AT262268B

AT262268B - Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Phenyl-2-alkylcyclohexanolen

Info

Publication number: AT262268B
Application number: AT239866A
Authority: AT
Original assignee: Koninklijke Pharma Fab Nv
Priority date: 1965-03-15
Filing date: 1966-03-14
Publication date: 1968-06-10
Also published as: SE330530B; DK119403B; IL25355A; NO122971B

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen   l-Phenyl-2-alkylcyc1ohexanolen   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclohexanol-Derivaten, nämlich   l-Phenyl-2-alkylcyc1ohexanolen,   die als Therapeutika und als Zwischenprodukte für die Herstellung von andern therapeutisch aktiven Verbindungen von Bedeutung bzw. brauchbar sind. 



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhaltenen neuen Cyclohexanol-Derivate haben die allgemeine Formel 
 EMI1.1 
 in welcher Ri und   R2   gleich oder verschieden sind und jeweils eine niedere gerad- oder verzweigtkettige, gegebenenfalls durch Halogen substituierte Alkylgruppe darstellen und R3 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet. Unter der hier und im folgenden verwendeten   Bezeichnung,, niedere Alkyl-   gruppe" ist eine Alkylgruppe mit höchstens 6, vorzugsweise höchstens 4, Kohlenstoffatomen zu verstehen. 



  Für R2 kommt als durch Halogen substituierte Alkylgruppe insbesondere eine Trifluormethylgruppe in Betracht. 



   Das Verfahren gemäss der Erfindung besteht in seinem Wesen darin, dass die angeführten CyclohexanolDerivate der Formel I durch Umsetzung eines Cyclohexanon der Formel 
 EMI1.2 
 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 

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 worin R1,   R2   und R3 die oben angeführte Bedeutung haben und M ein Alkalimetallatom, vorzugsweise Lithiumatom, oder die Gruppe-MeX bedeutet, in der X ein Halogenatom, vorzugsweise Brom- oder
Chloratom, darstellt und Me ein zweiwertiges Metallatom, vorzugsweise Magnesiumatom, ist, und Hydrolyse des dabei gebildeten Metallkomplexes gewonnen werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines wasserfreien, inerten, organischen Lösungsmittels, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.

   Es ist dabei entschieden empfehlenswert, die Luft in dem Reaktionsgefäss durch ein inertes Gas, wie Stickstoff, zu ersetzen, bevor die Komponenten für die Umsetzung zusammengebracht werden, und auch die Umsetzung in einer solchen Gasatmosphäre durchzuführen, um eine ansonst mögliche Umwandlung des gewünschten Cyclohexanol zu verhindern. 



   Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen gemäss der oben angeführten Formel II sind zum grössten Teil bekannte Verbindungen, und diejenigen dieser Verbindungen, die bisher nicht bekannt sind, können durch Anwendung von Methoden erhalten werden, die für die Herstellung von 2-Alkylcyclohexanonen anwendbar bzw. üblich sind. So können   2-lsopropylcyclohexan-l-on   und 2-tert. 



    Butylcyc1ohexan-l-on   aus 2-Isopropylphenol bzw. 2-tert. Butylphenol durch Hydrieren dieser Verbindungen bei etwa   1000 C   unter einem Wasserstoffdruck von etwa 100 at unter Verwendung von RaneyNickel als Katalysator und Oxydation der erhaltenen Verbindungen 2-Isopropylcyclohexan-l-ol bzw. 



  2-tert.   Butylcyc1ohexan-l-01   mit Kaliumbichromat unter Anwendung der von H. C. Brown (J. Am. Chem. Soc. 83,2952, 1961)   beschriebenen Methode gewonnen werden. Die Ketone können vor ihrer Verwendung   entweder über ihre Semicarbazone oder durch sorgfältige Destillation gereinigt werden. 



   Die Ausgangsstoffe gemäss der oben angegebenen Formel III können aus den entsprechenden Alkylhalogenbenzolen erhalten werden. 



   Die neuen Cyclohexanol-Derivate der Formel I haben wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie haben eine ausgezeichnete erweiternde Wirkung auf die Coronarblutgefässe, gekoppelt mit einer positiven inotropen Wirkung und einer Verlängerung der refraktären Phase. Ferner haben diese Verbindungen eine sedative und hypnotische Wirkung und/oder Muskelrelaxationswirkung. Ihre sehr niedrige Toxizität und die Kombination ihrer sedativen Eigenschaften und der starken Wirkung bezüglich der Coronardilatation, die mit einer positiven inotropen Wirkung in therapeutisch aktiven Dosen gekoppelt ist, macht diese Verbindungen für die Behandlung von Schäden bzw. Erkrankungen des Coronarsystems sehr wertvoll.

   Ferner sind die Cyclohexanol-Derivate als Zwischenprodukte bei der Herstellung von gewissen, 
 EMI2.1 
    oder Äthylgruppe, R2cyc1ohexan-l-ol.   Von hervorragender Bedeutung infolge ihrer therapeutischen Eigenschaften ist die Ver-   bindung (l- (o-Isopropylphenyl)-2-äthylcyclohexan-l-ol. 



  Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert :      Beispiel l :   Zu 25 ml Diäthyläther, der in einer   Stickstoffatmosphäre   gehalten wird, werden portionsweise 0, 2 g frisch geschnittenes Lithium zugesetzt, wobei jedweder Eintritt von Luft in das Reaktionsgefäss während dieses Zusatzes mit Hilfe eines ständigen Stromes von Stickstoff hintangehalten wird. Dann wird eine Lösung von 17, 1 g (0, 1 Mol)   o-Bromtoluol   in 50 ml wasserfreiem Äther tropfenweise zugesetzt. Die Umsetzung beginnt rasch, und die Farbe der Mischung wird gelb-grün. Die Mischung wird 4 Stunden lang unter   Rückfluss   zum Sieden erhitzt.

   Nach dem Abkühlen wird ihr eine Lösung von 11, 2 g (0, 1 Mol) 2-Methylcyclohexan-l-on in Äther tropfenweise zugesetzt, und die erhaltene gelbliche Mischung wird weitere 3 Stunden unter Rückfluss und unter ständiger Zufuhr von Stickstoff erhitzt. Die Mischung wird über Nacht stehengelassen und dann in Wasser gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässerige Schicht mit Äther extrahiert. Die ätherischen Lösungen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Filtrieren wird der Äther abdestilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. 
 EMI2.2 
 



   Pharmazeutische Mischungen, die mindestens eines der Cyclohexanol-Derivate der allgemeinen Formel I als aktive Bestandteile zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten, bzw. entsprechende Zubereitungen können in einer der üblicherweise für die Verabreichung von therapeutisch wirksamen Stoffen angewendeten Form vorliegen ; die bevorzugten Formen sind jedoch die, die für eine orale Verabreichung geeignet sind, und insbesondere Tabletten, Pillen und Kapseln, in welchen die in Frage stehenden Verbindungen enthalten sind.

   Die Tabletten und Pillen können auf übliche Weise mit einem 

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 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Kp. <SEP> in <SEP>  C <SEP> bei <SEP> mm/Hg <SEP> Ausbeute <SEP> in <SEP> 5 <SEP> nD20
<tb> C, <SEP> H5 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 124-125 <SEP> 2 <SEP> 66 <SEP> 1,5395
<tb> iso <SEP> C3H7 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 142-144 <SEP> 2 <SEP> 68 <SEP> 1, <SEP> 5349 <SEP> 
<tb> tert. <SEP> CH.9 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 111-115 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 22 <SEP> 1, <SEP> 5334 <SEP> 
<tb> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> 129-133 <SEP> 3 <SEP> 83 <SEP> 1, <SEP> 5383 <SEP> 
<tb> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> 118-124 <SEP> 1 <SEP> 85 <SEP> 1, <SEP> 5360 <SEP> 
<tb> iso <SEP> C3H7 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> 134-136 <SEP> 2 <SEP> 60 <SEP> 1, <SEP> 5329
<tb> tert.

   <SEP> C <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> 130-135 <SEP> 2 <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 5348 <SEP> 
<tb> CH3 <SEP> iso <SEP> C3H7 <SEP> H <SEP> 109-128 <SEP> 1-3 <SEP> 81,5 <SEP> 1, <SEP> 5331
<tb> C2H5 <SEP> iso <SEP> C3H7 <SEP> H <SEP> 127-137 <SEP> 2-3 <SEP> 75 <SEP> 1, <SEP> 5379 <SEP> 
<tb> iso <SEP> C3H7 <SEP> iso <SEP> C3H7 <SEP> H <SEP> 127,5-129*) <SEP> 0,5 <SEP> 45 <SEP> 1,5279
<tb> tert. <SEP> CHs <SEP> iso <SEP> C3H7 <SEP> H <SEP> 138-142 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 11 <SEP> 1, <SEP> 5288 <SEP> 
<tb> CH3 <SEP> tert. <SEP> C4H9 <SEP> H <SEP> 129-134 <SEP> 2 <SEP> 46 <SEP> 1, <SEP> 5330 <SEP> 
<tb> C2H5 <SEP> tert.

   <SEP> C4H9 <SEP> H <SEP> 132, <SEP> 5-134 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 17 <SEP> 1, <SEP> 5340 <SEP> 
<tb> C2H5 <SEP> tert'C5Hn <SEP> H <SEP> 119-125 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 36 <SEP> 1, <SEP> 5286 <SEP> 
<tb> n-C3H7 <SEP> n-C3H7 <SEP> H <SEP> 133-134 <SEP> 0,5 <SEP> 37 <SEP> 1, <SEP> 5208 <SEP> 
<tb> n-C4H9 <SEP> n-C4H9 <SEP> H <SEP> 142 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 35 <SEP> 1, <SEP> 5136 <SEP> 
<tb> n-C3H7 <SEP> tert. <SEP> C4H9 <SEP> H <SEP> 126-129 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 30 <SEP> 1, <SEP> 5245 <SEP> 
<tb> n-C4H9 <SEP> tert. <SEP> C4H9 <SEP> H <SEP> 128-130 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 30 <SEP> 1, <SEP> 5235 <SEP> 
<tb> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 110-122 <SEP> 0, <SEP> 5-1, <SEP> 5393 <SEP> 
<tb> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> 116 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 12 <SEP> 1, <SEP> 5251 <SEP> 
<tb> 
   ")   Die Verbindung verfestigte sich beim Stehen.

   oder mehreren pharmakologisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Binde- bzw. Hüllmitteln, z. B. 



  Lactose oder Stärke, zubereitet werden und können Stoffe mit Gleitmitteleigenschaften, wie Kalziumstearat, enthalten. Aus einem absorbierbaren Material, z. B. Gelatine, hergestellte Kapseln können den Wirkstoff allein oder in Mischung mit einem festen oder flüssigen Verdünnungsmittel bzw. Trägermittel aufweisen. 



   Flüssige Zubereitungen können in Form von Suspensionen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren des aktiven Stoffes in Wasser oder einem andern flüssigen Medium, das gewöhnlich für die Herstellung von oral anwendbaren pharmazeutischen Präparaten verwendet wird, wie flüssigem Paraffin oder einer Sirupoder Elixiergrundlage, vorliegen. Der Wirkstoff kann auch in einer für eine parenterale Verabreichung geeigneten Form, d. h. in Form einer Suspension oder Emulsion in sterilem Wasser oder einer organischen Flüssigkeit, wie sie üblicherweise für injizierbare Präparate verwendet wird, z. B. einem pflanzlichen Öl, wie Olivenöl, oder in Form einer sterilen Lösung in einem organischen Lösungsmittel, bereitgestellt werden. 



   Für eine lokale Anwendung kann der Wirkstoff auf übliche Weise in Suppositorien einverleibt werden. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen I-Phenyl-2-alkylcyclohexanolen der allgemeinen Formel EMI3.2 in welcher Ri und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils eine niedere, gegebenenfalls durch Halogen substituierte Alkylgruppe darstellen und Rg ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass ein Cyclohexanon der Formel EMI3.3 <Desc/Clms Page number 4> mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.1 worin R1, R2 und Rg die oben angeführte Bedeutung haben und M ein Alkalimetallatom oder die Gruppe - MeX bedeutet, in der X ein Halogenatom darstellt und Me ein zweiwertiges Metallatom ist, umgesetzt und der erhaltene Metallkomplex hydrolysiert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einer Atmosphäre von inertem Gas durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch lader 2, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel III eingesetzt werden, worin M Lithium ist.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem wasserfreien, inerten, organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.