DE1470009B - 3,5-Dihydro-5~phenyl-4,l-benzooxazepin-2-one - Google Patents
3,5-Dihydro-5~phenyl-4,l-benzooxazepin-2-oneInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung sind 3,5-Dihydro-5-phenyl-4,l-benzoxazepin-2-one
der allgemeinen Formell
in der R ein Wasserstoff- öder ein Chloratom und R1
eine Methyl-, Diäthylaminoäthyl-, Dimethylaminopropyl-; ■ Piperidinoäthyl- oder 4-Methylpiperazinopropylgruppe
bedeutet, und. ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Das erfindungsgemäße Verfahren : besteht. darin,
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
CH,
C6H5
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit einem Halogenid der allgemeinen
Formel III
HaI-R1
umsetzt, in der Hai ein Halogenatom darstellt und
R1 die oben angegebene Bedeutung hat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen sedative, antidepressive und hypnotische Wirkung. Vergleichsversuche,
die mit dem bekannten (vergleiche z. B. die niederländische Auslegeschrift 256 053), antidepressiv wirkenden 5-Methyl-lO-dimethylaminoäthyl-10,11
-dihydro-11 -oxo-5 H-dibenzo[b,e]-l ,4-diazepin-hydrochlorid durchgeführt wurden, ergaben
bei intraperitonealer Verabreichung an Mäuse in Dosen von 10, 30, 60, 100, 300, 1000 und 2000 mg/kg
die folgenden Werte: ·
| - | LD,„ | Kleinste Dosis (mg/kg) | Ataxie1) | Verringerung | |
| Verbindung nach |
mg/kg ΐ Π |
Verringerung | des Aufrichtungs |
||
| Beispiel | ι. p. | der spontanen |
100 | reflexes1) | |
| > 2000 | Aktivität1) | . 30. | 100 | ||
| 1 | 500. | 100 | 30 | 30 | |
| 2 | 300 | , 30 . | 30 | 30 | |
| 3 | 300 | 30 | 30 | 30 | |
| 4 | 300 | 30 | 30 | ||
| 5 | 10 | ||||
| Dibenz- | 10 | ||||
| epinium- | 60 | 10 | |||
| chlorid2) | 10 | ||||
Diese Werte zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auf Grund ihrer weitaus geringeren
Toxizität bei etwas geringerer Wirksamkeit gegenüber der bekannten Verbindung eine erheblich günstigere
therapeutische Breite besitzen.
1 -Methyl-5-phenyl-3,5-dihydro-4,l -benzoxazepin-2-(l H)-on
Zu 50 ecm flüssigem NH3 in einem 250-ccm-Kolben
werden 250 mg Natrium und dann ein Kristall Ferrinitrat gegeben. Das Gemisch wird 60 Minuten
bei -40° C gerührt, darauf werden 2,39 g 5-Phenyl-3,5-dihydro-4,l-benzoxazepin-2-(l
H)-on in kleinen Mengen zugesetzt. Man rührt weitere 15 Minuten bei -40° C und setzt dann 1,76 g CH3I zu, das in
wasserfreiem Äthyläther gelöst ist. Nachdem noch 1 Stunde bei 400C gerührt wurde, läßt man den
Ammoniak abdampfen und gibt 200 ecm Äthyläther zu. Das Gemisch wird 1,5 Stunden unter Rückfluß
erhitzt und dann filtriert. Bei Zugabe von Petroläther erhält man 1,5 g Rohprodukt, das aus Äthyläther
umkristallisiert wird.
Ausbeute: 1,2 g; F. = 110 bis 1H°C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 5-Phenyl-3,5-dihydro-4,l-benzoxazepin-2-(l
H)-on war in folgender Weise hergestellt worden: Zu einer auf 00C
gekühlten Lösung von' 2,13 g 2-Aminobenzhydrol in 100 ecm wasserfreiem Äthyläther und
1,8 ecm Triäthylamin wurde langsam unter Rühren eine Lösung von 0,75.ecm Chloracetylchlorid in
30 ecm" wasserfreiem Äthyläther gegeben. Es wurde noch 1 Stunde bei 00C gerührt. Dann wurden 30 ecm
Wasser und Salzsäure bis zur sauren Reaktion zugesetzt. Die abgetrennte Ätherschicht wurde mit einer
gesättigten wäßrigen NaCl-Lösung gewaschen. Dann wurde über Na2SO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der ölige Rückstand wurde beim Stehen fest und aus Isopropyläther umkristallisiert.
Ausbeute: 2 g 2-Chloracetamidobenzhydrol;
F. = 115 bis 116°C.
Zu einer auf 4O0C erwärmten Lösung von 1,45 g
Natrium in 100 ecm absolutem Äthanol wurde rasch unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 15,8 g
2-Chloracetamidobenzhydrol in 200 ecm absolutem Äthanol zugegeben. Nach der Zugabe wurde das
Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum auf ein kleines
Volumen eingeengt. Nach dem Abkühlen wurden die . Feststoffe abfiltriert, auf dem Filter mit Wasser gewaschen
und aus Äthyläther umkristallisiert. Ausbeute: 8,95 g; F. = 195 bis 196°C.
') Ermittelt nach der Methode von S. Irwin — Gordon, Res.
Conf. Med. Chem., New London N. H. 3/7-8 (1959), S. 133. und S.Irwin, Psychopharmacologia, Ber., 1,13 (1968), S. 222.
2) Von der Weltgesundheitsorganisation vorgeschlagener Freiname
für S-Methyl-lO-dimethylaminoäthyl-lO.ll-dihydro-11
-oxo-5 H-dibenzo[b,e]-l ,4-diazepin-hydrochlorid.
l-Diäthylaminoäthyl-S-phenyl^-chlor^S-dihydro-4,l-benzoxazepin-2-(l
H)-on
Ein Gemisch aus 27 g S-y 4,l-benzoxazepin-2-(l H)-ori und 3,9 g NaNH2 in
350 ecm wasserfreiem Dioxan wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, dann auf 4O0C gekühlt und anschließend
mit 13,6 g l-Chlor-2-diäthylaminoäthan
versetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden unter Rückfluß
erhitzt, dann gekühlt, filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in
Wasser aufgenommen, in 10%iger HCl gelöst, mit Diäthyläther gewaschen, alkalisch gemacht und mit
IO
Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, mit Holzkohle entfärbt und
über Na2SO4 getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel
abgedampft und der Rückstand aus Petroläther kristallisiert.
Ausbeute: 2,6 g; F. = 98 bis 1000C.
Das als Ausgangsstoff verwendete S-Phenyl-7-chIor-3,5-dihydro-4,l
-benzoxazepin-2-(l H)-on war in folgender Weise hergestellt worden: Eine Mischung aus
23,5 g 2-Amino-5-chlorbenzhydrol (F. = 111 bis 1120C, erhalten durch Reduktion von 2-Amino-5-chlorbenzophenon
mit Lithiumaluminiumhydrid), 18 ecm Triethylamin und 7,5 ecm Chloracetylchlorid
wurde, wie oben für die Herstellung von 2-Chloracetamidobenzhydrol
angegeben, behandelt. Man erhielt 22,5 g 2-Chloracetamido-5-chlorbenzhydrol, F. = 148 bis 149° C. Die Umsetzung einer Lösung
von 8,9 g 2-Chloracetamido-5-chlor-benzhydrol in 100 ecm Äthanol mit einer Lösung von 750 mg
Natrium in 50 ecm absolutem Äthanol ergab 3,15 g *5 - Phenyl - 7 - chlor - 3,5 - dihydro - 4,1 - benzoxazepin-2-(lH)-on;
F. = 138 bis 2390C.
l-Piperidinoäthyl-S-phenyl^-chlor-S^-dihydro-4,l-benzoxazepin-2-(l
H)-on
Nach dem Verfahren des Beispiels 2 erhält man aus 5,5 g 5-Phenyl-7-chlor-3,5-dihydro-4,l-benzoxazepin-2-(l
H)-on und 3,3 g N-(/3-chloräthyl)-piperidin 4,3 g des obengenannten Produkts; F. = 2470C.
l-(y-Dimethylaminopropyl)-5-phenyl-7-chlor-3,5-dihydro-4,l
-benzoxazepin-2-(l H)-on
Diese Verbindung erhält man nach dem Verfahren des Beispiels 2 aus 4,3 g 5-Phenyl-7-chlor-3,5-dihydrobenzoxazepin-2-(l
H)-on und 2,2 g 3-Dimethylamino-1-chlorpropan.
Ausbeute: 3,75 g; F. = 88 bis 910C.
4,1-benzoxazepin-2-(l H)-on und 1,7 g l-MethyI-4-(pchlorpropyl)-piperazin
hergestellt.
Ausbeute: 1,7 g; F. = 108 bis 1100C.
Ausbeute: 1,7 g; F. = 108 bis 1100C.
Claims (1)
1.3,5-Dihydro-5-phenyl-4,l -benzoxazepin-2-one
der allgemeinen Formel I
35
B e i s ρ i e 1 5
l-{3-[4-MethyI-piperazino]-propyl}-5-phenyl-7-chlor-3,5-dihydro-4,l
-benzoxazepin-2-(l H)-on
Nach dem Verfahren des Beispiels 2 wurde diese Verbindung aus 2,7 g hdihd
CH,
in der R ein Wasserstoff- oder ein Chloratom und R1 eine Methyl-, Diäthylaminoäthyl-, Dimethylaminopropyl-,
Piperidinoäthyl- oder 4-Methylpiperazinopropylgruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der 3,5-Dihydro-5-pheny 1-4,1 -benzoxazepin-2-one nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
2. Verfahren zur Herstellung der 3,5-Dihydro-5-pheny 1-4,1 -benzoxazepin-2-one nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit einem Halogenid der
allgemeinen Formel III
HaI-R1
in der Hai ein Halogenatom darstellt und R1 die
oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
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