NO141607B

NO141607B - Alifatiske sulfamater med fruktbarhetsregulerende virkning

Info

Publication number: NO141607B
Application number: NO754009A
Authority: NO
Inventors: Allen Frederick Hirsch
Original assignee: Ortho Pharma Corp
Priority date: 1974-12-30
Filing date: 1975-11-27
Publication date: 1980-01-02
Also published as: ATA986175A; AT357998B; GB1524727A; JPS5198217A; DK579975A; NO754009L; CA1082194A; FR2296410A1; NL7514794A; FR2296410B1; CH617184A5; DE2559210A1; SE7514459L; NO141607C

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører alifatiske sulfamater med fruktbarhetsregulerende virkning, og disse forbindelser er kjennetegnet ved at de har den generelle formel:

hvor n er et helt tall på 0-8, og X og Y betegner hydrogen, forutsatt at når n er 1, betegner X og Y hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer.

Foreliggende alifatiske sulfamater med formel I kan fremstilles ved å omsette en alkandiol med et substituert sulfamoylhalogenid, slik som et substituert sulfamoylklorid f.eks. i et passende oppløsningsmiddel i nærvær av en sterk base. Passende alkandioler som kan anvendes, omfatter 1,2-etandiol, 1,3-propandiol, 1,4-butandiol, 1,5-pentandiol og 1,10-decandiol.

Som halogenidreaktant anvendes et substituert sulfamoylhalo-

genid hvor substituenten er en beskyttelsesgruppe som lett kan fjernes under sure betingelser. Passende grupper som kan anvendes, omfatter grupper slik som t-butyl, benzyl, a-alkylbenzyl hvor alkylgruppen har fra 1-3 karbonatomer, allyl og 1-alkyl-

allyl hvor alkylgruppen har 1-3 karbonatomer. Substituenten på sulfamoylhalogenidreaktanten fjernes ved å behandle forbindelsen som tilveiebringes fra reaksjonsblandingen med en sterk syre.

Syrer, slik som trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre, metan-sulfonsyre, konsentrert svovelsyre og konsentrert saltsyre kan f.eks. anvendes. Fremstillingen av usubstituerte sulfamoyl-halogenider omfatter trinn som kan være farlige. Anvendelsen av et substituert sulfamoylhalogenid i stedet for et usubstituert sulfamoylhalogenid unngår de faremomentene som er knyttet til fremstillingen av sulfamoylhalogenidet. Substituerte sulfamoyl-halogenider fremstilles ved å omsette et passende amin, slik som f.eks. t-butylamin eller benzylamin med et sulfurylhalogenid i et passende oppløsningsmiddel, slik som acetonitril. Baser,

slik som natriumhydrid, kalium-t-butoksyd, kaliumhydrid, tri-butyltin, natriumamid og natrium er eksempler på baser som kan anvendes for den første reaksjon. Passende oppløsningsmidler for reaksjonen omfatter toluen, benzen, xylen, eter, tetrahydro-furan, diglyme, 1,2-dimetoksyetan og p_-dioksan.

Reaksjonen med det substituerte sulfamoylhalogenid kan utføres ved romtemperatur, men det er foretrukket å utføre reaksjonen ved temperaturer mellom romtemperatur og ca. 60°C. Fjerningen av beskyttelsesgruppen utføres fortrinnsvis ved romtemperatur i en inert atmosfære, slik som f.eks. nitrogen. Produktet tilveiebringes fra reaksjonsblandingen ved bruk av kjente metoder.

De nye alifatiske sulfamater med formel I er nyttige for

å regulere fruktbarheten hos hanndyr. Forbindelsene er i stand til å påvirke sædcellene når de samler seg i epididymis og derfor resulterer i det som er kjent som funksjonell sterilitet, dvs.

at sædcellene forblir morfologisk normale og viser bevegelighet, men man får ikke normal befruktning. Vanligvis er doserings-nivået fra 5-200 mg/kg effektive for å påføre funksjonell sterilitet. Det foretrukne doseringsområde er fra 10-150 mg/kg.

I tillegg til å bevirke funksjonell sterilitet i epididymal sperma, har de nye sulfamater antiandrogene egenskaper som viser seg ved undertrykkelse av størrelsen av ventral prostata.

De vanlige fremgangsmåter som følges for å bestemme aktiviteten i forbindelsene som hemmer fertiliteten i hanndyr ved å forandre den funksjonelle kapasitet i epididymal sperma,

er følgende:

En to-ukers doseringsperiode (dvs. omtrent den periode

som er nødvendig for å transportere sædcellene gjennom epididymis) gjør det mulig å skille ut de medikamenter som påvirker den epididymale spermamodning og/eller funksjon fra de antispermatogene midler som har en større forsinkelse når det gjelder inntrådt sterilitet.

Hver individuell prøve omfatter fem hannrotter (250-

300 gram) som holdes i bur sammen i luftkondisjonerte staller og som får laboratorief6r og springvann ad libitum. Den forbindelse som skal prøves oppløses eller suspenderes i passende bærestoffer (vanligvis metylcellulose) og tilføres daglig (vanligvis i.g.) i 14 dager etter hverandre. Kontrolldyrene mottar bare bærestoffet. Ved slutten av den 14. dag i behand-lingen bursettes hver hannrotte med en proestrus hunnrotte. Vaginalavstryk undersøkes den følgende morgen for å påvise positiv parring, og de hanndyr som ikke har parret settes den følgende natt sammen med proestrus hunnrotter. Hannrottene avlives og obduseres dagen etter parringen for en generell under-søkelse av testikler, epididymis og tilhørende kjønnsorganer. Vevsprøver for disse organer oppbevares for histologisk behandling hivs undersøkelsen gir en positiv effekt. Hunnrottene

(uansett som det er sædceller til stede i vaginalavstyrkene)

obduseres 14 dager etter parringen for å undersøke om graviditet er inntrådt.

Manglende evne hos hunnrottene til å frembringe et levedyktig foster etter tilfredsstillende parring med behand-lede hanndyr (to ukers behandling) anvendes som et mål for funksjonell ufruktbarhet. Antallet av hanndyr som parrer seg i forhold til antallet som er satt i bur gir et grovt mål på midlets effekt på libido. Størrelsen på de tilhørende kjønns-organer gir en indikasjon på effekten på androgen produksjon. Mikroskopisk analyse av epididymal sperma gir informasjon om sædcellens kvalitet (mobilitet og morfologi) og mengde.

Følgende eksempler illustrerer fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen.

Eksempel 1

1, 2- bis- 0- sulfamyl- 1, 2- etandiol

En 57% oljedispersjon av natriumhydrid (8,45 g, 0,20 mol) tilsettes til en oppløsning av etylenglykol (3,1 g, 0,05 mol) i 1,2-dimetoksymetan (100 ml). Den resulterende suspensjon omrøres ved romtemperatur i to timer og avkjøles til +4°C. Sulfamoylklorid (20,79 g, 0,18 mol) oppløses i 1,2-dimetoksyetan (400 ml) og tilsettes dråpevis til oppløsningen under omrøring. Reaksjonsblandingen omrøres ved +4°C i ytterligere 24 timer.

Det dannes et bunnfall som frafiltreres og filtratet konsentreres. Resten deles mellom heptan og metanol, og metanol-oppløsningen konsentreres til en sirup som krystalliserer fra etylacetat og gir 6,1 g (58%) 1,2-bis-0-sulfamyl-1,2-etandiol, smeltepunkt 96,5-99°C.

Eksempel 2

1, 10- bis- O- sulfamyl- 1, 10- decandiol

En 57% oljedispersjon av natriumhydrid (8,45 g, 0,20 mol) tilsettes til en oppløsning av 1,10-decandiol (8,71 g, 0,05 mol) i 1,2-dimetoksyetan (100 ml). Den resulterende oppløsning omrøres ved romtemperatur i to timer og avkjøles deretter til +4°C. Sulfamoylklorid (20,79 g, 0,18 mol) oppløses i 1,2-dimetoksyetan (400 ml) og tilsettes dråpevis til oppløsningen under omrøring. Reaksjonsblandingen omrøres ved +4°C i ytterligere 48 timer. Det dannes et bunnfall som frafiltreres og filtratet konsentreres. Resten skilles mellom heptan og metanol og metanoloppløsningen konsentreres til en sirup som krystalliseres fra etylacetat og gir 6,0 g (36%) 1,10-bis-O-sulfamyl-1,10-decandiol med smeltepunkt 129-131°C.

Eksempel 3

1, 4- bis- 0- sulfamyl- 1, 4- butandiol

En 57% oljedispersjon av natriumhydrid (8,45 g, 0,20 mol) tilsettes til en oppløsning av 1,4-butandiol (4,5 g, 0,05 mol) i 1,2-dimetoksyetan (100 ml). Den resulterende oppløsning omrøres ved romtemperatur i to timer og avkjøles deretter til +4°C. Sulfamoylklorid (20,79 g, 0,18 mol) oppløses i 1,2-dimetoksyetan (400 ml) og tilsettes dråpevis til oppløsningen under omrøring. Reaksjonsblandingen omrøres ved +4°C i ytterligere 48 timer. Et bunnfall dannes som frafiltreres og filtratet konsentreres. Resten deles mellom heptan og metanol og metanoloppløsningen konsentreres til en sirup som krystalliseres fra etylalkohol og gir 5,5 g (47%) 1,4-bis-0-sulfamyl-1,4-butandiol med smeltepunkt 126-129°C.

Eksempel 4

1, 3- bis- 0- sulfamyl- 1, 3- propandiol

En 57% oljesuspensjon av natriumhydrid (25,4 g, 0,60 mol) tilsettes til en oppløsning av 1,3-propandiol (11,41 g, 0,15 mol) i 1,2-dimetoksyetan (100 ml). Den resulterende opp-løsning omrøres ved romtemperatur i to timer og avkjøles deretter til +4°C. Sulfamoylklorid (62,37 g, 0,54 mol) oppløses i 1.2- dimetoksyetan (400 ml) og tilsettes dråpevis til oppløsningen under omrøring. Reaksjonsblandingen omrøres ved +4°C i ytterligere 24 timer. Et bunnfall som dannes frafiltreres og filtratet konsentreres. Resten deles mellom heptan og metanol og metanoloppløsningen konsentreres til en sirup. Resten vaskes med heptan og kromatograferes gjennom "SilicAR", CC-7" under anvendelse av 50% aceton-kloroform som eluent. Fraksjonene oppsamles og etter fjerning av oppløsningsmidlet tilveiebringes 1.3- bis-O-sulfamyl-1,3-propandiol som en krystallinsk rest med smeltepunkt 85-87,5°C.

Eksempel 5

2- metyl- 2- propyl- l, 3- bis- O- sulfamyl- 1, 3- propandiol

Til en oppløsning av 10 g (0,076 mol) 2-metyl-2-propyl-1,3-propandiol i 200 ml dimetoksyetan tilsettes 12,7 g (0,3 mol) 57% natriumhydrid fulgt av ytterligere 400 ml dimetoksyetan. Etter omrøring over natten avkjøles suspensjonen til 4°C og en oppløsning av 31,2 g (0,27 mol) sulfamoylklorid i 600 ml dimetoksyetan tilsettes dråpevis. Den resulterende suspensjon omrøres over natten ved romtemperatur. Blandingen filtreres, filtratet konsentreres og resten vaskes med heptan. Resten kromatograferes gjennom "SilicAR, CC-7" og elueres med 25% acetonkloroform. Det faste stoff som tilveiebringes etter at oppløsningsmidlet er fjernet krystalliseres fra en blanding av etylacetat-heksan-metylenklorid og gir 2-metyl-2-propyl-l,3-bis-O-sulf amyl-1, 3-propandiol med smeltepunkt 92-94°C.

Eksempel 6

1, 2- bis- O- sulfamyl- 1, 2- etandiol

Etylenglykol (21,7 ml, 0,385 mol) tilsettes dråpevis iløpet av 15 minutter til en suspensjon av natriumhydrid

(37 g, 50%, 0,77 mol) i toluen (4 50 ml) ved romtemperatur. Suspensjonen omrøres i 15 minutter, deretter varmes den lang-somt opp til 45-50°C og omrøres ved denne temperaturen i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles deretter til 20°C og en oppløsning av t-butyl-sulfamoylklorid (132 g, 0,77 mol) i toluen (131 ml) tilsettes dårpevis ved 20-35°C iløpet av 1,25 timer. Det oppstår stor skumdannelse under denne tilsatsen,

og det er nødvendig med avkjøling for å holde temperaturen på 20-35°C. Den resulterende brunfargede viskøse suspensjon om-røres i 2,5 timer ved 20°C, deretter i 1,5 timer ved 45-50°C og

deretter i 16 timer uten ytterligere oppvarming. Det gelatin-lignende, faste stoff som dannes oppsamles ved filtrering, vaskes med toluen og ekstraheres to ganger med varm kloroform (600 ml, 300 ml). De faste stoffer som blir tilbake suspenderes i vann (500 ml) og ekstraheres med kloroform inntil det ikke er noe fast stoff igjen. Kloroformekstraktene kombineres og fordampes. Det resulterende faste stoff omkrystalliseres fra kloroform/heptan og gir 72,26 g (56,4%) 1,2- bis-O-(N-t-butylsulfamyl)-1,2-etandiol med smeltepunkt 119-121°C. Den krystallinske forbindelse (110 g, 0,33 mol) tilsettes til CF-jCC^H (330 ml) under omrøring ved 25° under N^. Den resulterende klare oppløsning omrøres ved romtemperatur i 20 timer. Det faste stoff oppsamles ved filtrering, vaskes med CHCl^

(2 x 50 ml) og tørkes i vakuum ved 50-55°C og gir et urent produkt (61,1 g, 84%). Det urensede materiale (61,1 g) opp-løses i aceton (185 ml) ved tilbakeløpstemperatur og behandles med kull (1,2 g). Kullsuspensjonen kokes under tilbakeløp i 5 minutter og filtreres deretter gjennom "Supercel". Det fargeløse filtrat behandles med CHCl-j (185 ml) , avkjøles og omrøres ved 0-5°C i en time. Det faste stoff som faller ut oppsamles ved filtrering og tørkes i vakuum ved 50-55°C og gir 54,0 g (75,5%) 1,2- bis-O-sulfamyl-1,2-etandiol med smeltepunkt 98,5-101°C.

Eksempel 7

Fremstilling av t- butyl- sulfamoylklorid ( utgangsmateriale i eksempel 6)

t-butylamin (65,7 g, 0,90 mol) tilsettes iløpet av en time ved 20-30°C til en omrørt oppløsning av sulfurylklorid (240 ml, 3 mol) i acetonitril (450 ml). En heftig utvikling av hydrogenklorid finner sted og aminet i hydroklorid faller ut av oppløsningen. Blandingen kokes under tilbakeløp i 24 timer og ytterligere sulfurylklorid (240 ml) tilsettes. Etter omrøring og koking under tilbakeløp i 40 timer dannes en mer fullstendig oppløsning. Oppløsningen konsentreres i vakuum til en viskøs olje som destilleres under redusert trykk. En hovedfraksjon oppsamles ved 89-94°C, 0,3-0,5 mm, 100,1 g, 64,8% utbytte. Ved henstand dannes transparente, nålelignende krystaller av t-butyl-sulfamoylklorid med smeltepunkt 28-3 0 C.

Claims

Alifatiske sulfamater med fruktbarhetsregulerende virkning, karakterisert ved at de har den generelle formel:

hvor n er et helt tall på 0-8, og X og Y betegner hydrogen, forutsatt at når n er 1, betegner X og Y hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer.