin oder einem Gemisch davon mit 25

einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Chloroform, bei Raumtemperatur innerhalb von etwa 1 bis 3 Stunden unter Verwendung von etwa 1 bis 2 Mol des substituierten Sulfonylchlorids oder -bromids pro Mol des 3-Hydroxymethyl-Derivats der allgemeinen Formel IV durchgeführt werden. 30

Die Umwandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel II oder III zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I erfolgt im allgemeinen durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II oder III mit einem Piperazin-Derivat, das in

äquimolarer Menge oder in großem Überschuß eingesetzt wird und dabei sowohl als Reaktionspartner als auch als Lösungs-

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mittel dient, bei einer Temperatur von etwa 80 bis 1OO C innerhalb von etwa 30 Minuten bis 10 Stunden. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, Benzol oder Toluol, durchgeführt werden. Nach der vollständigen Umsetzung kann

5 das Reaktionsgemisch, wenn nötig konzentriert und danach

in Wasser gegossen werden. Dabei wird die Verbindung der allqemeinen Formel I als Gemisch der eis- und trans-Isomeren erhalten.

■|0 Aufgrund der zwei Asymmetriezentren existieren die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I in vier optisch aktiven Stereoisomeren und (+0-cis und { + ) -trans-Formen, die die gleiche chemische Struktur besitzen, aber verschiedene IR-Absorptionsspektra und Schmelzpunkte aufweisen.

NMR-Untersuchungen an den Verbindungen zur Bestimmung ihrer chemischen Struktur zeigten, daß eines der Isomeren eine Kopplungskonstante (J„ ^) von etwa 6Hz und das andere Isomere eine Kopplungskonstante (J _o ,)von etwa 12Hz aufweist. Dies entspricht den eis- und trans-Formen.

Untersuchungen der pharmakologisehen Aktivität der optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen, daß die Verbindungen in der (-)-Form im allgemeinen eine höhere anticholinergische und antiulcer-Wirksamkeit als die entsprechenden Razemate besitzen. Beispielsweise besitzt im Fall des { + ) -cis-2 ,3-Dihydro-·!- [ (4-methylpiperazinyl) -methyl] -2-phenyl-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on, bei dem im Vergleich mit bekannten anticholinergischen Mitteln eine starke inhibierende Wirkung auf die Magensäuresekretion und Wirksamkeit gegen Geschwüre festgestellt wurde, die (-)-Form eine anticholinergische Aktivität und Wirksamkeit gegen Geschwüre, die 2- bzw. 4-mal höher ist, als die des entsprechenden Razemats. Ferner besitzt die (-)-Form eine um etwa die Hälfte geringere entsalzende Wirkung als Nebenwirkung und eine geringere akute Toxizität, die bei oraler Verabreichung bis etwa 3/4 und bei intravenöser Verabreichung etwa 2/5 beträgt, im Vergleich

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mit dem entsprechenden Razemat I(+)-eis-Form]- Die entsprechenden Werte sind in Tabelle I zusammengefaßt.

	I	Razemat	₃ mg/kg)	1	(-)-Form
	Anticholinergische Wirksamkeit 1		1	2
Tabelle	Wirksamkeit gegen Geschwüre
	(Streß)		650	4
Entsalzende Wirkung	65	0,6
Akute Toxizität (LD₁-,
Maus, oral	870
Maus. intravenös	160

Die Spaltung der Razemate der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann nach bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung einer optisch aktiven Säure, wie (+)- oder (-)-Weinsäure, oder eines Derivats davon, wie (+)- oder (-)-Diacetylweinsäure, (+)- oder (-)-Monomethy1-tartrat oder (+)-Kampfersulfonsäure.

Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Razemat einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer der vorstehend beschriebenen optisch aktiven Säuren in äquimolarer Menge in einem Lösungsmittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen optisch aktiven Salze werden unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösungsmittel durchgeführt werden, solange dieses einen ausreichenden Unterschied in der Löslichkeit der Salze aufweist. Vorzugsweise werden Methanol, Äthanol oder deren Gemisch, beispielsweise im Volumenverhältnis 50 : 50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+) oder

35 (-)-Form erhalten.

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^Γ -10- ^Ί

Zur Herstellung der Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Säuren und der quaternären Ammoniumsalze werden die Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure oder Äpfelsäure, oder mit einem Alkylhalogenid, wie Methylbromid oder Butylbromid, in bekannter Weise umgesetzt.

Die akute Toxizität und die anticholinergische Wirksamkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel I sind im Vergleich zu bekannten Verbindungen ähnlicher Wirkungsrichtung in den Tabellen II und III zusammengestellt.

Untersuchte Verbindungen: 15

A: cis-2, 3-Dihydro-3-/~(4-methylpiperazinyl) -methyl_7~2-phenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on·2HCl.H₃O (gemäß Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung) B: Glycopyrrolate (Merck Index, 8. Auflage) (Anti-peptisches, hochwirksames Mittel gegen Geschwüre,

seit kurzem im Handel)
C: Atropinsulfat (bekanntes anticholinergisches Mittel)

Tabelle II

LD₅₀ (Maus)

Verbindung	Oral (mg/kg)	Intravenös (mg/kg)
A	650	65
B	860	20
C	500	90

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	*	Tabelle	Verabrei chung *	III	A	% Hemmung B	C
		Wirksamkeit gegen	p.o.	Geschwüre	91,6	81,9	82,3
Art des Geschwürs verursacht durch)		Tier (Anzahl)	S.C.	Dosis (mg/kg)	100,0	100,0	79,3
Streß	Maus (6)	p.o.	5	99,0	88,6	-
Aspirin	Ratte(5)	S.C.	5	51,8	47,6	48,0
Indomethacin	Ratte(6)	S.C.	A: 5 B: 20	100,0	ΙΟΟ,Ο	13,0
Aspirin-Streß	Maus (6)	p.o. : Oral	5
Pylorus- Ligature	Ratte(5)	s.c. : Subcutan	20

Die hemmende Wirkung der untersuchten Verbindungen auf die Magensäuresekretion wird gleichzeitig mit der Ermittlung der Wirksamkeit gegen Geschwüre unter Verwendung von Aspirin untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengefaßt.

Tabelle IV

Untersuchte Verbindung A B C

% Hemmung 90 90 70

Die Korediastase (Weitstellung der Pupillen), die als eine der ernsten,häufig bei der Verabreichung anticholinergischer Mittel beobachteten Nebenwirkungen gilt, wird, ausgedrückt als ED₂₀,bei intraperitonealer Verabreichung bei folgenden

Dosen festgestellt:

Verbindung A: 0,31 mg/kg; Verbindung B: 0,037 mg/kg;

Verbindung c: 0,076 mg/kg. 35

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Γ "1

- 12 -

Die vorstehenden pharmakologischen Daten zeigen, daß die erfindungsgemäße Verbindung A etwa den gleichen Grad akuter Toxizität als Glycopyrrolat aufweist, dabei aber gleiche oder höhere Wirksamkeit gegen Geschwüre und nur etwa 1/10 der Korediastase als Nebenwirkung besitzt. Die erfindungsgemäße Verbindung A ist demnach im Vergleich zu den bekannten, nunmehr im Handel erhältlichen Verbindungen ein sehr wertvolles anticholinergisches Mittel. Ähnliche Wirksamkeit besitzen auch die übrigen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Die Beispiele und Bezugsbeispiele erläutern die Erfindung, Teile-, Prozent- und Verhältnisangaben beziehen sich auf das Gewicht, wenn nichts anderes angegeben ist. 15

Bezugsbeispiel 1

(a) Ein Gemisch von 32 g o-Aminothiphenol und 62 g Benzalmalonsäureäthylester wird 5 Stunden auf 90 C erhitzt und dann zur Kristallisation stehengelassen. Der erhaltene kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Diäthyläther und Petroläther umkristallisiert. Ausbeute:90 er 2-(o-Aminophenylthio)-2-phenyläthan-H-dicarbonsäurediäthylester in Form von farblosen Nadeln vom F. 71⁰C. Elementaranalyse für C₂₀H₂₃NO₄S (MG': 373,475):

C HN ber.: 64,32 6,21 3,75 gef.: 64,25 6,26 3,72

(b) 74,6 g des gemäß (a) erhaltenen Produktes werden mit 1,4 g Triäthylamin-hydrochlorid vermischt und das Gemisch wird auf etwa 18O⁰C erhitzt, bis kein Äthanol mehr abdestilliert (etwa 2 Stunden). Sodann wird das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen, hierauf mit einem Gemisch von Benzol und Petroläther versetzt, sorgfältig verrührt und dann abfiltriert. Der erhaltene Filterkuchen wird aus einem Gemisch von Chloroform und Petrol-

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äther umkristallisiert. Ausbeute: 35 g 2,3-Dihydro-3-äthoxycarbonyl-2-phenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on in Form von farblosen Nadeln vom F. 199⁰C.
Elementaranalyse für C₁₈H₁₇NO₃S (MG: 327,405):

CHN

ber.: 66,04 5,23 4,28

gef.: 66,17 5,29 4,21

(c) 32>7 g des vorstehend unter (b) erhaltenen Produktes werden unter Rühren in kleinen Portionen zu einem Gemisch von 150 ml Tetrahydrofuran und 35 g Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Danach wird das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Methanol versetzt, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Die erhaltene Lösung wird sodann in Eiswasser gegossen, das mit Salzsäure angesäuert wurde. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert. Ausbeute:23,2g 2,3-Dihydro-3-hydroxymethyl-2-phenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on vom F. 248°C.

Elementaranalyse für C H₁₅NO₃S ^(MG: 285,367)

Bezugsbeispiel 2

(a) Ein Gemisch von 32 g o-Aminothiophenol, 70,7 g p-Chlorbenzalmalonat und 1,4 g Pyridinhydrochlorid wird auf etwa 180 C erhitzt, bis kein Äthanol mehr abdestilliert (etwa 4 Stunden). Sodann wird das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen und danach mit einem Gemisch von Benzol und Petroläther versetzt, gründlich durchgerührt und abfiltriert. Der erhaltene Filterkuchen wird aus einem Gemisch von Chloroform und Petroläther umkristallisiert. Ausbeute: 54,5g 2-(p-Chlorphenyl) 2,3-dihydro-3-äthoxycarbonyl-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on in

ber. :	67	C ,34	5	H ,30	4	N ,91
gef. :	67	,30	5	,24	4	,82

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r .. ₁₄ _

1 Form von farblosen Nadeln vom F. 206 C. Elementaranalyse für C₁₀H._CC1NO.S (MG: 361,850)

1 O I D J

CHN

ber.: 59,75 4,46 3,87 5 gef.: 59,83 4,40 3,84

(b) Ein Gemisch von 100 ml Dioxan und 2,5 g Lithiumaluminiumhydrid wird unter Rühren mit 36,2 g des gemäß (a) erhaltenen Produktes in kleinen Portionen versetzt und danach 3 Stunden auf 80 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Methanol versetzt, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Die erhaltene Lösung wird sodann in Eiswasser gegossen, das mit Salzsäure angesäuert worden war. Der ausgefallene kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 19,8g 2-(p-Chlorphenyl)-2f3-dihydro-3-hydroxymethyl~1,5-benzothiazepin-4(5H)-on in Form von farblosen Prismen vom F. 23,9 C. Elementaranalyse für C₁₆H₁₄ClNO₂S (MG: 319,812)

²⁰ CHN

ber.: 60,09 4,41 4,38

gef«: 60,16 4,37 4,45

Bezugsbeispiel 3

(a) Ein Gemisch von 32 g o-Aminothiophenol, 65,6 g p-Methylbenzalmalonat und 1,4 g Triäthylaminhydrochlorid wird auf etwa 180C erhitzt, bis kein Äthanol mehr abdestilliert (etwa 3 Stunden) . Danach wird das Reaktionsgemxsch gemäß Bezugsbeispiel 2 (a) aufgearbeitet. Der erhaltene kristalline

Niederschlag wird aus einem Gemisch von Chloroform und Petroläther umkristallisiert. Ausbeute: 34g 2,3-Dihydro-3-äthoxycarbonyl-2-(p-tolyl)-1 ,5-benzothiazepin-4(5H)-on in Form von schwach gelben Nadeln vom F. 185 C.

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- 15 ¹ Elementaranalyse für C₁₉H₁₉NO₃S (MG: 341,432)

	66	C	5	H	4	N
ber. :	66	,84	5	,61	4	,10
gef. :	,70	,53	,00

(b) Ein Gemisch von 200 ml Tetrahydrofuran und 3,5 g Lithiumaluminiumhydrid wird unter Rühren mit 34 g des vorstehend unter (a) erhaltenen Produktes in kleinen Portionen versetzt und danach 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Sodann wird das erhaltene Reaktionsgemisch gemäß Bezugsbeispiel 1 (c) aufgearbeitet und der erhaltene kristalline Niederschlag aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 16,8g 2,3-Dihydro-3-hydroxymethyl-2-(p-tolyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on in Form von farblosen Prismen vom

F. 229°C.

Elementaranalyse für C₁₇H NO₃S (MG: 299,395)

15 F. 229°C.

ber. :	68	C ,20	5	H ,72	4	N ,68
gef, :	68	,12	5	,78	4	,53

Bezugsbeispiel 4

(a) Ein Gemisch von 32 g o-Aminothiophenol, 69,6 g p-Methoxybenzalmalonsäureäthylester und 1,6 g Triäthylaminhydrochlorid wird auf etwa 180C erhitzt, bis kein Äthanol mehr abdestilliert (etwa 4 Stunden). Sodann wird das erhaltene Reaktionsgemisch gemäß Bezugsbeispiel 2 (a) aufgearbeitet, und der erhaltene kristalline Niederschlag aus einem Gemisch von Chloroform und Petroläther umkristallisiert. Ausbeute: 25 g .2,3-Dihydro-3-äthoxycarbonyl-2-(p-methoxyphenyl)-1 ,5-benzothiazepin-4(5H)-on in Form von farblosen Nadeln vom F. 192°C.
Elementaranalyse für C₁₉H NO S (MG: 357,432)

C HN ber.: 63,85 5,36 3,92

35 gef.: 63,69 5,42 3,86.

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¹ (b) Ein Gemisch von 70 ml Tetrahydrofuran und 1,3 g Lithiumaluminiumhydrid wird unter Rühren mit 18g des vorstehend gemäß (a) erhaltenen Produktes in kleinen Portionen versetzt und danach 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Sodann wird das er-

haltene Reaktionsgemisch gemäß Bezugsbeispiel 1 (c) aufgearbeitet. Ausbeute: 9,8g 2,3-Dihydro-3-hydroxymethyl-2-(p-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on in Form von farblosen Nadeln vom F. 217°C. Elementaranalyse für C. H NO S (MG: 315,394)

CH N

ber.i 64,74 5,43 4,44

gef.: 64,63 5,40 4,47

Beispiel

¹⁵ (a) 5,7g 2,3-Dihydro-3-hydroxymethyl-2-phenyl-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-on, hergestellt gemäß Bezugsbeispiel 1, und 1 ,6 g Pyridin werden in 30 ml Benzol gelöst, mit 3,6 g Thionylchlorid versetzt und danach 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der erhaltene

²^ Rückstand mit Wasser versetzt. Der ausgefallene kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute: 5,1 g 3-Chlormethyl-2,3-dihydro-2-phenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on in Form von farb-

losen Nadeln vom F. 233°C (Zers.)

Elementaranalyse für C₁ ,.H., .ClNOS (MG: 303,813):

Io

N ber.: 63,26 4,64 4,61

	C	4	H
63	,26	4	,64
63	,35	,60

gef.: 63,35 4,60 4,53 30

(b) 10 ml N-Methylpiperazin werden unter Rühren mit 4,5 g des vorstehend unter (a) erhaltenen Produktes versetzt und das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen, mit Wasser versetzt und der ausgefallene kristalline Niederschlag abfiltriert. Der

erhaltene Filterkuchen wird in 20 ml Methanol eingetragen.

Die erhaltene Lösung wird erhitzt und danach abgekühlt. Die in

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Methanol unlösliche Verbindung (ein Produkt in einer transForm) wird abfiltriert und beiseitegestellt. Das Filtrat wird eingedampft und der erhaltene Rückstand aus einem Gemisch von Benzol und Diäthyläther umkristallisiert. Es wird das cis-2,3-Dihydro-3-[(4-methylpiperazinyl)-methyl]-2-phenyl-1 ,5-benzothiazepin-4(5H)-on in Form von farblosen Prismen vom F. 198°C erhalten.
Elementaranalyse für C.J^N OS (MG: 367₍517):

	68	C	H	,86	1	1	N
ber. :	68	,63	6	,85	1	1	,43
gef. :	,52	6			,39

Beispiel 2

(a) 3 g 2 ,3-Dihydro-3-hydroxymethyl-2- (p-tolyl) -1 ,5-benzothiazepin-4(5H)-on, hergestellt gemäß Bezugsbeispiel 3, werden in 15 ml Pyridin gelöst und danach mit 1,3 g Methansulf ony Ich J orid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit Wasser versetzt und der erhaltene kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Dichlormethan und η-Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 3,3 g 2 ,3-Dihydro-3- [ (methylsulfonyloxy) methyl]-2-(p-tolyl)-1 , 5--benzothiazepin-4 (5H)-on in Form von farblosen Nadeln vom F. 2O7°C.
Elementaranalyse für C _gH NO₄S₃ (MG: 377,484):

	57	C	H	,07	N
ber« :	57	,27	5	,14	3,71
gef. :	,42	5	3,58

(b) 6 ml N-Methylpiperazin werden mit 1,8 g des vorstehend unter (a) erhaltenen Produktes versetzt und das Gemisch wird unter Rühren 30 Minuten auf 90⁰C erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen, mit Wasser versetzt und der ausgefallene kristalline Niederschlag wird abfiltriert. Hierauf wird der Filterkuchen mit Dichlormethan extrahiert, der Großteil des Lösungsmittels abdestilliert und der Rückstand mit Diäthyläther versetzt. Anschließend wird das Ge-

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misch stehenqelassen und der ausqefallene kristalline Niederschlaq (ein Produkt in einer trans-Form) abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck einqedampft und der erhaltene Rückstand aus einem Gemisch von Benzol und Diäthyläther umkristallisiert. Es wird das eis-2,3-Dihydro-3-[ (4-methylpiperazinyl)-methyl]-2-(p-tolyl)-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-on in Form von farblosen Prismen vom F. 196°C erhalten. Elementaranalyse für C₂₃H₂₇N₃OS (MGi 381,544):

	69	C	7	H	N	,01
ber.:	69	,26	7	,13	11	,88
qef. :	,45	,18	10

Beispiel 3

(a) 5,7 g 2,3-Dihydro-3-hydroxyiiiethyl-2-phenyl-1 ,5-benzothiazepin-4(5H)-on, hergestellt gemäß Bezugsbeispiel 1, werden in 20 ml Triäthylamin gelöst und danach unter Rühren mit 3,8 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird sodann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach mit Wasser versetzt und der ausgefallene kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Dichlormethan und η-Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 8 g 2,3-Dihydro-2-phenyl-3-f(p-toluolsulfonyloxy)-methyl]-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on in Form von farblosen Prismen vom F. 215 C.

Elementaranalyse für ^C ₂3^H21^NO4^S2 (MGi439,556):

C HN

ber.: 62,85 4,82 3,19

gef.: 62,74 4,78 3,1O

(b) 6 ml Piperazinoäthanol werden mit 2,2 g des vorstehend gemäß (a) erhaltenen Produkts versetzt und das erhaltene Gemisch wird 5 Stunden auf 100°C erhitzt. Danach wird das Gemisch abkühlen qelassen, mit Wasser versetzt und der ausqefallene kristalline Niederschlag wird abfiltriert. Die erhaltenen Kristalle werden mit 10 ml Methanol versetzt und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Gemisch

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29U5637 r

- 19 -

abkühlen gelassen, die unlösliche Verbindung (ein Produkt in trans-Form) abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Anschließend wird der erhaltene Rückstand aus einem Gemisch von Benzol und Diäthyläther umkristallisiert Es wird das cis-2,3-Dihydro-4-[(4-hydroxyäthylpiperazinyl)-methyl]-2-phenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on in Form von farblosen Prismen vom F. 106 C erhalten. Elementaranalyse für C₃₂H₂₇N₃O₂S (MG: 397,543):

CH N

10 · ber.: 66,47 6,85 10,57

gef.: 66,59 6,90 10,57

Beispiel 4 (a) 3,6 g cis-2,3-Dihydro-3-[(4-methylpiperazinyl)-methyl]-2-phenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on werden in 10 ml Äthanol gelöst und unter Rühren mit 2,5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Danach wird der ausgefallene kristalline Niederschlag abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Wasser umkristallisiert. Es wird das cis-2,3-Dihydro-3-[(4-methylpiperazinyl)-methyl]-2-phenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H) on-dihydrochlorid-monohydrat in Form von farblosen Nadeln vom F. 212°C (Zers.) erhalten.

Beispiele 5 bis 14

Gemäß den in den Beispielen 1 bis 4 beschriebenen Verfahren werden die nachstehend aufgeführten 1,5-Benzothiazepin-Derivate und Salze davon hergestellt.

Elementaranalyse	für	^C2	1^H25^N	3^0S	•2HC1	*^H2	N	(MG:	458	,454	) :
			C		H		,1
ber. :		55	,02	6	,38	9	,1	7
gef. :		55	,20	6	,52	9	0

909833/0836

Ol

ro

Wl

cn

Oi

co σ co σο co co

ο οο co

Bei- Cis spiel oder Trans

Salz

Cis

Trans

Cis

Lösungsmittel zur Umkristal lisation, Kristallform

Schmelz punkt, ⁰C

Empirische
Formel

(Molekularge-,
wicht)

Elementaranalyse, gefundene Werte (berechnete Werte in Klammern)

Cis -H -CH.

-H

-H -CH.

-CH₃ -CH₃

-H -H

Dimaleat

Äthanol, Farblose Nadeln

Methylbro- Aceton, mid, Methanol, Monohydrat Farblose Prismen

Dimaleat Äthanol, Farblose Nadeln

Dihydro- Wasser, chlorid, Methanol, Monohydrat Farblose Nadeln

Benzol

165°C (Zers.)

271°C (Zers.)

175°C (Zers.)

228⁰C (Zers.)

188 ⁰C

(599,665)

^C22^H28^BrN3^OS-^H2°
(480,476)

2C.H 0
4 4 4

(599,665)

C₂₂H₂₇N₃OS-

2HCl-H₂O
(472,481)

C₂₀C₂₃N₃

OS

CHN 58,26 5,51 6,84

(58,09 5,55 7,01)

54,86 6,25 8,72

(55,00 6,29 8,75)

58,O7 5,43 6,85 ι

(58,09 5,55 7,01)

55,98 6,57 8,74

(55,93 6,61 8,89)

68,12 6,47 11,85 (67,96 6,56 11,89)

co

Ul

ω
ο

ro

Ui

Ul

Bei- Cis
spiel oder
Trans

Salz

10

Cis

Lösungsmittel Schmelz-

zur Umkristal- punkt, !isation, ⁰C
Kristallform

-H -CH CH OH Dihydrochlorid, Wasser/

Monohydrat Methanol, Farblose Nadein

249°C

■[Zers.)

Empirische
Formel

(Molekulargewicht)

22 27 3 2"
2HCl-H₀O
(488,481)

Elementaranalyse, gefundene Werte (berechnete Werte in Klammern)

CHN

54,02 6,43 8,56

(54,10 6,40 8,60)

11

Cis

-Cl

O UD 00 CO OO

13

Cis

-Cl

-OCH.

-CH - Chloroform/

Äthanol, Farblose Prismen

-CH Dihydrochlorid, Wasser/

Monohydrat Methanol, Farblose Nadeln

-CH.

Benzol/ Diäthyläther Farblose Prismen

248°C (Zers.

237°C (Zers-)

193⁰C

^C21^H24^C1N3^OS
(401,952)

^C21^H24^C1N3^OS'-2HC1« HO

(492,899) _

^C22^H27^N3°2^S
(397,543)

62,79 5,90 10,38 (62,75 6,02 10,45)

51,28 5,69 8,39 (51,17 5,73 8,53)

66,41 6,83 10,62 (66,47 6,85 10,57)

Cis -OCH -CH Dihydrochlorid, Wasser/

Monohydrat Methanol, Farblose Prismen

211°C (Zers.)

2HC1«H 0
(488,481

54,32 6,32 8,49 (54,10 6,40 8,60)

CO O cn cn

1 Beispiele 15 bis 17

Nach den in den Beispielen 1 bis 4 beschriebenen Verfahren werden folgende 1,5-Benzothiazepin-Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln II oder III hergestellt:

15) 3-Chlormethyl-2,3-dihydro-2-(p-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (allgemeine Formel II); umkristallisiert aus einem Gemisch von Chloroform und η-Hexan; farblose Nadeln vom F, 235°C (Zers.)
Elementaranalyse für C .H ClNO₂S (MG: 333,840):

CHN ber.: 61,16 4,83 4,20

gef.: 61,10 4,88 4,04

16) 3-Chlormethyl-2-(p-chlorphenyl)-2_f3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (allgemeine Formel II); umkristallisiert aus einem Gemisch von Chloroform und η-Hexan; farblose Prismen vom F. 241 C (Zers.!

Elementaranalyse für C₁₆H₁₃Cl₂NOS (MG: 338,258): 20 CHN

ber.: 56,81 3,87 4,14 gef.: 56,93 3,81 4,12

17) 2 , S-Dihydro-S-methylsulfonyloxymethyl^-phenyl-i ,5-benzothiazepin-4(5H)-on (allgemeine Formel III) umkristallisiert aus einem Gemisch von Di chlorine than und n-Hexan; farblose Nadeln vom F. 215°C.
Elementaranalyse für C₁₇H JO S₂ (MG: 363,457)

CHN 30 ber.: 56,18 4,71 3,85

gef.: 56,05 4,78 3,82

Beispiel 18

Eine Lösung von 20 g eis-(j^)-2 ,3-Dihydro-3-[ (4-methylpiperazinyl)-methyl]-2-phenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on in 200 ml Methanol wird mit einer Lösung von 10 g (+)-Wein-

^L 909833/0836

29Q5637 γ ~ι

säure in 50 ml Methanol versetzt und etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird der ausgefallene kristalline Niederschlag abfiltriert und aus einem Gemisch von Wasser und Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 8,7 g des (+)-Tartrats der Verbindung in der (+)-Form als farblose, schuppenförmige Kristalle vom F. 192 C.

Das erhaltene Tartrat wird in 200 ml Wasser gelöst und die Lösung mit Kaliumcarbonat neutralisiert. Sodann wird der ausgefallene kristalline Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Dichlormethan und Petroläther umkristallisiert. Ausbeute: 5,8 g cis-(+)-2,3-Dihydro-3-[(4-methylpiperazinyl)-methyl]-2-phenyl-i,5-benzothiazepin-4 (5H)-on in Forir von farblosen Prismen vom F. 198 C;

15 ta]p° = +46° (c=2,4, Chloroform).

Elementaranalyse für C₃₁H₂₅N₃OS (MG: 367,517):

CHN ber. : 68,63 6,86 Π ,43

gef. : 68,58 6,92 11 ,40

Das vorstehend beim Abfiltrieren des rohen (+)-Tartrats der (+)-Verbindung beiseite gestellte Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene öl wird in 200 ml Wasser gelöst und mit Kaliumcarbonat neutralisiert. Hierauf wird der ausgefallene kristalline Niederschlag abfiltriert und in 100 ml Methanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird sodann mit einer Lösung von 4,5 g (-)-Weinsäure in 30 ml Methanol versetzt und etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird der erhaltene kristalline Niederschlag abfiltriert und aus einem Gemisch von Wasser und Methanol umkristallisiert. Ausbeute 7,5 g des (-)-Tartrats der Verbindung in der (-)-Form als farblose Nadeln vom F. 193°C.

Das erhaltene Tartrat wird in 200 ml Wasser gelöst und die Lösung wird mit Kaliumcarbonat neutralisiert. Sodann wird der ausgefallene kristalline Niederschlag abfiltriert, mit

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19 O b 6 3

Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Dichlormethan und Petroläther umkristallisiert. Ausbeute: 5,2 g cis-(-)-2,3-Dihydro-3[(4-methylpiperazinyl)-methylJ-2-phenyl-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on in Form von farblosen Prismen von F. 198°C; [aj^°= -46°(c= 2,4, Chloroform).

Elementaranalyse für C₂₁H₂₅N₃OS (MG: 367,517):

CH N

ber.: 68,63 6,86 11 ,43

gef.: 68,75 6,95 11,31

Beispiel 19

20 g cis-(+_) -2,3-Dihydro-3-[ (4-methylpiperazinyl) -methyl] -2-phenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on werden in 400 ml eines Gemisches von Methanol und Äthanol im Volumenverhältnis 50 :

gelöst. Hierauf wird die erhaltene Lösung mit einer Lösung von 8,2 g (-)-Weinsäure in 100 ml eines Gemisches von Methanol und Äthanol im Volumenverhältnis 50 : 50 versetzt und etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird der ausgefallene kristalline Niederschlag abfiltriert und aus einem Gemisch von Wasser und Methanol umkristallisiert.

Ausbeute: 9 g des (-)-Tartrats der Verbindung in der (-)-Förm als farblose Nadeln vom F. 193 C. Der erhaltene kristalline Niederschlag wird in 200 ml Wasser gelöst und mit Natriumcarbonat neutralisiert. Sodann wird der ausgefallene kristalline Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Dichlormethan und Petroläther umkristallisiert. Ausbeute: 5,8 g eis-(-)-2,3-Dihydro-3-[(4-methylpiperazinyl) -methyl]-2-phenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on in Form von farblosen Prismen vom F. 198 C; [cc] _n = -46°

30 (c = 0,4, Chloroform).

Elementaranalyse für C₂₁H₂₅N₃OS (MG: 367,517)

ber. :	68	C ,63	6	H ,86	1	1	N ,43
gef. :	68	,70	6	,82	1	1	,45

^L 909833/0836

BAD

- 25 -

1 Beispiel 20

5,2 g eis-(-)-2,3-Dihydro-3-[(4-methylpiperazinyl)-methyl]-2-phenyl-1,5-benzothiazepin, hergestellt gemäß Beispiel 18 oder 19, werden in 15 ml Äthanol gelöst und unter Rühren mit 3,6 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Sodann wird der ausgefallene kristalline Niederschlag abfiltriert und aus einem Gemisch von Wasser und Methanol umkristallisiert. Es wird das eis-(-)-2,3-Dihydro-3-[(4-methylpiperazinyl)-methyl]-2-phenyl-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on-dihydrochlorid in Form von farblosen Nadeln vom F. 231 C (Zers.) erhalten; [a]p° = -56° (c = O,4, Wasser).
Elementaranalyse für C₂₁H₂₅N₃OS^HCl (MG: 440,439):

CHN her.: S.7,27 6,18 9,5 4

15 gef. : ^r^,40 6,22 9,4 6

h e .1 s ρ ι e 1 2"\

7 g ei.s-(-)-2,3-Dihydro-3-[(4-methylpiperazinyl)-methylJ-2-phenyl-1,5-benzothiazepin-4-(SH)-on werden in 100 ml Dichlormethan gelöst und die erhaltene Lösung wird in 30 ml einer Lösung von 5> g Methylbromid in Methanol eingebracht. Sodann wird das Gemisch K) Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und danach das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird hierauf mit Dichlormethan und Diäthyläther versetzt. Der ausgefallene kristalline Niederschlag wird abfiltriert und nws Ki hanol urnkr istalli üiert, Es wird das cis-(-)-2 ,3-Dihydro-3-f(4-methylpiperazinyl)-methyIJ-2-phenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-di-(methylbromid)-monohydrat als weißes kristallines Pulver vom F. 259 C (Zers.) erhalten;

_r , 2O r- -,O - [a]_D = -53 (c =	0,4	, Wasser).	S-H₂	0	(MG:	575,410)
ElementaranaIyse	für	^C23^H31^Br2^N3°	■ N
		C H	7,	30
ber. :	48	,01 5,78	7,	49
gef. :	48	,07 5,69

^L- 909833/0836

2 9 Ü 5 6 3 r π

₁ Beispiele 22 bis 26

Nach den in den Beispielen 18 bis 21 beschriebenen Verfahren werden die folgenden optisch aktiven 1 ,5-Benzothiazepin-Derivate und Salze davon hergestellt.

22) cis-(-)-2,3-Dihydro-3-[(4-methylpiperazinyl)-methyl]-2-

phenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-dimaleat; umkristallisiert aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther; weißes kristallines Pulver vom F. 190°C (Zers.); [a]^° = -52°

₁₀ (c = 0,4, Wasser).

Elementaranalyse für C H₂₅N₃OS^C₄H O₄ (MG: 599,665)

	58	C	5	H	7	N
ber . :	57	,09	5	,55	6	,01
gef _t :	,74	,65	,72

23) cis-(-)-2, 3-Dihydro-.J-[ (4-methylpiperazinyl) -methyl] -2-

phenyl-1,5-benzothiazepin~4(5H)-on-di-(methylsulfat) umkristallisiert aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther; weißes kristallines Pulver vom F. 287 C (Zers.);

20 I⁰^d^{0 =} ~⁵⁵° ^{(c =} °'⁴' ^Wasser) ·

Elementaranalyse für ^C ₂3^H31^N3°5^S2 ^{(MG 493}/⁶⁴⁹>^:

CHN ber.: 55,96; 6,33 8,51

gef.: 56,06 6,39 8,52

24) cis-(-)-2,3-Dihydro-3-I (4-methylpiperazinyl)-methyl] -2-

phenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-di-(methansulfonat); umkristallisiert aus Äthanol; weißes kristallines Pulver vom F. 256°C (Zers.) [a]^⁰ - -47°,(c = 0,4, Wasser) Elementaranalyse für CHNOS (MG: 559,727)

C II N ber.: 49,36 5,94 7,51

gef.: 49,23 5,98 7,46

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BAD ORIGINAL

2305637

^Γ - 27 -

¹ 25) cis-(-)-2,3-Dihydro-3-l(4-methylpiperazinyl)-methyl]-2-phenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-butylbromid-monohydrat, umkristallisiert aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther; weißes kristallines Pulver vom F. 254 C (Zers.);

⁵ [oUp⁰ = -55° (c = 0,4, Wasser).

Elementaranalyse für C H BrN OS-H 0 (MG: 522,558):

ber. :	57	C ,46	6	H ,94	8	N ,04
gef. :	57	,55	6	,91	8	,11

26) cis-(O -2,3-Dihydro-3-[(4-methylpiperazinyl)-methyl]-2-phenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-dihydrochlorid; umkristallisiert aus einem Gemi sch von Wasser und Methanol ;
farblose Nadeln vom F. 23l°C (ZersJ; [α]^° = +55°
¹⁵ (c = 0,4, Wasser).

Elementaranalyse für C₇₁H₂₅N₃OS^HCl (MG: 440,439)

C HN

ber.: 57,27 6,18 9,54

gef.: 57,33 6,17 9,49

^L 909833/0836

Claims

VOSSlUS · VOSSlUS · HILTl. TAUCHNER - HEUNEMANN

PATENTANWÄLTE

SI E BE RTSTRASS E 4 . 8OO0 MÖNCHEN 86. PHON E: (O89) 47 4O75 CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN- TELEX 5-29 453 VOPAT D

5 u.Z.: P 015 (Vo/kä)
Case: M-10

MARUKO SEIYAKU CO., LTD.
Nagoya, Japan
10

" 1,5-Benzothiazepin-Derivate "

Priorität: 14. Februar 1978, Japan, Nr. 15 800/78 ¹⁵ 17. Februar 1978, Japan, Nr. 17 414/78

29. Juli 1978, Japan, Nr. 92 998/78

20 Patentansprüche

1y 1,5- Benzothiazepin-Derivate der allgemeinen Formel I

25 in » f "u M \t — η f T "\

in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest und R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest bedeuten, sowie ihre Salze mit Säuren 35 und quaternären Ammoniumsalze.

L 909833/0836 _J

ORiGiNAL INSPECTED

29Ü5637
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R₁ ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Methyloder Methoxygruppe und R~ eine Methyl- oder Hydroxyäthylgruppe bedeuten, sowie ihre Salze mit Säuren und quaternären

5 Ammoniumsalze.
3. (+)-cis-2,3-Dihydro-3-[(4-methylpiperazinyl)-methyl]-2-phenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on der Formel

N NCH.

sowie seine Salze mit Sauren und quaternären Ammoniumsalze.
4. (-)-cis-2,3-Dihydro-3-[(4-methylpiperazinyl)-methyl]-2-phenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on sowie seine Salze mit Säuren und quaternären Ammoniumsalze.
5. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 4, zur Behandlung von Geschwüren, Inhibierung der Magensäuresekretion und Krampflinderung.
6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 4.

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