CH617184A5 - Process for the preparation of bis-O-sulphamylglycols and bis-O-sulphamylglycols thus prepared - Google Patents

Process for the preparation of bis-O-sulphamylglycols and bis-O-sulphamylglycols thus prepared Download PDF

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CH617184A5
CH617184A5 CH1580475A CH1580475A CH617184A5 CH 617184 A5 CH617184 A5 CH 617184A5 CH 1580475 A CH1580475 A CH 1580475A CH 1580475 A CH1580475 A CH 1580475A CH 617184 A5 CH617184 A5 CH 617184A5
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bis
sulfamyl
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CH1580475A
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Allen Frederick Hirsch
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Ortho Pharma Corp
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Bis-O-sulfamylglykolen der allgemeinen Formel (I)
<jH2°S02NRlR2
(CXY)
I n
I
CH20S02NR1R2
in welchen n den Wert 0 hat oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 ist, _
X und Y Wasserstoffatome bedeuten und, sofern n den Wert 1 hat, X und Y Wasserstoffatome oder niedere Alylreste, Aryl-, Aralkyl- oder Cyclohexylreste darstellen, und
Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalkylreste bedeuten, oder
Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Pyrrolidinylring oder Piperidinylring bilden.
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Die Verbindungen der Formel (I) sind zur Regulierung der Fruchtbarkeit von männlichen Tieren geeignet, weil sie das Sperma beeinflussen und so eine sogenannte funktionelle Sterilität der männlichen Tiere hervorrufen.
Verbindungen mit Sulfamoylgruppen sind bereits in der Literatur beschrieben. So werden in der USA-Patentschrift 2 889 562 Aminosulfonsäurearylester beschrieben, und in der USA-Patentschrift Nr. 3 898 262 substituierte 0-(Amino-sulfonyl)-glykolsäure-anilide erwähnt, die herbizide Eigenschaften besitzen.
Auch in der USA-Patentschrift Nr. 3 383 195 werden Verbindungen mit herbizider Wirksamkeit beschrieben, welche m-(3,3-Dimethylureido)-phenyldimethylcarbamate sind. In allen diesen genannten Veröffentlichungen sind also ausschliesslich solche Verbindungen beschrieben, welche in ihrem Molekül eine einzige Sulfamoylgruppe aufweisen.
In der USA-Patentschrift Nr. 3 082 238 sind Aryldialkyl-sulfamate erläutert, bei welchen an einen aromatischen Kern 1 oder 2 Gruppierungen der Formel -0-S02-N(R)2 gebunden sind, und diese Verbindungen können als Herbizide oder Fungizide eingesetzt werden. Bezüglich ihrer chemischen Struktur unterscheiden sie sich von den nach dem erfindungsgemässen Verfahren herzustellenden Verbindungen der Formel (I) dahingehend, dass phenolische Hydroxylgruppen und nicht Hydroxylgruppen eines Glykols mit der Sulfamoylgruppe ver-estert sind.
In der USA-Patentschrift Nr. 2 862 919 sind Disazofarb-stoffe beschrieben, bei denen jede von zwei phenolischen Hydroxylgruppen mit einer Arylsulfonsäure verestert ist, die in ihrem Arylkern als Substituenten eine Azogruppe trägt.
In der USA-Patentschrift Nr. 3 927 090 sind schliesslich Verbindungen der folgenden Struktur
CH3^02-CX2-S02NR1R2
erläutert, bei denen also an ein einziges Kohlenstoffatom sowohl eine Sulfamoylgruppe als auch noch eine Methylsulfonyl-gruppe und ausserdem die Reste X in der Bedeutung von Chloratomen oder Bromatomen gebunden sind. Auch in ihrer Wirkung unterscheiden sich die dort beschriebenen Verbindungen von den nach dem erfindungsgemässen Verfahren herzustellenden Verbindungen der Formel (I), indem sie anti-mikrobielle Wirksamkeiten besitzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Bis-o-sulfamylglykole der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man entweder a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein Glykol der Formel (II)
ch0 - oh
I
(CXY) II
I D
ch2 - oh in welchem
X, Y und n die gleichen Bedeutungen haben wie in Formel (I),
mit einem Sulfamylhalogenid der Formel (III)
(Hal)-S02NR!R2 (III)
in welcher
Rj und R2 die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, und
Hai ein Halogenatom darstellt,
in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base umsetzt, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen forml(ia) ch2oso2nh2
(Ia)
(cxy)
n ch2oso2nh2
in welcher
X, Y und n die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben,
das Glykol der allgemeinen Formel (II) mit einem eine Schutzgruppe aufweisenden Sulfamoylhalogenid der Formel (lila)
RNHS02(HaI) (lila)
in welcher
R eine Schutzgruppe ist und
Hai ein Halogenatom bedeutet,
in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base umsetzt und das erhaltene Produkt zur Abspaltung der Schutzgruppe mit einer Säure behandelt.
Wenn man nach der Verfahrens variante b) die Verbindungen der Formel (I), in welchen sämtliche Reste Ra und R2 die Bedeutung von Wasserstoffatomen besitzen, herstellt, dann erfolgt die Abspaltung der Schutzgruppe vorzugsweise mit einer starken Säure.
Wenn in den Endprodukten der Formel (I) die Reste X und Y die Bedeutung von niederen Alkylresten aufweisen, dann besitzen diese vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome, und bevorzugte Bedeutungen für die Reste X und Y in der Bedeutung von Aryl- und Aralkylgruppen sind Phenylreste, Benzylreste und Phenäthylgruppen.
Bevorzugte Bedeutungen für die Reste Ri und R2 sind Alkylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenylreste, Benzylreste, Phenäthylreste, Phenylpropylgruppen, Cyclopentyl-und Cyclohexylgruppen. Speziell bevorzugt ist es jedoch, wenn die Reste Ri und R2 Wasserstoffatome sind. Dementsprechend sind bevorzugt eingesetzte Glykole der Formel (II) das 1,2-Äthandiol, das 1,3-Propandiol, das 1,4-Butandiol, das 1,5-Pentandiol und das 1,10-Decandiol.
Spezielle Beispiele für beim erfindungsgemässen Verfahren verwendbare Sulfamylhalogenide der allgemeinen Formel (III) sind Sulfamylchlorid und entsprechend N-mono-oder N,N-disubstituierte Sulfamylhalogenide. Als starke Basen kommen z. B. Natriumhydrid, Natriumamid, Natriumhydroxid, Pyridin und Tributylzinn in Frage. Spezielle Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind 1,2-Dimethoxy-äthan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Diäthylenglykoldime-thyläther und p-Dioxan. Die Umsetzung mit dem Sulfamylhalogenid kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Vorzugsweise wird sie jedoch bei Temperaturen von 0 bis 10° C durchgeführt. Das Sulfamat wird nach üblichen Verfahren isoliert.
Im alternativen Verfahren b) zur Herstellung der aliphatischen primären Sulfamate der allgemeinen Formel (Ia) kommen als Glykole z. B. 1,2-Äthandiol, 1,3-Propandiol, 1,4-Butandiol, 1,5-Pentandiol und 1,10-Decandiol in Frage. Als Sulfamylhalogenid der allgemeinen Formel (lila) wird ein durch eine Schutzgruppe substituiertes Sulfamylhalogenid eingesetzt. Diese Schutzgruppe muss sich durch eine.Säure, vorzugsweise eine starke Säure, abspalten lassen. Spezielle Beispiele für die Schutzgruppe sind die tert.-Butyl- und Benzyl-gruppe, a-Alkylbenzyl-, Allyl- und 1-Alkylallylreste, wobei die Alkylreste 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten.
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Spezielle Beispiele für starke Säuren, durch welche die Schutzgruppe abgespalten werden können, sind Trifluoressig-säure, Trichloressigsäure, Methansulfonsäure, konzentrierte Schwefelsäure und konzentrierte Salzsäure.
Die Herstellung unsubstituierter Sulfamylhalogenide ist von Natur aus gefährlich. Durch Verwendung substituierter Sulfamylhalogenide umgeht man diese Gefahren. Die substituierten Sulfamylhalogenide können durch Umsetzung eines Amins, wie tert.-Butylamin oder Benzylamin, mit einem Sul-furylhalogenid in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, in Gegenwart einer starken Base hergestellt werden. Spezielle Beispiele für starke Basen, die zur Startreaktion eingesetzt werden, sind Natriumhydrid, Kalium-tert.-butoxid, Kaliumhydrid, Tributylzinn, Natriumamid und Natriumhydroxid. Als Lösungsmittel kommen z. B. Toluol, Benzol, Xylol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Diäthylenglykoldimethyläther, 1,2-Dimeth-oxyäthan und p-Dioxan in Frage.
Die Umsetzung der substituierten Sulfamylhalogenide kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden; bevorzugt werden jedoch Temperaturen von 15 bis 60° C. Die Abspaltung der Schutzgruppen wird vorzugsweise bei Raumtemperatur unter einem Schutzgas, wie Stickstoff, durchgeführt.
Des weiteren betrifft die Erfindung die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Bis-O-sulfamylglykole der Formel (I).
Wie bereits erwähnt wurde, können die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Bis-O-sulfamylglykole der Formel (I) zur Regulierung der Fertilität männlicher Tiere herangezogen werden. Sie beeinflussen das Sperma in den Epididymiden und rufen eine sogenannte funktionelle Sterilität hervor. Die Gameten weisen keine morphologischen Änderungen auf und bewahren ihre Motilität, es wird aber keine normale Befruchtung mehr erzielt.
Mengen von 5 bis 200 mg der Verbindungen der Formel (I) pro Kilogramm Körpergewicht sind wirksam, um funktionelle Sterilität zu bewirken, die bevorzugten Dosierungen liegen dabei bei 10 bis 150 mg pro Kilogramm Körpergewicht.
Neben dieser Wirkung zeigen die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel (I) auch antiandrogene Eigenschaften. Dies zeigt sich durch eine Hemmung des Wachstums der ventralen Prostata.
Die Wirkung von Verbindungen, welche die Fertilität männlicher Tiere durch Veränderung der funktionellen Kapazität des Spermas in den Epididymiden inhibieren, wird im allgemeinen folgendermassen ermittelt:
Die Verbindungen werden den Tieren 2 Wochen verabfolgt. Dies entspricht der Zeit, die zur Wanderung der Spermien durch die Epididymiden notwendig ist. Dadurch wird eine Trennung der Verbindungen, welche die Reifung der Spermien in den Epididymiden und/oder ihre Funktion beeinflussen, von den antispermiogenetisch wirkenden Verbindungen erreicht, die mit einer längeren Verzögerung zur Sterilität führen.
Jeder Test wurde mit jeweils fünf männlichen Ratten mit einem Körpergewicht von 250 bis 300 g durchgeführt. Sie wurden in temperierten Käfigen gehalten und mit Labornahrung und Leitungswasser nach Belieben versorgt. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in Trägern (gewöhnlich Methylcellulose) gelöst oder suspendiert und täglich an 14 aufeinanderfolgenden Tagen (i.g.) verabfolgt. Kontrolltiere erhielten nur den Träger. Nach der 14tägigen Behandlung wurde jede männliche Ratte einzeln in einen Käfig zu einer weiblichen Ratte im Proöstrus-Zustand gegeben. Am folgenden Morgen wurden vaginale Abstriche der weiblichen Ratten untersucht, um auf erfolgte Paarung zu prüfen. War keine Paarung aufgetreten, so wurde die betreffende männliche Ratte in der folgenden Nacht erneut zu einer weiblichen Ratte im Proöstrus-Zustand gegeben. Die männlichen Ratten wurden am folgenden Tage getötet und autopsiert und eine grobe Untersuchung der Tests, Epididymiden und akzessorischen Sexualorgane durchgeführt. Gewebeproben dieser Organe wurden zu histologischen Untersuchungen entnommen, wenn die Autopsie eine Wirkung der Testverbindungen vermuten liess. Die weiblichen Ratten wurden, unabhängig davon, ob Sperma bei vaginalen Spülungen vorgefunden wurde, 14 Tage nach der Cohabitation autopsiert und auf Schwangerschaft untersucht.
Die Unfähigkeit der weiblichen Ratten, nach erfolgreicher Paarung mit einer behandelten männlichen Ratte einen lebensfähigen Embryo zu entwickeln, ist ein Mass der funktionellen Infertilität. Die Anzahl der mit weiblichen Ratten zusammengebrachten männlichen Ratten, die sich mit diesen paarten, ist ein Mass für den Einfluss der Verbindung auf die Libido. Die Grösste der akzessorischen Sexualorgane liefert einen Anhaltspunkt zur Wirkung auf die Androgenbildung. Mikroskopische Untersuchungen des Epididymidenspermas geben Informationen über die Qualität (Motilität und Morphologie) und Quantität des Spermas.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
l,2-Bis-0-sulfamyl-l,2-äthandiol Eine Lösung von 3,1 g (0,05 Mol) Äthylenglykol in 100 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird mit einer 57%igen Dispersion von 8,45 g (0,20 Mol) Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Die erhaltene Suspension wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend auf 4° C abgekühlt. Sodann werden 20,79 g (0,18 Mol) Sulfamylchlorid in 400 ml 1,2-Dimethoxyäthan gelöst und unter Rühren in die Suspension eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird weitere 24 Stunden bei 4° C gerührt. Dabei fällt ein Feststoff aus, der abfiltriert wird. Das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Heptan und Methanol ausgeschüttelt. Sodann wird die Methanolphase zu einem Sirup eingeengt, der mit Äthylacetat digeriert und zur Kristallisation gebracht wird. Ausbeute 6,1 g (58 % d. Th.) der Titelverbindung vom Fp. 96,5 bis 99° C.
Bei Verwendung von 1,5-Pentandiol im Verfahren gemäss Beispiel 1 wird l,5-Bis-0-sulfamyl-l,5-pentadiol erhalten.
Beispiel 2 l,10-Bis-0-sulfamyl-l,10-decandiol Eine Lösung von 8,71 g (0,05 Mol) 1,10-Decandiol in 100 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird mit einer 57%igen Dispersion von 8,45 g (0,20 Mol) Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Die erhaltene Suspension wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend auf 4° C abgekühlt. Sodann werden 20,79 g (0,18 Mol) Sulfamylchlorid in 400 ml 1,2-Di-methoxyäthan gelöst und unter Rühren in die Suspension eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird weitere 48 Stunden bei 4° C gerührt. Dabei fällt ein Feststoff aus, der abfiltriert wird. Das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Heptan und Methanol ausgeschüttelt. Sodann wird die Methanolphase zu einem Sirup eingeengt, der mit Äthylacetat digeriert und zur Kristallisation gebracht wird. Ausbeute 6,0 g (36% d. Th.) der Titelverbindung vom Fp. 129 bis 131° C.
Bei Verwendung von 1,6-Hexandiol im Verfahren gemäss Beispiel 2 wird l,6-Bis-0-sulfamyl-l,6-hexandiol erhalten.
Beispiel 3
1,4-Bis-O-sulfamyl-1,4-butandiol Eine Lösung von 4,5 g (0,05 Mol) 1,4-Butandiol in 100 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird mit einer 57%igen Dispersion von 8,45 g (0,20 Mol) Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend auf 4° C abgekühlt. Sodann
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werden 20,79 g (0,18 Mol) Sulfamylchlorid in 400 ml 1,2-Dimethoxyäthan gelöst und unter Rühren in die Suspension eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird weitere 48 Stunden bei 4° C gerührt. Dabei fällt ein Feststoff aus, der abfiltriert wird. Das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Heptan und Methanol ausgeschüttelt. Sodann wird die Methanolphase zu einem Sirup eingeengt, der mit Äthanol digeriert und zur Kristallisation gebracht wird. Ausbeute 5,5 g (47% d. Th.) der Titelverbindung vom Fp. 126 bis 129° C.
Bei Verwendung von 1,7-Heptandiol im Verfahren gemäss Beispiel 3 wird l,7-Bis-0-sulfamyl-l,7-heptandiol erhalten.
Beispiel 4 1,3 -Bis-O-sulfamyl-1,3 -propandiol Eine Lösung von 11,41 g (0,15 Mol) 1,3-Propandiol in 100 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird mit einer 57%igen Dispersion von 25,4 g (0,60 Mol) Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Die erhaltene Suspension wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend auf 4° C abgekühlt. Sodann werden 62,37 g (0,54 Mol) Sulfamylchlorid in'400 ml 1,2-Dimethoxyäthan gelöst und unter Rühren in die Suspension eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird weitere 24 Stunden bei 4° C gerührt. Dabei fällt ein Feststoff aus, der abfiltriert wird. Das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Heptan und Methanol ausgeschüttelt. Sodann wird die Methanolphase zu einem Sirup eingeengt. Der Rückstand wird mit Heptan gewaschen und an einer mit SilicAR CC-7 gefüllten Säule unter Verwendung eines Gemisches von Aceton und Chloroform (1:1) als Laufmittel chromatographiert. Die Fraktionen werden vereinigt und das Lösungsmittel abgedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung als kristalliner Rückstand, Fp. 85 bis 87,5° C.
Bei Verwendung von 1,8-Octandiol bzw. 1,9-Nonandiol im Verfahren gemäss Beispiel 4 wird 1,8-Bis-O-sulfamyl-1,8-octandiol bzw. l,9-Bis-0-sulfamyl-l,9-nonandiol erhalten.
Beispiel 5
2-Methyl~2-propyl-l,3-bis-0-sulfamyl-l,3-propandiol Eine Lösung von 10 g (0,076 Mol) 2-Methyl-2-propyl-1,3-propandiol in 200 ml Dimethoxyäthan wird mit einer 57 %igen Dispersion von 12,7 g (0,3 Mol) Natriumhydrid in Mineralöl und anschliessend mit weiteren 400 ml Dimethoxyäthan versetzt. Die erhaltene Suspension wird 18 Stunden gerührt und anschliessend auf 4° C abgekühlt. Sodann wird eine Lösung von 31,2 g (0,27 Mol) Sulfamylchlorid in 600 ml Dimethoxyäthan tropfenweise zugesetzt. Die erhaltene Suspension wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dabei fällt ein Feststoff aus, der abfiltriert wird. Das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird mit Heptan gewaschen und an einer mit SilicAR CC-7 gefüllten Säule unter Verwendung eines Gemisches von Aceton und Chloroform (1:3) als Laufmittel chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Äthylacetat, Hexan und Methylenchlorid umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom Fp. 92 bis 94° C erhalten.
Bei Verwendung von 2-Äthyl-2-propyl-l,3-propandiol,
2.2-Dimethyl-l,3-propandiol bzw. 2-Methyl-l,3-propandiol im Verfahren gemäss Beispiel 5 wird 2-Äthyl-2-propyl-l,3-bis-0-sulfamyl-l,3-propandiol, 2,2-Dimethyl-l,3-bis-0-sulfamyl-
1.3-propandiol bzw. 2-Methyl-l,3-bis-0-sulfamyl-l,3-pro-pandiol erhalten.
Beispiel 6
2,2-Diphenyl-l,3-bis-0-sulfamyl-l,3-propandiol Eine Lösung von 17,3 g (0,076 Mol) 2,2-Diphenyl-1,3-propandiol in 200 ml Dimethoxyäthan wird mit einer 57%igen Dispersion von 12,7 g (0,3 Mol) Natriumhydrid in Mineralöl und anschliessend mit weiteren 400 ml Dimethoxyäthan versetzt. Die erhaltene Suspension wird 18 Stunden gerührt und anschliessend auf 4° C abgekühlt. Sodann wird eine Lösung von 31,2 g (0,27 Mol) Sulfamylchlorid in 600 ml Dimethoxyäthan tropfenweise zugesetzt. Die Suspension Wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dabei fällt ein Feststoff aus, der abfiltriert wird. Das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird mit Heptan gewaschen und an einer mit SilicAR CC87 gefüllten Säule chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand umkristallisiert. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
Bei Verwendung von 2,2-Dibenzyl-l,3-propandiol bzw. 2,2-Dicyclohexyl-l,3-propandiol im Verfahren gemäss Beispiel 6 wird 2,2-Dibenzyl-l,3-bis-0-sulfamyl-l,3-propandiol bzw. 2,2-Dicyclohexyl-l,3-bis-0-sulfamyl-l,3-propandiol erhalten.
Beispiel 7
l,2-Bis-0-(N,N-dimethylsulfamyl)-l,2-äthandiol
Eine Lösung von 3,1 g (0,05 Mol) Äthylenglykol in 100 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird mit einer 57%igen Dispersion von 8,45 g (0,20 Mol) Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Die erhaltene Suspension wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend auf 4°C abgekühlt. Sodann werden 25,8 g (0,18 Mol) N,N-Dimethylsulfamylchlorid in 400 ml 1,2-Dimethoxyäthan gelöst und unter Rühren in die Suspension eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird weitere 24 Stunden bei 4° C gerührt. Dabei fällt ein Feststoff aus, der abfiltriert wird. Das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Heptan und Methanol ausgeschüttelt. Sodann wird die Methanolphase zu einem Sirup eingeengt, der mit Äthylacetat versetzt wird. Es kristallisiert die Titelverbindung aus.
Bei Verwendung von N,N-Diphenylsulfamylchlorid bzw. N-Äthylsulfamylchlorid im Verfahren gemäss Beispiel 7 wird l,2-Bis-0-(N,N-diphenylsulfamyl)-l,2-äthandiol bzw. 1,2-Bis-0-(N-äthylsulfamyl)-l,2-äthandiol erhalten.
Bei Verwendung von N-Cyclohexylsulfamylchlorid, N,N-Dicyclopentylsulfamylchlorid, N,N-Dibenzylsulfamylchlo-rid, 1-Piperidylsulfonylchiorid bzw. 1-Pyrrolidinylsulfamyl-chlorid im Verfahren gemäss Beispiel 7 wird l,2-Bis-0-(N-cy-clohexylsulfamyl)-l,2-äthandiol, l,2-Bis-0-(N,N-dicyclopen-tylsulfamyl)-l,2-äthandiol, l,2-Bis-0-(N,N-dibenzylsulf-amyl)-l,2-äthandiol, l,2-Bis-(l-piperidylsulfonyl)-l,2-äthan-diol bzw. l,2-Bis-(l-pyrrolidinylsulfonyl)-l,2-äthandiol erhalten.
Beispiel 8
1,2-Bis-O-sulfamyl-1,2-äthandiol
21,7 ml (0,385 Mol) Äthylenglykol werden innerhalb 15 Minuten in eine Suspension von 37 g (50% m.o., 0,77 Mol) Natriumhydrid in 450 ml Toluol eingetropft. Die Suspension wird 15 Minuten gerührt, langsam auf 45 bis 50° C erwärmt und bei dieser Temperatur weitere 2V2 Stunden gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf 20° C abgekühlt und innerhalb 1V4 Stunden bei 20 bis 35° C tropfenweise mit einer Lösung von 132 g (0,77 Mol) tert.-Butyl-sulfamylchlorid in 131 ml Toluol versetzt. Während dieser Zugabe schäumt die Suspension stark auf und es ist Kühlung erforderlich, um die Temperatur bei 20 bis 35° C zu halten. Die erhaltene gelbbraun gefärbte viskose Suspension wird 2x/2 Stunden bei 20° C, anschliessend 1V2 Stunden bei 45 bis 50° C und schliesslich 16 Stunden ohne weiteres Erwärmen gerührt. Man erhält einen gelatineartigen Feststoff, der abfiltriert, mit Toluol gewaschen und sodann zweimal mit heissem Chloroform (600 ml, 300 ml) extrahiert wird. Der zurückbleibende Farbstoff wird in 500 ml Wasser suspendiert und mit Chloroform extrahiert, bis kein Feststoff hinterbleibt. Die Chloroformextrakte werden vereinigt und eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wird aus einem Gemisch von Chloroform und Heptan umkristallisiert. Ausbeute 72,26 g (56,4% d. Th.) 1,2-Bis-O-(N-tert.-butylsulfamyl)-l,2-äthandiol vom Fp. 119 bis 121 °C.
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110 g (0,33 Mol) der erhaltenen kristallinen Verbindung werden bei 25° C unter Rühren und unter Stickstoff als Schutzgas in 330 ml Trifluoressigsäure eingetragen. Man erhält eine klare Lösung, die 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Dabei fällt ein Feststoff aus, der abfiltriert, mit Chloroform (2 X 50 ml) gewaschen und bei 50 bis 55° C unter vermindertem Druck getrocknet wird. Es hinterbleiben 61,1 g (84% d. Th.) Rohprodukt. Das Rohprodukt wird in 185 ml Aceton gelöst, unter Rückfluss erhitzt und mit 1,2 g Aktivkohle behandelt. Die mit Aktivkohle versetzte Suspension wird 5 Minuten unter Rückfluss erhitzt und anschliessend durch Kieselgur filtriert. Das farblose Filtrat wird mit 185 ml Chloroform behandelt, gekühlt und 1 Stunde bei 0 bis 5° C gerührt. Es fällt ein Feststoff aus, der abfiltriert und bei 50 bis 55° C unter vermindertem Druck getrocknet wird. Ausbeute 54,0 g (75,5 % d. Th.) der Titelverbindung vom Fp. 98,5 bis 101 °C.
Beispiel 9 1,10-Bis-O-sulfamyl-1,10-decandiol Gemäss Beispiel 8, jedoch unter Verwendung von 67 g (0,385 Mol) 1,10-Decandiol, wird die Titelverbindung erhalten.
Bei Verwendung von 1,6-Hexandiol im Verfahren gemäss Beispiel 9 wird l,6-Bis-0-sulfamyl-l,6-hexandiol erhalten.
Beispiel 10
l,4-Bis-0-sulfamyI-l,4-butandiol Gemäss Beispiel 8, jedoch unter Verwendung von 34,6 g (0,385 Mol) 1,4-Butandiol, wird die Titelverbindung erhalten.
Bei Verwendung von 1,7-Heptandiol im Verfahren gemäss Beispiel 10 wird l,7-Bis-0-sulfamyl-l,7-heptandiol erhalten.
Beispiel 11 1,3- Bis-O-sulfamyl-1,3 -propandiol Gemäss Beispiel 8, jedoch unter Verwendung von 29,2 g (0,385 Mol) 1,3-Propandiol, wird die Titelverbindung erhalten.
Bei Verwendung von 1,8-Octandiol bzw. 1,9-Nonandiol im Verfahren gemäss Beispiel 11 wird 1,8-Bis-O-sulfamyl-1,8-octandiol bzw. l,9-Bis-0-sulfamyl-l,9-nonandiol erhalten.
Beispiel 12
2-Methyl-2-propyl-1,3 -bis-O-sulfamyl-1,3 -propandiol Gemäss Beispiel 8, jedoch unter Verwendung von 50,8 g (0,385 Mol) 2-Methyl-l-propyl-l,3-propandiol, wird die Ti-5 telverbindung erhalten.
Bei Verwendung von 2-ÄthyI-2-propyI-l,3-propandiol,
2.2-Dimethyl-1,3-propandiol bzw. 2-Methyl-l,3-propandiol im Verfahren gemäss Beispiel 12 wird 2-Äthyl-2-propyl-
1,3 -bis-O-sulfamyl- 1,3-propandiol, 2,2-Dimethyl-1,3 -bis-O-10 sulfamyl-l,3-propandiol bzw. 2-Methyl-l,3-bis-0-sulfamyl-
1.3-propandiol erhalten.
Beispiel 13
2,2-Diphenyl-l,3-bis-0-suIfamyI-l,3-propandioI. ls Gemäss Beispiel 8, jedoch unter Verwendung von 87,7 g (0,385 Mol) 2,2-Diphenyl-l,3-propandiol, wird die Titelverbindung erhalten.
Bei Verwendung von 2,2-Dibenzyl-l,3-propandiol bzw. 2,2-Dicyclohexyl-l,3-propandiol im Verfahren gemäss Bei-20 spiel 13 wird 2,2-Dibenzyl-l,3-bis-0-sulfamyl-l,3-propandiol bzw. 2,2-Dicyclohexyl-l,3-bis-0-sulfamyl-l,3-propandiol erhalten.
Beispiel 14 (Ausgangsstoffherstellung) 25 Herstellung von tert.-Butyl-suIfamylchlorid
Eine Lösung von 240 ml (3 Mol) Sulfurylchlorid in 450 ml Acetonitril wird unter Rühren innerhalb 1 Stunde bei 20 bis 30° C mit 65,7 g (0,90 Mol) tert.-Butylamin versetzt. Es erfolgt starke Chlorwasserstoffentwicklung und das Amin-hy-30 drochlorid scheidet sich als Feststoff ab. Das Gemisch wird 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und mit weiteren 240 ml Sulfurylchlorid versetzt. Sodann wird das Gemisch weitere 40 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Dabei bildet sich eine Lösung. Die Lösung wird unter vermindertem Druck 35 zu einem viskosen Öl eingedampft. Das Öl wird unter vermindertem Druck destilliert. Die Hauptfraktion siedet bei 89 bis 94° C/0,3 bis 0,5 Torr. Ausbeute 100,1 g (64,8% d. Th.) der Titelverbindung in durchscheinenden, nadeiförmigen Kristallen vom Fp. 28 bis 30° C.
s

Claims (9)

  1. 617 184
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man beim Verfahren b) die Umsetzung in Gegenwart von Natriumhydrid als starke Base durchführt.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Bis-O-sulfamylglykolen der allgemeinen Formel (I)
    CH2oso2Nrlr2 (CXY)
    n
    I
    CH20S02NR]lR2
    in welchen n den Wert 0 hat oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 ist,
    X und Y Wasserstoffatome bedeuten und, sofern n den Wert 1 hat, X und Y Wasserstoffatome oder niedere Alkyl-reste, Aryl-, Aralkyl- oder Cyclohexylreste darstellen, und Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff atome oder Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalkylreste bedeuten, oder
    Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Pyrrolidinylring oder Piperidi-nylring bilden,
    dadurch gekennzeichnet, dass man entweder a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein Glykol der Formel (II)
    ch0 - oh
    I
    (cxy) ii
    I n ch2 - oh in welchem
    X, Y und n die gleichen Bedeutungen haben wie in Formel (I),
    mit einem Sulfamylhalogenid der Formel (III)
    (Hal)-S02NR1R2 (III)
    in welcher
    Ri und R2 die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben und
    Hai ein Halogenatom darstellt,
    in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base umsetzt, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
    ch20s02nh2
    (Ia)
    (cxy)
    n
    CH2oso2NH2
    in welcher
    X, Y und n die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben,
    das Glykol der allgemeinen Formel (II) mit einem eine Schutzgruppe aufweisenden Sulfamoylhalogenid der Formel (lila)
    RNHS02(Hal) (lila)
    in welcher
    R eine Schutzgruppe ist und
    Hai ein Halogenatom bedeutet,
    in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base umsetzt und das erhaltene Produkt zur Abspaltung der Schutzgruppe mit einer Säure behandelt.
  3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man beim Verfahren b) die Schutzgruppe mit einer starken Säure abspaltet, insbesondere mit Trifluoressig-säure.
  4. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) herstellt, in welchen n die Zahl 1 ist und die Reste X und Y die Bedeutung von Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl-resten, Benzylresten und Phenäthylresten besitzen.
  5. 5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) herstellt, in welchen die Reste Rj und R2 Alkylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenylreste, Benzylreste, Phenyläthylreste, Phe-nylpropylreste, Cyclopentylreste oder Cyclohexylreste sind.
  6. 6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Glykol der Formel (II) 1,2-Äthandiol, 1,3-Propandiol, 1,4-Butandiol, 1,5-Pentandiol oder 1,10-De-candiol verwendet.
  7. 7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Umsetzung als Lösungsmittel 1,2-Dimethoxyäthan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Di-äthylenglykoldimethyläther oder p-Dioxan verwendet.
  8. 8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man beim Verfahren b) als geschütztes Sulfamoylhalogenid der Formel (lila) ein solches verwendet, in welchem die Schutzgruppe eine tert.-Butylgruppe, eine Ben-zylgruppe, eine Allylgruppe, eine 1-Alkylallylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in dem Alkylrest. oder eine a-Alkyl-benzylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in dem Alkylrest ist.
  9. 9. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 hergestellte Bis-O-sulfamylglykole der Formel (I).
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