DD152782A1 - Verfahren zur herstellung neuer 10.11-dihydro-5h-dibenz[b,f]azepine und ihrer salze - Google Patents
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Abstract
10.11-Dihydro-5H-dibenz&b,f!azepine der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit physiologisch vertraeglichen anorganischen und organischen Saeuren, worin R1 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, n eine Zahl von 1 bis 3 und R2 und R3, die gleich oder verschieden sein koennen, niedere Alkylreste mit 1 bis 3 -C-Atomen oder die Reste R2 und R3 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, den Rest eines cyclisierten Amins wie Piperidin, Morpholin, ein N-Alkylpiperazin mit 1 bis 3 C-Atomen in der N-Alkylgruppe, N-(b-Hydroxyaethyl)-piperazin oder ein N-1,4-diazabicyclo&4,3,0!nonan, -decan oder -undecan bedeuten, werden aus 3-Amino-10.11-dihydro-5H-dibenz&b,f!azepin durch Reaktion mit einem Alkylchlorformiat zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II, Umsetzung von II mit einem Halogencarbonsaeurechlorid der allgemeinen Formel III zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV und Reaktion von IV mit einem Amin der allgemeinen Formel V erhalten. Man kann II auch mit einem Acylhalogenid der allgemeinen Formel VI in I ueberfuehren. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I wirken antiarrhythmisch und koennen vorzugsweise in Form ihrer Salze in der Therapie von Arrhythmien verwendet werden.
Description
Titel der Erfindung ' .
Verfahren zur Herstellung neuer 1Oe11-Dihydro~5H~ dibens/"b,f7azepine und ihrer Salze
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer 10,1i-Dihydro»5H-dibenz/~b,f7azepine der allgemeinen Formel I,
und. ihren Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, worin R-
einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomens η eine Zahl .von 1 bis. 3 und ^ und R-3, die gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylreate mit 1 bis 3 C-Atomen oder die
Reate Rr> und R^ zusammen mit dem U-Atom, an das sie gebunden sind, den Reat eines cyelisierten Amino wie Piperidin, Morpholin, ein U-Alkylpiperazin mit 1 bis 3 C-Atomen in der H-Älky!gruppe, ein N-(ß-Hydro~ xyäthyl)-piperazin oder ein K-1,4-Diazabicyclo- ^~4,3,07nonan, -decan oder -undecan bedeuten0 Diese Verbindungen stellen potentielle Pharmaka dar, die auf Grund ihrer antiarrhythmischen Wirkung in der Therapie von Herz-Rhythmusstörungen (Arrhythmien) eingesetzt werden können»
Charakteristik der bekannten Lösungen
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind sowohl bezüglich ihrer Herstellung als auch bezüglich ihrer möglichen Anwendung als Therapeutika bei Hersrhythmusstörungen nicht vorbeschriebene
Im Gegensatz zu anderen bekannten basischen 10,11-Dihydro»5H~dibenz/"*b,Jl7azepinen wie Imipramin oder 3-Chlorimipramin, die starke Wirkungen auf das zentrale Nervensystem aufweisen und zum Beispiel als Antidepressiva bei psychischen Krankheiten eingesetzt werden oder zu anderen bekannten 5-Acyl-IO.H-dihydro-5H-dibenz/{'™b,f7azepinen wie 5-Carbamoyl-iminodibenzyl oder zu-5-Carbamoyl-5H-dibenz^~b_,f7azepin, die psychotrope und antikonvulsive Wirkungen zeigen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I frei von Wirkungen auf das Zentralnervensystem. Insbesondere besitzen sie keine zentralerregenden und zentralsedierenden Eigenschaften, wodurch ihre Verwendung zur Therapie von Herziehythmusstörungen ohne therapiebegrenzende Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem ermöglicht wird«
Ziel der Erfindung ,
Durch die Erfindung wird es möglich, neue potentielle Pharmaka aus der Stoffklasse der 10,11-Dihydro-5H~ dibenz/~b,f/azepine herzustellen, die in der Therapie von Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems verwendet werden, können und keine zentralerregenden oder zentralsedierenden Nebenwirkungen besitzen· Insbesondere werden durch diese Erfindung neue wirksame und verträgliche Antiarrhythmika,zur Verfügung gestellt, welche die. Palette an Medikamenten für verschieden- artige Herz-Rhythmusstörungen erweitern«
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen im in-vitro- und im in-vivo-Versuch in verschiedenen, für die Prüfung von antiarrhythiaischen Wirkungen aus·™ sagefähigen Versuchsmodellen bei allgemein guter Verträglichkeit eine wirksame Beeinflussung experimentell ausgelöster Arrhythmien, die im Elektrokardiogramm nachweisbar ist.
Für in-vitro-Versuche wurden Untersuchungen am isolierten Herz-Vorhof des Kaninchens durchgeführt und die maximal erreichbare Frequenzbeeinflussung bei einheitlicher ReisinteiQsität geprüft» In in-vivo~Versuchen wurde der Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die durch Aconitin ausgelösten Herz-Rhythmusstörungen untersucht«
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I iat der von bekannten Antiarrhythmika wie Chinidin, Procainamid oder Moracizinhydrochlorid vergleichbare AIa besonders aktiv erwiesen sich .5-(ß-Morpholino-propionyl)-3-carbmethoxy-(bzw. Carbaethoxy)~amino-10<>11~dihydro-5H-dibenz- ^~b,f7azepin sowie die analogen Diäthylamino- bzw« Piperidinoderivate (siehe Tabelle).
Gegenüber dem als Antiarrhythmikum bekannten Moracizinhydrochlorid (2-Carbäthoxyaniino-iO-^'ß-marpholinopropionyiy-phenothiazin-hydrochlorid) besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen außer dein Fehlen einer sedierenden Wirkung auch den Vorteil, daß sie im tricyclischen Grundgerüst kein Schwefelatom enthalten, das bekanntlich nach den Erfahrungen zum Metabolismus phenothiazinhaltiger Pharmaka raach unter Wirkungsabschwächung oder auch Yiiirkungsverlust zum SuIfoxyd oxydiert wird.
Bin Hachteil der bekannten technischen Lösung im Falle des MoracizinhydroChlorids ist auch darin zu sehen, daß besonders die Synthese des Ausgangsstoffes 2-Aminophenothiazin bzw«, des davon abgeleiteten 2-Carb~ athoxyaminophenothiazins technisch erheblich schwieriger ist als die Synthese von 3-Amino~10,11-dihydro-5H-dibenz/~b,f7azepin und der davon abgeleitetens in der 3-Aminogruppe carbalkoxylierten Derivate, die für die Synthese der erfindungsgeraäßen Verbindungen als Ausgangsstoffe notwendig sind* 3-AmInO-IOyH-dihydro-5H-dibenz/"b,f7aaepin wird technisch in großem Umfang als Zwischenprodukt für die industrielle Herstellung des bekannten Antidepreseivums Chlorimipramin hergestellt.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 10,11-Dihydro~5H-dibenz/""b,f7azepine mit antiarrhythmischer Wirksamkeit herzustellen©
iSrfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch Herstellung neuer 10.11-Dihydro-5H-dibenz£~b,f7azepine der allgemeinen Formel I gelöste
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können er» findungsgemäß dadurch hergestellt werden, daß man entweder
a) 3~Amino-10«11-dihydro~5H-dibenz/""b,f7azepin mit einem Alkyl chlor formiat wie Chloraineisensäure- methyl- 9 bzw, -äthyl, bzw* isopropyl- oder npropylester, z* B0 nach Schotten-Baumanns zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
-M-C-O-R1
0 II
worin R^ dieselbe Bedeutung besitzt wie oben, umsetzt j eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Halogencarbonsäure der allgemeinen Formel III
χ - (CH2)n - CO - I III
worin η die gleiche Bedeutung besitzt wie oben und X und Y 'gleiche oder verschiedene Halogenatome bedeuten,"zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, ' .
- MH ~ C - O - R, Il O
IV
worin R^, X und η die gleiche Bedeutung besitzen wie oben, umsetzt und anschließend eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel V
R2
worin R2 und Ro die gleiche Bedeutung besitzen wie oben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, oder indem man
b) 3-Amino-10»11-dihydro-5H~dibenz/""b,f7azepin mit einem Alkylchlorformiat wie Chlorameisensäuremethyl-, bzw, -äthyl, bzw, isopropyl- oder npropylester, z. B. nach Schotfren-Baumann zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II umsetzt und diese mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel VI
" (CH2) - CO - Y,.
worin R2, Ro und Y die gleiche Bedeutung besitzen wie oben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, und erwiinsehtenfalls die erhaltenen
Verbindungen der allgemeinen Formel I mit physiolo- ^. gisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze oder erhaltene Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel I erwünschtenfalls in die freien Basen überführt.
Die Darstelliang der Verbindungen der allgemeinen Formel II ist als Schotten-Baumann-Reaktion technisch einfach ausführbare Sie verläuft auf Grund der bekannten Reaktionsfreudigkeit von Alkylchlorformiaten bereits bei Raumtemperatur und bei darunter liegenden Temperaturen schnell und praktisch quantitativ«
Der bei dieser Reaktion entstehende Chlorwasserstoff wird durch Zugabe von HCl-Acceptoren wie Pyridin? Triäthylaminj Soda oder Pottasche gebunden« Man kann aber auch unter Anwendung eines Überschusses an 3-Amino.-10»1 1-dihydro-5H-dibenz/"'bS(f7azepin arbeiten, wobei HCl durch das überschüssig eingesetzte Amin gebunden wird» Es empfiehlt sich, zur besseren Steuerung die Reaktion zwischen -5 0C und +15 0C in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Chloroform, Aceton oder Alkohol durchzuführen und aas Alkyl-chlor-formiat, gegebenenfalls in einem entsprechenden Lösungsmittel gelöst, nach.und nach, portionsweise oder kontinuierlich dem Reaktionsgemisch zuzusetzen· Die gebildeten 3-Carbalkoxy-amino-i0,11-dihydro-5H-dibenz/""b,f7-azepine der allgemeinen Formel II lassen sich durch Kristallisation zum Beispiel aus Alkoholen oder Alkohol/Wasser-Gemischen leicht reinigen*
Die Umaetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Halogencarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel III au Verbindungen der allgemeinen Formel IV wird zweckmäßig in indifferSR-ten Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels ausgeführt» Die in hohen Ausbeuten erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind kristallin und lassen sich zum Beispiel· durch Umkristallisation in Aethanol, Iaopropanol, Aethylacetat oder Aceton reinigen» Sie können aber auch ohne Aufreinigung für die weitere Umsetzung mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel V zu Verbindungen der allgemeinen Formel I eingesetzt werden*
Diese Umsetzung wird ebenfalls vorzugsweise in indifferenten Lösungsmitteln wie Benzol, •' oluol, Aceton, Aethanol, Isopropanol, n-Propanol bei Temperaturen unterhalb oder bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels ausgeführt* Der sich dabei bildende Halogenwasserstoff kann durch Zusatz von Halogenwasserstoffacceptoren wie Pyridin, Triethylamin, Soda, Pottasche oder auch durch einen Überschuß des als Reaktionspartner verwendeten sekundären Amins der allgemeinen Formel V gebunden werden« Diese letztere Variante empfiehlt sich besonders bei der Verwendung technisch leicht zugänglicher Amine wie Dimethyl- und Diethylamin oder Piperidin bzw, Morpholin*
Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung von Verbindungen, der allgemeinen Formel II mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel VI (Syntheseweg b)) ist in ähnlicher Y/eise ausfuhrbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich durch Umsetzung mit Mineralsäuren oder mit Carbonsäuren in entsprechende Salze überfuhren* Die Salze eignen sich auf Grund ihrer Kriatallisierbarkeit für die Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I« Gleichzeitig stellen sie die bevorzugte Anwendungsform dar*
Ausführungsbeispiele Beispiel 1
a) Zu einer Lösung von 12,6 g (0,0G Mol) 3~Amino~104,11« dihydro-5H-dibenz/~b?f7azepin in 50 ml Aethanol läßt man bei einer Innentemperatur· von 5-7 0C nach und nach 8f68 g (0,08 Mol) Aethylchlorformiat zulaüfem Nach dem Zulauf setzt man der Reaktionslösung eine Lösung von 4,24 g (0,04 Mol) Natriumcarbonat in 5 ml Wasser 'Z\x* Man rührt das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde« lun gibt man 30 ml Wasser zu und rührt 30 Minuten nach* Man filtriert dann den Niederschlag ab5 wäscht ihn mit Wasser aus und trocknet. Man erhält 15g (88 % der Theorie) 3»Carbäthoxyamino-10β11-dihydro-5H-dibenz^""b,f7azepin mit dem Fp9 119 - 121 0G (aus Isopropanol/Wasser). Rf-Wert: 0,90. ("Silufol", Chloroform/Methanol im : Verhältnis 9:1)«
- ίο - 21
Analyse (C .j ,,H^gN2 O2)
| C | berechnet | 72, | 31 % | gefunden | 72 | ,03 |
| H | berechnet | 6, | 42 % | gefunden | 6 | ,38 |
| berechnet | 9S | 92 % | gefunden | 9 | ,84 |
b) 56,6 g (0,2 Mol) 3-Carbäthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz/~b,f7azepin und 25,4 g (0,2 Mol) ß-Chlorpropionylchlorid läßt man 4 Stunden in 300 ml Toluol sieden. Nach Abdestillation des LÖsungsmittela und Kristallisation dea Rückstandes in Isοpropanol/Wasser erhält man 53,0 g (71 % der Theorie) .5-0ß-Chlorpropionyl)-3~carbätho35:yainino· 10.11~dihydro-5H-dibenz/~b,f7azepin, Pp* 134 135 0C
Analyse (
Cl berechnet 9,51 % gefunden 9,21 % Έ berechnet 7,51 % gefunden 7,73 %
c) 4,1 g (0,011 Mol) 5-(ß-Chlorpropionyl)-3-carbäthoxyamino-10«11-dihydro-5H-dibenz/""b,f7azepin und 2,2 g (0,025 Mol) Morpholin läßt man 4 Stunden in 40 ml Toluol sieden. Nun kühlt man bis auf 30 0C ab und filtriert das ausgefallene Morpholin Hydrochlorid ab* Das Piltrat liefert bei weiterer Abkühlung 3,53 g (76 % der Theorie) 5-(ß-Morpholinopropionyl)-3-carbäthoxy-amino~10.11-dihydro-5H-dibenz>f b,f?azepin mit dem Pp0 128 - 130 °C# lU-Wert: 0,16 ("Silufol", Chloroform/Äthylacetat im Verhältnis 9:1) Analyse (C24H29I3O4)
21
., C- berechnet 68,08% gefunden 68,05% H berechnet 6,90 % gefunden 6,83 %
Das Hydrochlorid (aus Isopropanol) schmilzt bei 208 - 210 0C
Analyse (
C berechnet 62,66 % gefunden 62,93 % H berechnet 6,57 % gefunden 6,76 % N berechnet 9S13 % gefunden 9,15 %
Wenn man in analoger Weise v?ie in Beispiel Ic verfährt, 'erhält man aus 18,64 g (0,05 Mol) 5-(ß-Chlorpropionyl)-3~carbäthoxyamino-10e11-dihydro-5H-dibenz/~b,f7azepin und 10 g (0,11 Mol) Piperidin in 200 ml Aceton 17 g (81 % der Theorie) 5-(ß~Piperidinopropio:ayl)-3«carbäthoxyamino-10.11~dihydro-5H-dibenz/fb,f7azepin, Pp* 139 - HO 0C (aus wässrigem Äthanol)« Analyse (C25H31K3°3^
C berechnet 71,25 % gefunden 70,96 % H berechnet 7,15 % gefunden 7,46 %
Das Hydrochlorid (aus Aceton) schmilzt bei 198 - 200 0C* Analyse (00(-Ho)
C berechnet 65,56 % gefunden 65s58 %
H berechnet 7,04 % gefunden. 7,00 %
Έ berechnet 9,18 % gefunden 8,87 %
Cl berechnet 7,74 % gefunden 7,72 %
Beispiel 3 :
Wenn man in analoger V/eise wie in Seispiel-1c verfährt, erhält man aua 9,3 g·(0,025 Mol) 5~(ß~Chlorpropionyl)-3-carbäthoxyamino~10011-dihydro~5H~dibenz/""b,f7azepin und 5,0 g (0,04 Mol) 1•4-Diazabicyclo/°"4,3,07nonan in 100 ml Toluol nach dem Abtreiben des Lösungsmittels einen Rückstand, aus dem nach Auflösen in wässrigem Aceton 10,7 g (92,6 % der Theorie) 5-(ß-/~1e4-Diazabicyclo(4,3?0)-nonanyl-47-propionyl)-3--carbäthoxy-amino~10*11 -dihydrö-5H~dibenz/"~b, f7azepin mit dem Pp, 146 - 148 0C erhalten werden· Analyse (C27H34Ii4O-3)
C berechnet 70,12 % gefunden 70,29 % H berechnet 7,38 % .gefunden 7,54 % Έ berechnet 12,12 % gefunden 11,55 %
Das Bis-Hydrochlorid schmilzt bei 180 - 185 0C (unter
Zersetzung)»
Analyse (C27H36Cl2Ii4O3 .2,5 H2O)
C berechnet 56,05 % gefunden 55,85 %
H berechnet 7,06 % gefunden 7,52 %
H berechnet 9,68 % gefunden 9,68 %
Cl berechnet 12,23 % gefunden 11,98 %
ψ /
Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 1c verfährt, erhält man aus 9,3 g (0,025 Mol) 5-(ß=Chlorpropionyl)~ 3-carbäthoxyamino-10,11-dihydro--5H->dibenz^~b,f7azepin und 3,6 g (0,05 Mol) Diethylamin 8,5 g (76 % der Theorie.) 5-(ß-Diäthylaminopropionyl)-3~carbäthoxyamino» 10.11-»£Lihydro-5H-dibenz/"*b,f7azepin~Hydrochlorid.
Das Hydrochloric schmilzt bei 164 - 165 0C (aus Aceton) Analyse (C24H3
C berechnet 64563 % gefunden 64,86 % H' berechnet 7.23% gefunden 7,41 %
Cl berechnet 7,95 % gefunden 8,09 %
Wenn man in analoger V/eise wie.in Beispiel 1c verfährt, erhält man aus 14,8 g (0s04 Mol) 5-(ß-Chlorpropionyl)-3-earbäthoxyainino-10,11-dihydro-5H-dibenz/"b,f7azepin und einem großen- Überschuß an Dimethylamin (5,4 g oder 0s12 Mol) in 100 ml Benzol 11g (72 % der Theorie) 5~(ß-Dimethyla.minopropionyl)~3~carbäthoxy-affiino~10e11« dihydro-5H-dibenz^"b,f7azepin«. Ppe der Base 103 - 104 0C, Analyse (C22
C berechnet 69?26 % gefunden 69,07 % H berechnet 7,13 % gefunden 7,.OO % Έ berechnet 11,01 % gefunden 11,11 %
Dao Hydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei 195 0C (aus Isopropanoi)« Es kristallisiert mit 1/2 Mol Kristallwasserc' Analyse (C22H28ClU3O3 ♦ 1/2 H2O)
C berechnet 61.,88 % gefunden 61,86 %
H berechnet 6^84 % gefunden 6,78 %
IT berechnet 9,84 % gefunden 9,82 %
Cl berechnet 8,30 % gefunden 8$20 %
- 14 - . 2 t 6 6 79
Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 1c verfährt, erhält man aus 9,3 g (0,025 Mol) 5-(ß-Chlorpropionyl)-3~carbäthoxyamino~10e11«-dihydro~5H-dibenz/~b,f7azepin und 6,7 g (0,05 Mol) ß-Hydroxyäthylpiperazin in 100 ml Toluol 8 g (60 % der Theorie) des Bis-HydroChlorids des 5-(ß~/~H~ß\~Hydroxyäthyl-piperazinyl7-propionyl)~ 3-carbäthoxyamino-10e11-dihydro-5H-dibenz/""b,£7-azepin« Fp* 185 - 187' 0C (aus· Aethanol)·
Analyse (^2βΕ3^12ΈΑ°^
C berechnet 57S87 % gefunden. 57,05 % H berechnet 6,72% gefunden 6,86%
a) Aus 25,2 g (0,12 Mol) 3-Amino-10.11-dihydro-.5H-dibe-nz/"b,f7azepinj 13,0 g (0,14 Mol) Methylchlor» formiat und 8,48 g (0,08 Mol) natriumcarbonat in 100 ml Aethanol erhält man, ?jenn man wie in Bei-n spiel 1a verfährt, 24s0 g (75 % der Theorie) 3-Garbmethoxyamino~10c11~dihydro-5H~dibenz/"b,f7-azepin, Pp* 165 - 166 0C (aus wässrigem Aethanol)» Ro-Wert: 0,45 ("Silufol", Chloroform/Aethanol im
Verhältnis 9:1)* Analyse (C1^H16Ii2O2)
C berechnet 71,62 % gefunden 72,00 % H berechnet 6,01 % gefunden 6,20 % U berechnet 10,44 % gefunden 10,49 %
b) Aus 26j83. g (0,1 Mol) 3~Carbmethoxyamino-10.11-dihydro-5H-ditenz/*"b,f7azepin und 15 -g (0-,12 Mol) ß-Chlorpropionyichlorid erhält man, wenn man in analoger Y/eise wie in Beispiel 1b verfährt, 29 g (81 % der Theorie) 5-(ß-Chlorpropionyi)-3-carbmethox~yamino~10.11-dihydro~5H~dibenz/~b ,f 7azepin, Pp6 165 - 16? 0C (aus Isopro panol/?/asaer)e R~-Wert: 0,40 ("Silufol", Chloroform/Methanol im Verhältnis 9:1)· Analyse (C10H1
Cl berechnet 9,88 % gefunden 9,71 % Έ berechnet 7,80 % gefunden 8,05 %
c) Aue 7,2 g (0j02 Mol) 5-(ß-Chlorpropionyl)-3~carbmethoxyamino-10«11-dihydro-5H-dibenz/~b,f7azepin und 4 g Morpholin in 100 ml Toluol erhält man, wenn man wie in Beispiel 1c verfährt, 7,2 g (88 % der Theorie) 5-(ß-Morpholinopropionyl)-3-carbmethoxyamino~10e11-dihydro-5H~dibenz/""bjf7az;epin s Ppo der Base 179 - 181 0C (aus Toluol). Analyse (C2oHg7^3O4)
C berechnet 67?46 % gefunden 67,88 % H berechnet 6.64 % gefunden 6,36 % N berechnet 1Os26 % gefunden 9,98 %
Das Hydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei 217 220 0C (aus Aethanol)
Analyse (C23
C berechnet 61,94 % gefunden 61,61 %
H berechnet 6,32 % gefunden 6,53 % Cl berechnet 7,95 % gefunden' 7,74 %
Aus 7,2 g (0,02 Mol) 5-(ß-Chlorpropionyl)-3-carbmethoxyainino~10«11~dihydro~5H-diber!.7J/""bjf7aaepin und 3,8 g Piperidin in 100 ml Toluol erhält man, wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 1c ver~ fährt, 6,8 g 5~(ß-Piperidinopropionyl)=3-carbmetho:;i:y-10e11-dihydro«-5H-dibenz/~"b,f7azepin « Ppe der Base: 176 - 178 0C (aus Toluol) Analyse (C24H29IT3O3) · "
C. berechnet 70,73 % gefunden 70,36 % . H berechnet 7,17 % gefunden 7,36 % I berechnet 10,31 % gefunden 10,24 % '
Das Kydrochlorid schmilzt bei 215 - 217 0C (aus
Aethanol)· Analyse (C24)
C berechnet 64,92 % gefunden 65,25 %
.H berechnet 6,81 % gefunden 6,97 %
I berechnet 9,46 % gefunden 9,46 %
-Gl'berechnet 7,98% gefunden 7,70%
Aus 7,2 g (0,02 Mol) 5-(ß-Chlorpropionyl)~3-carbmethoxyamino-10»11-dihydro-5H-dibenz/~b,f7azepin und 2,7 g (0,022 Mol) 1.4-Diazabicyfelo/"4.3.0?- nonan in 100 ml Toluol erhält man, wenn man in ana loger Weise wie in Beispiel 1c verfährt, 8,2 g (77 % der Theorie) des Bis-Hydrochlorides von
3-carbmethoxyamino-10»11-dihydro-5H«dibenz/~b,f7-azepin» Fp* 198 - 202 0C (aus Isopropanol). Das Salz kristallisiert mit 1/2 Mol Kristallwasser.
Analyse (C2-H34Cl2I^O3 β 1/2 H2O)
C berechnet -58,88 '% gefunden 58,44 %
H berechnet 6,65 % gefunden 6,69 %
Η berechnet 10,56 % gefunden 10,47 %
"Cl berechnet 13,36 % gefunden 13,55 %
Aus 7,2 g (0,02 Mol) 5-(ß-Chlorpropionyl)-3-carbmethpxyaraino-10„1 "l-dihyäro-5H«dibens/ab,f7azepin und 3,6 g (0,045 Mol) Diethylamin erhält man, wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 1c verfährt, 7 g (cae 90 % der Theorie)5-(ß-Diäthylaminopropionyl)» 3-oarbmethoxy-amino-10»11-dihydro-5H-dibenz/'"b,f7~ azepin. Pp.» der Base? 119 - 121 0C (aus Äthylacetat)β Analyse (C23H29^3^3^
C berechnet 69,84 % gefunden 69,70 % H berechnet 7,39 % gefunden 7,11 %
Έ berechnet 10,62 % gefunden 10,26 %
Das Hydrcchlorid schmilzt unter Zersetzung bei 162 166 0C (aus Äthanol) a Analyse (
C berechnet 63,95 % gefunden63,50 %
H berechnet 7,00 % gefunden 7,05 %
N.berechnet 9,72% gefunden 9,70%
Cl berechnet 8,20 % gefunden 7,97 %
Beispiel 11 . ·
Aue.8,97 g (0,025 Mol) 5-(ß-Chlorpropionyl)-3~carbmethosyamino-1 Oe11~dihydro~5H~dibens/~b,f7azepin und einem Überschuß an Dimethylamin erhält man, wenn man wie in Beispiel 1c verfährt, 8,5 g (92 % der Theorie) 5-(ß~Dimethylaminopropionyl)-3-carbmethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz/f* b,f7azepine Fp* der Base 137 138 0C, Analyse (C21H251T3°3^
C berechnet 68,64 % gefunden 68,98 % H berechnet 6,85 % gefunden 6,84 % Έ berechnet 11,43 % gefunden 11,43 %
Das Hydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei 198 201 0C (aus Methanol/Äthylacetat, 1:4). Analyse (C21H26CIlT3O3) . 1/2 H2O
C berechnet 61,08 % gefunden 60584 %
H berechnet 6,58 % gefunden 6,84 %
Έ berechnet 10,17 % gefunden 10,07 %
Cl berechnet 8,58 % gefunden 8,62 %
H2O berechnet 2/18% gefunden 1,92%
a) Aus 25?2 g (0,12 Mol) 3-Amino-10e11-dihydro~5H-dibenz/~b,f7azepin, 17,1 g (0,15 Mol) Isopropylchlorformiat und 8,48 g (0,08 Mol) Natriumcarbonat in 100 ml Äthanol erhält man, wenn man wie in Beispiel la verfährt, 28,05 g (ca» 80 % der Theorie) 3-Carbisopropo.xyamino*-10.11 -dihydro-SH-dibenz-/~b,f7azepin·
-19- 216
Analyse (C18
C berechnet 72,94 c/° gefunden 72,68 . _ H berechnet 6?80 % gefunden 6,73
b) Aus 59,2 g (0?2 Mol) 3-Carbisopropoxyamino-10.ildihydr-o-5H-dibenz/"b,|7azepin und 30 g (0,24 Mol) ß-Chlorpropionylchlorid erhält man, wenn man nach Beispiel 1b verfährt, 47,5 g (67 % der Theorie) 5-(ß-Chlorpropionyl)-3-carbisopropoxyamino-10ei11-» dihydro-5H-dibenz/"b,f7azepin. Pp. 139 - 141 0C (aua Äthylacetat)9 Analyse (C21H2
C berechnet 65,19 % gefunden 65,02 %
H berechnet 5",59 % gefunden 5S86 %
. Gl berechnet 9,16 % gefunden 8S74 %
o) Aus 11,6 g (0,03 Mol) 5-(ß-Chlorpropionyl)-3-carbisopropoxyaraino-10e11-dihydro~5H~dibsnz^""b,f7-azepin und 6 g (O,068 Mol) Morpholin in 100 ml Toluol gewinnt man, wenn man wie in Beispiel 1c verfährt, 10,75 g (76 % der Theorie) des Hydro-Chlorides von 5-(ß-Morpholinopropionyl)-3~carbisopropoxyamino-10e11-dihydrö™5H-dibenz/~bsf7-azepin, Fp9 219 -.221 0C (aus Äthanol)* Analyse (C25H3)
C berechnet 63534 % gefunden 63,00
H berechnet 6,90 % gefunden 6,93
Έ berechnet 8,86 % gefunden 8,72
Cl berechnet 7,48 % gefunden 7,93
~ 20 Beispiel 13
Aus. 11,6 g (0,03 Mol) 5-(ß-Chlorpropionyl)-3~carbisopropoxyamino-10.11~dihyaro-5H-dibenz/""b,f7asepin und 5,78 g (0,068 Mol) Piperidin in. 100 ml Toluol erhält man, wenn man wie in Beispiel 1c verfährt, 10,6 g (80,5 % der Theorie) dea Hydrochlorides von 5-(ß-Piperidinopropionyl)-3-carbisopropo2:yamino-10e11-dihydro*5H-dibenz/~b,f7azepin, Pp, 198 - 200 0C (aua Aceton)* Analyse
C berechnet 66,15 % gefunden 66,18 % H berechnet 7,26 % gefunden 7,21 % N berechnet 8,90 % gefunden 8,98 %
Aus 11,6 g (0,03 Mol) 5-(ß~Chlorpropionyl)-3-carbisopropoxyamino-1Q<l11-'"dihydro-5H~dibenz/'"b,f7azepin und 5,4 g (0,075 Mol) Diäthylamin in 100 ml Toluol erhält man, wenn man wie in Beispiel 1c verfährt, 9,5 g (68 % der Theorie) des Hydrochlorides von 5"-(ß~Diäthylaminopropionyl)-3-carbiaopropoxyamino-10e11-dihydro-"5-H--dibenz^"b,f7azepin, Pp· 161 - 163 0C (aus Aceton)
Analyse (C25H3)
C berechnet 65,27 % . gefunden 65,50 % H berechnet 7,44 % gefunden 7,44 %
Cl berechnet 7,70 % gefunden 7,74 %
Aus 27,1 g (0,07 Mol) 5-(ß-Chlorpropionyl)-3-carbisopropoxyakino-10.11-dihydro-5H-dibenz^~b,-f7azepi:n · und einem Überschuß an Dimethylamin in 200 ml Benzol erhält man, wenn man wie in Beispiel 1c verfährt, 25 g (81 % der Theorie) des Hydrochlorides von 5-(ß-Dimethylaminopropionyl)~3~-carbisopropoxyamino- 10*11-dihydro-5H-~dibenz/CTbsf7azepin* Pp. 148 - 151 0C
unter Zersetzung (aus Methylethylketon)»
Das Hydrochlorid kristallisiert mit 1/2 Mol Kristall»
wasser*
Analyse (C23H30ClN3O3 e 1/2 H2O)
C berechnet 62,64 % gefunden 62,51 %
| H | berechnet | 6 | 7,08 % | gefunden | 7 | ,19 |
| Έ | berechnet | 9.52 % | gefunden | 9 | ,54 | |
| ei | berechnet | 8,04 % | gefunden | 7 | ,85 | |
| H2O | berechnet | 2,04 % | gefunden | 2 | ?24 | |
| Beispiel 1 |
Aus 11,6 g (0,03 Mol) 5-(ß-Chlorpropionyl)-3-carbis ο pro polyamino™ 10» 11 -dihyäro-5H-dibenz/f"b ,f 7azepin und 8,5 g (0,065 MoI)' N-ß-Hydroxyäthylpiperazin in 100 ml Toluol erhält man, wenn man wie in Beispiel 1c verfährt, 12,5 g (74,4 % der Theorie) des Bis-Hydrochlorid.es von 5-/~ß-(N~ß'~Hydroxyäthylpiperazinyl7-propiony£)-3-carbisopropoxyaraino-10.il-dihydro-5H-dibenz/~b,f7azepin, das mit'1 Mol Kristallwasser kristallisiert, Pp, 180 - 184 0C unter Zersetzung (aus" Isopropanol) β .
Analyse (C27H3QCl2H4O4 . H2O
C berechnet 56,73 % H berechnet 7,20 % H berechnet 9,80 '%
Cl berechnet 12,40 %
H2O berechnet 3,14 %
gefunden 56,99 % gefunden 7,26 % gefunden 9,67 % gefunden 12,13 % gefunden 3,50 c/o
a) Ein Reaktionsgeinisch aus 5,6 g (0,02 Mol) 3~Carbäthoxyamino-1Oe11~dihydro-5H~dibenz/~b,f7-azepin (s, Beispiel 1a) und 3,4 g (0,03 Hol) Chloracetylchlorid in 30 ml Toluol läßt man 4 Stunden unter Rückflußkühlung sieden; Das Lösungsmittel und überschüssiges Chloracetylchlorid werden dann, abdestilliert* Der Rückstand wird, in Isopropanol umkristallisierts Man erhält 6,0 g (83 % der Theorie)5~Chloracetyl-3~ carbätho3cyaminö-10.11 -»dihydro-· 5H-dibenz/"*b, f 7-azepin, Fp, 169 - 170 0C (aus Isopropanol)* Analyse (C19H1)
Cl berechnet H berechnet
9,79 % 7,83 %
gefunden 9,72 % gefunden 7,72 c/o
b) Ein Gemisch aus 5,74 g (0,017 Mol) 5-Chloraeetyl-3?-carbäthoxyamino-10.11-dihydro~5K~dibenz/~b,f7-azepin in 30 ml Chloroform und 4,2 g (0,093'Mol) • Dimetnylamin in 30 ml Benaol rührt man 4 Stunden bei Raumtemperatur und erwärmt es dann 2 Stunden . bia zum.,Sieden» Nach Einengen des Reaktionsgemiaches. und Kristallisation aus Aceton erhält man 4,95 g (76 % der Theorie) des Hydrochloride von 5-(Di~ methylaminoacetyl)~3-carbäthoxyajnino-10»11-dihydro-5H~dibenz/~bsf7azepine Ppe 220 - 224 0C unter Zersetzung (aus Aceton)« Analyse (C21H26CIlT3O3 « 1/2 H2O)
Cl berechnet 8,58 % gefunden 8,40 % Beispiel 18 '
Aus 6,7 g (0,02 Mol) 5-Chloracetyl~3~carbathoxyard.no·- 10c11-dihydro-5H~dibenz/~b,f7asepin und 3,75 g (OsO44 Mol) Morpholin erhält man, wenn man wie in Beispiel 1c verfährt, 7 g 5-(Morpholinoacetyl)~3-carbäthoxyamino-iO*11-dihydro-5H-dibenzyf"bjf7azepiru Pp* 174 175 0C (aus Äthylacetat)e Analyse (C£3^27^3°/!'
C berechnet' 67,46 % gefunden 67,11 % H berechnet 6,64 % gefunden 6,62 %
Das Hydrochlorid schmilzt bei 205 0C (aus Isopropanol)* Analyse (C23H2)
| C. | berechnet | 61,94 % | gefunden | 62,35 |
| H | berechnet | 6,32 % | gefunden | 6,32 |
| berechnet | 9,42 % | gefunden. | 9,18 | |
| Cl | berechnet | 7,95 % | gefunden | 7,83 |
-24 Beispiel 19
a) Bei analogem Vorgehen wie nach Beispiel 17a erhält man in 80 %iger Ausbeute aus 5,6g (0,02 Mol) 3-Carbäthoxyamino-10»11-dihydro-5H-dibenz^""b,f7™ azepin und 4,23 g (0,03 Mol) ^"-Chlorbuttersäurechlorid 6,2 g 5-(^-Ghlorbutyryl)-3-carbäthoxy~ amino-10.11-dihydro-5H~dibenz/""b,f7azepin· Fp* 155 - 156 0C (aus Iaopropanol). Rf-Wert; 0,61 ("Silufol", Chloroform/Methanol im Verhältnis 9:1)« Analyse (C21)
C berechnet 65,19 % gefunden 65,10 %
H berechnet 5,99 % gefunden 6,13 %
Cl berechnet 9,16% gefunden 8,83%
b) Analog erhält man aus 3,75 g (0,044 Mol) Morpholin und 7,7 g (0,02 Mol) 5-^=-Chlorbutyryl)-3-carbäthoxyamino-10.11=dihydro-5H-dibenz>fb,f7azepin 7 g (80 % der Theorie) 5-(^-Morpholinobutyryl)-3-carbäthoxyamino-i0,11-dihydro-5H-dibenz/""b,f7-azepin· Fp, des HCl-Salzes 148 - 150 0C (aus
| Aceton) | (C25H32ClN3O4 | berechnet | • · | H2 | 0) | gefunden | 60 | ,64 | % |
| Analyse | C | berechnet | 61 | ,02 | % | gefunden | ,06 | % | |
| H | 6 | ,96 | % | ||||||
berechnet 8,54 % gefunden 8,74
Tabelle ¥irkungs- und Toxizitätavergleich (ED™-· und ID^Q-Wert in mg/kg)
Substanz · % Einfluß auf die Prophylaxe der ^50
Verlängerung der Aconitin- /,? % Refraktärperiode Arrhythmie Uiaus, ρ.ο,,ι
am Heravorhof dea (2) hena
(D
in Mol/liter)
Kaninchena (EDr-A)· (D ' ^0
| Chinidin (Vergleichs standard) | 3,7 * | IQ"6 | 2,30 | 66,9 | 29 |
| Verbindung nach · Beispiel 10 ' | 6,7 * | 10""7 | max. Effekt 50 % | 50 | |
| Verbindung nach 'Beispiel 8 | 10""7 | 0,48 | 15 | 31 | |
| Verbindung nach Beispiel 4 | 6,7 . | 10""7 | 0,41 | 58 | 141 |
| Verbindung nach Beispiel 1 | 6,3 0 | ΙΟ"7 | 0,58 | 100 | 172 |
| Verbindung nach Beispiel 3 c | 1,3 « | 10~6 | 0,70 | 125 | 178 |
Erläuterungen zur Tabelle
Versuchsmodell nach DAWES (1946) modifiziert nach J6A9 Alles u· 'CeH* Ellis, J0 Pharmacol· and Therapo, 94 (1948), 416
Aconitin-Arrhythmie-Modell nach S.U. WEDENEJEWOI. Pharmacol* u· Toxicolo (UdSSR) 1955, 5, 18,
Claims (1)
- Patentansprücheund ihren Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, worin R^ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylreat mit 1 bis 3 C-Atomens η eino Zahl von 1 bis 3 und R2 und Ro j die gleich oder verschieden eein können, niedere Alkylreete mit 1 bie 3 C-=Atoinen oder die Reste R0 und R, zusammen mit dem U-Atom,Cn ^Jan das sie gebunden sind, den Rest einee cycliaierten Amins wie Piperidin t Morpholin, ein 3Sf-Alkylpiperazin mit 1 bis 3 C-Atomen in der H«Alkylgruppe? ein H»(ß~Hydro:syäthyl)-piperazin oder ein H-1,4-Diazabicyclo^"*4$3P07nonan, -decan oder -undecan bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man-a) 3-Amino-10«11«dihydro-5H-dibenz£""bif7azepin mit einem Alkylchlorformiat mit 1 - 3 C-Atomen in der Alky!gruppe'in'eine Verbindung der allgemeinen Formel II,-UH-C-O-R
Il
0worin R^ die gleiche Bedeutung besitzt wie oben, überführt, diese mit einem Halogencarbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel IIIχ - (cH2)n -co-Yv?orin η die gleiche Bedeutung besitzt wie oben und X und Y gleiche oder verschiedene Halogenatome bedeuten, zu einer Verbindung der allge« meinen Formel IV,worin R-, η und X die gleiche Bedeutung besitzen wie oben, umsetzt, und diese mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel Vworin R2 und R^ die gleiche Bedeutung besitzen wie oben, zur Reaktion bringt, oder daß manb) eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Acylhalogenid der· allgemeinen Formel VIR2H - (CHp)_ -CO-Y VIR3worin R2 $ Ro, η und Y die gleiche Bedeutung beeitzen wie oben, umsetzt,und erwiinschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze oder erhaltene Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel I erwunechtenfalls in die freien Baoen überführt*Verfahren nach Punkt *1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung vors 3-Amino-10«11-dihydro-5H«-aibenz/""b,f7azepin mit einem Alkylchlorformiat. in Lösungsmitteln wie I(oluol9 Chloroform, Äthanol, bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Temperaturenzwischen -5 0C und 15 0C durchführt und gegebenenfalls Chlorwasserstoffacceptoren wie tertiäre Amine wie Pyridin, Triethylamin oder Soda oder Pottasche verwendet«3* Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man. die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Halogencarbonsäurechloriden der allgemeinen Formel III in indifferenten lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels durchführt«4* Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel V ±n indifferenten lösungsmitteln wie Benzol, Toluolj, Äthanol, Isopropanol, Aceton, bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels, gegebenenfalls in Gegenwart eines Halogenwasserstoffacceptors wie Pyridin, Triäthylamin, Soda oder Pottasche oder in Gegenwart eines zur Halogenwasser st off bindung ausreichenden Überschusses des eingesetzten sekundären Amins.der allgemeinen Formel V umseist».5β Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Acylhalogenid der allgemeinen Formel VI in indifferenten Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Aceton, bei Temperaturen bis aür Siedetemperatur des Lösungsmittels durchführt und gegebenenfalls Halogenwasserstoffacceptoren verwendet«,
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