DE2533738A1 - Neue n-(2-hexamethyleniminoalkyl) -5h-dibenz eckige klammer auf b,f eckige klammer zu azepin-5-carboxamide - Google Patents

Neue n-(2-hexamethyleniminoalkyl) -5h-dibenz eckige klammer auf b,f eckige klammer zu azepin-5-carboxamide

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DE2533738A1
DE2533738A1 DE19752533738 DE2533738A DE2533738A1 DE 2533738 A1 DE2533738 A1 DE 2533738A1 DE 19752533738 DE19752533738 DE 19752533738 DE 2533738 A DE2533738 A DE 2533738A DE 2533738 A1 DE2533738 A1 DE 2533738A1
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dibenz
carboxamide
f7azepine
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Description

RECHTSANWALTS
DR. JUR. DIPL-CHPM. WAITER ΒΕΑ
ALFRED Η0ΡΡΡΞΝΠ8 DR. JU=!. ni'"..-'jy-,v*. H.-J. WOLFP
DR. JUR. ΐ-ί v:iJ --.,a. BEiL
623 FiAMfCK — Γ AM
ADEtÜNSIIJASit Μ
2533738 1 0. Juli 1975
Unsere Nr. 19
G. D. Searle & Co. Skokie, 111., V.St.A.
Neue N~(2~Hexamethyleniminoa llyl)~5H-dibenz/b,f7-azepin-5~earboxamide
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Gruppe von N-(Hexa= methyleniminoalkyl)-5H~dibenz/l3,f7azepin~5-earboxainiden, ins~ besondere eine Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel
(I)
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worin Alk einen niederen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet. Beispiele für niedere Alkylenreste sind der Äthylen-, Propylen-, Trimethylen- und 1,4-Pentylenrest.
Den obigen Verbindungen der .Formel I sind für die Zwecke vorliegender Erfindung die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze und quatemärenAmmoniumsalze gleichwertig ο Die Säureadditionssalze können sich von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren ableiten wie zum Beispiel Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, SuIfaminsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Y/einsäure, Zimtsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure und dergleichen.. Ebenso können sich die quaternären Ammoniumsalze von verschiedenen organischen Estern von Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäuren und aromatischen Sulfonsäuren ableiten. Zu diesen Estern gehören Methylchlorid, Methylbromid, Äthylchlorid, Propylchlorid, Butylchlorid, Isobutylchlorid, Benzylchlorid und -bromid, Phenethylbromid, Naphthylmethylchlorid, Dimethylsulfat, Methyl= benzolsulfonat, Äthyltoluolsulfonat, Äthylenchlorhydrin, Pro= pylenchlorhydrin, Allylbromid, Methallylbromid und Crotylbromid.
Die erfindungsgemäiBen Verbindungen werden zweckmäßig hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
(II)
mit dem entsprechenden Hexamethyleniminoalkylamin der Formel
H H
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umsetzt, worin Alk die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Je nach der Art der Reaktionsteilnehmer kann die Umsetzung in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Verwendung eines inerten Lösungsmittels wird jedoch im allgemeinen bevorzugt. Ein besonders geeignetes Lösungsmittel ist Chloroform, weitere mögliche Lösungsmittel sind zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol und Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid und Tetrachlorkohlenstoff, Ketone wie Aceton und 2-Butanon und Äther wie Äthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan. Die Reaktion verläuft in Gegenwart eines Säureakzeptors. Überschüssiges Amin der Formel III kann als Säureakzeptor dienen, oder man kann dem Reaktionsgemisch einen gesonderten Säureakzeptor zusetzen, zum Beispiel ein tertiäres Amin (zum Beispiel N-Methylmorpholin, Trimethylamin oder vorzugsweise Triethylamin). Reaktionszeit und -temperatur sind nicht kritisch. Die Reaktionstemperaturen können zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur liegen, typische Reaktionszeiten bewegen sich im Bereich von 1 bis 5 Stunden.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der vorliegenden Verbindungen besteht in der Umsetzung einer Verbindung der formel:
Il
N-C-N-AIk-Cl
" ' I H
(IV)
mit dem entsprechenden sekundären Amin der formel:
Η-ϋ
(V) j
worin Alk die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Diese
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Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Keton (zum Beispiel 2-J3utanon oder Aceton) durchgeführt. Zu weiteren möglichen Lösungsmitteln gehören aromatische Kohlenwasserstoffe (zum Beispiel Benzol und Toluol), höher siedende Äther (zum Beispiel Dioxan), niedere Alkenole (zum Beispiel Methanol und Äthanol), Dimethylformamid und Dirnethylsulfoxid. Reaktionszeit und -temperatur sind nicht kritisch. Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raumtemperatur und ca. 1OU0C betragen, die Reaktionszeit variiert zwischen wenigen Stunden und mehreren Tagen, je nach der gewählten Temperatur.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften brauchbar, und zwar sind sie als Anti-Arrhythmika wirksam. Sie bringen bei Tieren, deren Herzrhythmus unregelmäßig geworden sind, Rückkehr zum normalen Herzrhythmus mit sich.
Die antiarhythmische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ergibt sich aus den Ergebnissen eines standardisierten Tests auf die Fähigkeit zur Verlangsamung der durch Aconitin am isolierten Kaninchenherz induzierten ventrikulären Tachycardie. Das grundliegende Verfahren wurde von Lucchesi (J. Pharmacol. Exp. Therap., 137i 291 (1962)) beschrieben und ist in einigen Einzelheiten wie folgt modifiziert: Herzen werden von ausgewachsenen Albinokaninchen beiderlei Geschlechts gewonnen und in einer nach Anderson und Graver (J. Pharmacol. Exp. Therap., 93, 135 (1948)) gebauten Vorrichtung perfundiert. Die Zusammensetzung der Perfusionslösung ist wie bei Lucchesi, jedoch wird das Volumen auf 200 ml erhöht und die Temperatur auf 280C gesenkt. Aconitin (gewöhnlich als Nitrat) wird verabreicht, sobald der Herzschlag regelmäßig und das EKG normal ist, wobei die Dosis so gewählt ist, daß die Geschwindigkeit mindestens verdoppelt wird. Typischerweise injiziert man 0,05 ml 0,1$ iger Aconitinnitratlösung in physiologischer Kochsalzlösung. Dann
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werden in Abständen von 5 Minuten nach Eintritt der ventrikulären Tachycardie Elektrokardiogramme aufgenommen, bis zwei aufeinander folgende Ablesungen eine Stabilisierung der Geschwindigkeit anzeigen. Das während dieser Zeit gesammelte Perfusat wird verworfen und mit frischer Lösung wird auf 200 ml aufgefüllt. Direkt nach der Stabilisierung werden 2 mg des Wirkstoffs in 1 ml physiologischer Kochsalzlösung gelöst oder · suspendiert mit der Persufionslösung vermischt. 10 Minuten später wird die gleiche Menge eingeführt, und nach weiteren Minuten wird das Doppel der ersten Menge zugegeben. Die Endkonzentration der Wirkverbindung in der Perfusionslösung beträgt damit 40 mg/l. V/ährend dieser Zeit werden in Abständen von 5 Minuten weitere Elektrokardiogramme aufgenommen, ebenso 10 Minuten später. Eine Verbindung wird als anti-arrhythmisch betrachtet, wenn sie während der JO Minuten, die der ersten Verabreichung direkt folgen, in mindestens der Hälfte eines Minimums aus zwei Versuchen die 10 Minuten nach Beginn.der Tachycardie aufgezeichnete Geschwindigkeit um 50^a oder mehr vermindert. Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen, die sich in diesem Test besonders bewährt haben, gehören das N-(2-HexamethyleniminoäthylJ-SH-dibenz^/Bjf/azepin-S-carboxamid und N-(3-Hexamethyleniminopropyl)-5H-dibenz/B,f7azepin-5-carboxamid.
Ein weiterer, die antiarrhythmische Wirkung demonstrierender Test verläuft wie folgt: Männliche Bastardhunde werden an einen Physiograph angeschlossen, um Herz- und Blutdruckfunktion zu verfolgen. Zu Beginn des Versuchs wird eine Anfangsdosis von 40 mcg/kg Ouabain intravenös in Kochsalzlösung verabreicht. 30 Minuten später werden 20 mcg/kg Ouabain gegeben, und in Abständen von 15 Minuten 10 mcg/kg Ouabain, bis ventrikuläre Arrhythmie eintritt und 20 Minuten lang bestehen bleibt. Dann wird eine Kochsalzlösung der Testverbindung in einer Dosis von 5 mg/kg gegeben. Wird die Herzfunktion nicht normal, wird weitere Testverbindung in einer Dosis von 5 mg/kg in Abständen
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von 15 Minuten verabreicht, bis die Herzfunktion normal wird oder bis die Gesaiatdosis der lötverbindung 20 mg/kg beträgt. Das Verfahren wird mit 2 Hunden durchgeführt. Eine Verbindung wird als antiarrhythmisch betrachtet, falls sie bei der Hälfte oder mehr der getesteten Hunde bei einer Dosis von 20 mg/kg oder weniger Hückkehr zur normalen Herzfunktion während eines Zeitraums von 15 Minuten verursacht. Eine weitere Verbindung, die sich in diesem Test als wirksam erweist, ist das N-(2~ Hexamethyleniminoäthyl)-5H-dibenz/B,f/azepin-5-carboxamidmethojodid.
In den folgenden Beispielen werden Stoffmengen in Gewichtsteilen angegeben, falls nichts anderes gesagt wird. Die Beziehung zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen entspricht der Beziehung zwischen Gramm und Millilitern.
Beispiel 1
Eine Lösung von 6,0 Teilen 5H-Dibenzi/B,f7azepin-5-carbonyl= Chlorid in 70 Teilen Chloroform wird im Verlauf von 30 Minuten zu einer heißen Lösung von 4,0 Teilen 2-Hexamethylenimino= äthylamin in 14,5 Teilen Triäthylamin und 210 Teilen Chloroform zugetropft. Dann wird das Gemisch noch weitere 90 Minuten am Rückfluß gekocht und abgekühlt. Sodann wird mit Entfärbungskohle behandelt, anschließend wird das Gemisch über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der so erhaltene feststoff wird aus einem Gemisch aus Chloroform und Hexan umkristallisiert, wobei man das N-(2-Hexa= methyleniminoäthyl)-5H-dibenzi/B,f7azepin~5-oarboxamid vom F. cac 157 - 1590C erhält.
Ersetzt man das 2-Hexamethyleniminoäthylamin durch eine äquivalente Menge 3-Hexamethyleniminopropylamin, so erhält man bei Wiederholung der obigen Vorschrift das N-CjJ-Hexamethylen= iminopropyl)-5H-dibenz/B,f7azepin-5-carboxamid vom F. etwa 92 - 940C.
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Beispiel 2
Eine Lösung von 2, U Teilen 2-Chloräthylisocyanat in ca. 14 Teilen Chloroform wird bei 50 bis 600G zu 5,0 Teilen 5H~Dibenz-/"E,f7azepin in 27 Teilen Chloroform zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 stunden gerührt, dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgestreift. Der Rückstand wird mit Äther verrieben, wobei man das N-(2-Ghloräthyl)-5H-dibenzi/B,f7azepin-5-carboxamid als Peststoff erhält.
Wiederholt man das obige Verfahren unter Ersatz des 2-Chlor= äthylsocyanats durch eine äquivalente Menge 3~0hlorpropyliso= cyanat, so erhält man das N-(3-Ohlorpropyl)~5H-dibenz/b",£7-azepin-5-earboxamid.
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 2,0 Teilen N-(2-Chloräthyl)-5H-dibenz/b",f7-azepin-5-carboxamid (Herstellung siehe Beispiel 2) und 4»3 Teilen Hexamethylenimin in etwa 40 Teilen 2-Butanon wird 20 Stunden auf 65 C erwärmt. Dann wird das Gemisch mit Entfärbungskohle behandelt, über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der so erhaltene feststoff wird aus einem Gemisch aus Chloroform und η-Hexan umkristallisiert, wobei man das N-(2-Hexamethyleniminoäthyl)~ 5-H-dibenz^B,f_7azepin-5-carboxamid vom F. ca. 157 - 159°C erhält .
Verwendet man in obigem Verfahren eine äquivalente Menge N-(3-Chlorpropyl)-5H-dibenz/B,f_7azepin-5-carboxamid anstelle des N-(2-Chloräthyl)~5H-dibenz/H,f7azepin-5-carboxamid$ so erhält man das N-(3-Hexamethyleniminopropyl)~5H~dibenz/b,f7~ azepin-5-carboxamid vom i1. ca. 92 - 940C.
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Beispiel 4
3,0 Teile N-(2-Hexamethyleniminoäthyl)-5H-dibenz/b*,f7azepin-5-carboxamid werden in 54,0 Teilen Methyljodid gelöst, die Lösung wird in einen Kolben eingefüllt und 2 Stunden auf 65°C erwärmt. Dann wird das .Reaktionsgemisch mit Äthyläther versetzt, der Feststoff wird abfiltriert und aus einem Gemisch aus Äthanol und Äthyläther umkristallisiert. Als Produkt erhält man dabei das N-(2~Hexamethyleniminoäthyl)~5H-dibenz~ /T3,f7azepin-5-carboxamid-methojodid vom F. ca. 239 - 241 C·
Wiederholt man dagObige Verfahren unter Verwendung einer äquivalenten Menge N-(3-Hexamethyleniminopropyl)-5H-dibenz/b"j,f7-azepin-5-carboxamid anstelle des N-(2~Hexamethyleniminoäthyl)-5H—dibenz^/Bjf/azepin—5-carboxamids, so erhält man das N—(3~ Hexamethyleniminopropyl)~5H-dibenz/b,f7azepin-5-carboxamidmethojodid. Dieses Produkt schmilzt nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthanol und 2-Propanol bei etwa 219 - 2210C.
Beispiel 5
12,5 Teile N-(2-Hexamethyleniminoäthyl)-5H-dibenz/E,f7azepin-5-carboxamid werden in 119 Teilen Äthanol gelöst, dann wird ein Überschuß konzentrierter Salzsäure in 2-Propanol zugesetzt. Das Gemisch wird erhitzt und mit 355 Teilen Äthyläther versetzt. Die beim Abkühlen entstehenden Kristalle werden aus einem Gemisch aus Äthanol und Äthyläther umkristallisiert, wobei man das N~(2-Hexamethyleniminoäthyl)~5H-dibenz/E,f7-azepin-5-carboxamid-hydrochlorid vom F. etwa 207 bis 2O9°G erhält.
Beispiel 6
Nachstehend wird eine typische Formulierung für ein parente— rales Produkt gegeben, das als Antiarrhythmikum verabreicht werden kann:
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ßg/5 2533738
Bestandteil ml
Verbindung der formel (I) (z.B.
N-(2-Hexamethyleniminoäthyl)-
3υϋ
5
methojodid)
Phosphat-Puffer vom pH 7,0
mg
ml
Der Wirkstoff wird im Phosphatpuffer gelöst und die Lösung wird auf das Volumen eingestellt. Üie wird dann durch Filtration, durch eine Membran sterilisiert und in Bernsteinfarbene Glasampullen eingefüllt, dann werden die Ampullen verschlossen. Andere mögliche Träger und Lösungsvermittler zur Verwendung in parenteralen Produkten dieser Art sind zum Beispiel Benzyl= alkohol, Kochsalzlösung, Wasser, Äthylenglycol, Polymere, Harnstoff, Dialkylacetamide, Dioxolane, Äthylcarbonat, Äthyllactat, Propylenglycol und andere Polyalkohole, Äthanol, Glycerin, lOrmaldehydlösung, Oberflächenaktive (nicht-ionisch, anionisch, kationisch).
BedLösungen der beschriebenen Art hängt die Tagesdosis an Wirkstoff von verschiedenen Faktoren ab, zum Beispiel der betreffenden Verbindung, dem zu behandelnden Zustand und der Eeaktion desVPatienten. Typische Dosen bei Verwendung als Antiarrhythmika liegen bei etwa 60 bis 300 mg pro intravenöser Verabreichung. Falls erforderlich kann jedoch eine Gesamtdosis von 1200 mg verabreicht v/erden.
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Claims (12)

  1. Patentansprüche
    worin Alk einen niederen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, deren Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze mit Alkylhalogeniden.
  2. 2. N-(2-Hexamethyleniminoäthyl)-5H-diben.z/B,f/azepin-5-carboxamid.
  3. 3. N~(3~Hexamethyleniminopropyl)-5H-dibenz/b",f7azepin-5-carboxamid.
  4. 4. N-(2-Hexamethyleniminoäthyl)-5H-dibenz/E,f7azepin-5-earboxamid-methojodid.
  5. 5. ]J-(2-Hexametb.yleniminopropyl)-5H-dibenz/'B,f7azepin--5-carboxamid-hydrochlorid.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    (I)
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    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    (ID
    mit dem entsprechenden Hexamethyleniminoalkylamin der Formel I
    H-N-AIk-N, H
    (in):
    worin Alk einen niederen Alkylenreat mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder eine Verbindung der Formel
    (IV)
    worin Alk die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit dem entsprechenden sekundären Amin der Formel
    H-
    umsetzt und gegebenenfalls anschließend eine zulässige Säure zusetzt zwecks Bildung des entsprechenden Säureadditionssalzes oder einen organischen Ester zwecks Bildung des entsprechenden quaternären Ammoniumsalzes.
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  7. 7. Verfahren zur Herstellung von N-(2-Kexamethyleniminoäthyl)-5H-dibenz</b,f7azepin-5-carboxamid, dadurch gekennzeichnet, daß man 5H-Dibenz/b",f7azepin-5-carbonylchlorid mit 2-Hexamethyleniminoäthylamin in Berührung bringt.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von N-(2-Hexamethyleniminoäthyl)~ 5H-dibenz^/b,f/azepin-5-carboxamid-methojodid, dadurch gekennzeichnet, daß man 5H-Dibenz/B,f7azepin-5-carbonyl= Chlorid mit 2-Hexamethyleniminoäthylamin in Berührung bringt und anschließend Methyljodid zusetzt.
  9. 9· Verfahren zur Herstellung von IT-(2-Hexamethyleniminopropyl)-5H-dibenz^B,f7azepin-5-carboxamid-hydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, daß man 5H-Dibenz/B,f7azepin-5-carbonyl= Chlorid mit 3-Hexamethyleniminopropylamin in Berührung bringt und anschließend Salzsäure zusetzt.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von N-(2-Hexamethyleniminoäthyl)~ 5H-dibenz/b",fj£izepin-5~carboxamid, dadurch gekennzeichnet, daß man N-(2-Chloräthyl)-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamid mit Hexamethylenimin in Berührung bringt.
  11. 14. Zubereitung zur numanmedJUs-i'nischen oder tiermedizinischen Verwendung, ent halten^-"' ein oder mehrere der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6.
  12. 12. Zubereitung nach Anspruch 11 zur parenteralen, insbesondere intravenösen Verwendung.
    13. Zubereitung nach Anspruch 12, gekennzeichnet durch einen gehalt an N-(2-Hexamethyleniminoäthyl)-5H-dibenz/b",f7~
    jT azepin-5-carboxamid-methojodid.
    Für: G. D. Searle/\& Co.
    /^ V.St.A.
    Dr/H.J.WoIff Rechtsanwalt
    609816/10 33
    RECHTSANWÄLTE
    DR. JUR. DiPL-CHEM. WALTER 6ElL
    ALFREDHOEPPENER i:. C-pter^ber 1975
    DR. JUR. DiPL.-CHEM. H.-J. WOLFF {üS/l..
    DR. JUR. HANS CHR. BEIL ''
    FRANKFURT AM MAIN-HOCHST
    ADB.ON3T!tA9G£ M
    Betr.: Patentanmeldung P 25 33 738.6 G. D. Searle & Company - unsere Nr. 19 9^8 -
    Patentansprüche:
    11. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren der Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 6 als Wirkstoff.
    12. Zubereitung nach Anspruch 11, gekennzeichnet durch einen Gehalt an N-(2-Hexamethyleniminoäthyl)-5H-dibenz ^»fj-
    azepin-5-carboxamid-methojodid als Wirkstoff.
    Für: G. D. Searle & Co.
    Skokie, 111. V.St.A.
    (Dr. H. Crir. Beil) Rechtsanwalt
    609816/1033
DE19752533738 1974-07-29 1975-07-28 Neue n-(2-hexamethyleniminoalkyl) -5h-dibenz eckige klammer auf b,f eckige klammer zu azepin-5-carboxamide Pending DE2533738A1 (de)

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