DE2559210A1

DE2559210A1 - Bis-o-sulfamylglykole

Info

Publication number: DE2559210A1
Application number: DE19752559210
Authority: DE
Inventors: Allen Frederick Hirsch
Original assignee: Ortho Pharmaceutical Corp
Current assignee: Ortho Pharmaceutical Corp
Priority date: 1974-12-30
Filing date: 1975-12-30
Publication date: 1976-07-01
Also published as: AT357998B; JPS5198217A; GB1524727A; NO141607C; NO754009L; SE7514459L; NO141607B; CA1082194A; DK579975A; ATA986175A; CH617184A5; FR2296410B1; NL7514794A; FR2296410A1

Description

ORTHO PHARMACEUTICAL CORPORATION
Raritan, Hew Jersey, Y.St.A.

"Bis-0-sulfamy!glykole "

Priorität: 30. Dezember 1974, V.St.Α., Nr. 537 613 2. Oktober 1975, V.St.Α., Nr. 618 998

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Spezielle Beispiele für die Reste X und T sind Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl-, Benzyl- und Phenäthy!gruppen. Spezielle Beispiele für die Reste R^ und R2 sind Alkylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl-, Benzyl-, Phenäthy 1- und Phenylpropylgruppen, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen. Vorzugsweise sind die Reste Rxi und R2 Wasserstoff atome. Spezielle Beispiele für verfahrensgemäß eingesetzte Glykole der allgemeinen Formel II sind 1,2-Äthandiol, 1,3-Propandiol, 1,4-Butandiol, 1,5-Pentandiol und 1,10-Decandiol. Spezielle Beispiele für verfahrensgemäß eingesetzte SuIfamy!halogenide der allgemeinen Formel III sind Sulfamylchlorid und Ν,Ν-mono- oder

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-disubstituierte Sulfamylhalogenide. Als starke Basen kommen z.B. Natriumhydrid, Natriumamid, Natriumhydroxid, Pyridin und Tributylzinn in Frage. Spezielle Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind 1,2-Dimethoxyäthan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Diäthylenglykoldimethylather und p-Dioxan. Die Umsetzung mit dem Sulfamylhalogenid kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Vorzugsweise wird sie jedoch bei Temperaturen von O bis 1O°C durchgeführt. Das SuIfamat wird nach üblichen Verfahren isoliert.

Im. alternativen Verfahren b) zur Herstellung der aliphatischen primären Sulfamate der allgemeinen Formel I-a kommen als Glykole z.'B. 1,2-lthandiol, 1,3-Propandiol, 1,4-Butandiol, 1,5-Pentandiol und 1,10-Decandiol in Frage. Als Sulfamylhalogenid der allgemeinen Formeliii-a wird ein durch eine Schutzgruppe substituiertes Sulfamylhalogenid eingesetzt. Diese Schutzgruppe soll sich durch eine starke Säure abspalten lassen. Spezielle Beispiele für die Schutzgruppe sind die tert.-Butyl- und Benzylgruppe, oc-Alkylbenzyl-, Allyl- und 1-Alkylallylreste, wobei die Alkylreste 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten.

Spezielle Beispiele für starke Säuren, welche die Schutzgruppe abspalten, sind Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure, Methansulf onsäure, konzentrierte Schwefelsäure und konzentrierte Salzsäure.

■ Die Herstellung unsubstituierter Sulfamylhalogenide ist von Natur aus gefährlich. Durch Verwendung substituierter Sulfamyl-

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halogenide umgeht man diese Gefahren. Die substituierten SuIfamy!halogenide werden durch Umsetzung eines Amins, wie tert.-Butylamin oder Benzylamin, mit einem Sulfurylhalogenid in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril in Gegenwart einer starken Base hergestellt. Spezielle Beispiele für starke Basen, die zur Startreaktion eingesetzt werden, sind Natriumhydrid, Kalium- ·■ ■ tert.-butöxid-, Ealiumhydrid, Tributylzinn, Natriumamid und Hatrium. Ais Lösungsmittel kommen z.B. Toluol, Benzol, Xylol, Diäthylather, Tetrahydrofuran, Diäthylenglykoldimethyläther, 1,2-Dimethoxyäthan und p-Dioxan in Frage.

.. Die Umsetzung der substituierten SuIfamy!halogenide kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden; bevorzugt werden jedoch Temperaturen von 15 bis 6O⁰C. Die Abspaltung der Schutzgruppen wird vorzugsweise bei Raumtemperatur unter einem Schutzgas, wie Stickstoff, durchgeführt.

Die erfindungsgemäßen Bis-O-sulfamylglykole eignen sich zur Regulierung der Fertilität männlicher Tiere. Sie beeinflussen das Sperma in den Epididymiden und rufen eine sogenannte funktionelle Sterilität hervor. Die Gameten weisen keine morphologischen Änderungen auf und bewahren ihre Motalität, es wird aber keine normale Befruchtung mehr erzielt. Mengen von 5 bis 200 mg/kg sind wirksam, um funktioneile Sterilität zu bewirken. Die bevorzugte Dosis beträgt 10 bis I50 mg/kg. Neben dieser Wirkung zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiandrogene Eigenschaften. Dies zeigt sich durch eine Hemmung des Wachstums der ventralen Prostata.

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Die Wirkung von Verbindungen, welche die Fertilität männlicher Tiere durch Veränderung der funktioneilen Kapazität des Spermas in den Epididymiden inhibieren, wird im allgemeinen folgendermaßen ermittelt:

Die Verbindungen werden den Tieren zwei Wochen verabfolgt. Dies '·- -^:*entspr-icht -der Zeit ·, · die-'- zur· Wanderung -der · -Spermien durch" xäie-^:.·.· \ ;--.··-·-*.*. Epididymiden notwendig ist. Dadurch wird eine Trennung der Verbindungen, welche die Reifung der Spermien in den Epididymiden und/oder ihre Funktion beeinflussen, von den antispermiogenetisch wirkenden Verbindungen erreicht, die mit einer längeren Verzögerung zur Sterilität führen.

Jeder Test wurde mit jeweils fünf männlichen Ratten mit einem Körpergewicht von 250 bis 300 g durchgeführt. Sie wurden in temperierten Käfigen gehalten und mit Labornahrung und Leitungswasser nach Belieben versorgt. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in Trägern (gewöhnlich Methylcellulose) gelöst oder suspendiert und täglich an 14- aufeinanderfolgenden Tagen (i.g. ) verabfolgt. Kontrolltiere erhielten nur den Träger. Nach der ." 14-tägigen Behandlung wurde jede männliche Ratte einzeln in einen Käfig zu einer weiblichen Ratte im Proöstrus-Zustand gegeben. Am folgenden Morgen wurden vaginale Abstriche der weiblichen Ratten untersucht, um auf erfolgte Paarung zu prüfen.'War keine Paarung aufgetreten, so wurde die betreffende männliche Ratte in der folgenden !facht erneut zu einer weiblichen Ratte im Proöstrus-Zustand gegeben. Die männlichen Ratten wurden am folgenden Tage getötet und autopsiert und eine grobe Untersuchung

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der Testes, Epididymiden und akzessorischen Sexualorgane durchgeführt. Gewebeproben dieser Organe wurden zu histologischen Untersuchungen entnommen, wenn die Autopsie eine Wirkung der Testverbindungen vermuten ließ. Die weiblichen Ratten wurden, unabhängig davon, ob Sperma bei vaginalen Spülungen vorgefunden wurde, 14- Tage nach der Cohabitation autopsiert und auf Schwan- ••:-ⁱ«-gerschaft:nmtersucht*-.*;-*.-,··*>,··--■«?-■>;.-..>-^;ν/ϊ_: ^b^-■■;?■;? ■■■·*-. \&~.~r-·.<··- -^; -.·..»!■ V>-'".

Die Unfähigkeit der weiblichen Ratten, nach erfolgreicher Paarung mit einer behandelten männlichen Ratte einen lebensfähigen Embryo zu entwickeln, ist ein Maß der funktioneilen Infertilität. Die Anzahl der mit weiblichen Ratten zusammengebrachten männlichen Ratten, die sich mit diesen paarten, ist ein Maß für den Einfluß der Verbindung auf die Libido. Die Größe der akzessorischen Suxualorgane liefert einen Anhaltspunkt zur Wirkung auf die Androgenbildung. Mikroskopische Untersuchungen des Epididymidenspermas geben Informationen über die Qualität (Motilität und Morphologie) und Quantität des Spermas.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 1,2-Bis-O-sulfamyl-1,2-äthandiol
Eine Lösung von 3,1 g (0,05 Mol )· Äthylenglykol in· 100 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird mit einer 57P^rozentigen Dispersion von 8,4-5 S (0,20 Mol) Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Die erhaltene Suspension wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf 4-⁰C abgekühlt. Sodann werden 20,79 g (0,18 Mol)

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und

Sulfamylchlorid in 4-00 ml 1,2-Dimethoxyäthan gelöst/ unter Rühren in die Suspension eingetropft. Das-Reaktxonsgemisch wird weitere 24- Stunden bei 4-⁰C gerührt. Dabei fällt ein Feststoff aus, der abfiltriert wird. Das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird zw.isehen H.eptan und. Methanol .ausgeschüttelt,· Spdann wird die Methanolphase zu einem Sirup eingeengt, der mit Athyl-■" ädetäV^digeixert'■ und''zur''TtA
te 6,1 g (58% d.Th.) der Titelverbindung vom F. 96,5 bis 99⁰C.

Bei Verwendung von 1,5-Pentandiol im Verfahren gemäß Beispiel 1 wird 1,5-Bis-O-sulfamyl-1,5-pentadiol erhalten.

Beispiel2 1,10-Bis-0-sulfamyl-1,10-decandiol

Eine Lösung von 8,71 g (0,05 Mol) 1,10-Decandiol in 100 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird mit einer 57prozentigen Dispersion von 8,4-5 g (0,20 Mol) Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Die erhaltene Suspension wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf 4-°C abgekühlt. Sodann werden 20,79 g (0,18 Mol)

und

Sulfamylchlorid in 4-00 ml 1,2-Dimethoxyäthan gelöst /unter Rühren in die Suspension eingetropft. Das Reaktxonsgemisch wird weitere 4-8 Stunden bei 4-⁰C gerührt. Dabei fällt ein Feststoff aus, der abfiltriert wird. Das Filtrat wird eingeengt. Der Rück-• stand-wird zwischen Heptan und Methanol .ausgeschüttelt. .Sodann wird die Methanolphase zu einem Sirup eingeengt, der mit Ithylacetat digeriert.und zur Kristallisation gebracht wird. Ausbeute 6,0 g (36% d.Th.) der Titelverbindung vom F. 129 bis

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Bei Verwendung von 1,6-Hexandiol im Verfahren gemäß Beispiel 2 wird 1,6-Bis-O-sulfamy1-1,6-hexandiol erhalten.

Beispiel 3

1,4-Bis-O-sulfamy1-1,4-butandiol
' EinV Lösung* von'4,5" g (0,05 Mol) 1,4-Butandiol in 100 inl i",2-Di-

\»von-.φ

(0,20 Mol) Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf 4°C abgekühlt. Sodann werden 20,79 g (0,18 Mol) SuIf-

und allylchlorid in 400 ml 1,2-Dimethoxyäthan gelöst/unter Rühren in die Suspension eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird weitere 48 Stunden bei 4°G gerührt. Dabei fällt ein Feststoff aus, der abfiltriert wird. Das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Heptan und Methanol ausgeschüttelt. Sodann wird die Methanolphase zu einem Sirup eingeengt, der mit Äthanol digeriert und zur Kristallisation gebracht wird. Ausbeute 5,5 g (47% d.Th.) der Titelverbindung vom i¹. 126 bis 129°C.

Bei Verwendung von 1,7-Heptandiol im Verfahren gemäß Beispiel 3 wird 1,7-Bis-O-sulfamyl-1,7-heptandiol erhalten.

Beispiel 4

- 1,3-Bis-0-sulfamyl-1,3-propandiol ·. · '· - - . ■ · Eine Lösung von 11,41 g (0,15 Mol) 1,3-Propandiol in 100 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird mit einer 57P^:'^:'ozentigen Dispersion von 25,4 g (0,60 Mol) Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Die erhaltene Suspension wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und

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anschließend auf 4°C abgekühlt. Sodann werden 62,37 g -(0,54 Mol) ■ '

und

SuIfamylchlorid in 4-00 ml 1,2-Dimethoxyäthan gelöst/unter Rühren in die Suspension eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird weitere 24- Stunden bei 4°C gerührt. Dabei fällt ein Feststoff aus, der abfiltriert wird. Das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Heptan und Methanol ausgeschüttelt. Sodann ■••-wirft die^Mefch'-äfitöphä^^^^

wird mit Heptan gewaschen und an einer mit SilicAR CC-7 gefüllten Säule unter Verwendung eines Gemisches von Aceton und Chloroform (1:1) als Laufmittel chromatographiert. Die Fraktionen werden vereinigt und das Lösungsmittel abgedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung als kristalliner Rückstand, F. 85 bis 87,5⁰C.

Bei Verwendung von 1,8-Octandiol bzw. 1,9-Nonandiol im Verfahren gemäß Beispiel 4- wird 1,8-Bis-O-sulfamyl-1,8-octandiol bzw. 1,9-Bis-O-sulfamyl-1,9-nonandiol erhalten.

Beispiel^

2-Methyl-2-propyl-1,3-bis-0-sulfamyl-1,3-propandiol · · Eine Lösung von 10 g (0,076 Mol) 2-Methyl-2-propyl-1,3-propandiol in 200 ml Dirnethoxyäthan wird mit einer 57P^rozen'^t'iS^en Dispersion von 12,7 g (0,3 Mol) Natriumhydrid in Mineralöl und anschließend mit weiteren 400 ml" Dirnethoxyäthan versetzt. Die er-" haltene Suspension wird 18 Stunden gerührt und anschließend auf 4°C abgekühlt. Sodann wird eine Lösung von 31,2 g (0,27 Mol) Sulfamylchlorid in 600 ml Dirne thoxyäthan tropfenweise zugesetzt.·. Die erhaltene Suspension wird 18 Stunden bei Raumtemperatur ge-

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rührt. Dabei fällt ein Feststoff aus, der abfiltriert wird. Das PiItrat wird eingeengt. Der Rückstand wird mit Heptan gewaschen und an einer mit SilicAR CC-7 gefüllten Säule unter Verwendung eines Gemisches von Aceton und Chloroform (1:3) als ,_ Lauf mittel.·chromatograghier-t.. .Das.E_nlua1} w,ir.cl· eingedampft uiid _{: v}.

der Rückstand aus einem Gemisch von Äthylacetat, Hexan und Me- "'""''tiiyTenciilOfxK um'firx'stali'isie'rt*." Es""'\rirli'"die^ F. 92 bis 94-⁰C erhalten.

Bei Verwendung von 2~lthyl-2-propy1-1,3-propandiol, 2,2-Dimethy1-1,3-propandiol bzw. 2-Methyl-1,3-propandiol im Verfahren gemäß Beispiel 5 wird 2-lthyl-2-propyl-1,3-bis-0~sulfamyl-1,3-propandiol, 2,2-Dimethyl-1,3-bis-O-sulfamyl-1,3-propandiol bzw. 2-Methyl-1,3-bis-O-sulfamyl-1,3-propandiol erhalten.

Beispiel 6

2,2-Diphenyl-i,3-bis-O-sulfamy1-1,3-propandiol Eine Lösung von 17,3 g (0,076 Mol) 2,2-Dipheny1-1,3-propandiol in 200 ml- Dirnethoxyäthan wird mit einer 57prozentigen Dispersion von 12,7 S (0,3 Mol) Natriumhydrid in Mineralöl und anschließend mit weiteren 400 ml Dirnethoxyäthan versetzt. Die erhaltene Suspension wird 18 Stunden gerührt und anschließend auf 4⁰C abgekühlt. Sodann wird eine.Lösung von 31,2 g (0,27 ^M°l) Sulfamylchloridin 600 ml Dirne thoxyäthan tropfenweise zugesetzt." Die Suspension wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dabei fällt ein Feststoff aus, der abfiltriert wird. Das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird mit Heptan gewaschen und an einer mit SilicAR CC-7 gefüllten Säule chromatographiert. Das

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Eluat wird eingedampft und der Rückstand umkristallisiert. Es hinterbleibt die Titelverbindung.

Bei Verwendung von 2,2-Dibenzyl-1,3-propandiol bzw. 2,2-Dicyclo-. ... hex3l~1j-5Tpro.pandiQl 3.m .Verfahren gemäß, Beispiel 6- wird. 2,2-Di-^ benzy1-1,3-bis-O-sulfamyl-1,3-propandiol bzw. 2,2-Dicyclohexyl-1,3-bis-Ö-sulfamyl-1,3-propandxol erhalten. · ' ' ■

Beispiel 7

1,2-Bis-0-(N,N-dimethylsulfamyl )-1,2-äthandiol Eine Lösung von 3,1 g (0,05 Mol) Ithylenglykol in 100 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird mit einer 57prozentigen Dispersion von 8,4-5 g (0,20 Mol) Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Die erhaltene Suspension wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf 4°G abgekühlt. Sodann werden 25,8 g (0,18 Mol) Ν,Ν-Dimethylsulfamylchlorid in 400 ml 1,2-Dimethoxyäthan gelöst unter Rühren in die Suspension eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird weitere 24 Stunden bei 4°C gerührt. Dabei fällt ein Feststoff aus, der abfiltriert wird. Das Mltrat wird eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Heptan und Methanol ausgeschüttelt. Sodann wird die Methanolphase zu einem Sirup eingeengt, der mit Äthylacetat versetzt wird. Es kristallisiert die Titelverbindung aus. .

Bei Verwendung von Ν,ϊΤ-Diphenylsulfamylchlorid bzw. N-Äthylsulfamylchlorid im Verfahren gemäß Beispiel 7 wird 1,2-Bis-O- ; (N,F-diphenylsulfamyl)~1,2-äthandiol bzw. 1,2-BiS-O-(N-äthy 1-sulfamy1)-1,2-äthandiol erhalten.

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Bei Verwendung von N-Cyclohexylsulfamylchlorid, U,N-Dicyclopentylsulfamylehlorid, Ν,Ν-Dibenzylsulfamylchlorid, 1-Piperidylsulfonylchlorid bzw. 1-Pyrrolidinylsulfamylchlorid im Verfahren gemäß Beispiel 7 wird i^-Bis-O-Qü-cyclohexylsulfamyl)- ' • 1,2-äthandiol, i^-Bis-O-^N-dicyclopentylsulfamylVi^-äthan-"'diolj i^-Bis-O-O^N-dl^ "*'*'

nylsulfonyl)-1,2-äthandiol erhalten.

Beispiel 8 1,2-Bis-O-sulfamyl-1,2-äthandiol

21,7 ml (0,385 Mol) Äthylenglykol werden innerhalb 15 Minuten in eine Suspension von 37 g (50% m.o., 0,77 Mol) Natriumhydrid in 45Ο ml Toluol eingetropft. Die Suspension wird 15 Minuten gerührt, langsam auf 4-5 bis 50⁰C erwärmt und bei dieser Temperatur weitere 2 1/2 Stunden gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf 20⁰C abgekühlt und innerhalb 11/4 Stunden bei 20 bis 35°C tropfenweise mit einer Lösung von 132 g (0,77 Mol) tert.-Butyl-sulfamylchlorid in I3I ml Toluol versetzt. Während dieser Zugabe schäumt die Suspension, stark auf und es ist Kühlung erforderlich, um die Temperatur bei 20 bis 35°C zu halten. Die erhaltene gelbbraun gefärbte viskose Suspension wird 2 1/2 Stunden bei 20⁰C, anschließend 1 1/2 Stunden bei 45 bis 5O⁰C und schließlich-16 Stunden -ohne weiteres Erwärmen gerührt. Man erhält einen gelatineartigen Feststoff, der abfiltriert, mit Toluol .gewaschen und sodann zweimal mit heißem Chloroform (600 ml, 3OO ml) extrahiert wird. Der zurückbleibende Feststoff wird in 500 ml Wasser suspendiert und mit Chloroform extrahiert,

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bis kein Feststoff hinterbleibt. Die Chloroformextrakte werden vereinigt und eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wird aus einem Gemisch von Chloroform und Heptan umkristallisiert. Ausbeute 72,26 g (56,4% d.Th.) 1,2-Bis-0-(N-tert.-butylsulfamyl)-^ ,2-äthandiol vom F. 119 bis 121°C.

bei 25⁰C unter Rühren und unter Stickstoff als Schutzgas in 33Ο ml Trifluoressigsäure eingetragen. Man erhält eine klare Lösung, die 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Dabei fällt eine Feststoff aus, der abfiltriert, mit Chloroform ( 2 χ 50 ml) gewaschen und bei 50 bis 55°C unter vermindertem Druck getrocknet wird. Es hinterbleiben 61,1 g (84% d.Th.) Rohprodukt. Das Rohprodukt wird in 185 ml Aceton gelöst, unter Rückfluß erhitzt und mit 1,2g Aktivkohle behandelt. Die mit Aktivkohle versetzte Suspension wird 5 Minuten unter Rückfluß erhitzt und anschließend durch Kieselgur filtriert. Das farblose Filtrat wird mit 185 ml Chloroform behandelt, gekühlt und 1 Stunde bei 0 bis 5°C gerührt. Es fällt ein Feststoff aus, der abfiltriert und bei 50 bis. 55°C unter vermindertem Druck getrocknet wird. Ausbeute 54,0 g (75,5% d.Th.) der Titelverbindung vom F. 98,5 bis 101⁰C.

1,10-Bis-0-sulfamyl-1,10-decandiol

Gemäß Beispiel 8, jedoch unter Verwendung von 67 g (0,385 Mol) 1,10-Decandiol, wird die TitelVerbindung erhalten.

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Bei Verwendung von 1,6-Hd:iandlol im Verfahren gemäß Beispiel 9 wird 1,6-Bis-O-sulfamyl-1,6-hexandiol erhalten.

Beispiel 10

^.. i/jrBisOsulfamyl^i^butandiol _. ... ^. .,...,.. , . ..

Gemäß Beispiel 8, jedoch unter Verwendung von 34,6 g (0,335 Mol)

Bei Verwendung von 1,7-Heptandiol im Verfahren gemäß Beispiel 10 wird 1,7-Bis-O-sulfamyl-1,7-heptandiol erhalten.

Beispiel 11 1,3-Bis-O-sulf amyl-1 , J-projiaTiaiol

Gemäß Beispiel 8, jedoch unter Verwendung von 29,2 g (0,385 Mol) 1,3-Propandiol, wird die Titelverbindung erhalten.

Bei Verwendung von 1,8-Octandiol bzw. 1,9-Nonandiol im Verfahren gemäß Beispiel 11 wird 1,8-Bis-O-sulfamyl-1,8-octandiol bzw. 1,9-Bis-O-sulfamyl-1,9-nonandiol erhalten.

Beispiel 12

2-Methyl-2-propyl-1,3-bis-O-sulfamyl-1,3-propandiol Gemäß Beispiel 8, jedoch unter Verwendung von 50,8 g (0,385 Γίοί)'2-'Methyl-1-propyl-1,3-propandioT,· wird die TiteTverbindung erhalten.

Bei Verwendung von 2-lthyl-2-propy1-1,3-propandiol, 2,2-Dimethy1-1,3-propandiol bzw. 2-Methyl-1,3-propandiol im Verfahren

L _l

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^Γ . - 14 - ^π

gemäß Beispiel 12 wird 2-Äthyl~2-propyl-1,3-bis-O-sulfamyl-1,3-propandiol, 2,2-Dimethy1-1,3-bis-O-sulfamyl-1,3-propandiol bzw. 2-Methy1-1,3-bis-O-sulfamy1-1,3-propandiol erhalten.

Beispiel 13' 2,2-Diphenyl-i₁3-bis-O-sulfamyl-1,3-propandiol

, wird die Titelverbindung erhalten.

Bei Verwendung von 2,2-Dibenzy1-1,3-propandiol bzw. 2,2-Dicyclo hexyl-1,3-propandiol im Verfahren gemäß Beispiel 13 wird 2,2-Dibenzyl-1,3-bis-O-sulfamy1-1,3-propandiol bzw. 2,2-Dicyclohexy1-1,3-bis^O-sulfamy1-1,3-propandiol erhalten.

Beispiel 14-

Herstellung von tert.-Butyl-sulfamylchlorid Eine lösung von 240 ml (3 Hol) Sulfurylchlorid in 450 ml Acetonitril wird unter Rühren innerhalb Λ Stunde bei 20 bis 30°0 mit 65,? g {0,90 Mol) tert.-Butylamin versetzt. Es erfolgt starke Chlorwasserstoff entwicklung und das Imin-hydrochlorid- scheidet ■ sich als Feststoff ab. Das Gemisch wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und mit weiteren 240 ml SuIfurylchlorid versetzt. Sodann wird das Gemisch weitere 40 Stunden gerührt und unter SiicfcflnB erhitzt*- DabBi bildet" sich ^:eio© Lösung; Die-Bösung' wird unter vermindertem Brück zu einem viskosen öl eingedampft. Bas öl wird unter vermindertem Druck destilliert. Pie Hauptfraktion siedet bei S9 bis 94°0/0,3 bis 0,5 Torr. Ausbeute 100,1 g <64,ST4 d.ih.) der fitelverbindung in durchsehe inende η _?

nadelförmigen Kristallen vom F, 28 bis 30⁰C. _j

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Claims

>»» \J V/ i—

Patentansprüche

) 1./ Bis-0-sulfamylglykole der allgemeinen Formel I

(CXY)

in der η den Wert O hat oder eine ganze Zahl von 1 bis ist, X und Y Wasser stoff atome "bedeuten, und, sofern η den Wert 1 hat, X und T Wasserstoffatome oder niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste darstellen, E^ und R2 Wasserstoffatome oder Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalkylreste bedeuten, oder R_x, und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom einen

Pyrrolidinyl- oder Piperidylring bilden. 2. Λ,2-Bis-O-sulfamyl-1,2-äthandiol. 3'. 1,3-Bis-O-sulfamyl-1,3-propandiol·. . · · 4. 1,4-Bis-O-sulfamyl-1,4—butandiol. "5-. I^IO-Bis-G-sulfamyi-ij'IO-decandiol. . " · ·

6. 2-Methyl-2-propyl-1,3-bis-O-sulfamyl-1,3-propandiol.

7. 1,2-Bis-(1-pyrrolidinylsulfonyl)-1,2-äthandiol.

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- 16 8. 1,2-Bis-(1-piperidylsulfonyl)-1,2-äthandiol.

9· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) zur' Herstellung von Verbindungen der- allgemeinen Formel Ί ein GIykol der allgemeinen Formel II

(II)

CH
i - OH (CXY)
iⁿ CH - OH

in Anspruch 1 genannte in der X, T und η die / Bedeutung haben, mit einem Sulfamylhalogenid der allgemeinen Formel III

R₀ . (III)

in Anspruch 1 genannte in der R und Rp die / Bedeutung haben und Hai

ein Halogenatom darstellt, in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base oder
b') zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I-a

CH₂OSO₂NH₂

^(CX!t)n _ (I-a)

CH₀OSO₀NH₀

in Anspruch 1 genannte m der X, Y und η die / Bedeutung haben, das Glykol der allgemeinen Formel II mit einem Sulfamylhalogenid der allgemeinen Formel III-a.

' ENHSO₂-(HaI) ' (III-a).

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in der R eine Schutzgruppe darstellt und Hai ein Halogen atom "bedeutet, in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base umsetzt und das erhaltene Produkt zur Abspaltung der Schutzgruppe mit einer Säure behandelt.

10. Verfahren nach Anspruch 9b), dadurch gekennzeichnet, daß

ti'- 'die"' "Umsetzung ■ ΐη"^Gegtntfar t^:>-' vo'"n ''ii'ät'r iümKy dr'id^; Base durchführt.

11. Verfahren nach Anspruch 9 t>), dadurch gekennzeichnet, daß man die Abspaltung der Schutzgruppe mit Triflüoressigsaure durchführt.

12. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/ oder Hilfsstoffen.

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