DE1966878A1 - 3-butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesaeure und verfahren zur herstellung dieser verbindung - Google Patents

3-butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesaeure und verfahren zur herstellung dieser verbindung

Info

Publication number
DE1966878A1
DE1966878A1 DE19691966878 DE1966878A DE1966878A1 DE 1966878 A1 DE1966878 A1 DE 1966878A1 DE 19691966878 DE19691966878 DE 19691966878 DE 1966878 A DE1966878 A DE 1966878A DE 1966878 A1 DE1966878 A1 DE 1966878A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
preparation
dosage unit
phenoxy
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19691966878
Other languages
English (en)
Other versions
DE1966878C3 (de
DE1966878B2 (de
Inventor
Peter Werner Feit
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Leo Pharma AS
Original Assignee
Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB38038/69A external-priority patent/GB1249490A/en
Application filed by Leo Pharmaceutical Products Ltd AS filed Critical Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Publication of DE1966878A1 publication Critical patent/DE1966878A1/de
Publication of DE1966878B2 publication Critical patent/DE1966878B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1966878C3 publication Critical patent/DE1966878C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms

Description

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTEP
DR.-ING. WOLFRAM BUNTE
DR. KARL GEORG LÖSCH
D-8OOO MÜNCHEN 13, BAUERSTRASSE 22. POSTFACH 78Ο · FERNRUF (OSIl) 37 «50 83 · TELEX S21S2OB ISAR d
M/12 433
Kemiske Fabrik Ballerup (Dänemark) Ausscheidung aus P 19 64 503.5
3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure und j Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung
Die vorliegende Erfindung "betrifft 5-Butylamino-4-pfc.enoxy-5-sulfamylbenzoesäure und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung.
Die neue Verbindung hat die Formel I
09216
; M/12 433
(D
COOH
Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindung sind pharmazeutisch : verträgliche Salze, dazu gehören beispielsweise Alkalimetall- : salze, Erdalkalimetallsalze, das Ammoniumsalz oder Aminsalze,
die beispielsweise aus Mono-, Di- oder Trialkylaminen, Mono-, ; Di- oder Trialkanölaminen oder cyclischen Aminen gebildet
werden. Die Ester der Verbindung leiten sich vorzugsweise von
substituierten oder unsubstituierten niederen aliphatischen
Alkoholen, Aryl- oder Aralkylalkoholen ab, Beispiele sind der
Methylester, 'der Cyanomethylester, der Phenylester und der
Benzylester. - . :
Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt wertvolle therapeutische Eigenschaften und hat gemäß in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung durchgeführten Tierversuchen eine besonders starke Wirkung als diuretische und saluretische Mittel, ; wobei das Verhältnis zwischen der Ausscheidung von Natrium- ■ ionen und der Ausscheidung von Kaliumionen sehr günstig ist. j Außerdem ist die Verbindung kein Carboanhydraseinhibitor und j diese Tatsachen machen in Verbindung mit einem günstigen the- '■. rapeutischen Index und einer geringen Toxizität die erfindungs-j gemäße Verbindung besonders wertvoll« ]
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung ist in Hinblick
409882/1168
auf die "belgische Patentschrift 716 122 überraschend, da nicht
vorhergesehen werden konnte, daß der Halogensubstituent in
der Hachbarstellung zu der SuIfonamidgnippe mit dem Ergebnis
ersetzt werden kann, daß Verbindungen mit noch stärkerer Aktivität erhalten werden.
Die erfindungsgemaße Verbindung ist wirksam nach oraler,
enteraler oder parenteraler Verabreichung und sie wird vor- j zugsweise in !Form von Tabletten, Pillen, Dragees oder Kapseln ; verordnet, die die freie Säure oder Salze davon mit atoxischen j Basen oder die Ester oder Amide davon, gemischt mit Trägern Γ und/oder Hilfsmitteln,-enthalten. ;
Organische oder anorganische, feste.oder flüssige pharmazeuti- ; sehe Träger, die für orale, enterale oder parenterale Verab- i reichung geeignet sind, können zur Herstellung von Mitteln ver-j wendet werden, die die erfindungsgemaße Verbindung enthalten. Gelatine, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche ; und tierische Pette und Öle, Gummistoffe, Polyalkylenglykol l· oder andere bekannte Träger für Medikamente sind alle als Trä- \ ger geeignet. ' i
Die Mittel können außerdem neben den bekannten.-Hilfsstoffen i
andere therapeutische Verbindungen enthalten,, die bei der Be- !
handlung von beispielsweise Ödemen und Hypertension angewen- j
det werden. Derartige andere Verbindungen können beispiels- j
weise Veratrum- oder Rauwolfia-Alkaloxde, beispielsweise j
Reserpin, Rescinnamin oder Protoveratrin, synthetische hypo- j
tensive Verbindungen, beispielsweise Hydralazin, oder andere j
diuretische und saluretisehe Mittel, wie die bekannten Benzo- ]
thiadiazine, beispielsweise Hydroflumetliiazid, Bendroflume- !
thiazid und dergleichen, sein. Kalium-sparende diuretische [
Mittel, beispielsweise Triamteren, können bei der Herstellung j
409882/1168
BAD ORIGINAL
der Mittel ebenfalls verwendet werden. J1Ur manche Zwecke kann
es erwünscht sein, kleine Mengen Carboanhydraseinhibitoren oder Aldosteronantagonisten, beispielsweise Spironolacton, zuzu-
setzen. !
In Wasser lösliche Salze können vorteilhafterweise durch Injektion verabreicht werden. Die pharmazeutischen Präparate sind i brauchbar bei der Behandlung von ödematischen Zuständen, bei- j spielsweise bei Herz-, Leber-, Nieren-, Lungen- und Hirnödem, j von ödematischen Zuständen während der Schwangerschaft, von ; pathologischen Zuständen, die eine anomale Retention der Elek- . trolyten des Körpers hervorrufen, und bei der Behandlung von j Hypertension. ι
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung liegt in
der Auswahl einer Dosis von der neuen Verbindung und ihrer ; Salze, die verabreicht werden kann, so daß die gewünschte
,Aktivität ohne gleichzeitige Nebenwirkungen erreicht wird. Es
wurde gefunden, daß die erfindungsgemäße Verbindung und ihre , Salze zweckmäßigerweise in Dosierungseinheiten verabreicht : werden, die nicht weniger als 0,1 mg und bis zu 25 mg und j '■■ vorzugsweise 0,25 bis 2,5 mg enthalten, berechnet als die
. freie Säure der Formel I. !
Mit dem Ausdruck "Dosierungseinheit" ist eine Einheitsdosis, j d.h. eine einzelne Dosis gemeint, die an einem Patienten ver- ; abreicht werden kann und die leicht gehandhabt und verpackt
werden kann, wobei sie als eine physikalisch stabile Dosie rungseinheit verbleibt, die entweder das aktive Material als
solches oder eine Mischung davon mit festen oder flüssigen
pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern enthält.
Wenn das Mittel injiziert werden soll, kann eine verschlossene Ampulle, ein ELäschchen oder ein ähnlicher Behälter vor-
409882/1168
gesellen werden, der eine parenteral verträgliche wässerige oder ölige injizierbare Lösung oder Dispersion des aktiven Materials als Dosierungseinlieit enthält.
Die parenteralen Präparate sind besonders "brauchbar bei der Behandlung von Zuständen, "bei denen eine rasche Wasserentfernung erwünscht ist, beispielsweise in der Intensivtherapie im Falle von Ödemen in der Lunge. Bei der kontinuierlichen therapie von Patienten, die beispielsweise an Hypertension leiden, können die {Tabletten oder Kapseln die geeignete Form des pharmazeutischen Präparats sein, aufgrund der längeren j ä Wirkung, die erhalten.wird, wenn die Droge oral verabreicht wird, insbesondere in der Form von Tabletten mit fortgesetzter Freisetzung.
Bei der Behandlung von Herzlähmung und Hypertension können derartige Tabletten vorteilhafterweise andere aktive Komponenten, wie oben angegeben, enthalten.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann gemäß verschiedenen Ar- i beitsweisen hergestellt werden. &emäß einer Ausführungsform j der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel IV j
(IV)
oder ein Salz, Ester oder Amid davon monoalkyliert, vorzugs-
409882/1168
M/12 433
weise in Form eines Salzes oder eines Esters, und zwar durch. Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel n-C^HgX, worin X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, eine Hydroxylgruppe, eine Sulfonyloxygruppe, eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe "bedeutet, wobei gewünschtenfalls die Carlbonsäuregruppe anschließend freigesetzt werden kann.
Gemäß einer anderen Ausführungsform wird 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamyrbenzoesäure oder ein Ester oder Amid davon einer reduktiven Alkylierung unterworfen, wobei in der Reaktion n-Butanal verwendet wird. Andererseits können die Ester und Amide als die letzte Stufe aus der Carbonsäure der Formel I hergestellt werden.
Die Stufen des Verfahrens sind Standardarbeitsweisen, die reduktive Alkylierung, Hydrierung, Veresterung, Amidbildung unter Verwendung eines reaktionsfähigen Derivats der entsprechenden Carbonsäure oder Hydrolyse umfassen, und die Reaktionsbedingungen können in Abhängigkeit von den Ausgangsprodukten und den Substituenten der reagierenden Verbindungen variieren. Die Verbindung wird in freier Form oder in Form ihrer Salze, Ester oder Amide erhalten, was von den Bedingungen abhängt, bei denen, die Umsetzung durchgeführt wird.
Das Ausgangsmaterial der Formel IV wird gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:
409882/1168
M/12 433
H H 1-1
H H
409882/1168
M/12 433
j wobei die Verbindung III entweder als die freie Carbonsäure
j oder in Form eines Salzes oder eines Esters verwendet wird,
! wobei in letzterem Fall die Verbindung IV ebenfalls als ein
! Ester erhalten wird, der gewünschtenfalls hydrolysiert wer-
I den kann.
Gewünschtenfalls kann die Carbonsäuregruppe der Verbindung der Formel IV unter Verwendung eines reaktionsfähigen Derivats ! davon, beispielsweise eines Säurehalogenids, in das Amid über- I führt werden.
Die Ausgangsmaterialien der Formeln II und III sind in der belgischen Patentschrift 716 122 beschrieben. ;
Das Reaktionsprodukt der Formel III oder ein Ester oder ein ! Amid davon wird mit Phenol behandelt, um die Verbindung der Formel V oder den entsprechenden Ester zu bilden, welche Verbindung danaqh durch Reduktion in die Verbindung mit der i Formel IV umgewandelt wird. Wasser, Äthanol, wässerige Alkohole sowie andere geeignete Lösungsmittel können gewünschtenfalls als Reaktionsmedien bei-dieser Umsetzung verwendet werden und die Reaktionstemperatür hängt ab von den verwende- ; ten Reaktionsteilnehmern. j
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter veranschaulichen, jedoch nicht beschränken.
Beispiel 1
3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure (A) 3-Mitro-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure
Eine Mischung von 140 g 4-Chlor-3-nitro-5-sulfamylbenzoesäure, '■
409882/1168
100 g Phenol, 170 g Natriumbicarbonat und 1000 ml Wasser wird
unter Rühren auf 850C erhitzt und 16 Stunden lang "bei dieser
Temperatur gehalten. Nach Abkühlen auf 40O wird das ausgefallene Natriumsalz der 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure abfiltriert und mit Eiswasser gewaschen. Das Natriumsalz wird in 3000 ml siedendem Wasser gelöst und die 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure wird durch Zugabe von 4n Chlorwasserstoff säure ausgefällt. Nach dem Abkühlen wird die Säure,
durch Absaugen isoliert und getrocknet. Sie hat einen P = 255
bis 2560C. :. j
■-' j
(B) 3-Afflino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure j
Eine Suspension von 20 g 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoe- j säure in 100 ml Wasser wird durch Zugabe von In Lithium- j hydroxyd auf einen pH von 8 eingestellt. Die sich ergebende | Lösung wird bei Raumtemperatur und 1,1 Atmosphären Wasser- j stoffdruck nach der Zugabe eines Palladium-auf-Kohle-Kata- j lysators (0,6g Katalysator, der 10 $Pd enthält) hydriert. j Nachdem die Wasserstoffaufηahme yernaehlässigbar geworden ist, j wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt und die 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure wird durch Zugabe1 von 4n ,Chlorwasserstoff säure, bis der pH einen Wert von 2,5; hat, aus dem ; Piltrat ausgefällt. Nach Umkristallisieren aus wässerigem j Äthanol und Trocknen ergibt sich ein P = 255 bis 2560C. |
Beispiel 2 !
3-Amino-4—phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure
(A) 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoylchlorid
Eine Mischung von 5 g 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure
409882/1168
und 50 ml Thionylchlorid wird 5 Stunden lang auf einem Dampf- ;
bad erhitzt. Nach Eindampfen im Vakuum bis zur Trockne wird j
die genannte Verbindung als ein Rohprodukt erhalten, das ohne j
; weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wird. !
(B) 3-Mtro-4-phenoxy-5-sulfamylbenzamid
' 4 g 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoylchlorid werden anteils- j weise zu 40 ml flüssigem Ammoniak gegeben. Dann wird das über- ' schüssige Ammoniak abdestilliert und der Rückstand wird mit ! 5Ö ml Wasser verrieben. Das ausgefällte 3-Nitro-4-pn.enoxy-5- i sulfamylbenzamid wird .durch Filtrieren isoliert und zweimal : aus wässerigem Äthanol umkristallisiert. Nach Trocknen im j Vakuum wird die genannte Verbindung mit einem F = 255 bis
2560C erhalten. ' .
(C) 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzamid r
Zu einer Suspension von 2,4 g 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamyl- :
ί benzamid in 25 ml Wasser werden 10,-ml·In Lithiumhydroxyd ge- j
geben. Die sich ergebende Lösung'wird bei Raumtemperatur und
; 1,1 Atmosphären Wasserstoffdruck nach Zugabe von 0,2 g Pd-auf- ;
' Kohle-Katalysator (enthält 10 i> Pd) hydriert. .Nachdem die '
Wasserstoffaufnähme vernachlässigbar geworden ist, wird der ;
Katalysator durch Filtrieren entfernt und das Piltrat wird
durch Zugabe von 4n Chlorwasserstoffsäure auf pH 7,5 einge- j
stellt. Das ausgefällte 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzamid >
! wird isoliert und im Vakuum getrocknet. Die Verbindung wird j
■ mit einem F = 291 bis 292°C erhalten.
(D) 3-Amino-4-phenoxy-5-eulfamylbenzoesäure
ι Eine Mischung von 1 g 3-Amino-4-plienoxy-5-sulfamylbenzamid j
- 10 -
409882/1168
M/12 433
•and 20 ml In Matriumhydroxyd wird 1 Stunde lang am Rückfluß gehalten. Mach dem Abkühlen wird die 3-Amino-4-phenoxy-5-•niliainyrbenzoesaure durch Zugabe von 4n Chlorwasserstoffsäure bis pH 2,5 aus der Reaktionsmischung ausgefällt. Mach mehrmaligem Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol und Trocknen wird die Verbindung mit einem P = 252 bis 2530C erhalten.
Beispiel 3
3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure und ihr Matriumsalz
Zu einer Suspension von 10 g 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure in 200 ml n-Butanol werden unter Rühren 2 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben. i)ie Reaktionsmischung wird unter derartigen Bedingungen zum Rückfluß erhitzt, daß das während der Reaktion gebildete Wasser abgetrennt wird. Wenn das MMR-Spektrum einer Probe der Reaktionsmischung, verdünnt mit n-Butanol,bei den zwei Dubletts der aromatischen Protonen des Ringes, der die Sulfamylgruppe trägt, zeigt, daß mehr als 90 ia des gebildeten 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamyΓbenzoesäurebutylester-Zwischenprodukt in das- entsprechende 3-n-Butylaminobenzoat umgewandelt sind, was eine Prequenzverschiebung zu höherem EeId verursacht, werden 200 ml 2n Matriumhydroxyd zugegeben und es wird für weitere 45 Minuten zum Sieden erhitzt. Mach dieser Verseifung wird die Reaktionsmischung durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bis pH 8 neutralisiert. Mach dem Abkühlen fällt das Matriumsalz aus. Es wird abfiltriert und aus 100 ml Wasser umkristallisiert. Das mit 3 Mol Wasser kristallisierende Matriumsalz wird dann in 200 ml siedendem Wasser aufgelöst. Es wird In Chlorwasserstoffsäure zugegeben, bis der pH 2,5 beträgt, und die ausgefällte 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure wird nach dem Abkühlen durch Filtrieren gesammelt. Mach Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol und Trocknen wird die reine Verbindung mit einem P = 230 bis 2310C erhalten.
- 11 -
«09882/1168
ί Beispiel 4
Äthanolaminsalz der 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoe- * säure " j
1,82 g 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure werden j in 20 ml siedendem Äthanol gelöst und es wird eine lösung ! von 0,3 g Äthanolamin in 15 ml Äthanol zugegeben, nach, dem
Abkühlen wird das ausgefällte Äthanolaminsalz durch Filtrieren , gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert, P = 194 bis 195 C.
t - - ■
Beispiel 5 '■
Kaliumsalz der 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure :
10 g des Äthanolaminsalzes der 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5- I
sulfamylbenzoesäure werden in 50 ml siedendem Wasser gelöst ,
und es werden 5 ml wässeriges gesättigtes Kaliumchlorid züge- \
geben. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Kaliumsalz !
durch Filtrieren gesammelt und aus Wasser umkristallisiert. I Das Salz wird als ein Hydrat erhalten.
Beispiel 6
Neutrales Kalziumsalz der 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure
4,25 g des Äthanolaminsalzes der 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure werden in 150 ml Wasser gelöst und es
wird unter Rühren eine wässerige Lösung von Kalziumchlorid
(2 ml, die 40 fo CaCl2 enthalten) zugegeben. Das niedergeschlagene Kalziumsalz wird durch Absaugen gesammelt und getrocknet. Das Salz enthält 3,5 Mol Kristallisationswasser.
- 12 -
409882/1168
Beispiel 7 3-n-Butylamino-4-pheno3:y-5-sulfamylbenzoesäuremethylester
Eine Mischung von 3 g ^-n-Butylamino^-phenoxy-^-sulfamylben zoesäure und 60 ml Methanol wird mit gasförmiger Chlorwasser stoff säure gesättigt. Die Reaktionsmischung wird während der Sättigung erwärmen gelassen. Mach dem Abkühlen und nach 5-stündigem Stehen wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird aus 12 ml Methanol umkristal lisiert, wobei der 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesauremethylester mit'einem ϊ1 = l'48°C erhalten wird.
Beispiel· 8
3-n-ButylajBino-4-phenoxy^5--sulfamylbenzoesäure-cyanomethylester : .
Eine Mischung von 1 g 3-n-Butylajnino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure, 0,625 g Chloracetonitril, 0,28 g Triäthylamin und 10 ml trockenem Aceton wird 19 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird das gebildete Triäthylaminhydrochlorid durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand werden '20 ml Wasser und 50 ml Ithylacetat gegeben und'der pH der wässerigen Schicht wird auf pH 7,5 eingestellt. Die organische Schicht wird dann abgetrennt, mit verdünntem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und im" Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mehrfach aus Chloroform/Petroläther umkristallisiert. Dabei wird der 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäurecyanomethylester mit einem Έ = 159 bis 1610C erhalten.
-13 -
409882/1168
M/12 433
Beispiel 9 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzamid
Zu einer lösung von 1 g 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure in 10 ml trockenem Aceton werden 0,278 g Triäthylamin gegeben. Unter Rühren werden 0,315 g Methansulfonylchlorid in 5 ml trockenem Aceton zu der·Reaktionsmischung gegeben. Es wird 1,5 Stunden lang bei 200C weiter gerührt. Die sich ergebende Lösung des gemischten Anhydrids wird tropfenweise zu 30 ml wässerigem Ammoniak (enthalten 7 g Ammoniak) gegeben, während gerührt wird. Dann werden überschüssiges Ammoniak und Aceton durch Verdampfen bei vermindertem Druck entfernt. Der pH der Reaktionsmischung wird mit Hilfe von 4n Chlorwasserstoff säure auf 7,5 eingestellt und das niedergeschlagene 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzamid wird durch Filtrieren isoliert und mehrmals aus wässerigem Äthanol umkristallisiert. Fach Trocknen, bei 1150C im Vakuum wird die Verbindung mit einem; i1 = 223 bis 2240C erhalten.
- 14 -
409882/1168

Claims (1)

  1. M/12 433
    AST
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Die neue Verbindung der Formel I
    0OH
    (D
    und Salze, Ester und Amide dieser Verbindung.
    2. Verfahren -zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Pormel IV
    (IV)
    COOH
    und Salze, Ester und Amide davon durch Alkylierung in die Verbindung gemäß Anspruch 1 umwandelt.
    3. Verfahren nach Anspruch. 2 dadurch, gekennzeichnet, daß man die Alkylierung entweder
    (a) durch Behandlung mit einer Verbindung der allgemeinen
    - 15 -
    4098
    1 168
    BAD ORIGINAL
    Formel n-C.HgX, wobei X ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Sulfonyloxygruppe, eine Alkyl- oder eine Aryl-sulfonyloxygruppe "bedeutet oder
    (b) durch eine reduktive Alkylierung der Verbindung unter Verwendung von n-Butanal durchführt.
    4. Verfahren zur Herstellung von der Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Ester oder Amide einer Hydrolyse unterwirft.
    5- Die Verbindung der Formel IV in der Definition gemäß Anspruch 2 und Salze, Ester und Amide, davon als Zwischenprodukte bei der Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1..
    6. Pharmazeutisches Präparat in Dosierungseinheitsform für
    die orale ode'r enterale Behandlung von Patienten, die an Hypertension oder Ödemen leiden, dadurch gekennzeichnet, daß es als : aktiven Bestandteil die Verbindung der Formel- I oder ein Salz ; davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Base_ oder einen Ester oder ein Amid davon und einen nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Träger enthält, wobei diV Menge der ; aktiven Verbindung zwischen 0,1 und 25 mg liegt. ■■
    7. Präparat gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die ■ Dosierungseinheit 0,1 bis 10 mg 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure oder ein Alkalimetallsalz davon enthält.
    5. Präparat gemäß Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, I
    daß die Dosierungseinheit in Form einer Tablette vorliegt. i
    - 16 - ;
    409882/1168
    9. Präparat gemäß Anspruch. 6 oder 7, dadurch, gekennzeichnet, daß die Dosierungseinheit in Form einer Kapsel vorliegt.
    10. Injizierbares pharmazeutisches Präparat in Dosierungseinheitsform, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,1 bis 25 mg der Verbindung gemäß Anspruch. 1 in Form eines Salzes mit einer pharmazeutisch, verträglichen Base, gelöst in einem wässerigen Medium, enthält.
    11. Injizierbares pharmazeutisches Präparat in Dosierungseinheitsform, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,1 bis 25 mg der Verbindung gemäß Anspruch 1 in Form eines Esters, gelöst oder suspendiert in einem nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Träger, enthält.
    12. Pharmazeutisches Präparat zur oralen Behandlung in Form eines Präparats mit anhaltender Freisetzung in Dosierungseinheitsform'von der Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Dosis der aktiven Verbindung zwischen 0,1 und 25 mg liegt.
    13. Präparat gemäß Anspruch 6 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosierungseinheit zusätzlich andere hypot'ensive · Mittel oder Kalium-sparende diuretische Mittel·-»enthält.
    14. Präparat gemäß Anspruch. 6 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosierungseinheit zusätzlich Rauwolfia-Alkaloide, ■ Veratrum-Alkaloide, Hydralazin, Methyldopa oder Triamteren oder 3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyiguanidin oder andere Kaliumsparende diuretische Mittel enthält.
    - 17 -
    «09882/1168
DE19691966878 1968-12-24 1969-12-23 S-ButylamincM-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäure und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel Expired DE1966878C3 (de)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB38038/69A GB1249490A (en) 1968-12-24 1968-12-24 New sulphamyl-benzoic acid derivatives
GB6133968 1968-12-24
GB3089869 1969-06-18
GB3089869 1969-06-18
US84593969A 1969-07-24 1969-07-24
GB4593969 1969-07-24
US84593969 1969-07-24
GB3803869 1969-07-29
GB3803869 1969-07-29

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1966878A1 true DE1966878A1 (de) 1975-01-09
DE1966878B2 DE1966878B2 (de) 1976-08-05
DE1966878C3 DE1966878C3 (de) 1977-03-24

Family

ID=

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019193159A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Universität Wien Bumetanide derivatives for the therapy of hyperhidrosis
WO2019193161A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Universität Wien Bumetanide derivatives for the therapy of stroke and other neurological diseases/disorders involving nkccs

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019193159A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Universität Wien Bumetanide derivatives for the therapy of hyperhidrosis
WO2019193161A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Universität Wien Bumetanide derivatives for the therapy of stroke and other neurological diseases/disorders involving nkccs

Also Published As

Publication number Publication date
DE1966878B2 (de) 1976-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1593907C2 (de) alpha eckige Klammer auf 4-(p-subst.Phenyl>phenoxy eckige Klammer zu -carbonsäuren, deren Derivate sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1795836C2 (de) 3-MethyI-2,3,4,4a-tetrahydro-lH- pyrazine [1,2-f] phenanthridin
DE2634288B2 (de)
DE2941288C2 (de)
DE2336670A1 (de) Aminoaether von o-thymotinsaeureestern
DE2817370A1 (de) Phenyltetrazolyloxy-propanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE2336671A1 (de) Oxyessigsaeureaether von o-thymotinsaeureestern
DE1966878A1 (de) 3-butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesaeure und verfahren zur herstellung dieser verbindung
DE3013502C2 (de) [2''-(Trifluormethyl)-phenthiazin-10''-yl-(n-prop-3'''ylpiperazin-4''''-yläth-2'''''-yl)]-ester, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel
DE2736268A1 (de) Neue 5-thiazolalkylamin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE2320945A1 (de) Neue ester der acetylsalicylsaeure
DE1493524A1 (de) Aminosaeuren
DE1493513C3 (de) Sulfamylanthranilsäuren, deren therapeutisch verwendbare Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltenden pharmazeutischen Präparate
AT329021B (de) Verfahren zur herstellung von neuen sulfamylbenzoesauren sowie deren pharmazeutisch annehmbaren salzen und estern
DE2414345C3 (de) (Z)-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidinothiazolidin-2-yIiden)-esssigsäure und Verfahren zur Herstellung von Thiazolidinessigsäure-Derivaten
AT360009B (de) Verfahren zum herstellen neuer benzamidin- derivate
AT359479B (de) Verfahren zur herstellung von neuen benzoe- saeuren und deren estern und salzen
AT319463B (de) Röntgenkontrastmittel
AT367030B (de) Verfahren zur herstellung von neuen benzoesaeure- derivaten und deren estern und salzen
AT360973B (de) Verfahren zur herstellung von neuen benzoe- saeure-derivaten und deren estern und salzen
DE2029991B2 (de) 2-hydroxy-5-aminobenzamide, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
DE2238115C3 (de) 5-Cinnamoyl-benzofuranderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AT266080B (de) Verfahren zur Herstellung der neuen 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-niederalkoxymethyl-phenoxy)-propane und ihrer Salze
AT329551B (de) Verfahren zur herstellung neuer derivate des n-phenyl-n-alkanoyl-2-aminoindans
DE1468067C3 (de) alpha, alpha-dialkylsubstKulerte 1-Naphthylesslgsauren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977