DE2533738A1 - Neue n-(2-hexamethyleniminoalkyl) -5h-dibenz eckige klammer auf b,f eckige klammer zu azepin-5-carboxamide - Google Patents
Neue n-(2-hexamethyleniminoalkyl) -5h-dibenz eckige klammer auf b,f eckige klammer zu azepin-5-carboxamideInfo
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Description
DR. JUR. DIPL-CHPM. WAITER ΒΕΑ
ALFRED Η0ΡΡΡΞΝΠ8
DR. JU=!. ni'"..-'jy-,v*. H.-J. WOLFP
DR. JUR. ΐ-ί v:iJ --.,a. BEiL
623 FiAMfCK — Γ AM
2533738 1 0. Juli 1975
Unsere Nr. 19
G. D. Searle & Co. Skokie, 111., V.St.A.
Neue N~(2~Hexamethyleniminoa llyl)~5H-dibenz/b,f7-azepin-5~earboxamide
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Gruppe von N-(Hexa=
methyleniminoalkyl)-5H~dibenz/l3,f7azepin~5-earboxainiden, ins~
besondere eine Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel
(I)
609816/1033
worin Alk einen niederen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen
bedeutet. Beispiele für niedere Alkylenreste sind der Äthylen-, Propylen-, Trimethylen- und 1,4-Pentylenrest.
Den obigen Verbindungen der .Formel I sind für die Zwecke vorliegender
Erfindung die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze
und quatemärenAmmoniumsalze gleichwertig ο Die Säureadditionssalze
können sich von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren ableiten wie zum Beispiel Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure,
SuIfaminsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure,
Bernsteinsäure, Y/einsäure, Zimtsäure, Essigsäure, Benzoesäure,
Gluconsäure, Ascorbinsäure und dergleichen.. Ebenso können sich die quaternären Ammoniumsalze von verschiedenen organischen
Estern von Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäuren und aromatischen
Sulfonsäuren ableiten. Zu diesen Estern gehören Methylchlorid, Methylbromid, Äthylchlorid, Propylchlorid,
Butylchlorid, Isobutylchlorid, Benzylchlorid und -bromid, Phenethylbromid, Naphthylmethylchlorid, Dimethylsulfat, Methyl=
benzolsulfonat, Äthyltoluolsulfonat, Äthylenchlorhydrin, Pro=
pylenchlorhydrin, Allylbromid, Methallylbromid und Crotylbromid.
Die erfindungsgemäiBen Verbindungen werden zweckmäßig hergestellt,
indem man eine Verbindung der Formel
(II)
mit dem entsprechenden Hexamethyleniminoalkylamin der Formel
H H
609816/1033
umsetzt, worin Alk die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Je nach der Art der Reaktionsteilnehmer kann die Umsetzung in
Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt
werden. Die Verwendung eines inerten Lösungsmittels wird jedoch im allgemeinen bevorzugt. Ein besonders geeignetes Lösungsmittel
ist Chloroform, weitere mögliche Lösungsmittel sind zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol und
Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid
und Tetrachlorkohlenstoff, Ketone wie Aceton und 2-Butanon und Äther wie Äthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan. Die Reaktion
verläuft in Gegenwart eines Säureakzeptors. Überschüssiges Amin der Formel III kann als Säureakzeptor dienen, oder man kann dem
Reaktionsgemisch einen gesonderten Säureakzeptor zusetzen, zum Beispiel ein tertiäres Amin (zum Beispiel N-Methylmorpholin,
Trimethylamin oder vorzugsweise Triethylamin). Reaktionszeit und -temperatur sind nicht kritisch. Die Reaktionstemperaturen
können zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur liegen, typische Reaktionszeiten bewegen sich im Bereich von 1 bis 5
Stunden.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der vorliegenden Verbindungen
besteht in der Umsetzung einer Verbindung der formel:
Il
N-C-N-AIk-Cl
" ' I H
(IV)
mit dem entsprechenden sekundären Amin der formel:
Η-ϋ
(V) j
worin Alk die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Diese
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Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise
einem Keton (zum Beispiel 2-J3utanon oder Aceton) durchgeführt. Zu weiteren möglichen Lösungsmitteln gehören aromatische Kohlenwasserstoffe
(zum Beispiel Benzol und Toluol), höher siedende Äther (zum Beispiel Dioxan), niedere Alkenole (zum Beispiel
Methanol und Äthanol), Dimethylformamid und Dirnethylsulfoxid.
Reaktionszeit und -temperatur sind nicht kritisch. Die Reaktionstemperatur
kann zwischen Raumtemperatur und ca. 1OU0C betragen,
die Reaktionszeit variiert zwischen wenigen Stunden und mehreren Tagen, je nach der gewählten Temperatur.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aufgrund ihrer pharmakologischen
Eigenschaften brauchbar, und zwar sind sie als Anti-Arrhythmika wirksam. Sie bringen bei Tieren, deren Herzrhythmus
unregelmäßig geworden sind, Rückkehr zum normalen Herzrhythmus mit sich.
Die antiarhythmische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen
ergibt sich aus den Ergebnissen eines standardisierten Tests auf die Fähigkeit zur Verlangsamung der durch Aconitin am isolierten
Kaninchenherz induzierten ventrikulären Tachycardie.
Das grundliegende Verfahren wurde von Lucchesi (J. Pharmacol. Exp. Therap., 137i 291 (1962)) beschrieben und ist in einigen
Einzelheiten wie folgt modifiziert: Herzen werden von ausgewachsenen Albinokaninchen beiderlei Geschlechts gewonnen und
in einer nach Anderson und Graver (J. Pharmacol. Exp. Therap., 93, 135 (1948)) gebauten Vorrichtung perfundiert. Die Zusammensetzung
der Perfusionslösung ist wie bei Lucchesi, jedoch wird das Volumen auf 200 ml erhöht und die Temperatur auf 280C gesenkt.
Aconitin (gewöhnlich als Nitrat) wird verabreicht, sobald der Herzschlag regelmäßig und das EKG normal ist, wobei
die Dosis so gewählt ist, daß die Geschwindigkeit mindestens verdoppelt wird. Typischerweise injiziert man 0,05 ml 0,1$ iger
Aconitinnitratlösung in physiologischer Kochsalzlösung. Dann
609816/1033
werden in Abständen von 5 Minuten nach Eintritt der ventrikulären
Tachycardie Elektrokardiogramme aufgenommen, bis zwei
aufeinander folgende Ablesungen eine Stabilisierung der Geschwindigkeit anzeigen. Das während dieser Zeit gesammelte
Perfusat wird verworfen und mit frischer Lösung wird auf 200 ml aufgefüllt. Direkt nach der Stabilisierung werden 2 mg des
Wirkstoffs in 1 ml physiologischer Kochsalzlösung gelöst oder · suspendiert mit der Persufionslösung vermischt. 10 Minuten
später wird die gleiche Menge eingeführt, und nach weiteren Minuten wird das Doppel der ersten Menge zugegeben. Die Endkonzentration
der Wirkverbindung in der Perfusionslösung beträgt damit 40 mg/l. V/ährend dieser Zeit werden in Abständen
von 5 Minuten weitere Elektrokardiogramme aufgenommen, ebenso 10 Minuten später. Eine Verbindung wird als anti-arrhythmisch
betrachtet, wenn sie während der JO Minuten, die der ersten
Verabreichung direkt folgen, in mindestens der Hälfte eines Minimums aus zwei Versuchen die 10 Minuten nach Beginn.der
Tachycardie aufgezeichnete Geschwindigkeit um 50^a oder mehr
vermindert. Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen, die sich in diesem Test besonders bewährt haben, gehören das N-(2-HexamethyleniminoäthylJ-SH-dibenz^/Bjf/azepin-S-carboxamid
und N-(3-Hexamethyleniminopropyl)-5H-dibenz/B,f7azepin-5-carboxamid.
Ein weiterer, die antiarrhythmische Wirkung demonstrierender Test verläuft wie folgt: Männliche Bastardhunde werden an einen
Physiograph angeschlossen, um Herz- und Blutdruckfunktion zu
verfolgen. Zu Beginn des Versuchs wird eine Anfangsdosis von 40 mcg/kg Ouabain intravenös in Kochsalzlösung verabreicht.
30 Minuten später werden 20 mcg/kg Ouabain gegeben, und in
Abständen von 15 Minuten 10 mcg/kg Ouabain, bis ventrikuläre Arrhythmie eintritt und 20 Minuten lang bestehen bleibt. Dann
wird eine Kochsalzlösung der Testverbindung in einer Dosis von 5 mg/kg gegeben. Wird die Herzfunktion nicht normal, wird
weitere Testverbindung in einer Dosis von 5 mg/kg in Abständen
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von 15 Minuten verabreicht, bis die Herzfunktion normal wird oder bis die Gesaiatdosis der lötverbindung 20 mg/kg beträgt.
Das Verfahren wird mit 2 Hunden durchgeführt. Eine Verbindung
wird als antiarrhythmisch betrachtet, falls sie bei der Hälfte oder mehr der getesteten Hunde bei einer Dosis von 20 mg/kg
oder weniger Hückkehr zur normalen Herzfunktion während eines Zeitraums von 15 Minuten verursacht. Eine weitere Verbindung,
die sich in diesem Test als wirksam erweist, ist das N-(2~ Hexamethyleniminoäthyl)-5H-dibenz/B,f/azepin-5-carboxamidmethojodid.
In den folgenden Beispielen werden Stoffmengen in Gewichtsteilen angegeben, falls nichts anderes gesagt wird. Die Beziehung
zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen entspricht der Beziehung zwischen Gramm und Millilitern.
Eine Lösung von 6,0 Teilen 5H-Dibenzi/B,f7azepin-5-carbonyl=
Chlorid in 70 Teilen Chloroform wird im Verlauf von 30 Minuten zu einer heißen Lösung von 4,0 Teilen 2-Hexamethylenimino=
äthylamin in 14,5 Teilen Triäthylamin und 210 Teilen Chloroform zugetropft. Dann wird das Gemisch noch weitere 90 Minuten
am Rückfluß gekocht und abgekühlt. Sodann wird mit Entfärbungskohle behandelt, anschließend wird das Gemisch über wasserfreiem
Calciumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der so erhaltene feststoff wird aus einem Gemisch aus Chloroform
und Hexan umkristallisiert, wobei man das N-(2-Hexa= methyleniminoäthyl)-5H-dibenzi/B,f7azepin~5-oarboxamid vom F.
cac 157 - 1590C erhält.
Ersetzt man das 2-Hexamethyleniminoäthylamin durch eine äquivalente
Menge 3-Hexamethyleniminopropylamin, so erhält man
bei Wiederholung der obigen Vorschrift das N-CjJ-Hexamethylen=
iminopropyl)-5H-dibenz/B,f7azepin-5-carboxamid vom F. etwa
92 - 940C.
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Eine Lösung von 2, U Teilen 2-Chloräthylisocyanat in ca. 14
Teilen Chloroform wird bei 50 bis 600G zu 5,0 Teilen 5H~Dibenz-/"E,f7azepin
in 27 Teilen Chloroform zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wird 2 stunden gerührt, dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgestreift. Der Rückstand wird mit Äther
verrieben, wobei man das N-(2-Ghloräthyl)-5H-dibenzi/B,f7azepin-5-carboxamid
als Peststoff erhält.
Wiederholt man das obige Verfahren unter Ersatz des 2-Chlor=
äthylsocyanats durch eine äquivalente Menge 3~0hlorpropyliso=
cyanat, so erhält man das N-(3-Ohlorpropyl)~5H-dibenz/b",£7-azepin-5-earboxamid.
Ein Gemisch aus 2,0 Teilen N-(2-Chloräthyl)-5H-dibenz/b",f7-azepin-5-carboxamid
(Herstellung siehe Beispiel 2) und 4»3 Teilen Hexamethylenimin in etwa 40 Teilen 2-Butanon wird 20
Stunden auf 65 C erwärmt. Dann wird das Gemisch mit Entfärbungskohle behandelt, über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet
und zur Trockene eingeengt. Der so erhaltene feststoff wird aus einem Gemisch aus Chloroform und η-Hexan umkristallisiert,
wobei man das N-(2-Hexamethyleniminoäthyl)~
5-H-dibenz^B,f_7azepin-5-carboxamid vom F. ca. 157 - 159°C erhält
.
Verwendet man in obigem Verfahren eine äquivalente Menge N-(3-Chlorpropyl)-5H-dibenz/B,f_7azepin-5-carboxamid
anstelle des N-(2-Chloräthyl)~5H-dibenz/H,f7azepin-5-carboxamid$ so
erhält man das N-(3-Hexamethyleniminopropyl)~5H~dibenz/b,f7~
azepin-5-carboxamid vom i1. ca. 92 - 940C.
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3,0 Teile N-(2-Hexamethyleniminoäthyl)-5H-dibenz/b*,f7azepin-5-carboxamid
werden in 54,0 Teilen Methyljodid gelöst, die Lösung wird in einen Kolben eingefüllt und 2 Stunden auf 65°C
erwärmt. Dann wird das .Reaktionsgemisch mit Äthyläther versetzt, der Feststoff wird abfiltriert und aus einem Gemisch
aus Äthanol und Äthyläther umkristallisiert. Als Produkt erhält man dabei das N-(2~Hexamethyleniminoäthyl)~5H-dibenz~
/T3,f7azepin-5-carboxamid-methojodid vom F. ca. 239 - 241 C·
Wiederholt man dagObige Verfahren unter Verwendung einer äquivalenten
Menge N-(3-Hexamethyleniminopropyl)-5H-dibenz/b"j,f7-azepin-5-carboxamid
anstelle des N-(2~Hexamethyleniminoäthyl)-5H—dibenz^/Bjf/azepin—5-carboxamids,
so erhält man das N—(3~ Hexamethyleniminopropyl)~5H-dibenz/b,f7azepin-5-carboxamidmethojodid.
Dieses Produkt schmilzt nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthanol und 2-Propanol bei etwa
219 - 2210C.
12,5 Teile N-(2-Hexamethyleniminoäthyl)-5H-dibenz/E,f7azepin-5-carboxamid
werden in 119 Teilen Äthanol gelöst, dann wird ein Überschuß konzentrierter Salzsäure in 2-Propanol zugesetzt.
Das Gemisch wird erhitzt und mit 355 Teilen Äthyläther versetzt. Die beim Abkühlen entstehenden Kristalle werden aus
einem Gemisch aus Äthanol und Äthyläther umkristallisiert, wobei man das N~(2-Hexamethyleniminoäthyl)~5H-dibenz/E,f7-azepin-5-carboxamid-hydrochlorid
vom F. etwa 207 bis 2O9°G erhält.
Nachstehend wird eine typische Formulierung für ein parente—
rales Produkt gegeben, das als Antiarrhythmikum verabreicht werden kann:
609816/1033
| ßg/5 | 2533738 | |
| Bestandteil | ml | |
| Verbindung der formel (I) (z.B. N-(2-Hexamethyleniminoäthyl)- |
3υϋ 5 |
|
| methojodid) Phosphat-Puffer vom pH 7,0 |
mg ml |
|
Der Wirkstoff wird im Phosphatpuffer gelöst und die Lösung wird
auf das Volumen eingestellt. Üie wird dann durch Filtration, durch eine Membran sterilisiert und in Bernsteinfarbene Glasampullen
eingefüllt, dann werden die Ampullen verschlossen. Andere mögliche Träger und Lösungsvermittler zur Verwendung in
parenteralen Produkten dieser Art sind zum Beispiel Benzyl= alkohol, Kochsalzlösung, Wasser, Äthylenglycol, Polymere, Harnstoff,
Dialkylacetamide, Dioxolane, Äthylcarbonat, Äthyllactat, Propylenglycol und andere Polyalkohole, Äthanol, Glycerin,
lOrmaldehydlösung, Oberflächenaktive (nicht-ionisch, anionisch,
kationisch).
BedLösungen der beschriebenen Art hängt die Tagesdosis an Wirkstoff
von verschiedenen Faktoren ab, zum Beispiel der betreffenden Verbindung, dem zu behandelnden Zustand und der Eeaktion
desVPatienten. Typische Dosen bei Verwendung als Antiarrhythmika liegen bei etwa 60 bis 300 mg pro intravenöser
Verabreichung. Falls erforderlich kann jedoch eine Gesamtdosis von 1200 mg verabreicht v/erden.
609816/1033
Claims (12)
- Patentansprücheworin Alk einen niederen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, deren Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze mit Alkylhalogeniden.
- 2. N-(2-Hexamethyleniminoäthyl)-5H-diben.z/B,f/azepin-5-carboxamid.
- 3. N~(3~Hexamethyleniminopropyl)-5H-dibenz/b",f7azepin-5-carboxamid.
- 4. N-(2-Hexamethyleniminoäthyl)-5H-dibenz/E,f7azepin-5-earboxamid-methojodid.
- 5. ]J-(2-Hexametb.yleniminopropyl)-5H-dibenz/'B,f7azepin--5-carboxamid-hydrochlorid.
- 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel(I)609816/1033dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel(IDmit dem entsprechenden Hexamethyleniminoalkylamin der Formel IH-N-AIk-N, H(in):worin Alk einen niederen Alkylenreat mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder eine Verbindung der Formel(IV)worin Alk die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit dem entsprechenden sekundären Amin der FormelH-umsetzt und gegebenenfalls anschließend eine zulässige Säure zusetzt zwecks Bildung des entsprechenden Säureadditionssalzes oder einen organischen Ester zwecks Bildung des entsprechenden quaternären Ammoniumsalzes.609816/1033
- 7. Verfahren zur Herstellung von N-(2-Kexamethyleniminoäthyl)-5H-dibenz</b,f7azepin-5-carboxamid, dadurch gekennzeichnet, daß man 5H-Dibenz/b",f7azepin-5-carbonylchlorid mit 2-Hexamethyleniminoäthylamin in Berührung bringt.
- 8. Verfahren zur Herstellung von N-(2-Hexamethyleniminoäthyl)~ 5H-dibenz^/b,f/azepin-5-carboxamid-methojodid, dadurch gekennzeichnet, daß man 5H-Dibenz/B,f7azepin-5-carbonyl= Chlorid mit 2-Hexamethyleniminoäthylamin in Berührung bringt und anschließend Methyljodid zusetzt.
- 9· Verfahren zur Herstellung von IT-(2-Hexamethyleniminopropyl)-5H-dibenz^B,f7azepin-5-carboxamid-hydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, daß man 5H-Dibenz/B,f7azepin-5-carbonyl= Chlorid mit 3-Hexamethyleniminopropylamin in Berührung bringt und anschließend Salzsäure zusetzt.
- 10. Verfahren zur Herstellung von N-(2-Hexamethyleniminoäthyl)~ 5H-dibenz/b",fj£izepin-5~carboxamid, dadurch gekennzeichnet, daß man N-(2-Chloräthyl)-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamid mit Hexamethylenimin in Berührung bringt.
- 14. Zubereitung zur numanmedJUs-i'nischen oder tiermedizinischen Verwendung, ent halten^-"' ein oder mehrere der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6.
- 12. Zubereitung nach Anspruch 11 zur parenteralen, insbesondere intravenösen Verwendung.13. Zubereitung nach Anspruch 12, gekennzeichnet durch einen gehalt an N-(2-Hexamethyleniminoäthyl)-5H-dibenz/b",f7~jT azepin-5-carboxamid-methojodid.Für: G. D. Searle/\& Co./^ V.St.A.Dr/H.J.WoIff Rechtsanwalt609816/10 33RECHTSANWÄLTEDR. JUR. DiPL-CHEM. WALTER 6ElLALFREDHOEPPENER i:. C-pter^ber 1975DR. JUR. DiPL.-CHEM. H.-J. WOLFF {üS/l..DR. JUR. HANS CHR. BEIL ''FRANKFURT AM MAIN-HOCHSTADB.ON3T!tA9G£ MBetr.: Patentanmeldung P 25 33 738.6 G. D. Searle & Company - unsere Nr. 19 9^8 -Patentansprüche:11. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren der Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 6 als Wirkstoff.12. Zubereitung nach Anspruch 11, gekennzeichnet durch einen Gehalt an N-(2-Hexamethyleniminoäthyl)-5H-dibenz ^»fj-azepin-5-carboxamid-methojodid als Wirkstoff.Für: G. D. Searle & Co.Skokie, 111. V.St.A.(Dr. H. Crir. Beil) Rechtsanwalt609816/1033
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