JP2011132263A - プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なジアミノトリアゾール - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は式Iのプロテインキナーゼに関する。本発明はまた、本発明の化合物
を含有する薬学的組成物、および種々の障害の処置においてこの組成物を使用する方法に
関する。本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、FLT−3、FMS、
c−KIT、PDGFR、JAK、プロテインキナーゼのAGCサブファミリー(例えば
、PKA、PDK、p70S6K−1および−2、ならびにPKB)、CDK、GSK、
SRC、ROCKおよび/またはSYKプロテインキナーゼのインヒビターとして有効で
ある。特定の実施形態において、これらの化合物は、FLT−3、JAK−3、PDK−
1および/またはSYKプロテインキナーゼのインヒビターとして有効である。
【選択図】なし
Description
本願は、米国特許法第119条に基づき、米国仮出願番号:60/426,681(2
002年11月15日出願)、表題「Compositions Useful as
Inhibitors of Protein Kinases」、および同60/44
7,705(2003年2月11日出願)、表題「Compositions Usef
ul as Inhibitors of Protein Kinases」に対する
優先権を主張し、その全体が本明細書中で参考として援用される。
本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターに関する。本発明はまた、本発明の化合
物を含有する薬学的組成物、および種々の障害の処置におけるその組成物を使用する方法
を提供する。
新たな治療剤の探索は、近年、疾患に関連する酵素および他の生体分子の構造のより良
い理解によって、大いに支援されている。広範な研究の主題となっている酵素の1つの重
要なクラスは、プロテインキナーゼである。
酵素は、細胞内の種々のシグナル伝達プロセスの制御に関与する。(Hardie,G.
およびHanks,S.The Protein Kinase Facts Book
,I and II,Academic Press,San Diego,CA:19
95を参照のこと)。プロテインキナーゼは、それらの構造および触媒機能の保存に起因
して、共通の祖先の遺伝子から進化したと考えられている。ほとんどすべてのキナーゼは
、類似する250〜300のアミノ酸触媒ドメインを含む。キナーゼは、それらがリン酸
化する基質(例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン/スレオニン、脂質な
ど)によって、ファミリーに分類され得る。配列モチーフは、一般にこれらのキナーゼフ
ァミリーの各々に対応することが確認されている(例えば、Hanks,S.K.,Hu
nter,T.,FASEB J.1995,9,576−596;Knightonら
、Science 1991,253,407−414;Hilesら、Cell 19
92,70,419−429;Kunzら、Cell 1993,73,585−596
;Garcia−Bustosら、EMBO J.1994,13,2352−2361
を参照のこと)。
るタンパク質アクセプターへのリン酸基転移を引き起こすことによって、細胞内シグナル
伝達を媒介する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能を調節(mo
dulateまたはregulate)し得る分子オン/オフスイッチとして作用する。
これらのリン酸化事象は、最終的には、種々の細胞外刺激または他の刺激に応じて誘発さ
れる。これらの刺激の例としては、環境ストレスシグナルおよび化学ストレスシグナル(
例えば、浸透圧ショック、熱ショック、紫外線照射、細胞内毒素、およびH2O2)、サ
イトカイン(例えば、インターロイキン−1(IL−1)および腫瘍壊死因子α(TNF
−α))、および成長因子(例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−C
SF)、および線維芽細胞増殖因子(FGF))が挙げられる。細胞外刺激は、細胞増殖
、細胞移動、細胞分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋収縮、グルコース代謝、
タンパク質合成の制御、および細胞周期の調節に関連する1以上の細胞応答に影響を及ぼ
し得る。
連する。これらの疾患としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経疾
患および神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、お
よびホルモン関連疾患が挙げられるが、これらに限定されない。従って、医薬品化学にお
いて、治療剤として有効なプロテインキナーゼインヒビターを発見するための相当な努力
が存在する。
レセプターおよびc−Fmsが挙げられる)は、造血性細胞および非造血性細胞の維持、
増殖および発達に重要な役割を果たす。(Scheijen,B,Griffin JD
,Oncogene,2002,21,3314−3333、およびReilly,JT
,British Journal of Haematology,2002,116
,744−757)。FLT−3およびc−Kitは、幹細胞/初期前駆体プールの維持
、さらに成熟リンパ細胞および骨髄性細胞の発達を調節する(Lyman,S,Jaco
bsen,S,Blood,1998,91,1101−1134)。いずれのレセプタ
ーも、レセプターのリガンド媒介性二量化の際に活性化される内因性のキナーゼドメイン
を含む。活性化の際に、そのキナーゼドメインは、レセプターの自己リン酸化、ならびに
増殖、分化および生存をもたらす活性化シグナルの伝播を補助する種々の細胞質タンパク
質のリン酸化を誘導する。FLT−3およびc−Kitレセプターシグナル伝達の下流調
節因子のいくつかとしては、PLCγ、PI3−キナーゼ、Grb−2、SHIPおよび
Src関連キナーゼが挙げられる(Scheijen,B,Griffin JD,On
cogene,2002,21,3314−3333)。いずれのレセプターチロシンキ
ナーゼも、種々の造血器悪性疾患および非造血器悪性疾患において役割を果たすことが示
されている。FLT−3およびc−Kitのリガンド非依存性活性化を誘導する変異は、
急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性白血病(ALL)、肥満細胞症および消化管
間質腫瘍(GIST)に関係する。これらの変異としては、キナーゼドメインもしくは内
部直列重複における単一のアミノ酸変化、レセプターの膜近傍領域の点変異またはインフ
レーム欠失が挙げられる。変異を活性化することに加えて、過剰に発現した野生型FLT
−3またはC−KItリガンド依存性(オートクラインまたはパラクリン)刺激は、悪性
疾患遺伝子系に寄与し得る。(Scheijen,B,Griffin JD,Onco
gene,2002,21,3314−3333)。
刺激因子レセプター(M−CSF−1R)をコードする(Dai,XMら、Blood,
2002,99,111−120)。MCSF−1Rおよびそのリガンドは、マクロファ
ージ系統の増殖および分化を調節する。他のファミリーメンバーのように、MCSF−1
Rは、レセプターのリガンド誘導性二量化の際に活性化される内因性のキナーゼドメイン
を含む。MCSF−1Rはまた、非造血性細胞(乳腺上皮細胞およびニューロンが挙げら
れる)で発現される。このレセプターにおける変異は、骨髄性白血病に関係する可能性が
あり、そしてその発現は、転移性乳癌、卵巣癌および子宮内膜癌に関連する(Reill
y,JT,British Journal of Haematology,2002
,116,744−757、およびKacinski,BM,Mol.Reprod a
nd Devel.,1997,46,71−74)。MCF−1Rのアンタゴニストに
ついての別のあり得る兆候は、骨粗鬆症である(Teitelbaum,S,Scien
ce 2000,289,1504−1508)。
PDGFR−βを有し、これらは、リガンドに結合する際にホモダイマーまたはヘテロダ
イマーを形成し得る。いくつかのPDGFリガンドが存在する:AB、BB、CCおよび
DD。PDGFRは、初期幹細胞、肥満細胞、骨髄性細胞、間葉細胞、および平滑筋細胞
で発現される(Scheijen,B,Griffin JD,oncogene,20
02,21,3314−3333)。PDGFR−βは、通常は、Tel、Huntin
gtin結合タンパク質(HIP1)またはRabaptin5と共に転位相手として骨
髄性白血病に関与している。最近、PDGFR−αキナーゼドメインにおける活性化変異
が、消化管間質腫瘍(GIST)に存在することが示された(Heinrich,MCら
、Sciencexpress,2003)。
大部分はαへリックスであるより大きいカルボキシ末端ローブからなるセリン/スレオニ
ンプロテインキナーゼである。CDKは、すべてのプロテインキナーゼに共通である11
のサブドメインを示し、33〜44kDの分子量の範囲である。このキナーゼのファミリ
ー(CDK1、CDK2、CDK4およびCDK6が挙げられる)は、完全に活性である
ために、CDK2 Thr60に対応する残基でのリン酸化を必要とする(Meijer
,L.,Drug Resistance Updates 2000,3,83−88
)。
B2、D1、D2、D3、およびE)ならびに触媒のキナーゼサブユニット(例えば、C
DK1、CDK2、CDK4、CDK5、およびCDK6)から形成される。各々の異な
るキナーゼ/サイクリン対は、G1、S、G2、およびM期として公知の細胞周期の異な
りかつ特定の期を調節するように機能する(Nigg,E.,Nature Revie
ws 2001,2,21−32;Flatt,P.,Pietenpol,J.,Dr
ug Metabolism Reviews 2000,32,283−305)。
直接的または間接的な脱制御の結果であり、CDKは、この周期のうちの種々の期に関す
る制御において重要な役割を果たす。例えば、サイクリンD1の過剰発現は、一般に、多
くのヒト癌(乳癌、結腸癌、肝細胞癌および神経膠腫)に関係する(Flatt,P.,
Pietenpol,J.,Drug Metabolism Reviews 200
0,32,283−305)。CDK/サイクリン E複合体は、細胞周期の初期G1期
からS期への進行において重要な役割を果たし、サイクリンEの過剰発現は、種々の固形
腫瘍に関係している。従って、サイクリンD1、Eまたはそれらに関係するCDKのイン
ヒビターは、癌治療に対する有用な標的である(Kaubisch,A.,Schwar
tz,G.,The Cancer Journal 2000,6,192−212)
。
す。CDK2は、胸腺細胞アポトーシスの重要な調節因子として同定されている(Wil
liams,O.ら、European Journal of Immunology
2000,709−713)。CDKキナーゼ活性の刺激は、特定の刺激に応じて、胸
腺細胞におけるアポトーシスの増殖に関係する。CDKキナーゼ活性の阻害は、このアポ
トーシスをブロックし、胸腺細胞の保護を生じる。
る。多くのウイルスは、その複製プロセスのためにCDKを必要とする。CDKインヒビ
ターがウイルス複製を抑制する例としては、ヒトサイトメガロウイルス(cytomeg
akovirus)、ヘルペスウイルス、および水疱瘡ウイルスが挙げられる(eije
r L.,Drug Resistance Updates 2000,3,83−8
8)。
である。アルツハイマー病に関係する対になったらせん状フィラメント(Paired
Herical Filament:PHF)の出現は、CDK5/p25によるTau
タンパク質の高リン酸化反応によって引き起こされる(Meijer,L.,Drug
Resistance Updates,2000 3,83−88)。
れらのキナーゼは、癌、免疫系機能不全および骨再形成疾患に関与する。一般的概説のた
めに、ThomasおよびBrugge,Annu.Rev.Cell Dev.Bio
l.1997,13,513;LawrenceおよびNiu,Phannacol.T
her.1998,77,81;TatosyanおよびMizenina,Bioch
emistry(Moscow)2000,65,49;Boschelliら、Dru
gs of the Future 2000,25(7),717,(2000)を参
照のこと。
れる:Src、Fyn、Yes、Fgr、Lyn、Hck、Lck、およびBlk。これ
らは、52〜62kDの分子量の範囲である非レセプター型プロテインキナーゼである。
すべてが、共通の構造機構によって特徴付けられ、この構造機構は、6つの異なる機能ド
メインからなる:Srcホモロジードメイン4(SH4)、固有のドメイン、SH3ドメ
イン、SH2ドメイン、触媒ドメイン(SH1)、およびC末端調節領域。Tatosy
anら、Biochemistry(Moscow)2000,65,49−58。
的と考えられる。Src欠損マウスは、破骨細胞による骨吸収の低下のために、大理石骨
病、または骨増強を発症する。このことは、異常に高い骨吸収の結果生じる骨粗鬆症が、
Srcを阻害することによって処置され得ることを示唆する。Sorianoら、Cel
l 1992,69,551、およびSorianoら、Cell 1991,64,6
93。
現によって達成されている。Takayanagiら、J.Clin.Invest.1
999,104,137。CSK、またはC末端Srcキナーゼはリン酸化し、そしてそ
れによって、Src触媒活性を阻害する。このことは、Src阻害が、関節リウマチに罹
患している患者に特徴的な関節破壊を予防し得ることを暗示する。Boschelliら
、Drugs of the Future 2000,25(7),717。
ドされる転写因子HBxは、ウイルスの繁殖に必要な工程においてSrcを活性化する。
Kleinら、EMBO J.1999,18,5019,およびKleinら、Mol
.Cell.Biol.1997,17,6427。
定のB細胞白血病およびリンパ腫を結び付けている。Talamontiら、J.Cli
n.Invest.1993,91,53;Lutzら、Biochem.Biophy
s.Res.1998 243,503;Rosenら、J.Biol.Chem.19
86,261,13754;Bolenら、Proc.Natl.Acad.Sci.U
SA 1987,84,2251;Masakiら、Hepatology 1998,
27,1257;Biscardiら、Adv.Cancer Res.1999,76
,61;Lynchら、Leukemia,1993,7,1416。さらに、卵巣およ
び結腸腫瘍細胞で発現されるアンチセンスSrcは、腫瘍増殖を阻害することが示されて
いる。Wienerら、Clin.Cancer Res.,1999,5,2164;
Staleyら、Cell Growth Diff.,1997,8,269。
グナル伝達において役割を果たす。Lck遺伝子欠損マウスは、胸腺細胞を発達させる能
力が乏しい。T細胞シグナル伝達のポジティブな活性剤としてのLckの機能は、Lck
インヒビターが、自己免疫疾患(例えば、関節リウマチ)を処置するために有用であり得
ることを示唆する。Molinaら、Nature,1992,357,161。Hck
、FgrおよびLynは、骨髄性白血病におけるインテグリンシグナル伝達の重要なメデ
ィエーター(mediator)として同定されている。Lowellら、J.Leuk
oc.Biol.,1999,65,313。従って、これらのキナーゼメディエーター
の阻害は、炎症の処置のために有用であり得る。Boschelliら、Drugs o
f the Future 2000,25(7),717。
化において重要な役割を果たすチロシンキナーゼである。従って、Sykキナーゼは、種
々のアレルギー性障害(特に、喘息)に関与する。Sykが、N末端SH2ドメインを介
して、FcεRIレセプターのリン酸化γ鎖に結合すること、そしてSykが、下流シグ
ナル伝達に不可欠であることが示されている(Taylorら、Mol.Cell.Bi
ol.1995,15,4149)。
の発達のための重要な機構と提案されている。IL−5およびGM−CSFは、喘息にお
いてアップレギュレートされ、好酸球アポトーシスの阻害によって血中好酸球増加症およ
び組織好酸球増加症を引き起こすと提案される。好酸球アポトーシスの阻害は、喘息にお
ける血中好酸球増加症および組織好酸球増加症の発達のための重要な機構と提案されてい
る。Sykキナーゼが、サイトカイン(アンチセンスを用いる)による好酸球アポトーシ
スの予防に必要とされることが報告されている(Yousefiら、J Exp Med
1996,183,1407)。
おけるSykの役割は、Syk −/− 胎児由来の胎児肝細胞で再構成した照射マウス
キメラを使用して決定されてきた。Syk欠損マクロファージは、FcγRによって誘導
される貪食が不全であったが、補完物に応じて正常な貪食を示した(Kieferら、M
ol Cell Biol 1998,18,4209)。エアロゾル化されたSykア
ンチセンスが、Syk発現およびマクロファージからのメディエーター放出を抑制するこ
ともまた、報告されている(Stentonら、J Immunology 2000,
164,3790)。
なるチロシンキナーゼのファミリーである。JAKは、サイトカインシグナル伝達におい
て重要な役割を果たす。キナーゼのJAKファミリーの下流基質としては、シグナル伝達
因子および転写活性因子(STAT)タンパク質が挙げられる。JAK/STATシグナ
ル伝達は、多くの異常な免疫応答(例えば、アレルギー、喘息、自己免疫疾患(例えば、
移植片拒絶)、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症)の媒介、ならび
に固形悪性腫瘍および血液悪性腫瘍(例えば、白血病およびリンパ腫)に関与している。
JAK/STAT経路における薬学的介入が、概説されている(Frank Mol.M
ed.5,432−456(1999)、およびSeidelら、Oncogene 1
9,2645−2656(2000))。
、造血性細胞で優勢に発現される。JAK3は、もっぱら共通のサイトカインレセプター
γ鎖(γc)にのみ結合し、IL−2、IL−4、IL−7、IL−9、およびIL−1
5によって活性化される。IL−4およびIL−9によって誘導されるマウス幹細胞の増
殖および生存は、実際に、JAK−3シグナル伝達およびγcシグナル伝達に依存するこ
とが示されている(Suzukiら、Blood 96,2172−2180(2000
))。
エーターの放出を導き、急性アレルギー性超過敏反応または炎症性(I型)超過敏反応を
生じる多くの血管作用サイトカインが挙げられる(Gordonら、Nature 34
6,274−276 (1990)、およびGalli,N.Engl.J.Med.,
328,257−265(1993))。インビトロおよびインビボでのIgEレセプタ
ー媒介性幹細胞応答におけるJAK3についての重要な役割が、確立されている(Mal
aviyaら、Biochem.Biophys.Res.Commun.257,80
7−813(1999))。さらに、JAK3の阻害を介する幹細胞活性化によって媒介
されるI型超過敏反応(過敏症を含む)の予防もまた、報告されている(Malaviy
aら、J.Biol.Client.274,27028−27038(1999))。
JAK3インヒビターを用いて幹細胞を標的化することは、インビトロで幹細胞脱顆粒を
調節し、インビボでIgEレセプター/抗原媒介性過敏症反応を予防した。
記載した。その研究は、JAK3のインヒビターの投与の際に、Wistar Furt
hレシピエントにおけるバッファロー心臓同種移植片の用量依存性生存を実証し、このこ
とは、移植片対宿主疾患における望まれない免疫応答を調節する可能性を示す(Kirk
en,Transpl.Proc.33,3268−3270(2001))。
る機構として関与している。RA滑膜および滑液における前炎症性サイトカインのアップ
レギュレートは、この疾患に特徴的である。IL−4/STAT経路のIL−4媒介性活
性化が、Janusキナーゼ(JAK1および3)を介して媒介されること、そしてIL
−4に関係するキナーゼが、RA滑膜で発現されることが実証されている(Muller
−Ladnerら、J.Immunol.164,3894−3901(2000))。
的な神経変性障害である。FALSマウスの生存率は、JAK3特異的レセプターを用い
る処置に基づいて増加した。このことは、JAK3が、FALSにおいて役割を果たすこ
とを示唆した(Trieuら、Biochem.Biophys.Res.Commun
.267,22−25(2000))。
ミリーキナーゼによって活性化される。最近の研究に由来する結果は、白血病の処置のた
めに、特定のインヒビターを用いるJAKファミリーキナーゼを標的化することによるJ
AK/STATシグナル伝達経路における介入の可能性を示唆した(Sudbeckら、
Clin. Cancer Res.5,1569−1582(1999))。JAK3
特異的化合物が、JAK3発現細胞株DAUDI、RAMOS、LC1;19、NALM
−6、MOLT−3およびHL−60のクローン化増殖を阻害することが示された。
そして造血性細胞において、TEL/JAK2の導入が、STAT1、STAT3、ST
AT5の活性化、およびサイトカイン非依存性増殖を生じた(Schwallerら、E
MBOJ.17,5321−5333(1998))。
腫、皮膚T細胞リンパ腫の形成を阻害した。これらの結果は、菌状息肉腫に存在する構造
的に活性化されたJAK/STAT経路におけるJAKファミリーキナーゼに関与した(
Nielsenら、Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.94,6764
−6769(1997))。同様に、STAT3、STAT5、JAK1およびJA2は
、最初にLCK過剰発現によって特徴付けられるマウスT細胞リンパ腫において構造的に
活性化されることが実証され、従って異常な細胞増殖におけるJAK/STAT経路にさ
らに関与している(Yuら、J.Immunol.159,5206−5210(199
7))。さらに、IL−6媒介性STAT3活性化は、JAKのインヒビターによってブ
ロックされ、このことは、アポトーシスに対する骨髄腫細胞の感作をもたらす(Catl
ett−Falconeら、 Immunity 10,105−115(1999))
。
/スレオニンキナーゼ(ROCK)であり、これは、Ras関連小GTPase Rho
のエフェクターであると考えられる。ROCKファミリーとしては、p160ROCK(
ROCK−1)(Ishizakiら、EMBO J.1996,15,1885−18
93)およびROKα/Rhoキナーゼ/ROCK−II(Leungら、J.Biol
.Chem.1995,270,29051−29054;Matsuiら、EMBお
J.1996,15,2208−2216;Nakagawaら、FEBS LEtt.
1996、392、189−193)、プロテインキナーゼPKN(Amanoら、Sc
ience 1996、271、648−650;Watanabeら、Science
1996、271、645−648)、ならびにシトロンおよびシトロンキナーゼ(M
adauleら、Nature、1998、394、491−494;Madauleら
、FEBS Lett.1995、377、243−248)が挙げられる。キナーゼの
ROCKファミリーは、種々の機能(アクチン張線維のRho誘導性形成および焦点接着
が挙げられる)(Leungら、Mol.Cell Biol.1996、16、531
3−5327;Amanoら、Science、1997、275、1308−1311
;Ishizakiら、FEBS Lett.1997、404、118−124)、お
よびミオシンホスファターゼのダウンレギュレーション(Kimuraら、Scienc
e、1996、273、245−248)、血小板活性化(Klagesら、J.Cel
l.Biol.,1999、144、745−754)、種々の刺激による大動脈平滑筋
収縮(Fuら、FEBS Lett.1998、440、183−187)、大動脈平滑
筋細胞のトロンビン誘導性応答(Seasholtzら、Cir.Res.,1999、
84、1186−1193)、心筋細胞の肥大(Kuwaharaら、FEBS Let
t.,1999、452、314−318)、気管支平滑筋収縮(Yoshiiら、AM
.J.Respir.Cell Mol.Biol.,1999、20、1190−12
00)、平滑筋収縮および非筋細胞の細胞骨格再組織化(Fukataら、Trends
in Pharm.Sci 2001、22、32−39)、容量調節アニオンチャン
ネルの活性化(Niliusら、Physiol.,1999、516、67−74)、
軸索収縮(Hiroseら、J.Cell.Biol.,1998、141、1625−
1636)、好中球走化性(Niggli、FEBS Lett.,1999、445,
69−72)、創傷治癒(NobesおよびHall、J.Cell.Biol.,19
99、144、1235−1244)、腫瘍浸潤(Itohら、Nat.Med.,19
99、5、221−225)および細胞形質転換(Sahaiら、Curr.Biol.
,1999、9、136−145)に関係することが示されている。より具体的には、R
OCKは、種々の疾患および障害に関与しており、高血圧(Satohら、J.Clin
.Invest.1994、94、1397−1403;Mukaiら、FASEB J
.200115、1062−1064;Ueharaら、Nature 199、389
、990−994;Masumotoら、Hypertension、2001、38、
1307−1310)、脳血管痙攣(Satohら、Circ.Res.2000、87
、195−200;Miyagiら、J.Neurosurg.2000、93、471
−476;Tachibanaら、Acta Neurochir(Wien)1999
、141、13−19)、冠攣縮性狭心症(Shimolkawaら、Jpn.Cir.
J.2000、64、1−12;Kandabashiら、Circulation 2
000、101、1319−1323;Katsumataら、Circulation
1997、96、4357−4363;Shimokawaら、Cardiovasc
.Res.2001、51、169−177;Utsunomiyaら、J.Pharm
acol.2001、134、1724−1730;Matsumotoら、Circu
lation 2002、105、1545−1547)、気管支喘息(Chibara
、Comp.Biochem.Physiol.C Pharmacol.Toxico
l.Endocrinol.1995、11、351−357;Chibara、Br.
J. Pharmacol.1999、127、597−600;Chibaら、Br
.J.Pharmacol.2001,133, 86−890;Iizukaら、Eu
r.J.Pharmacol.2000,406,273−279)、早期陣痛(Nir
oら、Biochem.Biophys.Res.Commun.1997,230,3
56−359;Taharaら、Endocrinology2002,143,920
−929;Kupittayanantら、Pflugers Arch.2001,4
43,112−114)、勃起不全(Chitaleyら、Nat.Med.2001,
7,119−122;Millsら、J.Appl.Physiol.2001,91,
1269−1273)、緑内障(Honjoら、Arch.Ophthalmol.20
01,1171−1178;Raoら、Invest.Ophthalmol.Vis.
Sci.2001,42,1029−1037)、血管平滑筋細胞増殖(Shimoka
waら、Cardiovasc.Res.2001,51,169−177;Moris
higeら、Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2001
,21,548−554 Etotら、Am.J.Physiol.HeartCirc
.Physio.2000,278,H1744−H1750;Sawadaら、Cir
culation 2000,101,2030−2023;Shibataら、Cir
culation 2001,103,284−289)、心筋肥大(Hoshijim
aら、J.Biol.Chem.1998,273,7725−77230;Sahら、
J.Biol.Chem.1996,271,31185−31190;Kuwahar
aら、FEBS Lett.1999,452,314−318;Yanazumeら、
J.Biol.Chers.2002,277,8618−8625)、悪性腫瘍(ma
lignoma)(Itohら、Nat. Med.1999,5,221−225;G
endaら、Hepatology 1999,30,1027−1036;Somly
oら、Biochem.Biophys.Res.Commun.2000,269,6
52−659)、虚血/再潅流誘導性外傷(kedaら、J.of Surgical
Res.2003,109,155−160;Miznumaら、Transplant
ation 2003,75,579−586)、内皮機能不全(Hernandez−
Pereraら、Circ.Res.2000,87,616−622;Laufsra
,J.Biol.Chem.1998,273,24266−24271;Etora,
Circ.Res.2001,89,583−590),クローン病および結腸炎(Se
gainら、Gastroenterology 2003,124(5),1180−
1187)、神経突起伸長(Fournierら、J.Neurosci.2003,2
3,1416−1423)、レイノルズ病(Shimokawaら、J.Cardiov
asc.Pharmacol.2002,39,319−327)、ならびにアテローム
性動脈硬化症(Retzerら、FEBS Lett.2000,466,70−74;
Ishibashiら、Biochim.Biophys.Acta 2002,159
0,123−130)が挙げられる。従って、ROCKキナーゼのインヒビターの開発は
、ROCKキナーゼ経路に関与する障害の処置のための治療剤として有用である。
質(MAP)1キナーゼファミリーのメンバーである。(MAP)1キナーゼは、細胞内
シグナル伝達経路を媒介するセリン/スレオニンキナーゼであり(CobbおよびGol
dsmith,J Biol.Chem.,1995,270,14843;Davis
,Mol.Reprod.Dev.1995,42,459)、マイトジェンおよび成長
因子によって活性化される(Bokemeyerら、Kidney Int.1996,
49,1187)。MAPキナーゼファミリーのメンバーは、配列類似性および保存性構
造ドメインを共有し、ERK2に加えて、JNK(Jun N末端キナーゼ)およびp3
8キナーゼを含む。JNKおよびp38キナーゼは、炎症誘発性サイトカインTNF−α
およびインターロイキン−1に反応して、ならびに細胞性ストレス(例えば、熱ショック
、高浸透圧、UV照射、リポ多糖類およびタンパク質合成インヒビター)によって活性化
される(Derijardら、Cell 1994,76,1025;Hanら、Sci
ence 1994,265,808;Raingeaudら、J Biol.Chem
.1995,270,7420;ShapiroおよびDinarello,Proc.
Natl.Acad.Sci.USA1995,92,12230)。反対に、ERKは
、マイトジェンおよび成長因子によって活性化される(Bokemeyerら、Kidn
ey Int.1996,49,1187)。
85の両方が上流のMAPキナーゼキナーゼによってリン酸化される場合、最大活性を獲
得する。MEK1(Andersonら、Nature 1990,343,651;C
rewsら、Science 1992,258,478)。活性状態で、ERK2は、
多くの調節性タンパク質をリン酸化する。これらの調節性タンパク質としては、プロテイ
ンキナーゼRsk90(Bjorbaekら、J.Biol.Chem.1995,27
0,18848)、MAPKAP2(Rouseら、Cell 1994,78,102
7)、ATF2のような転写因子(Raingeaudら、Mol.Cell Biol
.1996,16,1247)、Elk−1(Raingeaudら、Mol.Cell
Biol.1996,16,1247)、c−Fos(Chenら、Proc.Nat
l.Acad.Sci.USA 1993,90,10952)、およびc−Myc(O
liverら、Proc.Soc.Exp.Biol.Med.1995,210,16
2)、が挙げられる。ERK2はまた、Ras/Raf依存性経路の下流標的であり(M
oodieら、Science 1993,260,1658)、これらの潜在的に発癌
性のタンパク質からのシグナルを中継するのに役立ち得る。ERK2は、乳癌細胞の負の
成長制御において役割を果たすことが示されている(FreyおよびMulder,Ca
ncer Res.1993,57,628)、そしてヒト乳癌におけるERK2の過剰
発現が報告されている(Sivaramanら、J Clin.Invest.1997
,99,1478)。活性化ERK2はまた、エンドセリン刺激性気道平滑筋細胞の増殖
に関与しており、このことは、喘息におけるこのキナーゼ役割を示唆している(Whel
chelら、Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.1997,16,
589)。
るαおよびβアイソフォームからなるセリン/スレオニンプロテインキナーゼである[C
oghlanら、Chemistry&Biology 2000,7,793−803
;ならびにKimおよびKimmel,Curr.Opinion Genetics
Dev.,2000 10,508−514]。GSK−3は、種々の疾患に関与してお
り、これらの疾患としては、糖尿病、アルツハイマー病、CNS障害(例えば、躁うつ病
性障害および神経変性疾患)、心筋細胞肥大が挙げられる[PCT出願番号:WO99/
65897およびWO00/38675;ならびにHaqら、J.Cell Biol.
2000,151,117−130]。これらの疾患は、GSK−3が役割を果たす特定
の細胞シグナル伝達経路の異常な働きに関連する。GSK−3が多くの調節性タンパク質
をリン酸化して、活性を調節することが見出された。これらのタンパク質としては、グリ
コーゲンシンターゼ(これは、グリコーゲン合成に必要な速度制限酵素である)、微小管
関連タンパク質Tau、遺伝子転写因子β−カテニン、転写開始因子e1F2B、および
ATPシトレートリアーゼ、アキシン、熱ショック因子−1,c−Jun、c−myc、
c−myb、CREB、ならびにCEPBαが挙げられる。これらの広範なタンパク質標
的が、細胞の代謝、増殖、分化および発生の多くの局面でGSK−3に関与する。
グナル伝達は、細胞のグルコース取り込みおよびグリコーゲン合成を引き起こす。この経
路に沿って、GSK−3は、インシュリン誘導性シグナルの負の調節因子である。通常、
インシュリンの存在は、GSK−3媒介性のリン酸化およびグリコーゲン合成不活性化の
阻害を引き起こす。GSK−3の阻害は、グリコーゲン合成およびグルコース取り込みの
増加をもたらす[Kleinら、PNAS 1996,93,8455−8459;Cr
ossら、Biochem.J.1994,303,21−26);Cohen,Bio
chem.Soc.Trans.1993,21,555−567;およびMassil
lonら、Biochem J.1994,299,123−128]。しかし、糖尿病
患者においては、インシュリン反応は障害されており、グリコーゲン合成およびグルコー
ス取り込みは、比較的高い血液レベルのインシュリンの存在にもかかわらず、増加しない
。これは、急性および長期的作用によってグルコースの異常に高いレベルを引き起こし、
最終的に、心血管疾患、腎不全、および失明を生じ得る。このような患者においては、正
常なインシュリン誘導性GSK−3阻害は起こらない。II型糖尿病を有する患者におい
てGSK−3が過剰発現されることが、また報告されている[PCT出願:WO00/3
8675を参照のこと]。したがって、GSK−3の治療用インヒビターは、インシュリ
ンに対する障害性の反応に苦しむ糖尿病患者を処置するために有用である。
イドペプチドおよび細胞内神経原線維もつれの形成によって特徴づけられる。Aβペプチ
ドは、アスパラチルプロテアーゼBACE2によって触媒され、これにプレセニリン依存
性γ−セクレターゼ切断が続く、経時的なタンパク質分解によってアミロイド前駆体タン
パク質(APP)から誘導される。β−アミロイドプラークに対する抗体が、アルツハイ
マー病を有する患者の認知減退を遅延させることが示された(Hockら、Neuron
,2003,38,547−554)。したがって、他のβ−アミロイド減少戦略(例え
ば、β−アミロイドペプチドを阻害し得る薬剤の開発)は、アルツハイマー病ならびに他
の精神障害および神経変性障害の処置に有用である。加えて、神経原線維もつれは、Ta
uが異常な部位でリン酸化された、過リン酸化されたTauタンパク質を含む。したがっ
て、Tauタンパク質の過リン酸化を阻害し得る薬剤は、アルツハイマー病ならびに他の
精神障害および神経変性障害の処置に有用である。
、公知である。さらに、GSK−3の抑制が細胞内Tauの過リン酸化を防止することが
示された[Lovestoneら、Current Biology 1994,4,1
077−86;およびBrownleesら、Neuroreport 1997,8,
3251−55]。したがって、GSK−3活性は、神経原線維もつれの生成およびアル
ツハイマー病の進行を増強する。GSK−3がAPPプロセシングを促進すること、そし
てGSK−3インヒビター(リチウム)が、GSK−3の阻害を通じてAβペプチドの生
成を阻害することが、また示された(Phielら、Nature 2003,423,
435−439)。したがって、GSK−3のインヒビターの開発は、アミロイドプラー
クおよび神経原線維もつれ(アルツハイマー病の病理学的特徴)の形成の減少に有用であ
り、かつ他の精神障害および神経変性障害の処置のためにまた有用である。
後に分解される。β−カテニンのレベルの減少は、統合失調症患者において報告されてお
り、またニューロンの細胞死の増加に関する他の疾患に関連している[Zhongら、N
ature 1998,395,698−702;Takashimaら、PNAS 1
993,90,7789−93;およびPeiら、J.Neuropathol.Exp
1997,56,70−78]。
0,859,381−5;Sasakiら、Neurol Res 2001,23,5
88−92;Hashimotoら、J.Biol.Chem 2002,277,32
985−32991]。
ン酸化し、そして種々の周知のシグナル伝達プロセス(サイクリックAMPシグナル伝達
、インシュリンへの反応、アポトーシス保護、ジアシルグリセロールシグナル伝達、およ
びタンパク質翻訳の制御が挙げられるが、これらに限定されない)に関与する(Pete
rsonら、Curr.Biol.1999,9,R521)。このサブファミリーとし
ては、PKA、PKB(c−Akt)、PKC、PRK1,2、p70S6KおよびPD
Kが挙げられる。
テインキナーゼ、は、いくつかの型の癌において過剰発現されることが示されており、か
つ正常な細胞機能のメディエーターである[(Khwaja,A.,Nature 19
99,401,33−34);(Yuan,Z.Q.,ら、Oncogene 2000
,19,2324−2330);(Namikawa,K.,ら、J Neurosci
.2000,20,2875−2886)]。AKTは、N末端プレクストリン相同性(
PH)ドメイン、キナーゼドメインおよびC末端「尾部」領域を含む。ヒトAKTキナー
ゼの3つのアイソフォーム(AKT−1、−2、および−3)が、今までに報告されてい
る[(Cheng,J.Q.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 199
2,89,9267−9271);(Brodbeck,D.ら、J.Biol.Che
z.1999,274,9133−9136)]。PHドメインは、3−ホスホイノシチ
ドを結合し、この3−ホスホイノシチドは、成長因子(例えば、血小板由来成長因子(P
DGF)、神経成長因子(NGF)、およびインシュリン様成長因子(IGF−1))に
よる刺激で、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)によって合成される
[(Kulikら、Mol.Cell.Biol.,1997,17,1595−160
6,);(Hemmings,B.A.,Science,1997,275,628−
630)]。PHドメインへの脂質結合は、AKTの細胞質膜への転移を促進し、かつ別
のPHドメイン含有プロテインキナーゼPDK1による、AKTアイソフォーム1、2お
よび3それぞれについてのThr308、Thr309およびThr305におけるリン
酸化を促進する。第二に、まだ知られていないこととして、キナーゼは、十分に活性化さ
れたAKT酵素をもたらすために、AKT−1、−2および−3それぞれのC末端尾部に
おけるSer473、Ser474もしくはSer472のリン酸化を必要とする。
.ら、J.Biol.Chem.1998,273,7201−7204)、分化および
/もしくは増殖の誘導、タンパク質合成、ならびにストレス応答(Alessi,D.R
.ら、Curr.Open.Genet.Dev.1998,8,55−62,)を含む
細胞内のいくつかの機能を媒介する。
いてである。AKTの最初の報告は、ヒト卵巣癌に関連し、この報告では、症例の15%
においてAKTの発現が増幅されたことが見出された(Cheng,J.Q.ら、Pro
c.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1992,89,9267−9271)
。膵臓癌の12%において過剰発現されたこともまた見出された(Cheng,J.Q.
ら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1996,93,3636−
3641)。AKT−2が卵巣癌の12%で過剰発現したこと、そしてAKT−2の増幅
が未分化腫瘍の50%において特に高頻度であったことが示され、これらは、AKTが腫
瘍の攻撃性にも関連し得ることを示唆する(Bellacosaら、Int.J.Can
cer 1995,64,280−285)。
能(エネルギー代謝、遺伝子転写、増殖、分化、再生機能、分泌、神経活動、記憶、収縮
性、および運動性を含む)を調節することが示された(Beebe,S.J.,Semi
n.Cancer Biol.1994,5,285−294)。PKAは、四量体のホ
ロ酵素であり、ホモ二量体調節サブユニット(触媒サブユニットを阻害するように作用す
る)に結合した二つの触媒サブユニットを含む。cAMPに結合すると(酵素活性化)、
この触媒サブユニットは調節サブユニットから解離し、活性なセリン/スレオニンキナー
ゼを生じる(McKnight,G.S.ら、Recent Prog.Horm.Re
s.1988,44,pp.307)。触媒サブユニットの3つのアイソフォーム(C−
α、C−βおよびC−γ)が、現在までに報告されており(Beebe,S.J.ら、J
.Biol.Chem.1992,267,25505−25512)、C−αサブユニ
ットは、原発性および転移性黒色腫におけるその機能増進のため、最も広範に研究されて
いる(Becker,D.ら、Oncogene 1990,5,1133)。これまで
に、C−αサブユニットの活性を調節するための戦略として、抗体、調節性二量体を標的
することによってPKA活性をブロックする分子の使用、およびアンチセンスオリゴヌク
レオチド発現の使用が挙げられる。
ゼのAGCサブファミリーのメンバーであり、リボソームタンパク質(タンパク質合成機
構の成分についてコードするmRNAの翻訳のアップレギュレーションに関係する)のリ
ン酸化およびその後の活性を触媒する。これらのmRNAは、それらの5’転写開始部位
にオリゴピリミジン路を含む、これは、5’TOPと称され、翻訳レベルの調節に必須で
あることが示されている(Volarevic,S.ら、Prog.Nucleic A
cid Res.Mol.Biol.2001,65,101−186)。p70S6K
依存性S6リン酸化は、種々のホルモンおよび成長因子に応答して、主にPI3K経路を
介して刺激される(Coffer,P.J.ら、Biochem.Biophys.Re
s.Commun,1994198,780−786)。これは、mTORの調節下にあ
る可能性がある。なぜならラパマイシンは、p70S6Kの活性を阻害してタンパク質合
成をブロックし、結果としてmRNAのコードするリボゾームタンパク質をダウンレギュ
レーションするように作用するからである(Kuo,C.J.ら、Nature 199
2,358,70−73)。
ン酸化を触媒する。このことは、p70の活性に不可欠である(Alessi,D.R.
,Curr.Biol.,1998,8,69−81)。ラパマイシンの使用、ならびに
ショウジョウバエ由来dp70S6Kおよびマウス由来dp70SK1の遺伝子欠失研究
は、細胞増殖および増殖シグナル伝達の両方において働くp70の中心的役割を確立した
。
ナーゼのAGCサブファミリーに属する多くのキナーゼの活性の調節に重要な役割を果た
す。(Alessi,D.ら、,Biochem.Soc.Trans 2001,29
,1)。これらとしては、プロテインキナーゼBのアイソフォーム(PKB、AKTとし
ても公知である)、p70リボソームS6キナーゼ(S6K)(Avruch,J.ら、
Prog.Mol.Subcell.Biol.2001,26,115)、およびp9
0リボソームS6キナーゼ(Froadin,M.ら、EMBOJ.2000,19,2
924−2934)が挙げられる。PDK1媒介性シグナル伝達は、インシュリンおよび
成長因子に応答して、および細胞外基質への細胞の結合の結果として、活性化される(イ
ンテグリンシグナル伝達)。一旦活性化された場合、これらの酵素は、プロセス(例えば
、細胞生存、成長、増殖、およびグルコース調節)を制御する主要な役割を果たす重要な
調節性タンパク質をリン酸化することによって、多種多様な細胞性現象を媒介する[(L
awlor,M.A.ら、J.Cell Sci.2001,114,2903−291
0)、(Lawlor,M.A.ら、EMBO J.2002,21,3728−373
8)]。PDK1は、556アミノ酸のタンパク質であり、N末端触媒ドメインおよびC
末端プレクストリン相同性(PH)ドメインを有し、これらのキナーゼをそれらの活性ル
ープにおいてリン酸化することによって、その基質を活性化する(Belham,C.ら
、Curr.Biol.1999,9,R93−R96)。前立腺およびNSCLを含む
多くのヒト癌は、多くの異なる遺伝的現象(例えば、PTEN突然変異もしくはある重要
な調節タンパク質の過剰発現)からの結果、上昇したPDK1シグナル伝達機能を有する
[(Graff,J.R.,Expert Opin.Ther.Targets 20
02,6,103−113),(Brognard,J.,ら、Cancer Res.
2001,61,3986− 3997)]。癌を処置するための可能性のある機構とし
てのPDK1の阻害は、PDK1に対して向けられたアンチセンスオリゴヌクレオチドに
よるPTEN陰性ヒト癌細胞株(U87MG)のトランスフェクションによって示された
。結果として生じたPDK1タンパク質レベルの減少は、細胞の増殖および生存の減少を
もたらした(Flynn,P.,ら、Curr.Biol.2000,10,1439−
1442)。結果として、PDK1のATP結合部位インヒビターの設計は、数ある処置
の中でも、癌の化学療法のための魅力ある目標を提供する。
、アポトーシスの回避、増殖阻害性シグナル伝達への悲感受性、制限のない複製可能性、
後の新脈管形成、および転移をもたらす組織侵襲の、6つの本質的変化の現れる原因とな
る(Hanahan,D.ら、Cell 2000,100,57−70)。PDK1は
、PI3Kシグナル伝達経路の重要なメディエーターであり、成長、増殖および生存を含
む多数の細胞機能を調節する。結果として、この経路の阻害は、癌の進行のための6つの
規定された要求のうちの4つ以上に影響を及ぼし得る。このように、PDK1インヒビタ
ーが非常に広範囲のヒト癌の増殖に対して効果を有することが予測される。
の進行(化学療法への抵抗性の獲得)、および悪い予後に直接的に関係する。この活性の
増加は、負の経路調節因子(例えば、ホスファターゼPTEN)の活性の減少、Rasの
ような正の経路調節因子の突然変異の活性化、および経路そのものの成分(例えば、PK
B)の過剰発現を含む、一連の重要な現象の原因となる。例としては、脳(神経膠腫)、
乳、結腸、頭部および頸部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、肉腫、甲状腺が挙げ
られる[(Teng,D.H.ら、Cancer Res.,1997 57,5221
−5225),(Brognard,J.ら、CancerRes.,2001,61,
3986−3997),(Cheng,J.Q.ら、Proc.Natl.Acad.S
ci.1996,93,3636−3641),(Int.J.Cancer 1995
,64,280),(Graff,J.R.,Expert Opin.Ther.Ta
rgets 2002,6,103−113),(Am.J.Pathol.2001,
159,431)]。
の低分子インヒビターを通じた経路機能の減少が、一連の細胞株において、インビトロで
多くの癌表現型を逆転すること(例えば、増殖をブロックすること、生存率を減少するこ
と、および公知の化学療法に癌細胞を感作すること)が示された(いくつかの研究ではま
た、インビボで同様の効果を示した)。それらの細胞株は、以下の癌を表した:膵臓[(
Cheng,J.Q.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.1996,93,3
636−3641),(Neoplasia 2001,3,278)]、肺[(Bro
gnard,J.ら、Cancer Res.2001,61,3986−3997),
(Neoplasia 2001,3,278)]、卵巣[(Hayakawa,J.ら
、Cancer Res.2000,60,5988−5994),(Neoplasi
a 2001,3,278)]、乳(Mol.Cancer Ther.2002,1,
707)、結腸[(Neoplasia 2001,3,278)、(Arico,S.
etal.,J.Biol.Chem.2002,277,27613−27621)]
、子宮頸(Neoplasia 2001,3,278)、前立腺[(Endocrin
ology 2001,142,4795)、(Thakkar,H.ら、J.Biol
.Chem.2001,276,38361−38369)、(Chen,X.ら、On
cogene 2001,20,6073−6083)]、および脳(グリア芽細胞腫)
[(Flynn,P.ら、Curr.Biol.2000,10,1439−1442)
]。
ーゼのAGCサブファミリー(例えば、PKA、PDK、p70S6K−1および−2、
ならびにPKB)、CDK、GSK、SRC、ROCK、および/またはSYKプロテイ
ンキナーゼのインヒビターを開発することが、強く必要とされる。これらのインヒビター
は、FLT−3、FMS、c−KIT、PDGFR、JAK、プロテインキナーゼのAG
Cサブファミリー(例えば、PKA、PDK、p70S6K−1および−2、ならびにP
KB)、CDK、GSK、SRC、ROCKおよび/またはSYK活性に関連する種々の
疾患もしくは状態を処置するに有用であり、特に、これらの障害の大部分に関して現在の
ところ利用可能な、不適切な処置を施されている種々の疾患もしくは状態を処置するに有
用である。
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物が、FLT−3、FMS、c−K
IT、PDGFR、JAK、プロテインキナーゼのAGCサブファミリー(例えば、PK
A、PDK、p70S6K−1および−2、ならびにPKB)、CDK、GSK、SRC
、ROCKおよび/またはSYKプロテインキナーゼのインヒビターとして有効であるこ
とが、今や見出された。特定の実施形態において、これらの化合物は、FLT−3、JA
K−3、PDK−1および/またはSYKプロテインキナーゼのインヒビターとして有効
である。これらの化合物は、一般式I:
有用である。これらの障害としては、心疾患、糖尿病、アルツハイマー病、免疫不全障害
、炎症性疾患、高血圧、アレルギー疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害(例えば、骨粗鬆
症)、増殖性障害、感染性疾患、免疫学的に媒介される疾患、およびウイルス性疾患が挙
げられるが、これらに限定されない。この組成物はまた、細胞死および過形成を予防する
ための方法に有用であり、したがって、脳卒中、心臓発作および器官の低酸素における再
灌流/虚血を処置もしくは防止するために使用され得る。この組成物はまた、トロンビン
誘導性血小板凝集を予防するための方法に有用である。この組成物は、慢性骨髄性白血病
(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、慢性関節
リウマチ、喘息、変形性関節症、虚血、癌(卵巣癌、乳癌および子宮内膜癌が挙げられる
が、これらに限定されない)、肝疾患(肝虚血を含む)、心疾患(例えば、心筋梗塞)、
うっ血性心不全、病的免疫状態(T細胞活性化を含む)、ならびに神経変性障害のような
障害に、本質的に有用である。
例えば、本願発明は、以下の項目を提供する。
(項目1)
式(I)の化合物:
またはその薬学的に受容可能な塩であって、
ここで、R 1 は、水素またはY−R’であり、ここで、Yは、必要に応じて置換された
C 1−6 アルキリデン鎖であり、ここで、2つまでのメチレン単位が、必要に応じて、独
立して、−O−、−S−、−NR−、−OCO−、−COO−、または−CO−で置き換
えられており;
Rの各存在は、独立して、水素、または必要に応じて置換されたC 1−6 脂肪族基であ
り;そしてR’の各存在は、独立して、水素、またはC 1−6 脂肪族基、3〜8員の飽和
、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環系、または8〜12員の飽和、部分不飽和
、もしくは完全不飽和の二環式環系から選択され、該単環式環系は、窒素、酸素、もしく
は硫黄から独立して選択される、0〜3個のヘテロ原子を有し、該二環式環系は、窒素、
酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、必要に応
じて置換された基であるか;あるいはRおよびR’、Rの2つの存在、またはR’の2つ
の存在は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された3〜12
員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環または二環式環を形成し、該単環
式環または二環式環は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される、0〜4個のヘ
テロ原子を有し;
R 2 は、−(T) n Ar 1 または−(T) n Cy 1 であり、ここで、Tは、必要に応じ
て置換されたC 1−4 アルキリデン鎖であり、ここで、Tの1つのメチレン単位は、−N
R−、−S−、−O−、−CS−、−CO 2 −、−OCO−、−CO−、−COCO−、
−CONR−、−NRCO−、−NRCO 2 −、−SO 2 NR−、−NRSO 2 −、−C
ONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO 2 NR−
、−SO−、−SO 2 −、−PO−、−PO 2 −、または−POR−で必要に応じて置き
換えられており;nは、0または1であり;Ar 1 は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独
立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、5〜6員の単環式環または8〜12員
の二環式環から選択される、必要に応じて置換されたアリール基であり;そしてCy 1 は
、3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環系、または8〜12員の飽和もしくは部
分不飽和の二環式環系から選択され、該単環式環系は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独
立して選択される、0〜3個のヘテロ原子を有し、該二環式環系は、窒素、酸素、もしく
は硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換され
た基であるか
あるいはR 1 およびR 2 は、窒素と一緒になって、必要に応じて置換された5〜8員の
単環式環、または飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の8〜12員の二環式環を形成
し、該二環式環は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される、0〜3個のさらな
るヘテロ原子を有し;
ここで、Ar 1 、Cy 1 、または一緒になったR 1 およびR 2 によって形成される任意
の環は、各々独立して、x個の独立したQ−R X の存在で必要に応じて置換されており;
ここで、xは、0〜5であり、Qは、結合またはC 1 〜C 6 アルキリデン鎖であり、ここ
で、Qの2つまでのメチレン単位は、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO 2 −
、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO 2 −
、−SO 2 NR−、−NRSO 2 −、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCON
R−、−NRNR−、−NRSO 2 NR−、−SO−、−SO 2 −、−PO−、−PO 2
−、または−POR−で必要に応じて置き換えられており;そしてR X の各存在は、独立
して、R’、ハロゲン、NO 2 、CN、OR’、SR’、N(R’) 2 、NR’COR’
、NR’CONR’ 2 、NR’CO 2 R’、COR’、CO 2 R’、OCOR’、CON
(R’) 2 、OCON(R’) 2 、SOR’、SO 2 R’、SO 2 N(R’) 2 、NR’
SO 2 R’、NR’SO 2 N(R’) 2 、COCOR’、またはCOCH 2 COR’であ
り;
R 3 は、該環の1位もしくは2位のいずれかの窒素原子に結合され、そして(L) m A
r 2 または(L) m Cy 2 であり;ここで、Lは、必要に応じて置換されたC 1−4 アル
キリデン鎖であり、Lの1つのメチレン単位は、−NR−、−S−、−O−、−CS−、
−CO 2 −、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−N
RCO 2 −、−SO 2 NR−、−NRSO 2 −、−CONRNR−、−NRCONR−、
−OCONR−、−NRNR−、−NRSO 2 NR−、−SO−、−SO 2 −、−PO−
、−PO 2 −、または−POR−で必要に応じて置き換えられており;mは、0または1
であり;Ar 2 は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ
原子を有する、5〜6員の単環式環または8〜12員の二環式環から選択される、必要に
応じて置換されたアリール基であり;そしてCy 2 は、3〜7員の飽和もしくは部分不飽
和の単環式環系、または8〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式環系から選択され
る、必要に応じて置換された基であり、該単環式環系は、窒素、酸素、もしくは硫黄から
独立して選択される、0〜3個のヘテロ原子を有し、そして該二環式環系は、窒素、酸素
、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有し、ここで、Ar 2
およびCy 2 は、各々独立して、y個のZ−R Y で必要に応じて置換されており;ここで
、yは、0〜5であり、Zは、結合であるか、またはC 1 〜C 6 アルキリデン鎖であり、
ここで、Zの2つまでのメチレン単位は、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO
2 −、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO
2 −、−SO 2 NR−、−NRSO 2 −、−CONRNR−、−NRCONR−、−OC
ONR−、−NRNR−、−NRSO 2 NR−、−SO−、−SO 2 −、−PO−、−P
O 2 −、または−POR−で必要に応じて置き換えられており;そしてR Y の各存在は、
独立して、R’、ハロゲン、NO 2 、CN、OR’、SR’、N(R’) 2 、NR’CO
R’、NR’CONR’ 2 、NR’CO 2 R’、COR’、CO 2 R’、OCOR’、C
ON(R’) 2 、OCON(R’) 2 、SOR’、SO 2 R’、SO 2 N(R’) 2 、N
R’SO 2 R’、NR’SO 2 N(R’) 2 、COCOR’、またはCOCH 2 COR’
であり;
R 4 は、水素またはC 1−6 アルキルであり、ただし、R 5 が水素である場合、R 4 も
また水素であり;
R 5 は、水素であるか;またはR 3 およびR 5 は、一緒になって、5〜7員の飽和、部
分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環系、または8〜10員の飽和、部分不飽和、ま
たは完全不飽和の二環式環系から選択される、必要に応じて置換された基を形成し、該単
環式環系は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を
有し、該二環式環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテ
ロ原子を有し;そして
R 3 およびR 5 が一緒になって形成される任意の環は、W−R W から選択される5個ま
での置換基で必要に応じて置換され;ここで、Wは、結合であるか、またはC 1 〜C 6 ア
ルキリデン鎖であり、Wの2つまでのメチレン単位は、必要に応じて、独立して、−NR
−、−S−、−O−、−CS−、−CO 2 −、−OCO−、−CO−、−COCO−、−
CONR−、−NRCO−、−NRCO 2 −、−SO 2 NR−、−NRSO 2 −、−CO
NRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO 2 NR−、
−SO−、−SO 2 −、−PO−、−PO 2 −、または−POR−で置き換えられており
、そしてR W の各存在は、独立して、R’、ハロゲン、NO 2 、CN、OR’、SR’、
N(R’) 2 、NR’COR’、NR’CONR’ 2 、NR’CO 2 R’、COR’、C
O 2 R’、OCOR’、CON(R’) 2 、OCON(R’) 2 、SOR’、SO 2 R’
、SO 2 N(R’) 2 、NR’SO 2 R’、NR’SO 2 N(R’) 2 、COCOR’、
またはCOCH 2 COR’であり;
ただし:
a)R 3 が非置換のフェニルであり、そしてR 1 が水素である場合、R 2 は:
i)非置換フェニル;
ii)非置換ピリジル;
iii)o−OMeで置換されたベンジル;
iv)−(C=S)NH(C=O)フェニル;もしくは
v)
vi)−(C=S)NH−ナフチルまたは−(C=O)NH−ナフチル
ではないか;
b)R 3 が置換もしくは非置換のフェニルである場合、R 2 は、パラ位において、オキ
サゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、トリアゾー
ル、ジアゾール、もしくはピロールで置換されているフェニルではないか;
c)R 3 がフェニル、ピリジル、ピリミジンジオンもしくはシクロヘキシルであり、か
つ、R 1 が水素である場合、R 2 は、メタ位においてOMeの1つの存在で、かつ、パラ
位において、オキサゾールの1つの存在で同時に置換されたフェニルではないか;
d)R 3 が4−Clフェニルもしくは3,4−Cl−フェニルである場合、R 2 はp−
Clフェニルではないか;
e)R 3 が非置換のピリミジニルである場合、R 2 は非置換フェニルでも、p−OMe
置換フェニルでも、p−OEt置換フェニルでもo−OMe置換フェニルでもないか、ま
たは、R 3 が4−Meピリミジニルもしくは4,6−ジメチルピリミジニルである場合、
R 2 は非置換のフェニルではないか;
f)式Iの化合物は
を除外し;
g)R 2 が3−ピリジニルであり、かつR 1 が水素である場合、R 3 は、トリメトキシ
ベンゾイルではないか;
h)R 3 が必要に応じて置換されたフェニルであり、かつR 1 が水素である場合、R 2
は、(C=S)NH(C=O)フェニルでも、−(C=O)NHフェニルでも、−(C=
S)NHフェニルでも、−(C=O)CH 2 (C=O)フェニルでもないか;
i)R 1 が水素であり、R 2 が非置換のベンジルである場合、R 3 は、必要に応じて置
換されたフェニルで置換されたチアジアゾールではないか;
j)R 1 が水素であり、R 2 がピリジルであり、かつR 3 がピリジルである場合、R 2
は、CF 3 、Me、OMe、BrまたはClの1つ以上で置換されないか;
k)R 1 が水素であり、R 2 がピリジルである場合、R 3 は、非置換ピリジルでも、非
置換キノリンでも、非置換フェニルでも、非置換イソキノリンでもないか;
l)R 1 が水素であり、そしてR 2 が非置換キノリンである場合、R 3 は、非置換ピリ
ジルでも非置換キノリンでもないか、
m)R 1 が水素であり、そしてR 2 が非置換イソキノリンまたは非置換ナフチルである
場合、R 3 は、非置換ピリジルではないか;
n)式Iの化合物が、一般構造:
を有する化合物を除外し、該一般構造において、R 1 、R 2 、およびR 3 は、上記で定義
されたとおりであり、MおよびKは、OまたはH 2 であり、ただし、KおよびMは、異な
り、AおよびBは、各々、−CH 2 −、−NH−、−N−アルキル−、N−アラルキル−
、−NCOR a 、−NCONHR b 、または−NCSNHR b であり、ここで、R a は、
低級アルキルまたはアラルキルであり、そしてR b は、非置換であるかまたは1つ以上の
アルキルおよび/もしくはハロアルキル置換基で置換されているかのいずれかであり得る
、直鎖または分枝鎖のアルキル、アラルキル、またはアリールであるか;
o)式Iの化合物が、一般構造:
を有する化合物を除外し、該一般構造において、R 1 およびR 2 は、上記で定義されたと
おりであり、そしてrおよびsは、各々独立して、0、1、2、3、または4であり、た
だし、sとrとの合計は、少なくとも1であるか;
p)式Iの化合物は、以下の化合物:
(ここで、R 2 は、NH(CH)(Ph)C=O(Ph)である);
vi)
(ここで、R 2 は、非置換フェニルまたはOMe、Cl、もしくはMeで置換されたフェ
ニルである);
vii)
(ここで、R 2 は、非置換フェニルまたはOMe、Cl、Me、OMeで置換されたフェ
ニルであるか、あるいはR 2 は、非置換ベンジルである);
viii)
(ここで、R 2 は、必要に応じて置換されたアラルキルであり、そしてR c およびR d は
、各々独立して、Me、水素、CH 2 Cl、またはClである);
ix)
(ここで、R e は、必要に応じて置換されたフェニルである);または
xii)
(ここで、R 2 は、Me、OMe、BrまたはClで必要に応じて置換されたフェニルで
ある);
xiii)
のうちのいずれか1つ以上、または全てを除外するか;あるいは
q)R 1 が水素であり、そしてR 2 が、フェニルまたは必要に応じて置換されたフェニル
であり、そしてmが1である場合、Lは、−CO−でも、−COCH 2 −でも、−COC
H=CH−でもない
化合物。
(項目2)
Ar 1 が、以下:
の基のうちの1つ選択される、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Ar 1 が、フェニル、ピリジル、またはピリミジニル、
から選択される、項目2に記載の化合物。
(項目4)
R 1 が、水素であり、Ar 1 が、フェニル(a)であり、そして前記化合物が、式I−A
およびI−A’:
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目5)
R 2 が、−(T) n Cy 1 であり、そしてCy 1 が、以下:
のうちの1つの基のうちの1つ選択される、項目1に記載の化合物。
(項目6)
Cy 1 が、以下:
のうちの1つの基のうちの1つ選択される、項目5に記載の化合物。
(項目7)
R 1 が、水素であり、Cy 1 が、シクロヘキシル(v)、テトラヒドロフラニル(ee)
、またはシクロプロピル(ff)であり、そして前記化合物が、式I−B、I−C、I−
D、I−B’、I−C’、またはI−D’:
のうちの1つを有する、項目1に記載の化合物。
(項目8)
R 1 が、水素またはC 1−4 アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目9)
R 1 が、水素である、項目1に記載の化合物。
(項目10)
T基が、存在する場合、CH 2 および−CH 2 CH 2 −を含む、項目1に記載の化合物
。
(項目11)
nが0であり、そしてTが存在しない、項目1に記載の化合物。
(項目12)
xが、0〜3であるか、またはxが0でありかつAr 1 もしくはCy 1 が非置換である、
項目1に記載の化合物。
(項目13)
QR X 基が、各々独立して、R’、ハロゲン、CN、NO 2 −N(R’) 2 、−CH 2 N
(R’) 2 、−OR’、−CH 2 OR’、−SR’、−CH 2 SR’、−COOR’、−
NRCOR’、−CON(R’) 2 、−SO 2 N(R’) 2 、−CONR(CH 2 ) 2 N
(R’) 2 、−CONR(CH 2 ) 3 N(R’) 2 、−CONR(CH 2 ) 4 N(R’)
2 、−O(CH 2 ) 2 OR’、O(CH 2 ) 3 OR’、O(CH 2 ) 4 OR’、−O(C
H 2 ) 2 N(R’) 2 、−O(CH 2 ) 3 N(R’) 2 、または−O(CH 2 ) 4 N(R
’) 2 である、項目1に記載の化合物。
(項目14)
QR X 基が、各々独立して、Cl、Br、F、CF 3 、Me、Et、CN、−COOH、
−N(CH 3 ) 2 、−N(Et) 2 、−N(iPr) 2 、−O(CH 2 ) 2 OCH 3 、−
CONH 2 、−COOCH 3 、−OH、−CH 2 OH、−NHCOCH 3 、−SO 2 NH
2 、−O(CH 2 ) 2 N−モルホリノ、−O(CH 2 ) 3 N−モルホリノ、−O(CH 2
) 4 N−モルホリノ、−O(CH 2 ) 2 N−ピペラジニル、O(CH 2 ) 3 N−ピペリジ
ニル、O(CH 2 ) 4 N−ピペリジニル、−NHCH(CH 2 OH)フェニル、−CON
H(CH 2 ) 2 N−モルホリノ、−CONH(CH 2 ) 2 N−ピペラジニル、−CONH
(CH 2 ) 3 N−モルホリノ、−CONH(CH 2 ) 3 N−ピペラジニル、−CONH(
CH 2 ) 4 N−モルホリノ、−CONH(CH 2 ) 4 N−ピペラジニル、−SO 2 NH(
CH 2 ) 2 N−モルホリノ、−SO 2 NH(CH 2 ) 2 N−ピペラジニル、−SO 2 NH
(CH 2 ) 3 N−モルホリノ、−SO 2 NH(CH 2 ) 3 N−ピペラジニル、−SO 2 N
H(CH 2 ) 4 N−モルホリノ、−SO 2 NH(CH 2 ) 4 N−ピペラジニル、メチレン
ジオキシ、エチレンジオキシ、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノであるか、また
はC 1−4 アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシ
から選択される必要に応じて置換された基である、項目1に記載の化合物。
(項目15)
R 4 およびR 5 が、各々水素であり、そして前記化合物が、一般式IIまたはII’
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目16)
R 1 が、水素であり、Ar 1 が、必要に応じて置換されたフェニルであり、そしてR 3 が
、−(L) m Ar 2 または(L) m Cy 2 であり、そして前記化合物が、一般式II−A
−(i)、II−A−(ii)、II−A−(i)’、またはII−A−(ii)’:
を有する、項目15に記載の化合物。
(項目17)
R 1 が、水素であり、Cy 1 が、必要に応じて置換されたシクロヘキシル、テトラヒドロ
フラニルまたはシクロプロピルであり、そしてR 3 が、−(L) m Ar 2 または(L) m
Cy 2 であり、そして前記化合物が、式
を有する、項目15に記載の化合物。
(項目18)
R 3 が、−(L) m Ar 2 であり、そしてAr 2 が、以下の基:
のうちの1つから選択され、ここで、任意の置換可能な炭素原子または窒素原子が、必要
に応じて、ZR Y によって置換されている、項目16または17に記載の化合物。
(項目19)
Ar 2 が、以下の基:
のうちの1つから選択され、ここで、任意の置換可能な炭素原子または窒素原子が、必要
に応じて、ZR Y によって置換されている、項目16または17に記載の化合物。
(項目20)
R 3 が、−(L) m Cy 2 であり、そしてCy 2 が、以下の基:
のうちの1つから選択され、ここで、任意の置換可能な炭素原子または窒素原子が、必要
に応じて、ZR Y によって置換されている、項目16または17に記載の化合物。
(項目21)
Cy 2 が、以下の基i−bまたはviii−b:
のうちの1つから選択される、項目16または17に記載の化合物。
(項目22)
Ar 2 が、必要に応じて置換されたフェニル、2−ピリジル、2−チアゾリル、2−ピリ
ミジニル、6−ピリミジニル、4−ピリジル、ベンゾチアゾリル、または2−キノリニル
であり、そして化合物が、構造
のうちの1つを有する、項目15に記載の化合物。
(項目23)
Cy 2 が、シクロヘキシルであり、そして化合物が、式II−K−(i)、II−K−(
ii)、II−K−(i)’、またはII−K−(ii)’:
を有する、項目15に記載の化合物。
(項目24)
Ar 2 が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、またはチアゾリルであり、
各々が、必要に応じて、0〜3個のZR Y の存在で置換されているか、あるいはCy 2 が
、0〜3個のZR Y の存在で必要に応じて置換されているシクロヘキシルである、項目
16または17に記載の化合物。
(項目25)
nが0であるか、またはnが1であり、そしてTがCH 2 であり;mが0であり;xが0
〜3であり;yが0〜3であり;そしてQR X またはZR Y の各存在が、独立して、R’
、ハロゲン、CN、NO 2 −N(R’) 2 、−CH 2 N(R’) 2 、−OR’、−CH 2
OR’、−SR’、−CH 2 SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)
2 、−SO 2 N(R’) 2 、−CONR(CH 2 ) 2 N(R’) 2 、−CONR(CH 2
) 3 N(R’) 2 、−CONR(CH 2 ) 4 N(R’) 2 、−O(CH 2 ) 2 OR’、O
(CH 2 ) 3 OR’、O(CH 2 ) 4 OR’、−O(CH 2 ) 2 N(R’) 2 、−O(C
H 2 ) 3 N(R’) 2 、または−O(CH 2 ) 4 N(R’) 2 である、項目24に記載
の化合物。
(項目26)
Ar 1 が、フェニルから選択される必要に応じて置換された基であるか、またはCy 1 が
、QR X の0〜3個の存在で必要に応じて置換されている、シクロヘキシル、フラニル、
またはシクロプロピルから選択される、項目22または23に記載の化合物。
(項目27)
nが0であるか、またはnが1であり、そしてTがCH 2 であり;xが0〜3であり;y
が0〜3であり;そしてQR X またはZR Y の各存在が、独立して、Cl、Br、F、C
F 3 、Me、Et、CN、−COOH、−N(CH 3 ) 2 、−N(Et) 2 、−N(iP
r) 2 、−O(CH 2 ) 2 OCH 3 、−CONH 2 、−COOCH 3 、−OH、−CH 2
OH、−NHCOCH 3 、−SO 2 NH 2 、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−O
(CH 2 ) 2 N−モルホリノ、−O(CH 2 ) 3 N−モルホリノ、−O(CH 2 ) 4 N−
モルホリノ、−O(CH 2 ) 2 N−ピペラジニル、O(CH 2 ) 3 N−ピペリジニル、O
(CH 2 ) 4 N−ピペリジニル、−NHCH(CH 2 OH)フェニル、−CONH(CH
2 ) 2 N−モルホリノ、−CONH(CH 2 ) 2 N−ピペラジニル、−CONH(CH 2
) 3 N−モルホリノ、−CONH(CH 2 ) 3 N−ピペラジニル、−CONH(CH 2 )
4 N−モルホリノ、−CONH(CH 2 ) 4 N−ピペラジニル、−SO 2 NH(CH 2 )
2 N−モルホリノ、−SO 2 NH(CH 2 ) 2 N−ピペラジニル、−SO 2 NH(CH 2
) 3 N−モルホリノ、−SO 2 NH(CH 2 ) 3 N−ピペラジニル、−SO 2 NH(CH
2 ) 4 N−モルホリノ、−SO 2 NH(CH 2 ) 4 N−ピペラジニルであり、上記フェニ
ル基、モルホリノ基、ピペラジニル基、またはピペリジニル基が、必要に応じて置換され
るか、またはC 1−4 アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ピペリジニル
、ピペラジニル、モルホリノ、もしくはベンジルオキシからなる群より選択される必要に
応じて置換された基である、項目26に記載の化合物。
(項目28)
以下の式:
のうちの1つを有する、項目1に記載の化合物。
(項目29)
xが0〜3であり;yが0〜3であり;そしてQR X またはZR Y の各存在が、独立して
、R’、ハロゲン、CN、NO 2 −N(R’) 2 、−CH 2 N(R’) 2 、−OR’、−
CH 2 OR’、−SR’、−CH 2 SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(
R’) 2 、−SO 2 N(R’) 2 、−CONR(CH 2 ) 2 N(R’) 2 、−CONR(
CH 2 ) 3 N(R’) 2 、−CONR(CH 2 ) 4 N(R’) 2 、−O(CH 2 ) 2 OR
’、O(CH 2 ) 3 OR’、O(CH 2 ) 4 OR’、−O(CH 2 ) 2 N(R’) 2 、−
O(CH 2 ) 3 N(R’) 2 、または−O(CH 2 ) 4 N(R’) 2 である、項目28
に記載の化合物。
(項目30)
QR X またはZR Y 基が、各々独立して、Cl、Br、F、CF 3 、Me、Et、CN、
−COOH、−N(CH 3 ) 2 、−N(Et) 2 、−N(iPr) 2 、−O(CH 2 ) 2
OCH 3 、−CONH 2 、−COOCH 3 、−OH、−CH 2 OH、−NHCOCH 3 、
−SO 2 NH 2 、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−O(CH 2 ) 2 N−モルホリ
ノ、−O(CH 2 ) 3 N−モルホリノ、−O(CH 2 ) 4 N−モルホリノ、−O(CH 2
) 2 N−ピペラジニル、O(CH 2 ) 3 N−ピペリジニル、O(CH 2 ) 4 N−ピペリジ
ニル、−NHCH(CH 2 OH)フェニル、−CONH(CH 2 ) 2 N−モルホリノ、−
CONH(CH 2 ) 2 N−ピペラジニル、−CONH(CH 2 ) 3 N−モルホリノ、−C
ONH(CH 2 ) 3 N−ピペラジニル、−CONH(CH 2 ) 4 N−モルホリノ、−CO
NH(CH 2 ) 4 N−ピペラジニル、−SO 2 NH(CH 2 ) 2 N−モルホリノ、−SO
2 NH(CH 2 ) 2 N−ピペラジニル、−SO 2 NH(CH 2 ) 3 N−モルホリノ、−S
O 2 NH(CH 2 ) 3 N−ピペラジニル、−SO 2 NH(CH 2 ) 4 N−モルホリノ、−
SO 2 NH(CH 2 ) 4 N−ピペラジニルであり、上記フェニル基、モルホリノ基、ピペ
ラジニル基、またはピペリジニル基が、必要に応じて置換されるか、またはC 1−4 アル
コキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリ
ノ、もしくはベンジルオキシからなる群より選択される必要に応じて置換された基である
、項目29に記載の化合物。
(項目31)
R 4 が、水素またはC 1−6 アルキルであり;
R 3 およびR 5 が、一緒になって、5〜7員の、飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和
の単環式環系、または8〜10員の、飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の二環式環系
から選択される、必要に応じて置換された基を形成し、該単環式環系は、窒素、酸素もし
くは硫黄から独立して選択される、0〜3個のヘテロ原子を有し、そして該二環式環系は
、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される、0〜3個のヘテロ原子を有する、必
要に応じて置換された基を形成し;
R 3 およびR 5 が、一緒になって、5〜7員の、飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和
の単環式環系、または8〜10員の、飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の二環式環系
から選択される、必要に応じて置換された基を形成し、該単環式環系は、窒素、酸素もし
くは硫黄から独立して選択される、0〜3個のヘテロ原子を有し、そして該二環式環系は
、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される、0〜3個のヘテロ原子を有する、必
要に応じて置換された基を形成し;そして
一緒になったR 3 およびR 5 から形成される任意の環が、W−R W から選択される5個
までの置換基で必要に応じて置換され;ここで、Wは、結合であるか、またはC 1 〜C 6
のアルキリデン鎖であり、ここで、Wの2つまでのメチレン単位が、−NR−、−S−、
−O−、−CS−、−CO 2 −、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、
−NRCO−、−NRCO 2 −、−SO 2 NR−、−NRSO 2 −、−CONRNR−、
−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO 2 NR−、−SO−、−
SO 2 −、−PO−、−PO 2 −、または−POR−で必要に応じて置き換えられており
、そしてR W の各存在は、独立して、R’、ハロゲン、NO 2 、CN、OR’、SR’、
N(R’) 2 、NR’COR’、NR’CONR’ 2 、NR’CO 2 R’、COR’、C
O 2 R’、OCOR’、CON(R’) 2 、OCON(R’) 2 、SOR’、SO 2 R’
、SO 2 N(R’) 2 、NR’SO 2 R’、NR’SO 2 N(R’) 2 、COCOR’、
またはCOCH 2 COR’である、
項目1に記載の化合物。
(項目32)
以下の式:
のうちの1つを有し、ここで、pが0〜5である、項目31に記載の化合物。
(項目33)
R 1 が、水素であり、そしてAr 1 が、必要に応じて置換されたフェニル
である、項目32に記載の化合物。
(項目34)
R 1 が、水素であり、そしてAr 1 が、必要に応じて置換されたピリジル
である、項目32に記載の化合物。
(項目35)
R 1 が、水素であり、そしてAr 1 が、必要に応じて置換されたシクロヘキシル
である、項目32に記載の化合物。
(項目36)
R 1 が、水素であり、そしてAr 1 が、必要に応じて置換されたテトラヒドロフリル
である、項目32に記載の化合物。
(項目37)
R 1 が、水素であり、そしてAr 1 が、必要に応じて置換されたシクロプロピル
である、項目32に記載の化合物。
(項目38)
WR W 基が、各々独立して、R’、ハロゲン、CN、NO 2 −N(R’) 2 、−CH 2 N
(R’) 2 、−OR’、−CH 2 OR’、−SR’、−CH 2 SR’、−COOR’、−
NRCOR’、−CON(R’) 2 、−SO 2 N(R’) 2 、−CONR(CH 2 ) 2 N
(R’) 2 、−CONR(CH 2 ) 3 N(R’) 2 、−CONR(CH 2 ) 4 N(R’)
2 、−O(CH 2 ) 2 OR’、O(CH 2 ) 3 OR’、O(CH 2 ) 4 OR’、−O(C
H 2 ) 2 N(R’) 2 、−O(CH 2 ) 3 N(R’) 2 、または−O(CH 2 ) 4 N(R
’) 2 である、項目32に記載の化合物。
(項目39)
nが0であるか、またはnが1であり、そしてTがCH 2 であり;pが0〜3であり;y
が0〜3であり;そしてWR W またはZR Y の各存在が、独立して、Cl、Br、F、C
F 3 、Me、Et、CN、−COOH、−N(CH 3 ) 2 、−N(Et) 2 、−N(iP
r) 2 、−O(CH 2 ) 2 OCH 3 、−CONH 2 、−COOCH 3 、−OH、−CH 2
OH、−NHCOCH 3 、−SO 2 NH 2 、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−O
(CH 2 ) 2 N−モルホリノ、−O(CH 2 ) 3 N−モルホリノ、−O(CH 2 ) 4 N−
モルホリノ、−O(CH 2 ) 2 N−ピペラジニル、O(CH 2 ) 3 N−ピペリジニル、O
(CH 2 ) 4 N−ピペリジニル、−NHCH(CH 2 OH)フェニル、−CONH(CH
2 ) 2 N−モルホリノ、−CONH(CH 2 ) 2 N−ピペラジニル、−CONH(CH 2
) 3 N−モルホリノ、−CONH(CH 2 ) 3 N−ピペラジニル、−CONH(CH 2 )
4 N−モルホリノ、−CONH(CH 2 ) 4 N−ピペラジニル、−SO 2 NH(CH 2 )
2 N−モルホリノ、−SO 2 NH(CH 2 ) 2 N−ピペラジニル、−SO 2 NH(CH 2
) 3 N−モルホリノ、−SO 2 NH(CH 2 ) 3 N−ピペラジニル、−SO 2 NH(CH
2 ) 4 N−モルホリノ、−SO 2 NH(CH 2 ) 4 N−ピペラジニルであり、上記フェニ
ル基、モルホリノ基、ピペラジニル基、またはピペリジニル基が、必要に応じて置換され
るか、またはC 1−4 アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ピペリジニル
、ピペラジニル、モルホリノ、もしくはベンジルオキシからなる群より選択される必要に
応じて置換された基である、項目32に記載の化合物。
(項目40)
R 4 が、水素またはC 1−4 アルキルである、項目32に記載の化合物。
(項目41)
薬学的組成物であって、以下の構造:
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびに薬学的に受容可能なキャリア
、アジュバントまたはビヒクルを含み、
ここで、R 1 は、水素またはY−R’であり、ここで、Yが、必要に応じて置換された
C 1−6 アルキリデン鎖であり、2つまでのメチレン単位は、必要に応じてかつ独立して
、−O−、−S−、−NR−、−OCO−、−COO−、または−CO−で置換され;
Rの各々の出現例は、独立して水素または必要に応じて置換されたC 1−6 脂肪族基で
あり;そしてR’の各出現例は、独立して水素、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立
して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するC 1−6 脂肪族基、3〜8員飽和、部分不
飽和、もしくは完全不飽和単環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択さ
れる0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和二
環式環系から選択される、必要に応じて置換された基であるか;あるいは、RおよびR’
、Rの2つの出現例、またはR’の2つの出現例は、それらが結合する原子と一緒になっ
て、必要に応じて置換された3〜12員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の、窒素
、酸素もしくは硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する単環式または
二環式環を形成し;
R 2 は、−(T) n Ar 1 、または−(T) n Cy 1 であり、ここで、Tは、必要に応
じて置換されたC 1−4 アルキリデン鎖であり、Tの1つのメチレン単位は、−NR−、
−S−、−O−、−CS−、−CO 2 −、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CO
NR−、−NRCO−、−NRCO 2 −、−SO 2 NR−、−NRSO 2 −、−CONR
NR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO 2 NR−、−S
O−、−SO 2 −、−PO−、−PO 2 −、または−POR−によって必要に応じて置換
され;nは、0または1であり;Ar 1 は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択され
る0〜5個のヘテロ原子を有する、5〜6員単環式環または8〜12員の二環式環から選
択される必要に応じて置換されたアリール基であり;そしてCy 1 は、窒素、酸素もしく
は硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、もしくは部
分不飽和単環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘ
テロ原子を有する8〜12員飽和、もしくは部分不飽和二環式環系から選択される、必要
に応じて置換された基であるか、
あるいは、R 1 およびR 2 は、窒素と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立し
て選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された5〜8員
単環式または8〜12員の二環式、飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和を形成し;
ここで、Ar 1 、Cy 1 、または一緒になってR 1 およびR 2 によって形成される任意
の環は、各々、Q−R X のx個の独立した出現例で独立して必要に応じて置換され;xは
、0〜5であり、Qは、結合またはC 1 〜C 6 アルキリデン鎖であり、ここで、Qの2個
までのメチレン単位は、必要に応じて、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO 2
−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO 2
−、−SO 2 NR−、−NRSO 2 −、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCO
NR−、−NRNR−、−NRSO 2 NR−、−SO−、−SO 2 −、−PO−、−PO
2 −、または−POR−によって置換され;そしてR X の各出現例は、独立して、R’、
ハロゲン、NO 2 、CN、OR’、SR’、N(R’) 2 、NR’COR’、NR’CO
NR’ 2 、NR’CO 2 R’、COR’、CO 2 R’、OCOR’、CON(R’) 2 、
OCON(R’) 2 、SOR’、SO 2 R’、SO 2 N(R’) 2 、NR’SO 2 R’、
NR’SO 2 N(R’) 2 、COCOR’、またはCOCH 2 CORであり;
R 3 は、環の1位または2位のいずれかの窒素原子に結合され、(L) m Ar 2 または
(L) m Cy 2 であり;ここで、Lは、必要に応じて置換されたC 1−4 アルキリデン鎖
であり、ここで、Lの1つのメチレン単位は、必要に応じて、−NR−、−S−、−O−
、−CS−、−CO 2 −、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NR
CO−、−NRCO 2 −、−SO 2 NR−、−NRSO 2 −、−CONRNR−、−NR
CONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO 2 NR−、−SO−、−SO 2
−、−PO−、−PO 2 −、または−POR−によって置換され;mは、0または1であ
り;Ar 2 は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有
する、5〜6員単環式環または8〜12員の二環式環から選択される必要に応じて置換さ
れたアリール基であり;そしてCy 2 は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択され
る0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、もしくは部分不飽和単環式環、または窒
素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員
飽和、もしくは部分不飽和二環式環系から選択される、必要に応じて置換された基であり
、ここで、Ar 2 およびCy 2 は、各々、Z−R Y のy個の出現例で独立して必要に応じ
て置換され;ここで、yは、0〜5であり、Zは、結合であるか、またはC 1 〜C 6 アル
キリデン鎖であり、ここで、Zの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、−NR−、
−S−、−O−、−CS−、−CO 2 −、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CO
NR−、−NRCO−、−NRCO 2 −、−SO 2 NR−、−NRSO 2 −、−CONR
NR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO 2 NR−、−S
O−、−SO 2 −、−PO−、−PO 2 −、または−POR−によって置換され;そして
R Y の各出現例は、独立して、R’、ハロゲン、NO 2 、CN、OR’、SR’、N(R
’) 2 、NR’COR’、NR’CONR’ 2 、NR’CO 2 R’、COR’、CO 2 R
’、OCOR’、CON(R’) 2 、OCON(R’) 2 、SOR’、SO 2 R’、SO
2 N(R’) 2 、NR’SO 2 R’、NR’SO 2 N(R’) 2 、COCOR’、または
COCH 2 COR’であり;
R 4 は、水素またはC 1 〜C 6 アルキルであり、但し、R 5 が水素である場合、R 4 は
また水素であり;
R 5 は、水素であるか;または、R 3 およびR 5 は、一緒になって、窒素、酸素または
硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和、部分不飽和
、もしくは完全不飽和単環式環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0
〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和二環式
環系から選択される必要に応じて置換された基を形成し;そして
ここで、一緒になってR 3 およびR 5 から形成される任意の環は、W−R W から選択さ
れる5個までの置換基で必要に応じて置換され;ここでWは、結合またはC 1 〜C 6 アル
キリデン鎖であり、ここで、Wの2個までのメチレン単位は、必要に応じて独立して、−
NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO 2 −、−OCO−、−CO−、−COCO−
、−CONR−、−NRCO−、−NRCO 2 −、−SO 2 NR−、−NRSO 2 −、−
CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO 2 NR
−、−SO−、−SO 2 −、−PO−、−PO 2 −、または−POR−によって置換され
;そしてR W の各出現例は、独立して、R’、ハロゲン、NO 2 、CN、OR’、SR’
、N(R’) 2 、NR’COR’、NR’CONR’ 2 、NR’CO 2 R’、COR’、
CO 2 R’、OCOR’、CON(R’) 2 、OCON(R’) 2 、SOR’、SO 2 R
’、SO 2 N(R’) 2 、NR’SO 2 R’、NR’SO 2 N(R’) 2 、COCOR’
、またはCOCH 2 CORである、化合物。
(項目42)
項目41に記載の組成物であって、化学療法剤または抗増殖剤、アルツハイマー病のた
めの処置、パーキンソン病のための処置、多発性硬化症(MS)を処置するための薬剤、
喘息のための処置、精神分裂病を処置するための薬剤、抗炎症剤、免疫調節剤または免疫
抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を処置するために薬剤、破骨性骨障害を処置するた
めの薬剤、肝臓疾患を処置するための薬剤、血液障害を処置するための薬剤、または免疫
欠損障害を処置するための薬剤から選択されるさらなる治療剤をさらに含む、組成物。
(項目43)
生物学的サンプルまたは患者において、FLT−3、FMS、c−KIT、PDGFR、
JAK、プロテインキナーゼのAGCサブファミリー(例えば、PKA、PDK、p70
S6K −1およびp70 S6K −2、ならびにPKB)、CDK、GSK、SRC、RO
CK、ならびに/あるいはSYKキナーゼの活性を阻害する方法であって、該生物学的サ
ンプルまたは該患者と、以下:
a)項目41に記載の組成物;または
b)以下の構造:
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、
とを接触させる工程を包含し、
ここで、R 1 は、水素またはY−R’であり、ここで、Yが、必要に応じて置換された
C 1−6 アルキリデン鎖であり、2つまでのメチレン単位は、必要に応じてかつ独立して
、−O−、−S−、−NR−、−OCO−、−COO−、または−CO−で置換され;
Rの各々の出現例は、独立して水素または必要に応じて置換されたC 1−6 脂肪族基で
あり;そしてR’の各出現例は、独立して水素、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立
して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するC 1−6 脂肪族基、3〜8員飽和、部分不
飽和、もしくは完全不飽和単環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択さ
れる0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和二
環式環系から選択される、必要に応じて置換された基であるか;あるいは、RおよびR’
、Rの2つの出現例、またはR’の2つの出現例は、それらが結合する原子と一緒になっ
て、必要に応じて置換された3〜12員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の、窒素
、酸素もしくは硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する単環式または
二環式環を形成し;
R 2 は、−(T) n Ar 1 、または−(T) n Cy 1 であり、ここで、Tは、必要に応
じて置換されたC 1−4 アルキリデン鎖であり、Tの1つのメチレン単位は、−NR−、
−S−、−O−、−CS−、−CO 2 −、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CO
NR−、−NRCO−、−NRCO 2 −、−SO 2 NR−、−NRSO 2 −、−CONR
NR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO 2 NR−、−S
O−、−SO 2 −、−PO−、−PO 2 −、または−POR−によって必要に応じて置換
され;nは、0または1であり;Ar 1 は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択され
る0〜5個のヘテロ原子を有する、5〜6員単環式環または8〜12員の二環式環から選
択される必要に応じて置換されたアリール基であり;そしてCy 1 は、窒素、酸素もしく
は硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、もしくは部
分不飽和単環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘ
テロ原子を有する8〜12員飽和、もしくは部分不飽和二環式環系から選択される、必要
に応じて置換された基であるか、
あるいは、R 1 およびR 2 は、窒素と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立し
て選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された5〜8員
単環式または8〜12員の二環式、飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和を形成し;
ここで、Ar 1 、Cy 1 、または一緒になってR 1 およびR 2 によって形成される任意
の環は、各々、Q−R X のx個の独立した出現例で独立して必要に応じて置換され;xは
、0〜5であり、Qは、結合またはC 1 〜C 6 アルキリデン鎖であり、ここで、Qの2個
までのメチレン単位は、必要に応じて、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO 2
−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO 2
−、−SO 2 NR−、−NRSO 2 −、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCO
NR−、−NRNR−、−NRSO 2 NR−、−SO−、−SO 2 −、−PO−、−PO
2 −、または−POR−によって置換され;そしてR X の各出現例は、独立して、R’、
ハロゲン、NO 2 、CN、OR’、SR’、N(R’) 2 、NR’COR’、NR’CO
NR’ 2 、NR’CO 2 R’、COR’、CO 2 R’、OCOR’、CON(R’) 2 、
OCON(R’) 2 、SOR’、SO 2 R’、SO 2 N(R’) 2 、NR’SO 2 R’、
NR’SO 2 N(R’) 2 、COCOR’、またはCOCH 2 CORであり;
R 3 は、環の1位または2位のいずれかの窒素原子に結合され、(L) m Ar 2 または
(L) m Cy 2 であり;ここで、Lは、必要に応じて置換されたC 1−4 アルキリデン鎖
であり、ここで、Lの1つのメチレン単位は、必要に応じて、−NR−、−S−、−O−
、−CS−、−CO 2 −、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NR
CO−、−NRCO 2 −、−SO 2 NR−、−NRSO 2 −、−CONRNR−、−NR
CONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO 2 NR−、−SO−、−SO 2
−、−PO−、−PO 2 −、または−POR−によって置換され;mは、0または1であ
り;Ar 2 は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有
する、5〜6員単環式環または8〜12員の二環式環から選択される必要に応じて置換さ
れたアリール基であり;そしてCy 2 は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択され
る0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、もしくは部分不飽和単環式環、または窒
素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員
飽和、もしくは部分不飽和二環式環系から選択される、必要に応じて置換された基であり
、ここで、Ar 2 およびCy 2 は、各々、Z−R Y のy個の出現例で独立して必要に応じ
て置換され;ここで、yは、0〜5であり、Zは、結合であるか、またはC 1 〜C 6 アル
キリデン鎖であり、ここで、Zの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、−NR−、
−S−、−O−、−CS−、−CO 2 −、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CO
NR−、−NRCO−、−NRCO 2 −、−SO 2 NR−、−NRSO 2 −、−CONR
NR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO 2 NR−、−S
O−、−SO 2 −、−PO−、−PO 2 −、または−POR−によって置換され;そして
R Y の各出現例は、独立して、R’、ハロゲン、NO 2 、CN、OR’、SR’、N(R
’) 2 、NR’COR’、NR’CONR’ 2 、NR’CO 2 R’、COR’、CO 2 R
’、OCOR’、CON(R’) 2 、OCON(R’) 2 、SOR’、SO 2 R’、SO
2 N(R’) 2 、NR’SO 2 R’、NR’SO 2 N(R’) 2 、COCOR’、または
COCH 2 CORであり;
R 4 は、水素またはC 1 〜C 6 アルキルであり、但し、R 5 が水素である場合、R 4 は
また水素であり;
R 5 は、水素であるか;または、R 3 およびR 5 は、一緒になって、窒素、酸素または
硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和、部分不飽和
、もしくは完全不飽和単環式環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0
〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和二環式
環系から選択される必要に応じて置換された基を形成し;そして
ここで、一緒になってR 3 およびR 5 から形成される任意の環は、W−R W から選択さ
れる5個までの置換基で必要に応じて置換され;ここでWは、結合またはC 1 〜C 6 アル
キリデン鎖であり、ここで、Wの2個までのメチレン単位は、必要に応じて独立して、−
NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO 2 −、−OCO−、−CO−、−COCO−
、−CONR−、−NRCO−、−NRCO 2 −、−SO 2 NR−、−NRSO 2 −、−
CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO 2 NR
−、−SO−、−SO 2 −、−PO−、−PO 2 −、または−POR−によって置換され
;そしてR W の各出現例は、独立して、R’、ハロゲン、NO 2 、CN、OR’、SR’
、N(R’) 2 、NR’COR’、NR’CONR’ 2 、NR’CO 2 R’、COR’、
CO 2 R’、OCOR’、CON(R’) 2 、OCON(R’) 2 、SOR’、SO 2 R
’、SO 2 N(R’) 2 、NR’SO 2 R’、NR’SO 2 N(R’) 2 、COCOR’
、またはCOCH 2 CORである、
方法。
(項目44)
項目43に記載の方法であって、該方法が、FLT−3活性またはc−KIT活性を阻
害する工程を包含する、方法。
(項目45)
項目43に記載の方法であって、該方法が、JAK−3活性を阻害する工程を包含する
、方法。
(項目46)
項目43に記載の方法であって、該方法が、PDK−1活性を阻害する工程を包含する
、方法。
(項目47)
アレルギー障害、増殖性障害、自己免疫障害、臓器移植に関連する状態、炎症性障害、免
疫学的に媒介される障害、または破壊性骨障害から選択される状態の疾患を処置するかま
たはその重篤度を減少させる方法であって、該患者に、以下:
a)項目41に記載の組成物;または
b)以下の構造:
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、
とを投与する工程を包含し、
ここで、R 1 は、水素またはY−R’であり、ここで、Yが、必要に応じて置換された
C 1−6 アルキリデン鎖であり、2つまでのメチレン単位は、必要に応じてかつ独立して
、−O−、−S−、−NR−、−OCO−、−COO−、または−CO−で置換され;
Rの各々の出現例は、独立して水素または必要に応じて置換されたC 1−6 脂肪族基で
あり;そしてR’の各出現例は、独立して水素、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立
して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するC 1−6 脂肪族基、3〜8員飽和、部分不
飽和、もしくは完全不飽和単環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択さ
れる0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和二
環式環系から選択される、必要に応じて置換された基であるか;あるいは、RおよびR’
、Rの2つの出現例、またはR’の2つの出現例は、それらが結合する原子と一緒になっ
て、必要に応じて置換された3〜12員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の、窒素
、酸素もしくは硫黄から独立して選択された0〜4個のヘテロ原子を有する単環式または
二環式環を形成し;
R 2 は、−(T) n Ar 1 、または−(T) n Cy 1 であり、ここで、Tは、必要に応
じて置換されたC 1−4 アルキリデン鎖であり、Tの1つのメチレン単位は、−NR−、
−S−、−O−、−CS−、−CO 2 −、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CO
NR−、−NRCO−、−NRCO 2 −、−SO 2 NR−、−NRSO 2 −、−CONR
NR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO 2 NR−、−S
O−、−SO 2 −、−PO−、−PO 2 −、または−POR−によって必要に応じて置換
され;nは、0または1であり;Ar 1 は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択され
る0〜5個のヘテロ原子を有する、5〜6員単環式環または8〜12員の二環式環から選
択される必要に応じて置換されたアリール基であり;そしてCy 1 は、窒素、酸素もしく
は硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、もしくは部
分不飽和単環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘ
テロ原子を有する8〜12員飽和、もしくは部分不飽和二環式環系から選択される、必要
に応じて置換された基であるか、
あるいは、R 1 およびR 2 は、窒素と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立し
て選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された5〜8員
単環式または8〜12員の二環式、飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和環を形成し;
ここで、Ar 1 、Cy 1 、または一緒になってR 1 およびR 2 によって形成される任意
の環は、各々、Q−R X のx個の独立した出現例で独立して必要に応じて置換され;xは
、0〜5であり、Qは、結合またはC 1 〜C 6 アルキリデン鎖であり、ここで、Qの2個
までのメチレン単位は、必要に応じて、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO 2
−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO 2
−、−SO 2 NR−、−NRSO 2 −、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCO
NR−、−NRNR−、−NRSO 2 NR−、−SO−、−SO 2 −、−PO−、−PO
2 −、または−POR−によって置換され;そしてR X の各出現例は、独立して、R’、
ハロゲン、NO 2 、CN、OR’、SR’、N(R’) 2 、NR’COR’、NR’CO
NR’ 2 、NR’CO 2 R’、COR’、CO 2 R’、OCOR’、CON(R’) 2 、
OCON(R’) 2 、SOR’、SO 2 R’、SO 2 N(R’) 2 、NR’SO 2 R’、
NR’SO 2 N(R’) 2 、COCOR’、またはCOCH 2 CORであり;
R 3 は、環の1位または2位のいずれかの窒素原子に結合され、(L) m Ar 2 または
(L) m Cy 2 であり;ここで、Lは、必要に応じて置換されたC 1−4 アルキリデン鎖
であり、ここで、Lの1つのメチレン単位は、必要に応じて、−NR−、−S−、−O−
、−CS−、−CO 2 −、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NR
CO−、−NRCO 2 −、−SO 2 NR−、−NRSO 2 −、−CONRNR−、−NR
CONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO 2 NR−、−SO−、−SO 2
−、−PO−、−PO 2 −、または−POR−によって置換され;mは、0または1であ
り;Ar 2 は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有
する、5〜6員単環式環または8〜12員の二環式環から選択される必要に応じて置換さ
れたアリール基であり;そしてCy 2 は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択され
る0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、もしくは部分不飽和単環式環、または窒
素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員
飽和、もしくは部分不飽和二環式環系から選択される、必要に応じて置換された基であり
、ここで、Ar 2 およびCy 2 は、各々、Z−R Y のy個の出現例で独立して必要に応じ
て置換され;ここで、yは、0〜5であり、Zは、結合であるか、またはC 1 〜C 6 アル
キリデン鎖であり、ここで、Zの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、−NR−、
−S−、−O−、−CS−、−CO 2 −、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CO
NR−、−NRCO−、−NRCO 2 −、−SO 2 NR−、−NRSO 2 −、−CONR
NR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO 2 NR−、−S
O−、−SO 2 −、−PO−、−PO 2 −、または−POR−によって置換され;そして
R Y の各出現例は、独立して、R’、ハロゲン、NO 2 、CN、OR’、SR’、N(R
’) 2 、NR’COR’、NR’CONR’ 2 、NR’CO 2 R’、COR’、CO 2 R
’、OCOR’、CON(R’) 2 、OCON(R’) 2 、SOR’、SO 2 R’、SO
2 N(R’) 2 、NR’SO 2 R’、NR’SO 2 N(R’) 2 、COCOR’、または
COCH 2 CORであり;
R 4 は、水素またはC 1 〜C 6 アルキルであり、但し、R 5 が水素である場合、R 4 は
また水素であり;
R 5 は、水素であるか;または、R 3 およびR 5 は、一緒になって、窒素、酸素または
硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和、部分不飽和
、もしくは完全不飽和単環式環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0
〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和二環式
環系から選択される必要に応じて置換された基を形成し;そして
ここで、一緒になってR 3 およびR 5 から形成される任意の環は、W−R W から選択さ
れる5個までの置換基で必要に応じて置換され;ここでWは、結合またはC 1 〜C 6 アル
キリデン鎖であり、ここで、Wの2個までのメチレン単位は、必要に応じて独立して、−
NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO 2 −、−OCO−、−CO−、−COCO−
、−CONR−、−NRCO−、−NRCO 2 −、−SO 2 NR−、−NRSO 2 −、−
CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO 2 NR
−、−SO−、−SO 2 −、−PO−、−PO 2 −、または−POR−によって置換され
;そしてR W の各出現例は、独立して、R’、ハロゲン、NO 2 、CN、OR’、SR’
、N(R’) 2 、NR’COR’、NR’CONR’ 2 、NR’CO 2 R’、COR’、
CO 2 R’、OCOR’、CON(R’) 2 、OCON(R’) 2 、SOR’、SO 2 R
’、SO 2 N(R’) 2 、NR’SO 2 R’、NR’SO 2 N(R’) 2 、COCOR’
、またはCOCH 2 COR’である、
方法。
(項目48)
項目47に記載の方法であって、前記被験体に、化学療法剤または抗増殖剤、アルツハ
イマー病のための処置、パーキンソン病のための処置、多発性硬化症(MS)を処置する
ための薬剤、喘息のための処置、精神分裂病を処置するための薬剤、抗炎症剤、免疫調節
剤または免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を処置するために薬剤、破骨性骨障害
を処置するための薬剤、肝臓疾患を処置するための薬剤、血液障害を処置するための薬剤
、または免疫欠損障害を処置するための薬剤から選択されるさらなる治療剤を投与する工
程をさらに包含し、ここで、
該さらなる治療剤が、処置される疾患に適切であり;そして
該さらなる治療剤が、単一投薬量形態として該組成物と一緒に投与されるか、または複
数形態の一部として前記組成物とは別々に投与される、
方法。
(項目49)
項目47に記載の方法であって、前記疾患が、癌、アルツハイマー病、再狭窄、脈管形
成、糸球体腎炎、サイトメガロウイルス、HIV、ヘルペス、乾癬、アテローム性動脈硬
化症、脱毛症、自己免疫疾患、ウイルス感染、神経変性障害、胸腺細胞アポトーシス障害
と関連する障害、または増殖性障害から選択される、方法。
(項目50)
項目47に記載の方法であって、前記疾患が、造血性障害、特に、急性骨髄性白血病(
AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、および急性リンパ急性白血病(ALL)か
ら選択される、方法。
(項目51)
項目47に記載の方法であって、前記疾患が、アレルギー性過敏症反応またはI型過敏
症反応、喘息、自己免疫疾患(例えば、移植拒絶、移植片対宿主疾患、慢性関節リウマチ
、筋萎縮性側索硬化症、および多発性硬化症)、神経変性障害(例えば、家族性筋萎縮性
側索硬化症(FALS))、ならびに固形悪性疾患および血液学的悪性疾患(例えば、白
血病およびリンパ腫)から選択される、方法。
(項目52)
項目47に記載の方法であって、前記疾患が、増殖性障害または癌である、方法。
(項目53)
項目47に記載の方法であって、前記癌が、膵臓癌、前立腺癌、または卵巣癌である、
(1.本発明の化合物の一般的な説明)
本発明は、式(I)の化合物:
ここで、R1は、水素またはY−R’であり、ここで、Yは、必要に応じて置換された
C1−6アルキリデン鎖であり、ここで、2つまでのメチレン単位が、必要に応じて、独
立して、−O−、−S−、−NR−、−OCO−、−COO−、または−CO−で置き換
えられており;
Rの各存在は、独立して、水素、または必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基であ
り;そしてR’の各存在は、独立して、水素、またはC1−6脂肪族基、3〜8員の飽和
、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環系、または8〜12員の飽和、部分不飽和
、もしくは完全不飽和の二環式環系から選択され、該単環式環系は、窒素、酸素、もしく
は硫黄から独立して選択される、0〜3個のヘテロ原子を有し、該二環式環系は、窒素、
酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、必要に応
じて置換された基であるか;あるいはRおよびR’、Rの2つの存在、またはR’の2つ
の存在は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された3〜12
員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環または二環式環を形成し、該単環
式環または二環式環は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される、0〜4個のヘ
テロ原子を有し;
R2は、−(T)nAr1または−(T)nCy1であり、ここで、Tは、必要に応じ
て置換されたC1−4アルキリデン鎖であり、ここで、Tの1つのメチレン単位は、−N
R−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、
−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−C
ONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−
、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、または−POR−で必要に応じて置き
換えられており;nは、0または1であり;Ar1は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独
立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、5〜6員の単環式環または8〜12員
の二環式環から選択される、必要に応じて置換されたアリール基であり;そしてCy1は
、3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環系、または8〜12員の飽和もしくは部
分不飽和の二環式環系から選択され、該単環式環系は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独
立して選択される、0〜3個のヘテロ原子を有し、該二環式環系は、窒素、酸素、もしく
は硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換され
た基であるか
あるいはR1およびR2は、窒素と一緒になって、必要に応じて置換された5〜8員の
単環式環、または飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の8〜12員の二環式環を形成
し、該二環式環は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される、0〜3個のさらな
るヘテロ原子を有し;
ここで、Ar1、Cy1、または一緒になったR1およびR2によって形成される任意
の環は、各々独立して、x個の独立したQ−RXの存在で必要に応じて置換されており;
ここで、xは、0〜5であり、Qは、結合またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここ
で、Qの2つまでのメチレン単位は、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−
、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−
、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCON
R−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2
−、または−POR−で必要に応じて置き換えられており;そしてRXの各存在は、独立
して、R’、ハロゲン、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’COR’
、NR’CONR’2、NR’CO2R’、COR’、CO2R’、OCOR’、CON
(R’)2、OCON(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’
SO2R’、NR’SO2N(R’)2、COCOR’、またはCOCH2COR’であ
り;
R3は、該環の1位もしくは2位のいずれかの窒素原子に結合され、そして(L)mA
r2または(L)mCy2であり;ここで、Lは、必要に応じて置換されたC1−4アル
キリデン鎖であり、Lの1つのメチレン単位は、−NR−、−S−、−O−、−CS−、
−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−N
RCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、
−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−
、−PO2−、または−POR−で必要に応じて置き換えられており;mは、0または1
であり;Ar2は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ
原子を有する、5〜6員の単環式環または8〜12員の二環式環から選択される、必要に
応じて置換されたアリール基であり;そしてCy2は、3〜7員の飽和もしくは部分不飽
和の単環式環系、または8〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式環系から選択され
る、必要に応じて置換された基であり、該単環式環系は、窒素、酸素、もしくは硫黄から
独立して選択される、0〜3個のヘテロ原子を有し、そして該二環式環系は、窒素、酸素
、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有し、ここで、Ar2
およびCy2は、各々独立して、y個のZ−RYで必要に応じて置換されており;ここで
、yは、0〜5であり、Zは、結合であるか、またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、
ここで、Zの2つまでのメチレン単位は、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO
2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO
2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OC
ONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−P
O2−、または−POR−で必要に応じて置き換えられており;そしてRYの各存在は、
独立して、R’、ハロゲン、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’CO
R’、NR’CONR’2、NR’CO2R’、COR’、CO2R’、OCOR’、C
ON(R’)2、OCON(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、N
R’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、COCOR’、またはCOCH2COR’
であり;
R4は、水素またはC1−6アルキルであり、ただし、R5が水素である場合、R4も
また水素であり;
R5は、水素であるか;またはR3およびR5は、一緒になって、5〜7員の飽和、部
分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環系、または8〜10員の飽和、部分不飽和、ま
たは完全不飽和の二環式環系から選択される、必要に応じて置換された基を形成し、該単
環式環系は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を
有し、該二環式環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテ
ロ原子を有し;そして
R3およびR5が一緒になって形成される任意の環は、W−RWから選択される5個ま
での置換基で必要に応じて置換され;ここで、Wは、結合であるか、またはC1〜C6ア
ルキリデン鎖であり、Wの2つまでのメチレン単位は、必要に応じて、独立して、−NR
−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−
CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CO
NRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、
−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、または−POR−で置き換えられており
、そしてRWの各存在は、独立して、R’、ハロゲン、NO2、CN、OR’、SR’、
N(R’)2、NR’COR’、NR’CONR’2、NR’CO2R’、COR’、C
O2R’、OCOR’、CON(R’)2、OCON(R’)2、SOR’、SO2R’
、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、COCOR’、
またはCOCH2COR’である。
すべてが適用される:
a)R3が非置換のフェニルであり、そしてR1が水素である場合、R2は:
i)非置換フェニル;
ii)非置換ピリジル;
iii)o−OMeで置換されたベンジル;
iv)−(C=S)NH(C=O)フェニル;もしくは
v)
vi)−(C=S)NH−ナフチルまたは−(C=O)NH−ナフチル
ではないか;
b)R3が置換もしくは非置換のフェニルである場合、R2は、パラ位において、オキ
サゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、トリアゾー
ル、ジアゾール、もしくはピロールで置換されているフェニルではないか;
c)R3がフェニル、ピリジル、ピリミジンジオンもしくはシクロヘキシルであり、か
つ、R1が水素である場合、R2は、メタ位においてOMeの1つの存在で、かつ、パラ
位において、オキサゾールの1つの存在で同時に置換されたフェニルではないか;
d)R3が4−Clフェニルもしくは3,4−Cl−フェニルである場合、R2はp−
Clフェニルではないか;
e)R3が非置換のピリミジニルである場合、R2は非置換フェニルでも、p−OMe
置換フェニルでも、p−OEt置換フェニルでもo−OMe置換フェニルでもないか、ま
たは、R3が4−Meピリミジニルもしくは4,6−ジメチルピリミジニルである場合、
R2は非置換のフェニルではないか;
f)式Iの化合物は
を除外し;
g)R2が3−ピリジニルであり、かつR1が水素である場合、R3は、トリメトキシ
ベンゾイルではないか;
h)R3が必要に応じて置換されたフェニルであり、かつR1が水素である場合、R2
は、(C=S)NH(C=O)フェニルでも、−(C=O)NHフェニルでも、−(C=
S)NHフェニルでも、−(C=O)CH2(C=O)フェニルでもないか;
i)R1が水素であり、R2が非置換のベンジルである場合、R3は、必要に応じて置
換されたフェニルで置換されたチアジアゾールではないか;
j)R1が水素であり、R2がピリジルであり、かつR3がピリジルである場合、R2
は、CF3、Me、OMe、BrまたはClの1つ以上で置換されないか;
k)R1が水素であり、R2がピリジルである場合、R3は、非置換ピリジルでも、非
置換キノリンでも、非置換フェニルでも、非置換イソキノリンでもないか;
l)R1が水素であり、そしてR2が非置換キノリンである場合、R3は、非置換ピリ
ジルでも非置換キノリンでもないか、
m)R1が水素であり、そしてR2が非置換イソキノリンまたは非置換ナフチルである
場合、R3は、非置換ピリジルではないか;
n)式Iの化合物が、一般構造:
を有する化合物を除外し、該一般構造において、R1、R2、およびR3は、上記で定義
されたとおりであり、MおよびKは、OまたはH2であり、ただし、KおよびMは、異な
り、AおよびBは、各々、−CH2−、−NH−、−N−アルキル−、N−アラルキル−
、−NCORa、−NCONHRb、または−NCSNHRbであり、ここで、Raは、
低級アルキルまたはアラルキルであり、そしてRbは、非置換であるかまたは1つ以上の
アルキルおよび/もしくはハロアルキル置換基で置換されているかのいずれかであり得る
、直鎖または分枝鎖のアルキル、アラルキル、またはアリールであるか;
o)式Iの化合物が、一般構造:
を有する化合物を除外し、該一般構造において、R1およびR2は、上記で定義されたと
おりであり、そしてrおよびsは、各々独立して、0、1、2、3、または4であり、た
だし、sとrとの合計は、少なくとも1であるか;
p)式Iの化合物は、以下の化合物:
のうちのいずれか1つ以上、または全てを除外するか;あるいは
q)R1が水素であり、そしてR2が、フェニルまたは必要に応じて置換されたフェニル
であり、そしてmが1である場合、Lは、−CO−でも、−COCH2−でも、−COC
H=CH−でもない。
フェニルもしくは必要に応じて置換されたフェニルであり、かつ、mが1である場合、L
は−CO−、−CS−、−CONR−、−CSNR−、−SO2−、−SO2NR−、−
COSO2−または−CSSO2−でない。
本発明の化合物は、上に一般的に定義されるものを含み、そして、本明細書中に開示さ
れるクラス、サブクラスおよび種によりさらに例示される。本明細書中で用いられる場合
、他に示されない限り、以下の定義が適用される。本発明の目的のために、化学元素が、
Periodic Table of the Elements,CAS versi
on,Handbook of Chemistry and Physics,第75
にしたがって同定される。さらに、有機化学の一般原理は、「Organic Chem
istry」、Thomas Sorrell,University Science
Books,Sausalito:1999および「March’s Advance
d Organic Chemistry」第5版、編:Smith,M.B.およびM
arch,J.,John Wiley & Sons,New York:2001に
記載され、これらの全内容は、本明細書により、参考として援用される。
または、本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示される1つ以上の置換
基で必要に応じて置換され得る。句「必要に応じて置換された」は、句「置換または非置
換の」と交換可能に使用されることが理解される。一般に、用語「置換された」は、用語
「必要に応じて」が前にあろうとなかろうと、特定の置換基のラジカルでの、所定の構造
における水素ラジカルの置換を意味する。他に示されない限り、必要に応じて置換された
基は、基の各置換位置において置換基を有し得、そして、任意の所定の構造における1つ
以上の位置が、特定の基から選択される1つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は
、各位置において同じであっても異なっていてもよい。本発明により包含される置換基の
組み合わせは、好ましくは、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物の形成を生じ
るものである。本明細書中で使用される場合、用語「安定」とは、その生成、検出、およ
び好ましくはその回収、精製、ならびに、本明細書中に開示される目的のうちの1つ以上
のための使用を可能にする条件下に供される場合に、実質的に変更されない化合物を指す
。いくつかの実施形態において、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分
または他の化学反応条件の非存在下で温度40℃以下にて少なくとも1週間維持された場
合に、その化学構造が実質的には変化しない化合物である。
あるかまたは1単位以上の不飽和を含む直鎖(すなわち非分枝鎖)または分枝鎖の飽和ま
たは不飽和の炭化水素鎖、あるいは完全に飽和であるかまたは1単位以上の不飽和を含む
単環式炭化水素または二環式炭化水素を意味するが、これらは、芳香族ではなく、(本明
細書中では、「炭素環」、「環式脂肪族」または「シクロアルキル」ともいわれる)この
分子の残りの部分への単一の結合点を有する。他に特定されない限り、脂肪族基は、1〜
20個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、1〜10個
の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、1〜8個の脂肪族炭素原
子を含む。なお他の実施形態において、脂肪族基は、1〜6個の脂肪族炭素原子を含み、
なお別の実施形態において、脂肪族基は、1〜4個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの
実施形態において、「環式脂肪族」(または「炭素環」または「シクロアルキル」)は、
完全に飽和であるかまたは1単位以上の不飽和を含む単環式C3〜C8炭化水素または二
環式C8〜C12炭化水素を意味するが、これらは、芳香族ではなく、残りの分子への単
一の結合点を有し、ここで、この二環式環系における任意の個々の環は、3〜7員を有す
る。適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖のアルキル基、アルケニル基、アルキニ
ル基およびこれらのハイブリッド(例えば、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアル
ケニル)アルキルまたは(シクロアルキル)アルケニル)が挙げられるが、これらに限定
されない。
が、1つ以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素で独立して置換されている脂肪族基
を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝、環式もしく
は非環式であり得、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式脂肪族」または「複素
環式」基を含む。
式」とは、1つ以上の環のメンバーが、独立して選択されたヘテロ原子である、非芳香族
の単環式環系、二環式環系または三環式環系を意味する。いくつかの実施形態において、
「複素環」、「ヘテロシクリル」または「複素環式」基とは、1つ以上の環メンバーが、
酸素、硫黄、窒素またはリンから独立して選択されるヘテロ原子である3〜14個の環メ
ンバーを有し、系における各環が、3〜7個の環メンバーを含む。
黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態;任意の塩基性窒素の四級化形態または;複素環
式環の置換可能な窒素(例えば、N(3,4−ジヒドロ−2H−ピロリルにおけるように
)、NH(ピロリジニルにおける)またはNR+(N置換ピロリジニルにおけるように)
)を含む)を意味する。
部分を意味する。
「アルコキシ」)原子または硫黄(「チオアルキル」)原子を介して主炭素鎖に結合され
た、以前に定義されたような、アルキル基を意味する。
て、1個以上のハロゲン原子で置換された、アルキル、アルケニルまたはアルコキシを意
味する。用語「ハロゲン」は、F、Cl、Br、またはIを意味する。
ル」におけるようなより大きな部分の一部として使用される、用語「アリール」とは、5
〜14の環のメンバーを有する単環式環系、二環式環系および三環式環系をいい、ここで
、系における少なくとも1つの環が、芳香族であり、系における各環は、3〜7個の環の
メンバーを含む。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。
用語「アリール」はまた、本明細書中以下で規定されるようなヘテロアリール環系もいう
。
大きな部分のうちの一部として用いられる、用語「ヘテロアリール」とは、全部で5〜1
4個の環のメンバーを有する単環式環系、二環式環系および三環式環系をいい、ここで、
この系における少なくとも1つの環は、芳香族であり、この系における少なくとも1つの
環は、1個以上のヘテロ原子を含み、そしてこの系における各々の環は、3個〜7個の環
のメンバーを含む。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「
ヘテロ芳香族」と交換可能に用いられ得る。
ヘテロアリール(ヘテロアラルキル、およびヘテロアリールアルコキシなどを含む)基は
、1個以上の置換基を含み得、従って、「必要に応じて置換され」得る。上記および本明
細書中で他に定義されない限り、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上
の適切な置換基は、ハロゲン;−RO;−ORO;−SRO;必要に応じてROで置換さ
れたフェニル(Ph);必要に応じてROで置換された−O(Ph);必要に応じてRo
で置換された−(CH2)1〜2(Ph);必要に応じてROで置換された−CH=CH
(Ph);−NO2;−CN;−N(RO)2;−NROC(O)RO;−NROC(S
)RO;−NROC(O)N(RO)2;−NROC(S)N(RO)2;−NROCO
2RO;−NRONROC(O)RO;−NRONROC(O)N(RO)2;−NRO
NROCO2RO;−C(O)C(O)RO;−C(O)CH2C(O)RO;−CO2
RO;−C(O)RO;−C(S)RO;−C(O)N(RO)2;−C(S)N(RO
)2;−OC(O)N(RO)2;−OC(O)RO;−C(O)N(ORO)RO;−
C(NORO)RO;−S(O)2RO;−SO3RO;−SO2N(RO)2;−S(
O)RO;−NROSO2N(RO)2;−NROSO2RO;−N(ORO)RO;−
C(=NH)−N(RO)2;−P(O)2RO;−PO(RO)2;−OPO(RO)
2;−(CH2)0〜2NHC(O)RO;必要に応じてROで置換されたフェニル(P
h);必要に応じてROで置換された−O(Ph);必要に応じてRoで置換された−(
CH2)1〜2(Ph);または必要に応じてROで置換された−CH=CH(Ph);
から選択され、ここで、各個々のROの存在は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6
脂肪族基、非置換の5〜6員環のヘテロアリールまたは複素環式環、フェニル、−O(P
h)、または−CH2(Ph)から独立して選択されるか、あるいは、上記の定義にも関
わらず、同じ置換基もしくは異なる置換基上のROの2つの独立した存在は、各RO基が
結合している原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4
個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された3〜12員の飽和、部分的に不飽和、
もしくは完全に不飽和の単環式環もしくは二環式環を形成する。
肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、C
O2H、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロ(C1〜4
脂肪族)から選択され、ここで、上記のC1〜4脂肪族基ROの各々は置換されていない
。
を含み得、従って、「必要に応じて置換され」得る。上記および本明細書中に他に定義さ
れない限り、脂肪族基または非芳香族へテロ環式環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリ
ール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上に列挙される置換基および以下か
ら選択される:=O、=S、=NNHR*、=NN(R*)2、=NNHC(O)R*、
=NNHCO2(アルキル)、=NNHSO2(アルキル)、または=NR*、ここで各
々のR*は、独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族から選択され
る。
に応じた置換基は、−R+、−N(R)2、−C(O)R+、−CO2R+、−C(O)
C(O)R+、−C(O)CH2C(O)R+、−SO2R+、−SO2N(R+)2、
−C(=S)N(R+)2、−C(=NH)−N(R+)2、または−NR+SO2R+
より選択され;ここでR+は水素、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族、必要に応じ
て置換されたフェニル、必要に応じて置換された−O(Ph)、必要に応じて置換された
−CH2(Ph)、必要に応じて置換された−(CH2)1〜2(Ph);必要に応じて
置換された−CH=CH(PH);または、酸素、窒素もしくは硫黄から独立して選択さ
れる1〜4個のヘテロ原子非置換5〜6員ヘテロアリール環もしくはヘテロ環式環である
か、あるいは、上記の定義にも関わらず、同じ置換基もしくは異なる置換基上のR+の2
つの独立した存在が、各R+基が結合している原子と一緒になって、窒素、酸素または硫
黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された3〜
12員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和の単環式環もしくは二環式環を形
成する。
〜4脂肪族)、−N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、−OH、−O(
C1〜4脂肪族)、−NO2、−CN、−CO2H、−CO2(C1〜4脂肪族)、−O
(ハロC1〜4脂肪族)またはハロ(C1〜4脂肪族)から選択され、ここで、上記のR
+のC1〜4脂肪族基は置換されていない。
し得、そして分子の残りに対して2箇所の結合を有し得る、直鎖状炭素鎖または分枝炭素
鎖をいう。
本明細書中で同様に規定される任意の他の可変基)の2つの独立した存在は、それらが結
合される原子と一緒になって、必要に応じて置換された3〜12員の飽和、部分不飽和、
もしくは完全不飽和の単環式環または二環式環を形成し、この単環式環または二環式環は
、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜4個のヘテロ原子を有する。
)の2つの独立した存在が、各可変基が結合される原子と一緒になる場合に形成される例
示的な環としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:a)同じ原子に結合さ
れ、そしてその原子と一緒になって、環を形成するRo(あるいはR+、R、R’、また
は本明細書中で同様に規定される任意の他の変数)の2つの独立した存在(例えば、N(
Ro)2)は、Roの両方の存在が、窒素原子と一緒になる場合、ピペリジン−1−イル
基、ピペラジン−1−イル基、またはモルホリン−4−イル基を形成する;およびb)異
なる原子に結合され、そしてそれらの両方の原子と一緒になって環を形成するRo(ある
いはR+、R、R’、または本明細書中で同様に規定される任意の他の変数)の2つの独
立した存在、例えば、フェニル基が、ORoの2つの存在
を含む融合した6員の酸素を形成する。種々の他の環は、Ro(あるいはR+、R、R’
、または本明細書中で同様に規定される任意の他の変数)の2つの独立した存在が、各可
変基が結合される原子と一緒になる場合に形成され得ること、そして上記の例が、限定す
ることを意図しないことが理解される。
の形態、鏡像異性体の形態、ジアステレオマーの形態、および幾何学的(または立体配置
的)形態(例えば、各不斉中心についてのRおよびS立体配置、(Z)および(E)二重
結合異性体、ならびに(Z)および(E)立体配置異性体)を包含することが意味される
。従って、単一の立体化学的異性体ならびに本発明の化合物のエナンチオマー混合物、ジ
アステレオマー混合物、および幾何学的(または立体配置的)混合物は、本発明の範囲内
である。他に記載されない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形態は、本発明の範
囲内である。あるいは、他に記載されない限り、本明細書中に示される構造はまた、1以
上の同位体標識原子の存在においてのみ異なる化合物を包含することが意味される。例え
ば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置換、または13C標識炭素もしくは14C
標識炭素による炭素の置換を除いて本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内であ
る。このような化合物は、生物学的アッセイにおける分析用ツールまたはプローブとして
有用である。
式Iの化合物について上記で一般的に記載したように、特定の実施形態において、R2
は、−(T)nAr1である。特定の実施形態において、Ar1は、以下の基のうちの1
つから選択され:
−i、b−ii、およびb−iiiによって示されるように2位、3位または4位に結合
される)、ピリミジニル(c)(好ましくは、c−i、c−ii、およびc−iiiによ
って示されるように2位、4位、または5位に結合される)である:
そして化合物は、式I−AまたはI−A’を有する:
、Cy1は、以下の基のうちの1つから選択され:
ここで、任意の置換可能な炭素原子または窒素原子は、必要に応じて、QRXで置換され
、そしてQおよびRXは、一般に上記で定義されるとおりであり、本明細書中でクラスお
よびサブクラス中にあり、xは、0〜5である。
ラヒトロフラニル(ee)(好ましくは、2位に結合される)、またはシクロプロピル(
ff)であり、化合物は、以下の式I−B、I−C、I−D、I−B’、I−C’、また
はI−D’のうちの1つを有する:
H=OCOCHRNRR’、COOR’、−COCHROCOR’、COR’、−CO(
CH2)3NHR’であり、ここで、R’は、C1−6アルキルまたはアルキル−ジオキ
ソロンである。最も好ましい実施形態において、R1は、水素である。
特定の他の実施形態において、nは0であり、Tは存在しない。
しくは窒素原子にて、5個までのQRXの存在によって置換され得る。特定の実施形態に
おいて、xは、0〜3であり、そしてAr1またはCy1は、各々独立して、QRXの0
〜3個の存在で置換される。さらに他の実施形態において、xは0であり、Ar1または
Cy1は、非置換である。
O2−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−
CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’
)2、−CONR(CH2)2N(R’)2、−CONR(CH2)3N(R’)2、−
CONR(CH2)4N(R’)2、−O(CH2)2OR’、O(CH2)3OR’、
O(CH2)4OR’、−O(CH2)2N(R’)2、−O(CH2)3N(R’)2
、または−O(CH2)4N(R’)2である。他の実施形態において、QRX基は、各
々独立して、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、−COOH、−N(CH3)
2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−
COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−O(CH
2)2N−モルホリノ、−O(CH2)3N−モルホリノ、−O(CH2)4N−モルホ
リノ、−O(CH2)2N−ピペラジニル、O(CH2)3N−ピペリジニル、O(CH
2)4N−ピペリジニル、−NHCH(CH2OH)フェニル、−CONH(CH2)2
N−モルホリノ、−CONH(CH2)2N−ピペラジニル、−CONH(CH2)3N
−モルホリノ、−CONH(CH2)3N−ピペラジニル、−CONH(CH2)4N−
モルホリノ、−CONH(CH2)4N−ピペラジニル、−SO2NH(CH2)2N−
モルホリノ、−SO2NH(CH2)2N−ピペラジニル、−SO2NH(CH2)3N
−モルホリノ、−SO2NH(CH2)3N−ピペラジニル、−SO2NH(CH2)4
N−モルホリノ、−SO2NH(CH2)4N−ピペラジニルであり、ここで、上記の各
々のフェニル基、モルホリノ基、ピペラザニル基、またはピペラジニル基は、必要に応じ
て置換されるか、あるいは必要に応じて、C1−4アルコキシ、フェニル、フェニルオキ
シ、ベンジル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、またはベンジルオキシから選
択される基で置換される。いくつかの実施形態において、ピペラジニル基またはピペラジ
ニル基の窒素原子は、必要に応じて、−COR’で置換される。特定の実施形態において
、ピペリジニル基またはピペリジニル基の窒素原子は、必要に応じて、−COCH2CN
、または−COCH3で置換される。例示的なQRX基もまた、以下の表1に示されるQ
RX基を包含する。
態において、本発明は、単環式チアゾール化合物提供し、ここで、R4およびR5は、各
々水素であり、化合物は、一般式IIまたはII’を有し:
ここで、R1およびR2は、一般的に上記で規定され、本明細書中でクラスおよびサブ
クラスにあり;
R3は、(L)mAr2、または(L)mCy2であり;ここで、Lは、必要に応じて
置換されたC1−4アルキリデン鎖であり、ここで、Lの1つのメチレン単位は、−NR
−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−
CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CO
NRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、
−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、または−POR−で必要に応じて置き換
えられており;mは0または1であり;Ar2は、5〜6員の単環式環または8〜12員
の二環式環から選択される、必要に応じて置換されたアリール基であり、この単環式環ま
たは二環式環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ
原子を有し;Cy2は、3〜8員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環系
、または8〜12員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の二環式環系から選択され
、該単環式環系は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜3個のヘテ
ロ原子を有し、該二環式環系は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0
〜5個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された基であり、ここで、Ar2および
Cy2は、各々独立してZ−RYのy個の存在で必要に応じて置換され;ここで、yは、
0〜5であり、Zは、結合であるか、またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、
Zの2つまでのメチレン単位は、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−
OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−
SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−
、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、
または−POR−で必要に応じて置き換えられており;そしてRYの各々の存在は、独立
して、R’、ハロゲン、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’COR’
、NR’CONR’2、NR’CO2R’、COR’、CO2R’、OCOR’、CON
(R’)2、OCON(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’
SO2R’、NR’SO2N(R’)2、COCOR’、またはCOCH2COR’であ
り;
Rの各存在は、独立して、水素または必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基であり
;そしてRの各存在は、独立して、水素またはC1−6脂肪族基、3〜8員の飽和、部分
不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環系、または8〜12員の飽和、部分不飽和、もし
くは完全不飽和の二環式環系から選択され、該単環式環系は、窒素、酸素、もしくは硫黄
から独立して選択される、0〜3個のヘテロ原子を有し、該二環式環系は、窒素、酸素、
もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置
換された基であるか;あるいはRとR’、Rの2つの存在、またはR’の2つの存在は、
それらが結合される原子と一緒になって、必要に応じて置換された3〜12員の飽和、部
分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環または二環式環を形成し、該単環式環または二
環式環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有す
る。
条件のうちの1つ以上またはすべてが適用される:
a)R3が非置換のフェニルであり、そしてR1が水素である場合、R2は:
i)非置換フェニル;
ii)非置換ピリジル;
iii)o−OMeで置換されたベンジル;
iv)−(C=S)NH(C=O)フェニル;もしくは
v)
vi)−(C=S)NH−ナフチルまたは−(C=O)NH−ナフチル
ではないか;
b)R3が置換もしくは非置換のフェニルである場合、R2は、パラ位において、オキ
サゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、トリアゾー
ル、ジアゾール、もしくはピロールで置換されているフェニルではないか;
c)R3がフェニル、ピリジル、ピリミジンジオンもしくはシクロヘキシルであり、か
つ、R1が水素である場合、R2は、メタ位においてOMeの1つの存在で、かつ、パラ
位において、オキサゾールの1つの存在で同時に置換されたフェニルではないか;
d)R3が4−Clフェニルもしくは3,4−Cl−フェニルである場合、R2はp−
Clフェニルではないか;
e)R3が非置換のピリミジニルである場合、R2は非置換フェニルでも、p−OMe
置換フェニルでも、p−OEt置換フェニルでもo−OMe置換フェニルでもないか、ま
たは、R3が4−Meピリミジニルもしくは4,6−ジメチルピリミジニルである場合、
R2は非置換のフェニルではないか;
f)式Iの化合物は
を除外し;
g)R2が3−ピリジニルであり、かつR1が水素である場合、R3は、トリメトキシ
ベンゾイルではないか;
h)R3が必要に応じて置換されたフェニルであり、かつR1が水素である場合、R2
は、(C=S)NH(C=O)フェニルでも、−(C=O)NHフェニルでも、−(C=
S)NHフェニルでも、−(C=O)CH2(C=O)フェニルでもないか;
i)R1が水素であり、R2が非置換のベンジルである場合、R3は、必要に応じて置
換されたフェニルで置換されたチアジアゾールではないか;
j)R1が水素であり、R2がピリジルであり、かつR3がピリジルである場合、R2
は、CF3、Me、OMe、BrまたはClの1つ以上で置換されないか;
k)R1が水素であり、R2がピリジルである場合、R3は、非置換ピリジルでも、非
置換キノリンでも、非置換フェニルでも、非置換イソキノリンでもないか;
l)R1が水素であり、そしてR2が非置換キノリンである場合、R3は、非置換ピリ
ジルでも非置換キノリンでもないか、
m)R1が水素であり、そしてR2が非置換イソキノリンまたは非置換ナフチルである
場合、R3は、非置換ピリジルではないか;あるいは
n)R1が水素であり、そしてR2が、フェニルまたは必要に応じて置換されたフェニ
ルであり、そしてmが1である場合、Lは、−CO−でも、−COCH2−でも、−CO
CH=CH−でもない。
が、フェニル、または必要に応じて置換されたフェニルであり、mが1である場合、Lは
、−CO−でも、−CS−でも、−CONR−でも、−CSNR−でも、−SO2−でも
、−SO2NR−でも、−COSO2−でも、−CSSO2−でもない。
u(特定のサブセットb−i、c−i、b−ii、b−iii、c−ii、またはc−i
iiを含む)までのいずれか1つから選択され、そして特定の他の実施形態において、C
y1は、上記のvからffのうちのいずれか1つから選択される。しかし、上記の式II
の化合物について、特定のさらなる化合物が特に目的のものであることが理解される。例
えば、特定の例示的な実施形態において、上記の一般式IIまたはII’の化合物につい
て、特に目的の化合物としては、R1が水素であり、Ar1が必要に応じて置換されたフ
ェニルであり、そしてR3が、−(L)mAr2または(L)mCy2であり、化合物が
式II−A−(i)、II−A−(ii)、II−A−(i)’またはII−A−(ii
)’:
は、両方とも0である。
されたシクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、またはシクロプロピルであり、そしてR
3は、−(L)mAr2または(L)mCy2であり、化合物は、以下の式:
は、両方とも0である。
II−A−(i)、II−B−(i)、II−C−(i)、II−D−(i)、II−A
−(i)’II−B−(i)’、II−C−(i)’、およびII−D−(i)’につい
て、Ar2は、以下の基:
のうちの1つから選択され、
ここで、任意の置換可能な炭素原子または窒素原子は、必要に応じて、ZRYで置換さ
れ、ここで、ZおよびRYは、上記で一般的に記載されるとおりであり、そして本明細書
中でクラスおよびサブクラスにあり、yは0〜5である。
I−B−(ii)、II−C−(ii)、II−D−(ii)、II−A−(ii)’、
II−B−(ii)’、II−C−(ii)’、およびII−D−(ii)’の化合物に
ついて、R3は、−(L)mCy2であり、そしてCy2は、以下の基:
のうちの1つから選択され、
ここで、任意の置換可能な炭素原子または窒素原子は、必要に応じて、ZRYで置換さ
れ、ここで、ZおよびRYは、上記で一般的に記載されるとおりであり、本明細書中でク
ラスおよびサブクラスにあり、yは0〜5である。
−である。なお他の実施形態において、mは0である。
で一般的に記載されるとおりであり、本明細書でクラスおよびサブクラスにあり、mは0
であり、そしてAr2は、必要に応じて置換されたフェニル、2−ピリジル、2−チアゾ
リル、2−ピリミジニル、6−ピリミジニル、4−ピリジル、ベンゾチアゾリル、または
2−キノリニルであり、化合物は、以下の構造:
I−K−(i)、II−K−(ii)、II−K−(i)’またはII−K−(ii)’
:
は窒素原子にて、5個までのZRYの存在で置換され得る。特定の好ましい実施形態にお
いて、yは0〜3であり、従って、Ar2またはCy2は、各々独立して、ZRYの0〜
3個の存在で置換される。なお他の好ましい実施形態において、yは0であり、Ar2ま
たはCy2は、非置換である。
2−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−C
H2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)
2、−CONR(CH2)2N(R’)2、−CONR(CH2)3N(R’)2、−C
ONR(CH2)4N(R’)2、−O(CH2)2OR’、O(CH2)3OR’、O
(CH2)4OR’、−O(CH2)2N(R’)2、−O(CH2)3N(R’)2、
または−O(CH2)4N(R’)2である。他の実施形態において、ZRY基は、各々
独立して、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、−COOH、−N(CH3)2
、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−C
OOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−O(CH2
)2N−モルホリノ、−O(CH2)3N−モルホリノ、−O(CH2)4N−モルホリ
ノ、−O(CH2)2N−ピペラジニル、O(CH2)3N−ピペリジニル、O(CH2
)4N−ピペリジニル、−NHCH(CH2OH)フェニル、−CONH(CH2)2N
−モルホリノ、−CONH(CH2)2N−ピペラジニル、−CONH(CH2)3N−
モルホリノ、−CONH(CH2)3N−ピペラジニル、−CONH(CH2)4N−モ
ルホリノ、−CONH(CH2)4N−ピペラジニル、−SO2NH(CH2)2N−モ
ルホリノ、−SO2NH(CH2)2N−ピペラジニル、−SO2NH(CH2)3N−
モルホリノ、−SO2NH(CH2)3N−ピペラジニル、−SO2NH(CH2)4N
−モルホリノ、−SO2NH(CH2)4N−ピペラジニルであり、ここで上記の各々の
フェニル基、モルホニル基、ピペラジニル基、またはピペリジニル基は、必要に応じて置
換されるか、あるいはC1−4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ピペ
リジニル、ピペラジニル、モルホリノ、またはベンジルオキシから選択される必要に応じ
て置換された基である。いくつかの実施形態において、ピペリジニル基またはピペラジニ
ル基の窒素原子は、必要に応じて、−COR’で置換される。特定の他の実施形態におい
て、ピペリジニル基またはピペラジニル基の窒素原子は、必要に応じて、−COCH2C
Nまたは−COCH3で置換される。例示的なZRY基はまた、表1に示される基を包含
する。
の化合物について、Ar2は、各々必要に応じて0〜3個のZRYの存在で置換されたフ
ェニル、ピリジル、ピリミジニル(より好ましくは、2−ピリミジニルまたは6−ピリミ
ジニル)、キノリニル、チアゾリル、またはベンゾチアゾリルであり、そしてCy2は、
必要に応じて0〜3個のZRYの存在で置換されたシクロヘキシルである。より好ましい
実施形態において、上記の化合物について、nは0であるかまたはnは1であり、そして
TはCH2であり;mは0であり;xは0〜3であり;yは0〜3であり;そして各々の
QRXまたはZRYの存在は、独立して、R’、ハロゲン、CN、NO2−N(R’)2
、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−C
OOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−CONR(
CH2)2N(R’)2、−CONR(CH2)3N(R’)2、−CONR(CH2)
4N(R’)2、−O(CH2)2OR’、O(CH2)3OR’、O(CH2)4OR
’、−O(CH2)2N(R’)2、−O(CH2)3N(R’)2、または−O(CH
2)4N(R’)2である。より好ましい実施形態において、QRXまたはZRY基は、
各々独立して、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、−COOH、−N(CH3
)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、
−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−O(C
H2)2N−モルホリノ、−O(CH2)3N−モルホリノ、−O(CH2)4N−モル
ホリノ、−O(CH2)2N−ピペラジニル、O(CH2)3N−ピペリジニル、O(C
H2)4N−ピペリジニル、−NHCH(CH2OH)フェニル、−CONH(CH2)
2N−モルホリノ、−CONH(CH2)2N−ピペラジニル、−CONH(CH2)3
N−モルホリノ、−CONH(CH2)3N−ピペラジニル、−CONH(CH2)4N
−モルホリノ、−CONH(CH2)4N−ピペラジニル、−SO2NH(CH2)2N
−モルホリノ、−SO2NH(CH2)2N−ピペラジニル、−SO2NH(CH2)3
N−モルホリノ、−SO2NH(CH2)3N−ピペラジニル、−SO2NH(CH2)
4N−モルホリノ、−SO2NH(CH2)4N−ピペラジニルであり、ここで上記の各
々のフェニル基、モルホニル基、ピペラジニル基、またはピペリジニル基は、必要に応じ
て置換されるか、あるいはC1−4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、
ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、またはベンジルオキシから選択される必要に
応じて置換された基である。いくつかの実施形態において、ピペリジニル基またはピペラ
ジニル基の窒素原子は、必要に応じて、−COR’で置換される。特定の他の実施形態に
おいて、ピペリジニル基またはピペラジニル基の窒素原子は、必要に応じて、−COCH
2CNまたは−COCH3で置換される。
の化合物について、Ar1は、フェニルから選択される必要に応じて置換された基であり
、そしてCy1は、必要に応じて0〜3個のQRXの存在で置換されたシクロヘキシル、
フラニル、またはシクロプロピルから選択される。上記の化合物についてのより好ましい
実施形態において、nは0であるかまたはnは1であり、そしてTはCH2であり;xは
0〜3であり;yは0〜3であり;そして各々のQRXまたはZRYの存在は、独立して
R’、ハロゲン、CN、NO2−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−C
H2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R
’)2、−SO2N(R’)2、−CONR(CH2)2N(R’)2、−CONR(C
H2)3N(R’)2、−CONR(CH2)4N(R’)2、−O(CH2)2OR’
、O(CH2)3OR’、O(CH2)4OR’、−O(CH2)2N(R’)2、−O
(CH2)3N(R’)2、または−O(CH2)4N(R’)2である。より好ましい
実施形態において、QRXまたはZRY基は、各々独立して、Cl、Br、F、CF3、
Me、Et、CN、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2
、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、
−NHCOCH3、−SO2NH2、−O(CH2)2N−モルホリノ、−O(CH2)
3N−モルホリノ、−O(CH2)4N−モルホリノ、−O(CH2)2N−ピペラジニ
ル、O(CH2)3N−ピペリジニル、O(CH2)4N−ピペリジニル、−NHCH(
CH2OH)フェニル、−CONH(CH2)2N−モルホリノ、−CONH(CH2)
2N−ピペラジニル、−CONH(CH2)3N−モルホリノ、−CONH(CH2)3
N−ピペラジニル、−CONH(CH2)4N−モルホリノ、−CONH(CH2)4N
−ピペラジニル、−SO2NH(CH2)2N−モルホリノ、−SO2NH(CH2)2
N−ピペラジニル、−SO2NH(CH2)3N−モルホリノ、−SO2NH(CH2)
3N−ピペラジニル、−SO2NH(CH2)4N−モルホリノ、−SO2NH(CH2
)4N−ピペラジニルであり、ここで上記の各々のフェニル基、モルホニル基、ピペラジ
ニル基、またはピペリジニル基は、必要に応じて置換されるか、あるいはC1−4アルコ
キシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ
、またはベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基である。いくつかの実
施形態において、ピペリジニル基またはピペラジニル基の窒素原子は、必要に応じて、−
COR’で置換される。特定の他の実施形態において、ピペリジニル基またはピペラジニ
ル基の窒素原子は、必要に応じて、−COCH2CNまたは−COCH3で置換される。
の一つを有する化合物が提供される:
特定の好ましい実施形態において、式III、IV、V、VI、VII、VIII、I
X、X、またはXIの化合物に対して、xは、0〜3であり;yは、0〜3であり;そし
てORXまたはZRYの各出現例は、独立にR’、ハロゲン、CN、NO2−N(R’)
2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−
COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−CONR
(CH2)2N(R’)2、−CONR(CH2)3N(R’)2、−CONR(CH2
)4N(R’)2、−O(CH2)2OR’、O(CH2)3OR’、O(CH2)4O
R’、−O(CH2)2N(R’)2、−O(CH2)3N(R’)2、または−O(C
H2)4N(R’)2である。好ましい実施形態において、QRX基またはZRY基は、
それぞれ独立に、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、−COOH、−N(CH
3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2
、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、メチレ
ンジオキシ、エチレンジオキシ、−O(CH2)2N−モルホリノ、−O(CH2)3N
−モルホリノ、−O(CH2)4N−モルホリノ、−O(CH2)2N−ピペラジニル、
O(CH2)3N−ピペリジニル、O(CH2)4N−ピペリジニル、−NHCH(CH
2OH)フェニル、−CONH(CH2)2N−モルホリノ、−CONH(CH2)2N
−ピペラジニル、−CONH(CH2)3N−モルホリノ、−CONH(CH2)3N−
ピペラジニル、−CONH(CH2)4N−モルホリノ、−CONH(CH2)4N−ピ
ペラジニル、−SO2NH(CH2)2N−モルホリノ、−SO2NH(CH2)2N−
ピペラジニル、−SO2NH(CH2)3N−モルホリノ、−SO2NH(CH2)3N
−ピペラジニル、−SO2NH(CH2)4N−モルホリノ、−SO2NH(CH2)4
N−ピペラジニルであり、ここで、前述のフェニル、モルホリノ、ピペラジニル、または
ピペリジニル基のそれぞれは、必要に応じて置換されるか、または、C1〜4アルコキシ
、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノまた
はベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基である。いくつかの実施形態
において、ピペリジニル基またはピペラジニル基の窒素原子は、必要に応じて−COR’
で置換される。他の特定の実施形態において、ピペリジニル基またはピペラジニル基の窒
素原子は、必要に応じて、−COCH2CNまたは−COCH3で置換される。
(その部分集合を含む)は、PDK−1のインヒビターとして好ましい。
、JAK−3のインヒビターとして好ましい。特定の好ましい実施形態において、JAK
−3のインヒビターとして有用である式VIおよびVIIの化合物は、ZRYの少なくと
も一つの出現例で置換され、ここで、ZRYは、N(R’)および以下の構造:
合を含む)は、FLT−3のインヒビターとして好ましい。
三環式のトリアゾール化合物が挙げられ、ここで:
R1およびR2は、上に一般的に定義されるとおりであり、本明細書中のクラスおよび
サブクラス中に定義されるとおりであり;
R4は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R3およびR5は一緒に、5〜7員環の飽和、部分的に不飽和、もしくは十分に不飽和
の、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する単環、ま
たは8〜10員環の飽和、部分的に不飽和、もしくは十分に不飽和の、窒素、酸素または
硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する二環系から選択された、必要に
応じて置換された基を形成し;
R3およびR5は一緒に、5〜7員環の飽和、部分的に不飽和、もしくは十分に不飽和
の、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する単環、ま
たは8〜10員環の飽和、部分的に不飽和、もしくは十分に不飽和の、窒素、酸素または
硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する二環系から選択された、必要に
応じて置換された基を形成し;そして
ここで、R3およびR5を形成する任意の環が一緒に、必要に応じて、W−RWから選
択される五個までの置換基で置換され、ここで、Wは、結合であるか、またはC1〜C6
アルキリデン鎖であり、ここで、Wの二つまでのメチレン単位は、−NR−、−S−、−
O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−
NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−
NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−S
O2、−PO−、−PO2−または−POR−;により必要に応じて独立に置換され;そ
してRWの各出現例は、独立に、R’、ハロゲン、NO2、CN、OR’、SR’、N(
R’)2、NR’COR’、NR’CONR’2、NR’CO2R’、COR’、CO2
R’、OCOR’、CON(R’)2、OCON(R’)2、SOR’、SO2R’、S
O2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、COCOR’または
COCH2COR’である。
くまたは以下の限定の全ての内の一つが挙げられる:
a)一般構造:
を有する化合物を除く式Iの化合物であって、ここで、R1、R2およびR3は、上に定
義したとおりであり、MおよびKは、OまたはH2であり、但し、KおよびMは、異なり
、AおよびBは、それぞれ、−CH2、−NH−、−N−アルキル−、N−アラルキル−
、−NCORa、−NCONHRbまたは−NCSNHRbであり、ここで、Raは、低
級アルキルまたはアラルキルであり、そして、Rbは、直鎖または分枝鎖のアルキル、ア
ラルキルまたはアリールであり、それらは、非置換または一つ以上のアルキル置換基およ
び/もしくはハロアルキル置換基で置換され得るかのいずれかである;
b)一般構造:
を有する化合物を除く式Iの化合物であって、ここで、R1およびR2は、上に定義した
とおりであり、rおよびsは、それぞれ独立に0、1、2、3、または4であり、但し、
sおよびrの合計は、少なくとも1である;
c)以下の化合物:
たa〜u(特定の部分集合b−i、c−i、b−ii、b−iii、c−ii、またはc
−iiiを含む)の任意の一つから選択され、そして、特定の他の実施形態において、C
y1は、上に示したv〜ffのいずれか一つから選択される。しかし、上に直接記載され
る化合物に対するさらなる特定の化合物は、特別の目的の化合物であることが理解される
。例えば、特定の例示的な実施形態において、特別の目的の化合物としては、R1が水素
で、Ar1が必要に応じて置換されたフェニルである化合物が挙げられる。
上記化合物に対して、さらなる特定の化合物は、特別な目的の化合物である。例えば、
特定の他の例示的な実施形態において、特別な目的の化合物としては、R1が、水素であ
って、Ar1が、必要に応じて置換されたピリジルである化合物が挙げられる。
上記化合物に対して、さらなる特定の化合物は、特別な目的の化合物である。例えば、
特定の他の例示的な実施形態において、特別な目的の化合物としては、R1が、水素であ
って、Ar1が、必要に応じて置換されたシクロヘキシルである化合物が挙げられる。
上記化合物に対して、さらなる特定の化合物は、特別な目的の化合物である。例えば、
なお他の例示的な実施形態において、特定の目的の化合物としては、R1が、水素であっ
て、Ar1が、必要に応じて置換されたテトラヒドロフリルである化合物が挙げられる。
上記化合物に対して、さらなる特定の化合物は、特別な目的の化合物である。例えば、
なお他の例示的な実施形態において、特別な目的の化合物としては、R1が、水素であっ
て、Ar1が、必要に応じて置換されたシクロプロピルである化合物が挙げられる。
上に詳述するように、R3およびR5が一緒になって形成された任意の環は、必要に応
じてWRWの5個までの出現例で置換され得る。特定の好ましい実施形態において、pは
0〜3である。なお他の好ましい実施形態において、pは0であって、R3およびR5に
よって形成される環は、置換されない。
O2−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−
CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’
)2、−CONR(CH2)2N(R’)2、−CONR(CH2)3N(R’)2、−
CONR(CH2)4N(R’)2、−O(CH2)2OR’、O(CH2)3OR’、
O(CH2)4OR’、−O(CH2)2N(R’)2、−O(CH2)3N(R’)2
、または−O(CH2)4N(R’)2である。他の実施形態において、WRW基は、そ
れぞれ独立に、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、−COOH、−N(CH3
)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、
−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、メチレン
ジオキシ、エチレンジオキシ、−O(CH2)2N−モルホリノ、−O(CH2)3N−
モルホリノ、−O(CH2)4N−モルホリノ、−O(CH2)2N−ピペラジニル、O
(CH2)3N−ピペリジニル、O(CH2)4N−ピペリジニル、−NHCH(CH2
OH)フェニル、−CONH(CH2)2N−モルホリノ、−CONH(CH2)2N−
ピペラジニル、−CONH(CH2)3N−モルホリノ、−CONH(CH2)3N−ピ
ペラジニル、−CONH(CH2)4N−モルホリノ、−CONH(CH2)4N−ピペ
ラジニル、−SO2NH(CH2)2N−モルホリノ、−SO2NH(CH2)2N−ピ
ペラジニル、−SO2NH(CH2)3N−モルホリノ、−SO2NH(CH2)3N−
ピペラジニル、−SO2NH(CH2)4N−モルホリノ、−SO2NH(CH2)4N
−ピペラジニルであり、前述のフェニル、モルホリノ、ピペラジニル、またはピペリジニ
ル基のそれぞれは、必要に応じて置換されるか、または、C1〜4アルコキシ、フェニル
、フェニルオキシ、ベンジル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノまたはベンジル
オキシから選択される必要に応じて置換された基である。いくつかの実施形態において、
ピペリジニル基またはピペラジニル基の窒素原子は、必要に応じて−COR’で置換され
る。他の特定の実施形態において、ピペリジニル基またはピペラジニル基の窒素原子は、
必要に応じて、−COCH2CNまたは−COCH3で置換される。例示的なZRW基は
また、以下の表1に示される基を含む。
たはnは、1であり、そして、Tは、CH2であり;pは、0〜3であり;yは、0〜3
であり;そして、WRWまたはZRYの各出現例において、WRWまたはZRYは、独立
に、R’、ハロゲン、CN、NO2−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、
−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON
(R’)2、−SO2N(R’)2、−CONR(CH2)2N(R’)2、−CONR
(CH2)3N(R’)2、−CONR(CH2)4N(R’)2、−O(CH2)2O
R’、O(CH2)3OR’、O(CH2)4OR’、−O(CH2)2N(R’)2、
−O(CH2)3N(R’)2、または−O(CH2)4N(R’)2である。
Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、−COOH、−N(CH3)2、−N(E
t)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3
、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、メチレンジオキシ、エチ
レンジオキシ、−O(CH2)2N−モルホリノ、−O(CH2)3N−モルホリノ、−
O(CH2)4N−モルホリノ、−O(CH2)2N−ピペラジニル、O(CH2)3N
−ピペリジニル、O(CH2)4N−ピペリジニル、−NHCH(CH2OH)フェニル
、−CONH(CH2)2N−モルホリノ、−CONH(CH2)2N−ピペラジニル、
−CONH(CH2)3N−モルホリノ、−CONH(CH2)3N−ピペラジニル、−
CONH(CH2)4N−モルホリノ、−CONH(CH2)4N−ピペラジニル、−S
O2NH(CH2)2N−モルホリノ、−SO2NH(CH2)2N−ピペラジニル、−
SO2NH(CH2)3N−モルホリノ、−SO2NH(CH2)3N−ピペラジニル、
−SO2NH(CH2)4N−モルホリノ、−SO2NH(CH2)4N−ピペラジニル
であり、前述のフェニル、モルホリノ、ピペラジニル、またはピペリジニル基のそれぞれ
は、必要に応じて置換されるか、または、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキ
シ、ベンジル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノまたはベンジルオキシから選択
される必要に応じて置換された基である。いくつかの実施形態において、ピペリジニル基
またはピペラジニル基の窒素原子は、必要に応じて−COR’で置換される。他の特定の
実施形態において、ピペリジニル基またはピペラジニル基の窒素原子は、必要に応じて、
−COCH2CNまたは−COCH3で置換される。
ましい実施形態において、R4は、水素またはメチルである。最も好ましい実施形態にお
いて、R4は水素である。
上記スキーム1は、式Iの化合物を調製するための一般的方法を示す。例えば、本発明
の化合物は、中間体(A)を生成するための適切なアミンとの開始物質(Q)の反応によ
って調製され得る。その後の(A)の適切なヒドラジンとの反応は、一般式Iの所望の化
合物を生じる。
mAR2であって、その化合物も、上記の一般的手順に従って調製され得る。
以下のスキーム3、4および5は、特定の例示的な化合物の合成を示し、ここで、R3
およびR5は一緒に、必要に応じて置換された、本明細書中に定義される環を形成する。
特定の化合物の合成は、以下に示されるが、本明細書中に一般的に定義される他の二環式
および三環式化合物もまた、本明細書中に記載される方法に従って調製され得る。
(薬学的に受容可能な組成物)
上に議論されるように、本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターである化合物を
提供し、従って、本発明の化合物は、疾患、障害、および状態の処置に有用であり、それ
らとしては、増殖性障害、心臓性障害、神経変性性障害、精神病性障害、自己免疫障害、
器官移植と関連する状態、炎症性障害、免疫学的に仲介される障害、ウイルス性疾患また
は骨性障害が挙げられるがこれらに限定されない。好ましい実施形態において、この化合
物は、アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病
、AIDS関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症(AML、ルー・ゲーリック病)、多発性硬化
症(MS)、精神分裂病、心筋肥大、再灌流/虚血(例えば、脳卒中)、禿頭症、癌、肝
腫、心臓血管疾患(心臓肥大が挙げられる)、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫
疾患、アテローム性硬化症、再狭窄、乾癬、炎症、高血圧、狭心症、脳血管収縮、末梢循
環障害、早産、動脈硬化症、血管痙攣(大脳血管痙攣、冠動脈血管痙攣)、網膜症、勃起
性機能不全(ED)、AIDS、骨粗しょう症、クローン病および大腸炎、神経炎増殖、
およびレイノー病の処置に有用である。好ましい実施形態において、疾患、状態または障
害は、アテローム性硬化症、高血圧、勃起性機能不全(ED)、再灌流/虚血(例えば、
脳卒中)、または血管痙攣(大脳血管痙攣、冠動脈血管痙攣)である。
これらの組成物は、本明細書中に記載される任意の化合物を含有し、そして、必要に応じ
て、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する。特定の実
施形態において、これらの組成物は、必要に応じて、さらに、一種以上のさらなる治療薬
を含有する。
学的に受容可能な誘導体として存在し得ることも理解される。本発明に従って、薬学的に
受容可能な誘導体としては、薬学的に受容可能なプロドラッグ、塩、エステル、このよう
なエステルの塩、または必要とする患者への投与の際に、直接的にか、または間接的に、
提供され得る任意の他の付加物または誘導体、本明細書中に記載される別のものとしての
化合物、またはこれらの代謝物もしくは残留物が挙げられるが、これらに限定されない。
の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などのない、ヒトおよび下等動物の組織
との接触における使用に適していて、そして、適切な恩恵/危険度比と釣り合いのとれた
塩をいう。「薬学的に受容可能な塩」は、レシピエントへの投与の際に、直接的に、また
は間接的に提供され得る本発明の化合物のエステルの任意の非毒性の塩もしくは塩、本発
明の化合物または阻害的に活性な代謝産物またはこれらの残基を意味する。本明細書中で
使用される場合、用語「阻害的に活性な代謝産物またはこれらの残基」は、これらの代謝
産物または残基がまた、FLT−3、FMS、c−KIT、PDGFR、JAK、プロテ
インキナーゼのAGCサブファミリー(例えば、PKA、PDK、p70S6K−1およ
び−2、およびPKB)、CDK、GSK、SRC、ROCKおよび/またはSYKのイ
ンヒビターであることを意味する。
J.Pharmaceutical Sciences、1977、66、1〜19(こ
れは、本明細書中に参照として援用される)中に薬学的に受容可能な塩を詳細に記載する
。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸および有機酸ならびに
無機塩基および有機塩基に由来する塩が挙げられる。薬学的に受容可能な、無毒性の酸付
加塩の例は、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸)または
有機酸(例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロ
ン酸)で形成されるアミノ基の塩であるか、あるいは、イオン交換のような当該分野で使
用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に
受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸
塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン
酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩
(glucoheptonate)、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘ
プタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラ
クトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、
マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩
、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3
−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ス
テアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン
酸塩、undecanoate、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基由来の塩として
は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびN+(C1−4アルキ
ル)4塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中に開示される化合物の塩基性窒素含有
基の四級化を記載する。水溶性もしくは油溶性または水分散可能なもしくは油に分散可能
な生成物は、このような四級化により獲得され得る。代表的なアルカリ金属塩、またはア
ルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩としては、適切である場合、無毒性
のアンモニウム、四級アンモニウム、および対イオン(ハロゲン、水酸化物、カルボン酸
、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸およびアリールスルホン酸)を用いて形
成されたアミン性カチオンが挙げられる。
ャリア、アジュバント、またはビヒクルを含み、本明細書中で使用される場合、それらと
しては、所望の特定の投薬形態に適した任意のおよび全ての溶媒、希釈剤、または他の液
体ビヒクル、分散助剤もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤、乳化剤、防腐剤
、固体結合剤、潤滑剤などが挙げられる。Remington’s Pharmaceu
tical Sciences、第16版、E.W.Martin(Mack Publ
ishing Co.、Easton、Pa.、1980)は、薬学的に受容可能な組成
物の処方に使用される種々のキャリアおよびその調製のための公知技術を開示する。任意
の従来のキャリア媒体が本発明の化合物と不適合性である範囲を除いて、例えば、任意の
所望ではない生物学的効果または薬学的に受容可能な組成物の任意の他の成分との有害な
様式での相互作用を生じることによって、その使用は、本発明の範囲内であるべきことが
企図される。薬学的に受容可能なキャリアとして役目を果たし得る物質のいくつかの例と
しては、イオン交換体、酸化アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清
タンパク質(例えば、ヒト血清アルブミン)、緩衝物質(例えば、リン酸、グリシン、ソ
ルビン酸、またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩
または電解質(例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム
、塩化ナトリウム、亜鉛塩)、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピ
ロリドン、ポリアクリル酸、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック
ポリマー、羊毛脂、糖(例えば、ラクトース、グルコース、スクロース);デンプン(例
えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン);セルロースおよびその誘導体(例え
ば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース)
;トラガカント末;モルト;ゼラチン;タルク;賦形剤(例えば、カカオ脂および坐剤ワ
ックス);油(例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コー
ン油および大豆油);グリコール(例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレング
リコール);エステル(例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル);寒天;緩
衝剤(例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム);アルギン酸;発熱物質
を含まない水;等張生理食塩水;リンガー溶液;エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶
液ならびに他の無毒性の適合性の潤滑剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステア
リン酸マグネシウム)ならびに着色剤、解除剤、コーティング剤、甘味剤、香料添加剤お
よび芳香剤、防腐剤ならびに抗酸化剤が挙げられるが、これらに限定されず、これらは、
処方者の判断に従って、組成中に存在し得る。
なお別の局面において、増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、精神病性障害、自己免
疫障害、器官移植関連状態、炎症性障害、免疫媒介性障害、ウイルス性疾患、または骨障
害の処置またはこれらの重症度の軽減のための方法が提供され、この方法は、化合物また
は化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物の有効量を、それを必要とする被験体に投
与する工程を包含する。本発明の特定の実施形態において、化合物または薬学的に受容可
能な組成物の「有効量」は、増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、精神病性障害、自己
免疫障害、器官移植関連状態、炎症性障害、免疫媒介性障害、ウイルス性疾患、または骨
障害の処置またはこれらの重症度の軽減のために有効な量である。本発明の方法に従う化
合物および組成物は、増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、精神病性障害、自己免疫障
害、器官移植関連状態、炎症性障害、免疫媒介性障害、ウイルス性疾患、または骨障害の
処置またはこれらの重症度の軽減に有効な任意の量および任意の投与経路を使用して、投
与され得る。正確な所要量は、被験体の種、年齢、および一般状態、感染の重症度、特定
の薬剤、その投与様式などに依存して、被験体間で変動する。本発明の化合物は、好まし
くは、投与の容易さおよび用量の均一性のために、単位用量形態で処方される。表現「単
位用量形態」は、本明細書中で使用される場合、処置されるべき患者にとって適切な、物
理的に分離した薬剤の単位である。しかし、本発明の化合物および組成物の一日あたりの
使用総量が、担当医によって、医療診断の範囲内で決定される。任意の特定の患者または
生物に対する特定の有効用量レベルは、種々の因子に依存し、これらの因子としては、以
下が挙げられる:処置されるべき障害および障害の重症度;特定の使用される化合物の活
性;使用される特定の組成物;患者の年齢、体重、全身の健康、性別および食事;投与時
間、投与経路、および使用される特定の化合物の排出率;処置の間隔;使用される特定の
化合物と併用されるかまたは同時使用される薬物、および類似の医療分野で周知の因子。
用語「患者」は、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も
好ましくはヒトを意味する。
腸投与されるか、非経口投与されるか、槽内投与されるか、膣内投与されるか、腹腔内投
与されるか、(粉末、軟膏または滴下薬(drop)によって)局所的投与されるか、頬
側(bucal)投与されるか、経口スプレーとして投与されるかまたは鼻用スプレーと
して投与されるか、などであり、処置されるべき感染の重症度に依存する。特定の実施形
態において、本発明の化合物は、一日当たり、被験体の体重の約0.01mg/kg〜約
50mg/kg、好ましくは約1mg/kg〜約25mg/kgの用量レベルで、1日1
回以上投与され得、所望の治療効果を得る。
ョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定され
ない。活性化合物に加え、液体用量形態は、当該分野で一般に使用される不活性希釈剤を
含み得、これらの希釈剤は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤(emu
lsifier)(例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチル炭酸塩
、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、1
,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル(特に、綿実油、ラッカセイ
油、コーン油、胚芽油(germ oil)、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、
グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソル
ビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物)である。不活性希釈物に加えて、経
口組成物は、加湿剤(wetting agent)、乳化剤(emulsifying
agent)および懸濁化剤、甘味料、香料、および芳香剤もまた、含み得る。
分散剤または加湿剤および懸濁化剤を用いて、公知技術に従って処方され得る。無菌注射
可能調製物はまた、非毒性、非経口の受容可能な希釈剤または溶媒中の、無菌の注射可能
な液剤、懸濁剤または乳剤であり得、例えば、1,3−ブタンジオール中の液剤であり得
る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー液、U.S.P.およ
び生理食塩水である。さらに、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来使用
される。この目的のために、任意の配合の不揮発性油(合成モノグリセリドまたは合成時
グリセリドを含む)が使用され得る。さらに、オレイン酸のような脂肪酸が、注射可能剤
の調製において使用される。
g)フィルターを通してろ過すること、または無菌固体組成物の形態(無菌水または他の
無菌注射可能媒体中に、使用前に溶解または分散させ得る)に滅菌剤(steriliz
ing agent)を組み込むことによって、滅菌され得る。
遅らせることが、しばしば望ましい。これは、低い水可溶性を有する結晶性物質または無
定形物質の液体懸濁剤の使用によって達成され得る。従って、化合物の吸収速度は、その
溶解の速度に依存し、これは、血漿サイズおよび結晶性形態に依存し得る。あるいは、非
経口投与された化合物形態の吸収の遅延は、オイルビヒクル中に化合物を溶解または懸濁
することによって達成され得る。注射可能貯蔵形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドの
ような生分解性ポリマー中で化合物の微小カプセル化マトリックスを形成することによっ
て作製され得る。化合物対ポリマーの比および使用される特定のポリマーの性質に依存し
て、化合物放出の速度は、制御され得る。他の生分解性ポリマーとしては、ポリ(オルト
エステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。貯蔵注射可能処方物はまた、化合物を、
身体組織に適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョン中に補足することによっても
また、調製され得る。
好適な非刺激性賦形剤またはキャリア(例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール
または座剤ろう)と混合することにより調製され得、これらは、室温で固体であるが、体
温で液体であり、従って、直腸または膣内において溶解し、活性化合物を放出する。
剤が挙げられる。このような固体用量形態において、活性化合物は、少なくとも1つの不
活性な、薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアと、混合される。これらの不活性な、
薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアは、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸
二カルシウムおよび/またはa)フィラーまたは増量剤(例えば、デンプン、乳糖、ショ
糖、グルコース、マンニトールおよびケイ酸)、b)結合剤(例えば、カルボキシメチル
セルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、およびアラビア
ゴム、c)湿潤剤(humectant)(例えばグリセロール)、d)崩壊剤(例えば
、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯デンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の
ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、e)溶液遅延剤(solution retardi
ng agent)(例えばパラフィン)、f)吸収促進剤(例えば、第4アンモニウム
化合物)、g)加湿剤(例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート
)、h)吸収剤(例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ)、およびi)潤滑剤(例
えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレン
グリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物である。カプセル剤、錠剤
および丸剤の場合、用量形態はまた、緩衝化剤を含み得る。
ugar)および高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いて、軟質充
填ゼラチンカプセルおよび硬質充填ゼラチンカプセルにおけるフィラーとして使用され得
る。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の形態の固体用量は、腸溶コーティン
グおよび薬学処方分野で周知の他のコーティングのような、コーティングおよび外皮を用
いて調製され得る。これらは、必要に応じて不透明化剤を含み得、そして腸の特定の部位
で、必要に応じて徐放様式で、活性成分のみを放出するかまたはこれを優先的に放出する
組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびろうが挙
げられる。類似の種類の固体組成物はまた、乳糖(lactose)すなわち乳糖(mi
lk sugar)および高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いて
、軟質充填ゼラチンカプセルおよび硬質充填ゼラチンカプセルにおけるフィラーとして使
用され得る。
カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤の固体用量形態は、腸溶コーティング、放
出制御コーティングおよび薬学処方分野で周知の他のコーティングのような、コーティン
グおよび外皮を用いて調製され得る。このような固体用量形態において、活性化合物は、
少なくとも1種の不活性希釈剤(例えば、ショ糖、乳糖またはデンプン)と混合され得る
。このような用量形態はまた、通常の慣行として、不活性物質以外の更なる物質(例えば
、ステアリン酸マグネシウムおよび微小結晶性セルロースのような錠剤形成潤滑剤および
他の錠剤形成補助剤)を含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、用量形態はまた
、緩衝化剤を含み得る。これらは、必要に応じて不透明化剤を含み得、そして腸の特定の
部位で、必要に応じて徐放様式で、活性成分のみを放出するかまたはこれを優先的に放出
する組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびろう
が挙げられる。
ト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末、液剤、スプレー、吸入薬またはパッチ
が挙げられる。活性成分は、無菌条件下で薬学的に受容可能なキャリア、および所望され
得る場合、任意の必要な保存剤または緩衝液と混合される。眼用処方物、点耳剤(ear
drops)、および点眼剤もまた、本発明の範囲内であることが企図される。さらに
、本発明は、経皮パッチの使用を企図し、これは、化合物の身体への制御された送達を提
供するさらなる利点を有する。このような用量形態はまた、この化合物を適切な媒体に溶
解するかまたは分散させることにより、作製され得る。吸収増強剤がまた使用され得、化
合物の皮膚を横切る流束を増加する。この速度は、速度制御膜の提供または化合物のポリ
マーマトリックスまたはゲル中への分散によって、制御され得る。
用である。一実施形態において、本発明の化合物および組成物は、FLT−3、FMS、
c−KIT、PDGFR、JAK、タンパク質キナーゼのAGCサブファミリー(例えば
、PKA、PDK、p70S6K−1およびp70S6K−2、ならびにPKB)、CD
K、GSK、SRC、ROCK、および/またはSYKのうちの1以上のインヒビターで
あり、従って、いかなる特定の理論にも囚われることを望まないが、この化合物および組
成物は、FLT−3、FMS、c−KIT、PDGFR、JAK、タンパク質キナーゼの
AGCサブファミリー(例えば、PKA、PDK、p70S6K−1およびp70S6K
−2、ならびにPKB)、CDK、GSK、SRC、ROCK、および/またはSYKの
うちの1以上の活性化が疾患において関係する、疾患、状態もしくは障害の処置または重
傷度の軽減のために、特に有用である。FLT−3、FMS、c−KIT、PDGFR、
JAK、タンパク質キナーゼのAGCサブファミリー(例えば、PKA、PDK、p70
S6K−1およびp70S6K−2、ならびにPKB)、CDK、GSK、SRC、RO
CK、および/またはSYKのうちの1以上の活性化が特定の疾患、状態または障害に関
係する場合、この疾患、状態または障害はまた、「FLT−3、FMS、c−KIT、P
DGFR、JAK、タンパク質キナーゼのAGCサブファミリー(例えば、PKA、PD
K、p70S6K−1およびp70S6K−2、ならびにPKB)、CDK、GSK、S
RC、ROCK、および/またはSYK媒介性疾患」または疾患症状とも呼ばれる。従っ
て、別の局面において、本発明は、FLT−3、FMS、c−KIT、PDGFR、JA
K、タンパク質キナーゼのAGCサブファミリー(例えば、PKA、PDK、p70S6
K−1およびp70S6K−2、ならびにPKB)、CDK、GSK、SRC、ROCK
、および/またはSYKのうちの1以上の活性化が疾患状態において関係する、疾患、状
態もしくは障害を処置するかまたは重傷度を軽減するための方法を、提供する。
ナーゼのAGCサブファミリー(例えば、PKA、PDK、p70S6K−1およびp7
0S6K−2、ならびにPKB)、CDK、GSK、SRC、ROCK、および/または
SYKのインヒビターとして利用される化合物の活性は、インビトロ、インビボまたは細
胞株においてアッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、活性型FLT−3、FM
S、c−KIT、PDGFR、JAK、タンパク質キナーゼのAGCサブファミリー(例
えば、PKA、PDK、p70S6K−1およびp70S6K−2、ならびにPKB)、
CDK、GSK、SRC、ROCK、および/またはSYKのリン酸化活性またはATP
アーゼ活性の阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイは、イン
ヒビターが、FLT−3、FMS、c−KIT、PDGFR、JAK、タンパク質キナー
ゼのAGCサブファミリー(例えば、PKA、PDK、p70S6K−1およびp70S
6K−2、ならびにPKB)、CDK、GSK、SRC、ROCK、および/またはSY
Kに結合する能力を定量する。インヒビター結合は、インヒビター/FLT−3、FMS
、c−KIT、PDGFR、JAK、タンパク質キナーゼのAGCサブファミリー(例え
ば、PKA、PDK、p70S6K−1およびp70S6K−2、ならびにPKB)、C
DK、GSK、SRC、ROCK、および/またはSYK複合体の結合、単離の前に、イ
ンヒビターを放射性標識すること、および放射性標識結合の量を測定することによって測
定され得る。あるいは、あるいは、インヒビター結合は、新しいインヒビターが、公知の
放射性リガンドと結合したFLT−3、FMS、c−KIT、PDGFR、JAK、タン
パク質キナーゼのAGCサブファミリー(例えば、PKA、PDK、p70S6K−1お
よびp70S6K−2、ならびにPKB)、CDK、GSK、SRC、ROCK、および
/またはSYKと共にインキュベートされる競合実験を行うことにより、測定され得る。
LT−3、FMS、c−KIT、PDGFR、JAK、タンパク質キナーゼのAGCサブ
ファミリー(例えば、PKA、PDK、p70S6K−1およびp70S6K−2、なら
びにPKB)、CDK、GSK、SRC、ROCK、および/またはSYKのキナーゼを
含むサンプルと、上記組成物の非存在下におけるFLT−3、FMS、c−KIT、PD
GFR、JAK、タンパク質キナーゼのAGCサブファミリー(例えば、PKA、PDK
、p70S6K−1およびp70S6K−2、ならびにPKB)、CDK、GSK、SR
C、ROCK、および/またはSYKのキナーゼを含む等価サンプルとの間の、FLT−
3、FMS、c−KIT、PDGFR、JAK、タンパク質キナーゼのAGCサブファミ
リー(例えば、PKA、PDK、p70S6K−1およびp70S6K−2、ならびにP
KB)、CDK、GSK、SRC、ROCK、および/またはSYKの活性の測定可能な
変化を意味する。
ーキナーゼが役割を果たすことが知られる、任意の疾患または他の有害性状態を意味する
。このような状態としては、非限定で、造血性障害、特に、急性骨髄性白血病(AML)
、急性前骨髄球性白血病(APL)、および急性リンパ性白血病が挙げられる。
かまたは重症度を軽減するための方法を提供し、この方法は、上記患者に、本発明に従う
組成物を投与する工程を包含する。
ゼが役割を果たすことが知られる、任意の疾患または他の有害性状態を意味する。このよ
うな状態としては、非限定で、癌(卵巣癌、子宮内膜癌、および乳癌が挙げられるが、こ
れらに限定されない)、炎症性障害、および高血圧が挙げられる。
するかまたは重症度を軽減するための方法を提供し、この方法は、上記患者に、本発明に
従う組成物を投与する工程を包含する。
ーキナーゼが役割を果たすことが知られる、任意の疾患または他の有害性状態を意味する
。このような状態としては、非限定で、AML、慢性骨髄性白血病(CML)、肥満細胞
症、未分化大細胞リンパ腫、ALL、消化管間質腫瘍(GIST)、T細胞リンパ腫、腺
様嚢胞癌(adenoid cytsic carcinoma)、血管肉腫、子宮内膜
癌腫、甲状腺癌腫、悪性黒色腫および結腸癌腫が挙げられる。
するかまたは重症度を軽減するための方法を提供し、この方法は、上記患者に、本発明に
従う組成物を投与する工程を包含する。
果たすことが知られる、任意の疾患または他の有害性状態を意味する。従って、これらの
化合物は、CDK−2キナーゼの活性によって影響を受けることが公知である疾患又は状
態を処置するために有用である。このような疾患または状態としては、非限定で、癌、ア
ルツハイマー病、再狭窄、新脈管形成、子宮体腎炎、サイトメガロウイルス、HIV、ヘ
ルペス、乾癬、アテローム硬化症、脱毛症、および自己免疫疾患(例えば、慢性関節リウ
マチ)、ウイルス感染、神経変性障害、胸腺細胞アポトーシス関連障害、または細胞周期
(特にG1期からS期への進行)の制御解除(deregulation)から生じる増
殖性障害が挙げられる。
するかまたは重症度を軽減するための方法を提供し、この方法は、上記患者に、本発明に
従う組成物を投与する工程を包含する。
かまたは重症度を軽減するための方法を提供し、この方法は、上記患者に、本発明に従う
組成物を投与する工程を包含する。
果たすことが知られる、任意の疾患または他の有害性状態を意味する。このような疾患ま
たは状態としては、非限定で、癌(例えば、結腸癌、乳癌、肝臓癌および膵臓癌)、自己
免疫疾患(例えば、移植片拒絶、アレルギー、慢性関節リウマチ)、白血病、骨再構築疾
患(例えば、骨粗鬆症)およびウイルス性疾患(例えば、B型肝炎)が挙げられる。
かまたは重症度を軽減するための方法を提供し、この方法は、上記患者に、本発明に従う
組成物を投与する工程を包含する。
合、Sykタンパク質キナーゼが役割を果たすことが知られる、任意の疾患または他の有
害性状態を意味する。このような疾患または状態としては、非限定で、アレルギー性障害
(特に喘息)が挙げられる。
ゼが役割を果たすことが知られる、任意の疾患または他の有害性状態を意味する。このよ
うな疾患または状態としては、非限定で、免疫応答(例えば、アレルギー性反応またはI
型過敏反応)、喘息、自己免疫疾患(例えば、移植片拒絶、移植片対宿主病、慢性関節リ
ウマチ)、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、神経変性疾患(例えば、家族性筋萎縮性
側索硬化症(FALS))、ならびに固体悪性腫瘍および血液性(hematologi
c)悪性腫瘍(例えば、白血病およびリンパ腫)が挙げられる。
1が役割を果たすことが知られる、任意の疾患または他の有害性状態を意味する。用語「
PDK1媒介性状態」または「疾患」はまた、PDK1インヒビターを用いた処置によっ
て緩和される疾患または状態も意味する。PDK1媒介性の疾患または状態としては、非
限定で、増殖性障害および癌が挙げられる。好ましくは、上記癌は、膵臓癌、前立腺癌、
または卵巣癌から選択される。
役割を果たすことが知られる、任意の疾患または他の有害性状態を意味する。用語「PK
A媒介性状態」または「疾患」はまた、PKAインヒビターを用いた処置によって緩和さ
れる疾患または状態も意味する。PKA媒介性の疾患または状態としては、非限定で、増
殖性障害および癌が挙げられる。
70S6Kが役割を果たすことが知られる、任意の疾患または他の有害性状態を意味する
。用語「p70S6K媒介性状態」または「疾患」はまた、p70S6Kインヒビターを
用いた処置によって緩和される疾患または状態も意味する。p70S6K媒介性の疾患ま
たは状態としては、非限定で、増殖性障害(例えば、癌)および結節硬化症が挙げられる
。
果たすことが知られる、任意の疾患または他の有害性状態を意味する。このような疾患ま
たは状態としては、非限定で、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、神経疾患および
神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、ハンティングトン病、パーキンソン病および
納棺神経節運動障害、舞踏病、失調、ウィルソン病、ピック病、前頭葉変性、進行性核上
麻痺(PSP)、クロイツフェルト−ヤーコブ病、タウ病理学(taupatholog
y)および皮質基底核変性症(CBD))、精神病性障害(例えば、精神分裂病、AID
S関連痴呆、うつ、双極性障害、および不安障害)、心臓血管疾患、アレルギー、喘息、
糖尿病、筋萎縮性側索硬化症(AML、ルー・ゲーリグ病)、多発性硬化症(MS)、心
筋細胞肥大、再灌流/虚血、脳卒中および禿頭症が挙げられる。
Kが役割を果たすことが知られる、任意の疾患または他の有害性状態を意味する。用語「
ROCK媒介性状態」または「疾患」はまた、ROCKインヒビターを用いた処置によっ
て緩和される疾患または状態も意味する。このような疾患または状態としては、非限定で
、高血圧、狭心症、脳血管収縮、喘息、抹消循環障害、早産、癌、勃起不全、アテローム
硬化症、痙縮(大脳血管痙攣、および冠状動脈血管痙攣、網膜症(例えば、緑内障)、炎
症性障害、自己免疫障害、AIDS、骨粗鬆症、心筋肥大、虚血/再灌流誘導性傷害、お
よび内皮不全が挙げられる。
して/またはグルコースの血中レベルを低下させる方法に関し、この方法は、式Iの化合
物を含む治療有効量の組成物をその患者に投与する工程を包含する。この方法は、糖尿病
患者に特に有用である。
ク質の生成を阻害する方法に関し、この方法は、式Iの化合物を含む治療的有効量の組成
物をその患者に投与する工程を包含する。この方法は、アルツハイマー病の進行を停止さ
せるかまたは遅延させることにおいて特に有用である。
阻害する方法に関し、式Iの化合物を含む治療有効量の組成物をその患者に投与する工程
を包含する。この方法は、精神分裂病を処置するために特に有用である。
得、すなわち、その化合物および薬学的に受容可能な組成物は、1種以上の他の望ましい
治療または医療手順と同時、その前またはその後に投与され得ることもまた理解される。
組み合わせレジメンにおいて使用するための治療(治療または手順)の特定の組み合わせ
は、その望ましい治療および/または手順の適合性ならびに達成されるべきその望ましい
治療効果を考慮に入れる。使用される治療は、同じ障害に望ましい効果を達成し得る(例
えば、本発明の化合物は、同じ障害を処置するために使用される別の薬剤と同時に投与さ
れ得る)か、またはそれらが、異なる効果を達成し得る(例えば、任意の有害な効果を制
御し得る)こともまた理解される。本明細書中で使用される場合、特定の疾患または状態
を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置される疾患または
状態に適切である」として知られる。
発明の化合物とともに組み合わされ。公知の化学療法剤の例としては、以下が挙げられる
が、これらに限定されず、例えば、本発明の抗癌剤との組み合わせにおいて使用され得る
他の治療または抗癌剤としては、手術、放射線療法(ほんの数例ではあるが、いくつか例
を挙げると、ガンマ線照射、中性子ビーム照射療法、電子ビーム照射療法、プロトン療法
、近接照射療法および全身放射性同位体)、内分泌療法、生物的応答改変剤(いくつか挙
げると、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子(TNF))、温熱
療法および低温療法、任意の有害な効果を和らげる薬剤(例えば、制吐剤)および他の認
可された化学療法剤が挙げられ、この化学療法剤としては、アルキル化薬物(メクロレタ
ミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド)、代謝拮
抗物質(メトトレキセート)、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト(
6−メルカプトプリン、5−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン)、紡錘体毒
(spindle poison)(ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、
パクリタキセル)、ポドフィロトキシン(エトポシド、イリノテカン、トポテカン)、抗
生物質(ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン)、ニトロソウレア(カルム
スチン、ロムスチン)、無機イオン(シスプラチン、カルボプラチン)、酵素(アスパラ
ギナーゼ)、およびホルモン(タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、およびメゲ
ステロール)、GleevecTM、アドリアマイシン、デキサメタゾン、およびシクロ
ホスファミドが挙げられるが、これらに限定されない。最新の癌治療のより包括的な議論
に関しては、http://www.nci.nih.gov/、FDAにより認可され
た腫瘍学薬物の列挙http://www.fda.gov/cder/cancer/
druglistframe.htm、およびThe Merck Manual,第1
7版.1999(それらの開示は、参考として援用される)を参照のこと。
これらに限定されない:アルツハイマー病の処置(例えば、Alicept(登録商標)
およびExcelon(登録商標);パーキンソン病のための処置(例えば、L−ドパ/
カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペル
ゴリド、トリヘキセフェンジル、およびアマンタジン);多発性硬化症(MS)を処置す
るための薬剤(例えば、βインターフェロン(例えば、Avonex(登録商標)および
Rebif(登録商標))、Copaxone(登録商標)、およびミトキサントロン;
喘息のための処置(例えば、アルブテロールおよびSingulair(登録商標);精
神分裂病のための処置(例えば、ジプレキサ、リスペルダール(risperdal)、
セロクエル、およびハロペリドール;抗炎症剤(例えば、コルチコステロイド、TNFブ
ロッカー、IL−1 RA、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラ
ジン);免疫調節剤および免疫抑制剤(例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマ
イシン、ミコフェノレートモフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロ
ホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン);神経栄養因子(例えば、ア
セチルコリンエステラーゼインヒビター、MAOインヒビター、インターフェロン、抗痙
攣薬、イオンチャネルブロッカー、リルゾール、および抗パーキンソン剤);心血管疾患
を処置するための薬剤(例えば、β遮断薬、ACEインヒビター、利尿剤、硝酸塩、カル
シウムチャネルブロッカー、およびスタチン);肝臓疾患を処置するための薬剤(例えば
、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤);血
液障害を処置するための薬剤(コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子);な
らびに免疫不全障害を処置するための薬剤(例えば、ガンマグロブリン)。
含む組成物において正常に投与される量以下である。好ましくは、本開示の組成物におけ
るさらなる治療剤の量は、唯一の治療的に活性な薬剤としてその薬剤を含む組成物に通常
存在する量の約50%〜100%の量の範囲である。
ス(例えば、プロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテル)をコーティ
ングするための組成物に組み込まれ得る。従って、本発明は、別の局面において、上記で
一般に記載される、本明細書中のクラスおよびサブクラスにおける本発明の化合物、なら
びに上記の移植可能なデバイスをコーティングするために適したキャリアを含む移植可能
なデバイスをコーティングするための組成物を含む。なお別の局面において、本発明は、
上記に一般に記載される、本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスにおける本発
明の化合物、ならびに上記の移植可能なデバイスをコーティングするために適したキャリ
アを含む組成物でコーティングされる移植可能なデバイスを含む。
るために使用されてきた。しかし、ステントまたは他の移植可能なデバイスを使用する患
者は、血塊形成または血小板活性化を危険性がある。これらの望ましくない効果は、キナ
ーゼインヒビターを含む薬学的に受容可能な組成物でそのデバイスを予めコーティングす
ることによって、予防または軽減され得る。コーティングされた移植可能なデバイスの適
切なコーティングおよび一般的調製は、米国特許第6,099,562号;同第5,88
6,026号;および同第5,304,121号に開示される。そのコーティングは、代
表的には、生物適合性のポリマー材料(例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロ
キサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセ
テート、およびこれらの混合物)である。そのコーティングは、必要に応じて、フルオロ
シリコン、ポリサッカリド、ポリエチレングリコール、リン脂質またはこれらの組み合わ
せの適したトップコーティングによってさらにコーティングされて、その組成物における
制御された放出特性が付与され得る。
IT、PDGFR、JAK、プロテインキナーゼ(例えば、PKA、PDK、p70S6
K−1およびp70S6K−2、ならびにPKB)のAGCサブファミリー、CDK、G
SK、SRC、ROCK、ならびに/またはSYK活性を阻害することに関し、この方法
は、その患者に式Iの化合物またはその化合物を含む組成物をその患者に投与する工程、
またはその生物学的サンプルと、式Iの化合物またはその化合物を含む組成物とを接触さ
せる工程を包含する。用語「生物学的サンプル」とは、本明細書中で使用される場合、細
胞培養物またはその抽出物;哺乳動物から得られた生検による材料またはその抽出物;な
らびに血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、もしくは他の体液またはこれらの抽出物が挙
げられるが、これらに限定されない。
インキナーゼ(例えば、PKA、PDK、p70S6K−1およびp70S6K−2、な
らびにPKB)のAGCサブファミリー、CDK、GSK、SRC、ROCK、および/
またはSYKキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的で有用である。このよう
な目的の例としては、輸血、器官移植、生物学的標本保存、および生物学的アッセイが挙
げられるが、これらに限定されない。
一般式Iの化合物を、以下のような一般的手順(スキーム1および2に言及する)に従
って調製した。
そのアミンを、次いで、その熱い混合物に添加し、密封したチューブ中で1時間攪拌した
。そのHPLCにより、その反応が完了したことが示され、乾燥するまで濃縮した。その
サンプルを、次いで、Combiflash順相系で精製した。溶媒系は、ジクロロメタ
ン:メタノールであった。化合物の特性に依存して、0% メタノールで出発し、経時的
に増大させて、最大10% メタノールまで。
を、次いで、この溶液に添加した。この反応を、密封したチューブ中、100℃で一晩行
った。ヒドラジンがHCl塩であった場合、1等量のトリエチルアミンを添加した。
を行って、その反応が完了したことを決定した。その生成物残渣を、メタノール中に溶解
し、予め調節したSCXカラムを通して洗浄した。その生成物を、次いで、メタノール/
アンモニア溶液で溶出した。これを、乾燥するまで濃縮し、Gilson逆相分取用クロ
マトグラフィーによってさらに精製した。
の各セットは、本発明の方法によって調整された特定の例示的化合物の列挙である。
4−(3−ヨード−フェニル)−モルホリン:
1,3−ジヨードベンゼン(5.05g、15.3mmol)のイソプロパノール(1
6mL)溶液に、窒素下で、モルホリン(1.33g、1.33mL、15.3mmol
)、リン酸カリウム(6.50g、30.6mmol)、エチレングリコール(1.90
g、1.70mL、30.6mmol)およびヨウ化銅(I)(146mg、0.765
mmol)を添加した。その混合物を15時間にわたって80℃で加熱し、次いで、室温
まで冷却した。その固体を、濾過により除去し、その溶液を濃縮した。その残渣を、Et
OAc:ヘキサン(5〜25% EtOAc)で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、4−(3−ヨード−フェニル)−モルホリン(1.81g、41
%)を無色のオイルとして得た。
N−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチ
ルエステル:
4−(3−ヨード−フェニル)−モルホリン(1.81g、6.26mmol)のDM
F(6.5mL)溶液に、窒素下でtert−ブチルカルバゼート(993mg、7.5
2mmol)、ヨウ化銅(I)(59.5mg、0.313mmol)、1,10−フェ
ナントロリン(113mg、0.626mmol)および炭酸セシウム(2.85g、8
.77mmol)を添加した。その混合物を80℃にて18時間加熱し、次いで、室温ま
で冷却した。水(100mL)を添加し、その混合物を、酢酸エチルで抽出した。その有
機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。その残渣を、EtOAc:ヘキサン(25〜5
0% EtOAc)で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、
N−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル
エステル(1.14g、62%)を黄色オイルとして得た。
(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−ヒドラジンHCl塩:
N−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチ
ルエステル(468mg、1.60mmol)のメタノール(20mL)溶液に、4N
HClのジオキサン(10mL)溶液を添加した。その混合物を、室温で一晩攪拌し、次
いで、濃縮して、(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−ヒドラジン3HCl塩(4
84mg、100%)を得黄色オイルとして得た。
(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−モルホリン−4−イル−メタノン:
ジクロロメタン(10mL)中の6−クロロ−ニコチノイルクロリド(0.540g、
3.07mmoles)に、モルホリン(0.294g、1.1当量)を添加し、続いて
、トリエチルアミン(940μL、2.2当量)を添加した。その反応系を室温で一晩攪
拌して、(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−モルホリン−4−イル−メタノンを得た
。出発物質6−クロロ−ニコチノイルクロリドは全く残らず、質量分析により、正確なM
+イオンが示された。水性ワークアップを行い、その粗製物質を次の工程へと持って行っ
た。水性ワークアップの後、その粗製残渣(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−モルホ
リン−4−イル−メタノンの重さは、0.610g(88%収率)であった。
(6−ヒドラジノ−ピリジン−3−イル)−モルホリン−4−イル−メタノン:
(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−モルホリン−4−イル−メタノン(0.649
g、2.86mmoles)のエタノール(6mL)溶液に、0.270μL(3.0当
量)のヒドラジン、続いて、トリエチルアミン438.9μL(1.1当量)を添加した
。その反応系を一晩110℃で攪拌して、(6−ヒドラジノ−ピリジン−3−イル)−モ
ルホリン−4−イル−メタノンを得た。その反応物を濾過し、次いで、乾燥するまで濃縮
した。その粗製残渣(6−ヒドラジノ−ピリジン−3−イル)−モルホリン−4−イル−
メタノンの重さは、0.372g(76%収率)であった。
6−ヒドラジノ−ニコチノニトリル(CF#H−1):
6−クロロ−ニコチノニトリル(2.77g、20mmol)とヒドラジン水化物(1
5mL)との混合物を、100℃で3時間攪拌し、エバポレートした。その残渣をエーテ
ル中に懸濁し、濾過し、次いで、炭酸水素ナトリウム溶液中に懸濁し、濾過し、水で洗浄
し、乾燥させて、6−ヒドラジノ−ニコチノニトリル(1.25g、46%収率)を黄褐
色固体として得た。
(2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−ヒドラジン:
2,4−ジクロロピリミジン(1.49g、10.0mmol)のエタノール(25m
L)溶液に、トリエチルアミン(2.02g、2.78mL、20.0mmol)および
ヒドラジン(321mg、0.321mL、10.0mmol)を添加した。その混合物
を、室温で2時間攪拌した。水を添加し、その混合物を、ジクロロメタンで抽出した。そ
の有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。その残渣を、メタノール:ジクロロメタン
(2〜5% メタノール)で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
して、(2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−ヒドラジン(330mg,23%)を白
色固体として得た。MS(ES+):m/z=144.9。
ピリミジン−4−イル−ヒドラジン:
(2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−ヒドラジンのメタノール溶液に、ギ酸アンモ
ニウムおよびPd/C(10%)を添加した。その混合物を、55℃に15時間加熱した
。その混合物を、室温まで冷却し、濾過し、その濾液を濃縮した。水を添加し、その混合
物をジクロロメタンで抽出した。その有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、ピリミ
ジン−4−イル−ヒドラジン(62.0mg、25%)を、黄色固体として得た。
(3−フェノキシ−フェニル)−ヒドラジン:
0℃で、メタノール(5mL)、水(10mL)および濃HCl(3mL)中の3−フ
ェノキシ−フェニルアニリン(2.32g、12.5mmol)の溶液に、水(2mL)
中の亜硝酸ナトリウム(0.87g、12.7mmol)の溶液を迅速に滴下して添加し
た。その反応系を、10分攪拌し、次いで、濃HCl(25mL)中の塩化スズ二水和物
(6.77g、30mmol)の0℃溶液を迅速に滴下して処理した。その反応系を、1
時間攪拌し、次いで、約pH7に6N NaOHおよび炭酸水素ナトリウムで調節し、次
いで、セライトを通して濾過し、1:3 メタノール:ジクロロメタンで洗浄した。その
濾液を分離し、その水相を、1:3 メタノール:ジクロロメタン(2×)で抽出した。
その合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートし、次いで、35:65
酢酸エチル:ヘキサンで溶出されるフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)により
精製して、(3−フェノキシ−フェニル)−ヒドラジン(1.78g、71%収率)を橙
色オイルとして得た。
4−クロロ−2−ピペリジン−1−イル−ピリミジンおよび2−クロロ−4−ピペリジ
ン−1−イル−ピリミジン:
これらの中間体を、K.Yoshidaら,J.Chem. Soc.Perkins
Transactions I.,(1992),919−922による手順に従って
調製した。1,4−ジオキサン(60mL)中の2,4−ジクロロピリミジン(4.00
g、26.8mmol)および1−メチル−ピペリジン(3.25mL、29.5mmo
l)の溶液を、100℃で3日間攪拌し、次いで、冷却し、エバポレートした。15:8
5 酢酸エチル:ヘキサンで溶出されるフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)によ
り精製して、4−クロロ−2−ピペリジン−1−イル−ピリミジン(0.58g、12%
収率)を淡黄色固体として:
4−クロロ−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン
4,6−ジクロロピリミジン(2g、13.4mmol)、およびN−メチルピペラジ
ン(1.5mL、13.4mmol)を、20mL THF中にTEA(1.9mL、1
3.4mmol)とともに溶解し、18時間攪拌した。そのTHFをエバポレートし、1
0mLの水を添加し、次いで、DCMで抽出した。そのDCMを硫酸ナトリウムで乾燥し
、濾過し、エバポレートして、2.4gの4−クロロ−6−(4−メチル−ピペラジン−
1−イル)−ピリミジンを黄色ワックス状固体として得、これをさらに精製しないで使用
した。
[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ヒドラジン
4−クロロ−6− (4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン(200mg
、0.94mmol)、およびヒドラジン水化物(200μl、4mmol)を、Per
sonal Chemistry Microwave中で、180℃まで60分間加熱
した。その溶媒をエバポレートして、[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピ
リミジン−4−イル]−ヒドラジンを黄褐色結晶として得、これをさらに精製せずに使用
した。
[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ヒドラジン
4,6−ジクロロピリミジン(1.1g、7.4mmol)を20mL イソプロパノ
ール中に溶解し、炭酸カリウム(2g、15mmol)、およびN−エチルピペラジン(
843mg、7.4mmol)を添加する。室温で18時間攪拌し、次いで、ヒドラジン
(1.6g、50mmol)を添加し、加熱して22時間還流する。冷却し、濾過し、次
いで、その濾液から溶媒をエバポレートする。20mLの沸騰しているアセトニトリル中
にその残渣を溶解し、濾過する。冷却の際に、白色の沈澱が形成される。濾過して、約1
gの[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ヒドラジ
ンを白色固体(60%)として得る。MS ES+ 223.2。
(4−tert−ブチル−チアゾール−2−イル)−ヒドラジン:
1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オン(1.35mL、10mmol)と
チオ−セミカルバジド(0.91g、10mmol)とのエタノール(35mL)中の混
合物を、1.5時間還流し、エバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー(SiO
2)により精製して、(4−tert−ブチル−チアゾール−2−イル)−ヒドラジン(
1.01g、59%収率)橙色固体として得た。
4,5−ジメトキシ−2−ニトロ−フェノール:
4,5−ジメトキシ−2−ニトロ−ベンズアルデヒド(3.75g、14.2mmol
)のジクロロメタン(75mL)溶液に、0℃、窒素雰囲気下で、メタ−クロロペルオキ
シ安息香酸(75% 純度、4.90g、28.4mmol)を添加し、次いで、トリフ
ルオロ酢酸(1.05mL、14.2mmol)を添加した。その反応系を室温で18時
間攪拌し、次いで、0℃に再び冷却した。過剰な試薬を5% 重亜硫酸ナトリウム溶液で
クエンチし、濾過により沈澱を除去し、ジクロロメタンで洗浄した。その濾液の有機相を
、炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、エバポレ
ートして、黄色固体を得た。この中間体を、メタノール(50mL)中に懸濁し、2N
NaOH(16mL、32mmol)で処理し、室温で1時間攪拌した。その反応物を1
N HClで酸性化し、濾過し、メタノールで洗浄して、4,5−ジメトキシ−2−ニト
ロ−フェノール(2.00g、71% 収率)を淡黄色として得た。
1,2,4−トリメトキシ−5−ニトロ−ベンゼン:
DMF中の4,5−ジメトキシ−2−ニトロ−フェノール(2.00g、10mmol
)、炭酸カリウム(2.76g、20mmol)およびヨードメタン(0.75mL、1
2mmol)の混合物を、密封した試験管に入れ、75〜80℃で20時間加熱した。そ
の反応系を冷却し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。その濾液を、水(
第1の洗浄液は、酢酸エチルで逆抽出した)、炭酸水素ナトリウム、およびブラインで洗
浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、エバポレートした。1:1 酢酸エチル:ヘキサン
で溶出されるフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)により精製して、1,2,4−
トリメトキシ−5−ニトロ−ベンゼン(1.20g、57% 収率)を黄色固体として得
た。
2,4,5−トリメトキシ−フェニルアラニン:
酢酸エチル(50mL)中の1,2,4−トリメトキシ−5−ニトロ−ベンゼン(1.
20g、5.63mmol)および塩化スズ二水和物(3.81g、16.9mmol)
を、65〜70℃で20時間攪拌した。反応系を冷却し、炭酸水素ナトリウムで注意深く
中和し、セライトを通して濾過した。その有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナ
トリウム)、エバポレートした。3:7 酢酸エチル:ヘキサンで溶出されるフラッシュ
クロマトグラフィー(SiO2)により精製して、2,4,5−トリメトキシ−フェニル
アラニン(0.56g、54% 収率)を黄褐色固体として得た。
2−ジフルオロメトキシ−5−ニトロ−フェノール:
DMF(75mL)中の4−ニトロベンゼン−1,2−ジオール(4.18g、27.
1mmol)、メチルクロロジフルオロアセテート(3.0mL、28.5mmol)お
よび炭酸セシウム(11.05g、33.9mmol)の溶液を、90℃で24時間加熱
した。その反応系を冷却し、エバポレートし、酢酸エチルで希釈した。生成物を、1N
NaOHに2回抽出し、合わせた水相を酸性化し、酢酸エチル(2回)で抽出し、その有
機層を、水(2回)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、エバポレー
トした。2:8 酢酸エチル:ヘキサンで溶出されるフラッシュクロマトグラフィー(S
iO2)により精製して、2−ジフルオロメトキシ−5−ニトロ−フェノール(1.50
g、27% 収率)を淡黄色固体として得た。
1−ジフルオロメトキシ−2−イソプロポキシ−4−ニトロ−ベンゼン:密封したチュ
ーブにおいてDMF(20mL)中の2−ジフルオロメトキシ−5−ニトロ−フェノール
(1.49g、7.26mmol)、ヨード−イソ−プロパン(0.87mL、8.72
mmol)および炭酸セシウム(3.55g、10.9mmol)を、90℃にて20時
間加熱した。この反応物を冷却およびエバポレートし、水で希釈し、そして酢酸エチルで
抽出した(2回)。合わせた有機相を、水(3回)およびブラインで洗浄し、乾燥(硫酸
ナトリウム)し、そしてエバポレートして、1−ジフルオロメトキシ−2−イソプロポキ
シ−4−ニトロ−ベンゼン(1.712g、95%の収率)をオレンジ色のオイルとして
得た
4−ジフルオロメトキシ−3−イソプロポキシ−フェノルアミン:0℃の濃HCl(7
mL)中の塩化スズ二水和物(5.46g、24.2mmol)に、酢酸エチル(7mL
)中の1−ジフルオロメトキシ−2−イソプロポキシ−4−ニトロ−ベンゼン(1.71
2g、6.92mmol)を添加し、そして反応物を1時間攪拌した。反応物をNaOH
でpH7に調整し、そしてCeliteを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を
分離させ、そして水相を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し
、乾燥(硫酸ナトリウム)し、そしてエバポレートした。2:8の酢酸エチル:ヘキサン
で溶出させたフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)による精製によって、4−ジフ
ルオロメトキシ−3−イソプロポキシ−フェノルアミン(0.55g、37%の収率、回
収された出発物質に基づいて57%の収率)をオレンジ色のオイルとして得た。
4−メトキシ−ベンゾ[1,3]ジオキソール:DMF(10mL)中の3−メトキシ
−ベンゼン−1,2−ジオール(1.161g、8.28mmol)の混合物をブロモ−
クロロ−メタン(611μl、1.1当量)に添加し、そして90℃で4時間攪拌した。
この混合物を水中に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。有機相を、相分離カートリ
ッジを通して注ぎ、濃縮乾固した。粗製生成物は、黄色液体である。この液体を、カラム
クロマトグラフィーによって精製して、1.21g(96%)を得た。
4−メトキシ−6−ニトロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール:4−メトキシ−ベンゾ[
1,3]ジオキソール(2.03g、13.34mmole)を無水酢酸(20mL)中
に溶解し、そして攪拌しながら氷浴中で冷却した。添加漏斗を用いて30分間かけて硝酸
(1.5mL)を滴下した。この氷浴を除去し、そして混合物を一晩攪拌して、反応物を
室温まで加熱した。この混合物を氷水中に注ぎ、そして生成物を砕き、濾過し、そして水
で洗浄した。この沈澱物をデシケータにおいて減圧下で乾燥して、(1.21g、46%
の収率)の4−メトキシ−6−ニトロ−ベンゾ[1,3]ジオキソールを得た。
4−(4−ニトロ−ベンジル)−モルホリン:THF(100mL)中の1−ブロモメ
チル−4−ニトロ−ベンゼン(5.0g、29.1mmol)および炭酸カリウム(12
.0g、87mmol)の混合物に、ゆっくりとした流れでモルホリン(6.35mL、
73mmol)を添加した。この反応物を室温で24時間攪拌し、Celiteを通して
濾過し、そしてエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2)による精
製により、4−(4−ニトロ−ベンジル)−モルホリン(5.27g、81%の収率)が
淡黄色固体として得られた。
4−(4−メチル−ピペラジン−l−イルメチル)−フェノルアミン(CF#A−5)
:メタノール(100mL)中の1−メチル−4−(4−ニトロ−ベンジル)−ピペラジ
ン(3.09g、13.1mmol)、亜鉛末(4.29g、65.6mmol)および
塩化アンモニウム(2.81g、52.5mmol)の混合物を1時間還流し、冷却し、
Celiteを通して濾過(メタノールを用いて洗浄する)し、そしてエバポレートして
、4−(4−メチル−ピペラジン−l−イルメチル)−フェノルアミン(2.67g、9
9%の収率)を淡黄色の蝋質固体として得た。
1−(1−ブロモ−エチル)−4−ニトロ−ベンゼン:四塩化炭素(30mL)中の1
−エチル−4−ニトロ−ベンゼン(3.4mL、25mmol)、N−ブロモスクシンイ
ミド(4.38g、24.6mmol)およびベンゾイルペルオキシド(0.04g、0
.18mmol)の混合物を1時間還流し、冷却し、そして濾過し、1:1の酢酸エチル
:ヘキサンで洗浄した。濾液をエバポレートし、2:98の酢酸エチル:ヘキサンを用い
て溶出したフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)によって精製して、1−(1−ブ
ロモ−エチル)−4−ニトロ−ベンゼン(5.18g、90%の収率)を黄色オイルとし
て得た。
4−[1−(4−ニトロ−フェニル)−エチル]−モルホリン:DMF(10mL)中
の1−(1−ブロモ−エチル)−4−ニトロ−ベンゼン(1.24g、5.43mmol
)、炭酸カリウム(2.25g、16.3mmol)およびモルホリン(1.2mL、1
3.6mmol)の混合物を室温で16時間攪拌し、次いでエバポレートした。この残渣
を酢酸エチル中に懸濁し、水およびブラインで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、そし
てエバポレートして、4−[1−(4−ニトロ−フェニル)−エチル]−モルホリン(1
.225g、95%の収率)を黄色オイルとして得た。
2−メトキシ−4−モルホリンノ−4−イル−フェノルアミン:N2下でMeOH(2
0mL)中の5−モルホリノ−2−ニトロアニソール(0.76g、3.21mmol)
の懸濁物に、5% Pd/Cを添加した。この反応物をH2下で室温にて4時間攪拌し、
Celiteを通して濾過し、これをMeOHで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、生
成物を粘性のある紫色の固体(0.63g、95%の収率)として得た。
2−クロロ−4−フルオロ−安息香酸メチルエステル:メタノール(100mL)中の
2−クロロ−4−フルオロ安息香酸(6.5g、37mmol)の混合物をクロロトリメ
チルシラン(14.0mL、111mmol)で処理し、室温で24時間攪拌し、そして
エバポレートした。残渣をジクロロメタン中に溶解し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥
(硫酸ナトリウム)し、そしてエバポレートして、2−クロロ−4−フルオロ−安息香酸
メチルエステル(7.01g、99%の収率)を淡黄色オイルとして得た。
3,5−ジメトキシ−4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)安息香酸メチルエス
テル:DMF(10mL)中の3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシ安息香酸メチル(3
.0g、14mmol)の溶液に、4−(2−クロロエチル)−モルホリン塩酸塩(3.
99g、21mmol)および固体K2CO3(8.4g、60mmol)を添加した。
この混合物をN2下で30時間60℃にて加熱した。EtOAc(100mL)で希釈し
、そしてH2O(2×50mL)で洗浄し、水相を抽出し、そして合わせた有機物をブラ
インで洗浄した。Na2SO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、生成物を褐
色固体として得た(4.79g、定量的)。
2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−安息香酸メチルエステル:N−メチルピロリ
ジノン(20mL)中の2−クロロ−4−フルオロ−安息香酸メチルエステル(3.51
g、18.6mmol)、モルホリン(1.95mL、22.3mmol)および炭酸カ
リウム(5.12g、37.1mmol)の混合物を120℃で5時間攪拌した。この反
応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、そしてCeliteを通して濾過した。この濾液を
水で4回洗浄し、ブラインで1回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、そしてエバポレー
トした。2:8の酢酸エチル:ヘキサンを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィー
(SiO2)による精製によって、2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−安息香酸メ
チルエステル(3.08g、65%の収率)が白色固体として得られた。
(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチ
ルエステル:メタノール(50mL)および水(7.5mL)中の2−クロロ−4−モル
ホリン−4−イル−安息香酸メチルエステル(3.08g、12.0mmol)および6
N NaOH(2.5mL、15mmol)の混合物を室温で24時間攪拌し、次いで2
N HClで酸性化した。沈澱物を濾別し、水で洗浄し、そして乾燥して、2−クロロ−
4−モルホリン−4−イル−安息香酸(2.56g、88%の収率)を白色固体として得
た。この中間体(10.6mmol)をtert−ブタノール(20mL)中に懸濁し、
ジフェニルホスホリルアジド(2.30mL、10.6mmol)で処理し、次いでトリ
エチルアミン(1.45mL、10.6mmol)で処理し、還流で20時間攪拌し、そ
してエバポレートした。2:8の酢酸エチル:ヘキサンで溶出したフラッシュクロマトグ
ラフィー(SiO2)による精製によって、(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−
フェニル)−カルバミン酸tertブチルエステル(2.84g)が、2−クロロ−4−
モルホリン−4−イル−安息香酸tert−ブチルエステルとの混合物(1:1)として
得られた。この混合物をさらなる精製を行うことなく用いた。
2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−フェノルアミン:ジクロロメタン(30mL
)中の不純な(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−カルバミン酸te
rt−ブチルエステル(2.84g)の溶液を、トリフルオロ酢酸(3.5mL)で処理
し、室温で24時間攪拌し、そしてエバポレートした。残渣を酢酸エチル中に溶解し、1
N NaOH、水およびブラインで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、そしてエバポレ
ートした。35:65の酢酸エチル:ヘキサンで溶出したフラッシュクロマトグラフィー
(SiO2)による精製によって、2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−フェノルア
ミン(0.77g、40%の収率)をオフホワイトの固体として得た。
4−(4−アミノ−2,6−ジメトキシ−フェノキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸
ベンジルエステル:表題化合物を、実施例ST−3に記載の手順に従って、4−(4−t
ert−ブトキシカルボニルアミノ−2,6−diメトキシ−フェノキシ)−ピペリジン
−l−カルボン酸ベンジルエステルから調製した。MS(ES+):m/z=387.2
。
4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル:表題化合物を、実施例ST−1に記載の手順に従って、4−ヨードアニリンおよびt
ert−ブチルピペラジンカルボキシレートから調製した。MS(ES+):m/z=2
78.2。
4−(4−アミノ−ベンゾイル)−ピペラジン−l−カルボン酸tert−ブチルエス
テル:室温のDMF(3.0mL)中の4−アミノ安息香酸(411mg、3.00mm
ol)の溶液に、EDC(862mg、4.50mmol)、HOBt(608mg、4
.50mmol)、トリエチルアミン(606mg、0.835mL、6.00mmol
)およびtert−ブチルピペラジンカルボキシレート(671mg、3.60mmol
)を添加した。この混合物を22時間攪拌し、次いで2N NaOH水溶液を添加して、
pHを10未満に調整した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をMgSO4で乾
燥し、濃縮した。残渣を、EtOAc:ヘキサン(50〜90%のEtOAc)を用いて
溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、4−(4−アミノ−ベ
ンゾイル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(796mg、87
%)を無色のオイルとして得た。MS(ES+):m/z=306.2。
1−シクロプロピル−4−(4−ニトロ−フェニル)−ピペラジン:窒素下のメタノー
ル(25mL)中の1−(4−ニトロフェニル)−ピペラジン(1.04g、5.00m
mol)の溶液に、モレキュラーシーブ(1.0g)、酢酸(3.00g、2.86mL
、50.0mmol)、[(1−エトキシシクロプロピル)オキシ]トリメチルシラン(
5.22g、5.99mL、30.0mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.
41g、22.5mmol)を添加した。この混合物を室温で2.5日間攪拌し、濾過し
、そして濃縮した。残渣に水および1N NaOH水溶液を添加して、pHを11に調整
した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、そして有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮し
て、表題化合物(1.24g、100%)を黄色固体として得た。MS(F,S+):m
/z=247.8。
4−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−フェノルアミン:メタノール(
25mL)中の1−シクロプロピル−4−(4−ニトロ−フェニル)−ピペラジン(1.
24g、5.00mmol)の溶液に、Pd/C(l0%、100mg)およびトリフル
オロ酢酸(1.0mL)を添加した。この混合物を1気圧の水素(バルーン)下で一晩攪
拌し、濾過し、そして濃縮した。残渣に水および1N NaOH水溶液を添加して、pH
を11に調整した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をNa2SO4で抽出し、
そして表題化合物(1.08g、100%)を褐色オイルとして得た。MS(ES+):
m/z=218.1。
シス−2,6−ジメチル−4−(4−ニトロ−フェニル)−モルホリン:1−フルオロ
−4 ニトロベンゼン、2,6−ジメチルモルホリン(Aldrichから購入した)お
よびジイソプロピルアミンの混合物を110℃で16時間加熱した。室温まで冷却した後
、この混合物に水を添加し、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮
した。残渣を、EtOAc:ヘキサン(5〜35% EtOAc)を用いて溶出するシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、トランス−2,6−ジメチル−4−
(4−ニトロ−フェニル)−モルホリン(258mg)およびシス−2,6−ジメチル−
4−(4−ニトロ−フェニル)−モルホリン(838mg)の両方を黄色固体として得た
。トランス−異性体:
4−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−フェノルアミン:表題化合物を、
上記の手順に従って、シス−2,6−ジメチル−4−(4−ニトロ−フェニル)−モルホ
リンから調製した。MS(ES+):m/z=207.3。
2−(4−ニトロ−フェニルアミノ)−エタノール:表題化合物を、上記の手順に従っ
て、1−フルオロ−4−ニトロベンゼンおよび2−アミノエタノールから調製した。MS
(ES+):m/z=183。1H NMR(CDCl3、500MHz):δ3.41
(t,2H)、3.92(t,2H)、6.59(d,2H)、8.11(d,2H)。
1−(2−クロロ−エトキシ)−2−メトキシ−4−ニトロ−ベンゼン:密封したチュ
ーブにおいてDMF(50mL)中の2−メトキシ−4−ニトロフェノール(2.50g
、14.8mmol)、1−ブロモ−2−クロロ−エタン(1.35mL、16.3mm
ol)および炭酸カリウム(4.08g、29.6mmol)の混合物を、90℃にて1
8時間加熱した。反応物を冷却して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾過を重炭酸ナトリ
ウム、水(4回)およびブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そしてエバポレ
ートした。35:65の酢酸エチル:ヘキサンを用いて抽出したフラッシュクロマトグラ
フィー(SiO2)による精製によって、1−(2−クロロ−エトキシ)−2−メトキシ
−4−ニトロ−ベンゼン(1.93g、56%の収率)をオフホワイトの固体として得た
。
4−[2−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェノキシ)−エチル]−モルホリン:エタ
ノール(5mL)中の1−(2−クロロエトキシ)−2−メトキシ−4−ニトロ−ベンゼ
ン(0.60g、2.59mmol)、モルホリン(0.28mL、3.11mmol)
、ヨウ化ナトリウム(0.39g、2.59mmol)および炭酸カリウム(0.71g
、5.18mmol)の混合物を、密封したチューブ中で90℃にて18時間加熱し、冷
却し、濾過し、そしてエバポレートした。2:98のメタノール:ジクロロメタンを用い
て溶出したフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)による精製により、4−[2−(
2−メトキシ−4−ニトロ−フェノキシ)−エチル]−モルホリン(0.37g、51%
の収率)を淡黄色固体として得た。
[3−(2−クロロ−エトキシ)−4,5−ジメトキシ−フェニル]−カルバミン酸t
ert−ブチルエステル:3−(2−クロロ−エトキシ)−4,5−ジメトキシ−安息香
酸(5OOmg、l.9mmol)、DPPA(550mg、2mmol)、およびTE
A(2mmol)を5mLのt−ブタノール中で合わせて、5時間還流した。t−ブタノ
ールを減圧下で除去し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5%メタノール/
DCM)によって精製して、90mgの[3−(2−クロロ−エトキシ)−4,5−ジメ
トキシ−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
([3,4−ジメトキシ−5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]
−カルバミン酸tert−ブチルエステル)
lmLのエタノール中の[3−(2−クロロ−エトキシ)−4,5−ジメトキシ−フェ
ニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(9Omg、0.27mmol)を20
0μLのモルホリンで処理し、そして18時間還流した。溶媒および過剰なモルホリンを
エバポレートし、そして残渣を分種tlcによって精製して、79mgの[3,4−ジメ
トキシ−5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−カルバミン酸te
rt−ブチルエステルを得た。MS ES+ 383。
(3,4−ジメトキシ−5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェノルアミ
ン)
[3,4−ジメトキシ−5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−
カルバミン酸tert−ブチルエステル(97mg、0.24mmol)を、lmL D
CMおよびlmL TFA中で攪拌した。約1時間後、TFAおよびDCMをエバポレー
トし、そして2mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。水層をDCMで抽出し、こ
れをエバポレートして、60mgの3,4−ジメトキシ−5−(2−モルホリン−4−イ
ルエトキシ)−フェノルアミンを得た。MS ES+283.1。
(2−フルオロ−5−モルホリン−4−イル−フェノルアミン)
ジクロロメタン(100mL)中の2−フルオロ−5−ニトロ−フェノルアミン(4.
68g、30mmol)、トリエチルアミン(13.8mL、100mmol)の溶液に
、トリフルオロ酢酸無水物(5.7mL、40mmol)を0℃にて滴下した。1時間後
、反応混合物を水、希HC1(pH2)および水で洗浄し、濃縮して、粗製2,2,2−
トリフルオロ−N−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−アセトアミド(12.9
g)を得た。
間、10% Pd/C(450mg)と混合した。濾過によって、N−(5−アミノ−2
−フルオロ−フェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(8.42g)を得た
。
アニリン(1.5g、6.7mmol)、ビス(2−ブロモエチル)エーテル(1.5g
、6.7mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(4.7mL、31mmol)の混合
物を、5日間還流した。濃縮およびカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc
7:3)によって、2,2,2−トリフルオロ−N−(2−フルオロ−5−モルホリン−
4−イル−フェニル)アセトアミド(1.45g)を得た。
(5−モルホリン−4−イル−4−ニトロ−2−トリフルオロメトキシ−フェノルアミ
ン)
−10℃において、90%発煙硝酸(25mL)を、温度を0℃未満に保って、濃硫酸
(50mL)にゆっくりと添加した。−20℃において、1−フルオロ−4−トリフルオ
ロメトキシ−ベンゼン(5g、27.7mmol)を、反応混合物の温度を0℃未満に保
って、少しずつ添加した。添加後、反応混合物を0℃にて30分間保持し、氷水に注ぎ、
EtOAcで抽出した。抽出物を濃縮して、3:1の比の4−フルオロ−2−ニトロ−1
−トリフルオロメトキシ−ベンゼンおよび1−フルオロ−2−ニトロ−4−トリフルオロ
メトキシ−ベンゼンの混合物(6.05g)を得た。粗製ニトロ化生成物(6.05g)
をエタノール(40mL)中に溶解し、H2(50psi)下で3.5時間、10% P
d/C(310mg)および濃HC1(2.8mL)と一緒にした。濾過および濃縮によ
って、3:1の比で、混合物(8.0g)の5−フルオロ−2−トリフルオロメトキシ−
フェノルアミンおよびその異性体2−フルオロ−5−トリフルオロメトキシ−フェノルア
ミンを得た。精製なしで、このフェノルアミン(7g、35.8mmol)をジクロロメ
タン(100mL)中に懸濁し、トリフルオロ酢酸無水物(71mmol)およびトリエ
チルアミン(20mL)で16時間処理した。反応混合物を飽和NaHCO3およびブラ
インで洗浄した。有機相を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9
:1)によってさらに精製して、1:4の比の2,2,2−トリフルオロ−N−(5−フ
ルオロ−2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセトアミドおよびその異性体の混合
物(5.29g)を得て、これを、第1工程と同じ手順でニトロ化した。このニトレート
(3g)を、1,2−ジクロロエタン(30mL)中で3時間、還元下でモルホリン(1
0mL)とともに加熱した。エバポレーションによって過剰のモルホリンを除去した。残
渣をジクロロメタンで希釈し、HCl(0.5N、100mL)で洗浄した。有機相をF
C(ヘキサン/EtOAc 7:3〜1:1)によって精製して、表題化合物5−モルホ
リン−4−イル−4−ニトロ−2−トリフルオロメトキシ−フェノルアミン(2.48g
)を得た。
メタノール(2mL)中のアセトアミド(210mg)の溶液を、メチルアミンの40
%水溶液(0.5mL)で16時間処理した。エバポレーションをし、そして残渣を水に
懸濁し、そして濾過して、表題生成物(90mg)を得た。FIA−MS:m/e=19
7.1(M−H)。
4−アミノ−N−(2−ジメチルアミノエチル)−2.5−ジメトキシ−ベンズアミド
(DC−1787−162):CH2Cl2(8mL)中の4−アミノ−5−クロロ−2
−メトキシ安息香酸(300mg、1.49mmol)の溶液に、N,N−ジメチルエチ
レンジアミン(263mg、2.98mmol)、EDCI(428mg,2.23mm
ol)、HOBT水和物(201mg、1.49mmol)およびジイソプロピルエチレ
ンジアミン(777μL、4.47mmol)を添加した。この反応物を室温にて48時
間攪拌した。反応物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し
た。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、オフホワイトの固
体(423mg、微量の不純物を含む)を得た。
N−シアノ−N’−((4−(4−tert−ブトキシカルボニル)ピペラジノカルボ
ニル)−フェニル)−O−フェニルイソ尿素:ジメチルアセトニトリル(3.0mL)中
の4−(4−アミノ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエス
テル(520mg、1.70mmol)およびジフェニルシアノカルボンイミド(406
mg、1.70mmol)の混合物を、150℃で30分間加熱した。この混合物を濃縮
し、そしてEtOAc:ヘキサン(5〜35% EtOAc)で溶出したシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(177mg、23%)を白色固体
として得た。
トルエン(1.0mL)中の4−(4−アミノ−2,6−ジメトキシ−フェノキシ)−
ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(57.8mg、0.180mmol)お
よびジフェニルシアノカルボンイミド(42.8mg、0.180mmol)の混合物を
、100℃にて一晩加熱した。混合物を濃縮し、そしてEtOAc:ヘキサン(40〜6
0% EtOAc)を用いて溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製
して、表題化合物(65.3mg、82%)を無色オイルとして得た。MS(ES+):
m/z=531。
N−シアノ−N’−(4−モルホリノ−フェニル)−O−フェニルイソウレア:イソプ
ロパノール(2L)中の4−モルホリノ−アニリン(196g<1.10mol)に、0
.5時間にわたって、ジフェニル−シアノカルボン−イミデート(250g、1.05m
ol)を添加し、22時間撹拌した。固体を濾過し、洗浄物が無色になるまでイソプロパ
ノールで洗浄し、次いで、MTBE中でスラリーして、再度濾過した。化合物を乾燥させ
てオフホワイトの固体としてN−シアノ−N’−(4−モルホリノ−フェニル)−O−フ
ェニルイソウレア(319g、95%収率)を得た。
N−シアノ−N’−(2,4−ジメチル−フェニル)−O−フェニルイソウレア:イソ
プロパノール(15mL)中のジフェニル−シアノカルボン−イミデート(3.0g、1
2.59mmol)に、2,4−ジメトキシアニリン(2.02g、13.22mmol
)を添加した。反応物を室温にて24〜48時間撹拌した。固体を濾過し、イソプロパノ
ールで洗浄し、高度の減圧下で乾燥させて、褐色の固体(3.55g、95%収率)とし
て表題化合物を得た。
N−シアノ−1−[4−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−2,5−ジメトキシ
フェニル]−2−フェニルイソウレア:蒸留水(1mL)中のN−(2−ジメチルアミノ
エチル)−2,5−ジメトキシベンゼン1,4−ジアミンヒドロクロリド(0.05g、
0.143mmol)に、K2CO3(0.065g、0.47mmol)を添加した。
これを、EtOAc(1mL)で希釈し、ジフェニルシアノ−カルボンイミデート(0.
032g、0.136mmnol)を添加した。反応物を室温にて18時間撹拌した。沈
殿を濾過し、最小限のEtOAcで洗浄し、淡紫色の固体(0.015g、29%収率)
として表題化合物を得た。
N−シアノ−1−[3,5−ジメトキシ−4−(2−モルホリノ4−イル−エトキシ)
フェニル]−2−フェニルイソウレア:イソプロパノール(5mL)およびトリエチルア
ミン(0.25mL、1.79mmol)中の3,5−ジメトキシ−4−(2−モルホリ
ン−4−イル−エトキシ−フェニルアミン(0.62mmol)の溶液を室温にて10分
間撹拌した。イソプロパノール(1mL)中のジフェニルシアノカルボンイミデート(1
63mg、0.68mmol)の溶液を添加し、反応を60℃まで3時間加熱した。溶媒
をエバポレートし、CH2Cl2中2%〜5% MeOHで溶離するカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。黄色固体(0.275g、当量)として表題化合物を単離した。
N−シアノ−N’−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−O−フェニルイソウレア
:イソプロパノール(30mL)中の3,4,5−トリメトキシアニリン(1.83g、
10mmol)およびジフェニル−シアノカルボン−イミデート(2.62g、11mm
ol)の混合物を、100〜110℃にて1時間撹拌した。反応を冷却し、濾過し、エー
テルで洗浄して、白色固体として表題化合物(2.79g、85%収率)を得た。
(方法A)
N3−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−1−ピリジン−2−イ
ル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン:イソプロパノール(3mL
)中のN−シアノ−N’−(2−クロロ−4−モルホリノ−フェニル)−O−フェニルイ
ソウレア(0.10g、0.28mmol)および2−ヒドラジノピリジン(0.046
g,0.42mmol)の混合物を115℃にて20時間加熱した。沈殿を濾過し、イソ
プロパノールで洗浄し、2:98 メタノール:ジクロロメタンで溶離するフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製して、白色固体として表題化合物(0.080g、79%収
率)を得た。
(方法A*)
N3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−1−(2−フルオローフェニル)−1H−
[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン:イソプロパノール(3mL)中のN−
シアノ−N’−(2,4−ジメトキシフェニル)−O−フェニルイソウレア(0.10g
、0.34mmol)、2−フルオロ−フェニルヒドラジンヒドロクロライド(0.08
g、0.50mmol)およびトリエチルアミン(0.01mL,0.68mmol)の
混合物を100℃にて18時間加熱し、蒸発させた。1:1 酢酸エチル:ヘキサンで溶
離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.10g、85%
収率)を得た。
(方法A**)
4−[5−アミノ−3−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−[1,2,4]ト
リアゾール−1−イル]−ベンゾニトリル:イソプロパノール(3mL)中のN−シアノ
−N’−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−O−フェニルイソウレア(0.215g,
0.723mmol)に、0.184g(1.5当量)の4−ヒドラジノ−ベンゾニトリ
ルヒドロクロライドを添加し、その後、トリエチルアミン152μL(1.5当量)およ
び触媒量(0.2当量)の4−ジメチルアミノピリジンを添加した。反応を100℃にて
一晩撹拌した。反応混合物を乾燥状態まで濃縮して、逆相カラムクロマトグラフィーによ
って精製した。純粋な分画を乾燥して、黄褐色固体として4−[5−アミノ−3−(3,
4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−ベンゾ
ニトリルを得た(18.3mg,7.5%収率)。
N3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−1−ピリジ
ン−2−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン:イソプロパノー
ル(8mL)中のN−シアノ−N’−(4−(4−メチル)ピペラジンイルメチル−フェ
ニル)−O−フェニルイソウレア(0.60g,1.72mmol)および2−ヒドラジ
ノピリジン(0.23g,2.06mmol)の混合物を、180℃にて10分間、マイ
クロ波(Emrys instrument)により加熱し、その後、蒸発させた。0.
2:2:98 NH4OH:メタノール:ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマト
グラフィー(Si2O)により精製して、淡黄褐色固体として表題化合物を得た(0.5
4g,87%収率)。
(方法C)
1−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニル)−N3−(4−モルホリン−4−イル−
フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン:ジメチルアセトア
ミド(4mL)中のN−シアノ−N’−(4−モルホリノ−フェニル)−O−フェニルイ
ソウレア(0.69g,2.14mmol)および2−フルオロ−4−ヨード−フェニル
ヒドラジン(0.65g,2.57mmol)の混合物を120℃にて24時間加熱した
。反応物を酢酸エチルで希釈し、水(3回)およびブラインで洗浄し、乾燥させて(硫酸
ナトリウム)、蒸発させた。4:96 メタノール:ジクロロメタンで溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィー(SiO2)により精製し、その後、半分取HPLCで精製して、
白色の親油性物質として表題化合物(0.03g,5%収率)を得た。
(方法C*)
N3−[4−(3−ジエチルアミノ−プロポキシ)−3,5−ジメトキシ−フェニル]
−1−(2−フルオロフェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミ
ン:ジメチルアセトアミド(1mL)中の2−フルオロ−フェニルヒドラジンヒドロクロ
ライド(0.15g,0.91mmol)およびトリエチルアミン(0.13mL,0.
91mmol)の溶液を室温で0.5時間撹拌した。ジメチルアセトアミド(1mL)中
のN−シアノ−N’−(4−(3−ジエチルアミノ−プロポキシ)−3,5−ジメトキシ
−フェニル)−O−フェニルイソウレア(トリエチルアミン−トリフルオロ酢酸塩との混
合物として0.30g,0.45mmol)を添加し、反応を120℃にて20時間撹拌
した。沈殿を除去し、濾液をエーテルで洗浄した。残った有機相を蒸発させ、半分取HP
LCにより精製して、黄色の親油性物質として表題化合物(0,01g,4%収率)を得
た。
(方法D)
N3−(4−ジフルオロメトキシ−3−イソプロポキシ−フェニル)−1−ピリジン−
2−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン:ジメチルアセトアミ
ド(3mL)中のN−シアノ−N’−(4−ジフルオロメトキシ−3−イソ−プロピルオ
キシフェニル)−O−フェニルイソウレア(0.10g,0.28mmol)および2−
ヒドラジノ−ピリジン(0.06g,0.56mmol)の混合物を、マイクロ波装置内
で、220℃にて15分加熱した。反応物を冷却させ、氷水中に注ぎ、0.5時間撹拌し
た。沈殿を濾過して除き、冷水で洗浄し、乾燥させて、淡いピンクの固体として表題化合
物(0.10g,97%収率)を得た。
(方法D*:)
4−[5−アミノ−3−(4−ジフルオロメトキシ−3−イソプロポキシ−フェニルア
ミノ)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−ベンゾニトリル:ジメチルアセトア
ミド(3mL)中のN−シアノ−N’−(3−ジフルオロメトキシ−4−イソ−プロピル
オキシフェニル)−O−フェニルイソウレア(0.10g,0.28mmol),4−シ
アノ−フェニル−ヒドラジン(0.09g,0.55mmol)およびトリエチルアミン
(0.08mL,0.55mmol)の混合物をマイクロ波装置内で、220℃にて5分
間加熱した。冷やした反応物を氷水中に注ぎ、濾過して粗生成物を得た。半分取HPLC
により精製して、淡橙色固体として表題化合物(0.07g,51%収率)を得た。
(実施例49)
(方法E)
1−(4−エチル−チアゾール−2−イル)−N3−(2−メトキシ−4−モルホリン
−4−イル−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン:ジメ
チルアセトアミド(3mL)中のN−シアノ−N’−(2−メトキシフェニル)−O−フ
ェニルイソウレア(0.10g,0.28mmol)、(4−エチル−チアゾール−2−
イル)−ヒドラジン(0.060g,0.56mmol)およびDMAP(いくつかの結
晶)の混合物を、マイクロ波装置内で220℃にて7分間加熱した。半分取HPLCによ
り精製して、表題化合物を得た(0.01g,8%収率)。
(方法G)
1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−N3−
(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5
−ジアミン:N−メチルピロリドン(3mL)中のN−シアノ−N’−(4−モルホリノ
フェニル)−O−フェニルイソウレア(0.10g,0.31mmol)および[2−(
4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ヒドラジン(0.08
g,0.34mmol)の混合物を、マイクロ波装置内で220℃にて5分間加熱した。
半分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た(0.09g,2%収率)。
(方法G*)
1−(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−N3−(4−モルホリン−4−イル−フ
ェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン:N−メチル−ピロリ
ドン(50mL)中のN−シアノ−N’−(4−モルホリノフェニル)−O−フェニルイ
ソウレア(8.76g,27.2mmol)、4−クロロ−6−ヒドラジノ−ピリミジン
(4.12g,28.5mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(18.9mL,
109mmol)の混合物をマイクロ波装置内で220℃にて5分間加熱し、冷却し、氷
水中に注ぎ、0.5時間撹拌し、濾過して、粗生成物(9.30g)を得た。2:98
メタノール:ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)によ
り精製して、黄色粉末として表題化合物(3.91g,39%収率)を得た。
(方法H)
4−(5−アミノ−1−ピリジン−2−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3
−イルアミノ)−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミド:テトラヒ
ドロフラン(50mL)中の4−(5−アミノ−1−ピリジン−2−イル−1H−[1,
2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−安息香酸(4.635g,15.643mm
ol)に、(7.12g,1.2当量)のHBTUを添加し、その後、2−モルホリン−
4−イル−エチルアミン(2.24g,1.1当量)およびトリエチルアミン(5.45
mL,2.5当量)を添加した。反応を室温にて一晩撹拌した。固体を濾過し、テトラヒ
ドロフラン、冷エタノール、水、エタノール、そして最後にエーテルで洗浄した。化合物
を乾燥させて、白色固体として4−(5−アミノ−1−ピリジン−2−イル−1H−[1
,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル
)−ベンズアミド(1.17g,18%収率)を得た。生成物を含む有機相は、さらに単
離しなかった。
1.溶媒から沈殿させる
2.シリカゲル
3.半分取HPLC。
4−[5−アミノ−3−(3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミノ)−[1,2,
4]トリアゾール−1−イル]−ベンズアミド;0℃にて、1,1’−カルボニルジイミ
ダゾール(83mg,0.5mmol)を、DMF(3mL)中の4−[5−アミノ−3
−(3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミノ)−[1,2,4]トリアゾール−1−
イル]−安息香酸(100mg,0.25mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室
温にて1時間撹拌し、アンモニア(MeOH中7.0M,1mL)を添加した。反応混合
物を室温にて2日間撹拌した。混合物を次いで、半分取HPLCにて精製した。
N3−(5−アミノ−2−メトキシ−フェニル)−1−ピリジン−2−イル−1H−[
1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミンおよびN3−(2−メトキシ−5−モルホ
リン−4−イル−フェニル)−1−ピリジン−2−イル−1H−[1,2,4]トリアゾ
ール−3,5−ジアミン
EtOAc/MeOH(1:1)の混合溶媒中でN3−(5−ニトロ−2−メトキシ−
フェニル)−1−ピリジン−2−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジ
アミンを10% Pd/Cで水素化し、N3−(5−アミノ−2−メトキシ−フェニル)
−1−ピリジン−2−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミンを得
た。
トルエン(30mL)およびDMAC(3mL)の混合物中のN3−(5−アミノ−2
−メトキシ−フェニル)−1−ピリジン−2−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール
−3,5−ジアミン(160mg,0.5mmol)およびビス(2−ブロモエチル)エ
ーテル(140mg,0.6mmol)およびイソプロピルエチルアミン(258mg,
2mmol)の溶液を、110℃にて70時間加熱した。濃縮した。残留物をHPLCに
より精製して、表題化合物(26mg)を得た。
3−(5−アミノ−1−ピリジン−2−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3
−イルアミノ)−4−メトキシ−安息香酸
THF(40mL)、MeOH(5mL)および水(10mL)の混合溶媒中の3−(
5−アミノ−1−ピリジン−2−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルア
ミノ)−4−メトキシ−安息香酸メチルエステル(1.31g,3.85mmol)の懸
濁液を50℃にて2N NaOH(8mL)で1時間処理した。反応混合物を室温まで冷
却し、6N HClで中和した。沈殿が生じ、濾過により回収して、95%の収率で表題
化合物(1.20g)を得た。少量をさらにHPLCにより精製した。
3−(5−アミノ−1−ピリジン−2−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3
−イルアミノ)−4−メトキシ−ベンズアミド
THE(50mL)およびDMF(15mL)の混合溶媒中の3−(5−アミノ−1−
ピリジン−2−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−4−メト
キシ−安息香酸(108mg,0.8mmol)の懸濁液を、室温にて1,1’−カルボ
ニルジイミダゾール(194mg,1.2mmol)で処理した。1時間後、MeOH(
7.0M,1mL)中のアンモニアを添加した。反応混合物を、50℃にて16時間撹拌
し、水中に注いだ。沈殿物を濾過により回収して、HPLCによりさらに精製し、3−(
5−アミノ−1−ピリジン−2−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルア
ミノ)−4−メトキシ−ベンズアミド(112mg)を得た。
4−[5−アミノ−3−(2−ブロモ−3,5−ジメトキシ−4−メチル−フェニルア
ミノ)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−ベンゾニトリル
CCl4(10mL)およびベンゼン(10mL)中の4−[5−アミノ−3−(3,
5−ジメトキシ−4−メチル−フェニルアミノ)−[1,2,4]トリアゾール−1−イ
ル1−ベンゾニトリル(155mg,0.44mmol)の懸濁液に、N−ブロモスクシ
ンイミド(100mg,0.56mmol)およびベンゾイルペルオキシド(10mg)
を添加した。反応混合物を18時間還流した。濃縮した。残留物をHPLCにより精製し
て、表題化合物を得た(80mg)。
N3−(4−アミノ−5−モルホリン−4−イル−2−トリフルオロメトキシ−フェニ
ル)−1−ピリジン−2−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン
およびN−[4−(5−アミノ−1−ピリジン−2−イル−1H−[1,2,4]トリア
ゾール−3−イルアミノ)−2−モルホリン−4−イル−5−トリフルオロメトキシ−フ
ェニル]−アセトアミド
DMA(50mL)中の1−シアノ−3−(5−モルホリン−4−イル−4−ニトロ−
2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2−フェニル−イソウレア(3.60g,8m
mol)、2−ヒドラジノピリジン(2.0g,18.3mmol)の溶液を110℃に
て18時間撹拌した。高度の真空下で蒸発させ、残留物を水(200mL)中に懸濁させ
、濾過した。EtOH(50mL)およびEtOAc(30mL)の混合物中に固体を懸
濁させ、10% Pd/C(835mg)および6N HCl(2mL)と共にH2(5
0psi)下で18時間浸透した。反応混合物を、Celiteを通して濾過し、Cel
iteをDMFで洗浄した。濾液および洗浄物を合わせて、高度の減圧下で蒸留して、次
いで、凍結乾燥させて、表題化合物(2.35g)を得た。生物学的アッセイのために、
少量をさらにHPLCで精製した。
DMF(6mL)中のN3−(4−アミノ−5−モルホリン−4−イル−2−トリフル
オロメトキシ−フェニル)−1−ピリジン−2−イル−1H−[1,2,4]トリアゾー
ル−3,5−ジアミン(150mg,0.34mmol)の溶液を、23℃にて、ピリジ
ン(0.1mL)および無水酢酸(0.040mL)で4時間処理した。濃縮し、残留物
をHPLCにより精製して、表題化合物を得た(43mg)。FIA−MS:m/e=4
79.2(M+H)。
[4−(5−アミノ−1−ピリジン−2−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−
3−イルアミノ)−フェニル]−ピペラジン−1−イル−メタノン:4−[4−(5−ア
ミノ−1−ピリジン−2−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)
−ベンゾイル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(22.1mg
)およびトリフルオロ酢酸(0.50mL)の混合物を、室温にて1時間撹拌した。反応
混合物を濃縮して、白色固体として表題化合物(13.6mg)を得た。MS(ES+)
:m/z=365.1;
N3−(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−1−ピリジン−2−イル−1H−[
1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン:表題化合物を、上記の手順に従って、4
−[4−(5−アミノ−1−ピリジン−2−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−
3−イルアミノ)−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
から調製した。
1−(4−アミノメチル−フェニル)−N3−[3,5−ジメトキシ−4−(ピペリジ
ン−4−イルオキシ)−フェニル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3.5−ジア
ミン:この表題化合物を、4−{4−[5−アミノ−1−(4−シアノフェニル)−1H
−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ]−2,6−ジメトキシ−フェノキシ}
−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルから、上に記載の手順に従って調製した
。
4−[5−アミノ−3−(4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−[1,2,
4]トリアゾール−1−イル]−3−フルオロベンゾニトリル:HMPA(3mL)中の
1−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニル)−N3−(4−モルホリノ−フェニル)1
H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(0.48g、0.99mmol)
およびシアン化銅(I)(0.09g、0.99mmol)の混合物を55℃で2時間加
熱し、次いで水(75mL)中に注ぎ込み、そして濾過し、水で洗浄した。その濾過ケー
クをクロロホルム(100mL)およびメタノール(5mL)中に懸濁し、2時間還流し
、冷却し、濾過し、そしてエバポレートした。半分取HPLC(semi−prepar
ative HPLC)による精製により、上記表題化合物(0.04g、9%収率)を
淡黄褐色の親液性の塩(lyophilate)として得た。
4−[5−アミノ−3−(4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−[1,2,
4]トリアゾール−1−イル]−3−フルオロベンゾニトリル:HMPA(3mL)中の
1−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニル)−N3−(4−モルホリノ−フェニル)1
H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(0.48g、0.99mmol)
およびシアン化銅(I)(0.09g、0.99mmol)の混合物を55℃で2時間加
熱し、次いで水(75mL)中に注ぎ込み、そして濾過し、水で洗浄した。その濾過ケー
クをクロロホルム(100mL)およびメタノール(5mL)中に懸濁し、2時間還流し
、冷却し、濾過し、そしてエバポレートした。半分取HPLC(semi−prepar
ative HPLC)による精製により、上記表題化合物(0.04g、9%収率)を
淡黄褐色の親液性の塩として得た。
{4−[5−アミノ−3−(ベンゾ[1,3]ジオキソル−5−イルアミノ)−[1,
2,4]トリアゾール−1−イル]−フェニル)}−モルホリン−4−イル−メタノン:
THF(5mL)中の4−[5−アミノ−3−(ベンゾ[1,3]ジオキソル−5−イル
アミノ)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−安息香酸(0.15g、0.44
mmol)、モルホリン(0.05mL、0.55mmol)およびHBTU(0.21
g、0.55mmol)の混合物を室温で4時間攪拌した。その反応物を水で希釈し、メ
タノール/ジクロロメタンで抽出し、乾燥し(硫酸ナトリウム)そしてエバポレートした
。2回の連続する半分取HPLCによる精製により、上記表題化合物(0.008g、5
%収率)を淡桃色の親液性の塩として得た。
N3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−1−[4−(1H−テトラゾール−5−イ
ル)−フェニル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン
4−[5−アミノ−3−(2,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−[1,2,4]ト
リアゾール−1−イル]−ベンゾニトリル(52mg、0.15mmol)およびトリメ
チルシリルアジド(20mg、0.165mmol)を、1mLのトルエン中に、触媒量
のジブチルスズオキシドとともに懸濁させ、110℃まで18時間加熱した。そのトルエ
ンをエバポレートし、その残渣を分取HPLCで精製し、13mgの生成物を、そのTF
A塩として得た。
N3−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−1−(6−ピペラジン−1−ピリミ
ジン−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン:THF(1
00mL)中の1−(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−N3−(4−モルホリン−
4−イル−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(0.1
1g、0.30mmol)、ピペラジン(0.26g、3.0mmol)、およびジ−i
so−プロピルエチルアミン(0.21mL)の混合物を、還流で3日間攪拌し、次いで
冷却し、そしてエバポレートした。半分取HPLCによる精製により、上記表題化合物(
0.13g、64%収率)を淡黄色の固体として得た。
((6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−4−イル)フェニル−アミン)
2−メチル−4,6−ジクロロピリミジン(430mg、2.64mmol)をp−ジ
オキサン10mL中で、DIEA(575μL;426mg、3.3mmol)およびア
ニリン(239μL;247mg、2.65mmol)とともに、N2下で、48時間還
流した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を酢酸エチルと0.5N HClと
の間に分配した。その有機画分を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥し、
そしてその溶媒を減圧下で除去した。粗物質をMTBEで粉砕し、吸引濾過で単離し、そ
してより多くのMTBEで洗浄し、そして風乾し、375mgの白色固体を得た(64.
5%収率)。
(6−ヒドラジノ−2−メチル−ピリミジン−4−イル)−フェニル−アミン (6−
クロロ−2−メチル−ピリミジン−4−イル)−フェニル−アミン(2.83g;12.
9mmol)を、THF中(35mL)で、無水ヒドラジン(5mL;4.9g;153
mmol)とともに、N2下で26時間還流した。反応物を冷却し、そしてその溶媒を減
圧下で除去した。その残渣を酢酸エチルと水との間に分配し、その有機相を再度水で洗浄
し、ブラインで洗浄し、そして乾燥(Na2SO4)し、そして溶媒を減圧下で除去した
。粗物質を最少量の(熱)塩化メチレン中に溶解し、100mLの熱ヘキサンを添加し、
そして物質を攪拌し、その間にその物質を室温まで冷却した。その固体を吸引濾過によっ
て単離し、より多くのヘキサンで洗浄し、そして風乾し、2.5gの白色粉末を得た(8
9%収率)。
(1−(2−メチル−6−フェニルアミノ−ピリミジン−4−イル)−N3−フェニル
−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン)
封止されたフラスコ中で、(6−ヒドラジノ−2−メチル−ピリミジン−4−イル)−
フェニル−アミン(50mg、0.232mmol)を、2mLの2−プロパノールおよ
び60mgのN−シアノ−N’−フェニル−O−フェニルイソ尿素中で8時間加熱した。
反応物を冷却し、水を用いてクエンチし、そして吸引濾過し固体を単離した。粗物質を温
2−プロパノールで粉砕し、吸引濾過によって集め、15mgの白色物質を得た(18%
収率)。
アミン、DIEA、p−ジオキサン、100℃(b)ヒドラジン、THF、還流(c)
4、DMF、220℃(マイクロ波)(d)mCPBA、THF/p−ジオキサン(e)
ZRYがCN、CONH2である化合物に対しては:i)KCN、DMSO ii)K2
CO3、30%H2O2、DMSO;ZRYがORである化合物に対しては:iii)N
aOR、DMF;ZRYがOHである化合物に対しては:iv)NaOH、DMF;ZR
YがN(R’)2である化合物に対しては:v)HN(R’)2、THF、80℃
以下の化合物を、スキーム29に記載されるように作製した:
20mLのp−ジオキサン中の2.00g(10.2mmol)の2−チオメチル−4
,6−ジクロロピリミジンの混合物を、(1.8mL;1.35g;10.2mmol)
のDIEAおよび(0.93mL;0.96g;10.3mmol)のアニリンとともに
、N2雰囲気下で24時間、100℃まで加熱した。その反応物を冷却し、そしてその溶
媒を減圧下で除去した。その残渣を水と酢酸エチルとの間に分配し、その有機相を0.1
N HCl、水、ブラインで洗浄し、そして乾燥し(Na2SO4);その溶媒を減圧下
で除去した。静置により物質は固化し、2.57gの白色固体を得た(88%収率)。M
S m/e(FIA+)250/252
((6−ヒドラジノ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−フェニル−
アミン)
6−クロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−フェニル−アミン(
2.7g、11mmol)を、25mLのTHF中で、(2.5mL;2.44g;76
mmol)の無水ヒドラジンとともに、N2雰囲気下で5時間、還流した。その反応物を
冷却し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その混合物を100mLの水とともに攪拌
し、その間に白色固体が生成した。その物質を吸引濾過により集め、より多くの水で洗浄
し、風乾し2.69gの白色粉末を得た(95%収率)。
(6−ヒドラジノ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−フェニル−ア
ミン(100mg、0.40mmol)を、封管中の0.5mLのDMSO中で、(96
mg;0.44mmol)のN−シアノ−N’−フェニル−O−フェニルイソ尿素ととも
に100℃で4時間加熱した。その反応物を、水を用いてクエンチし、そしてその得られ
た固体を吸引濾過によって単離した。その固体を水で洗浄し、アセトニトリルを用いて丸
底フラスコへ移し、その溶媒を減圧下で除去した。HPLC(勾配:水−アセトニトリル
、0.1%TFA溶出液)により、15mgのベージュの粉末を得た(11%収率)。
10mLのp−ジオキサンおよび10mLのTHF中の(240mg;0.615mm
ol)の1−(2−メチルスルファニル−6−フェニルアミノ−ピリミジン−4−イル)
−N3−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミンに、(413
mg;2.4mmol)の77% mCPBAを添加した。その反応物を室温で2時間攪
拌した。反応物を水の中へクエンチした。その得られた固体を吸引濾過によって単離し、
その固体をより多くの水で洗浄した。その固体をアセトニトリルとともに丸底フラスコに
移し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その得られた固体をMTBEで粉砕し、そし
てその固体を吸引濾過によって集め、そして風乾し、214mgの黄白色粉末を得た(8
2.3%収率)。
2mLのDMSO中の(50mg;0.12mmol)の1−(2−メタンスホニル−
6−フェニルアミノ−ピリミジン−4−イル)−N3−フェニル−1H−[1,2,4]
トリアゾール−3,5−ジアミンの溶液に、8mg(0.13mmol)のシアン化カリ
ウムを添加し、そして反応物を、1時間、室温で攪拌した。その溶媒を減圧下で除去した
。その残渣を水で粉砕し、そしその固体を吸引濾過によって単離した。カラムクロマトグ
ラフィー(SiO2、5%EtOH−CH2Cl2)および続くジエチルエーテルによる
粉砕により、5mgの黄白色粉末を得た(11%収率)。
500μLのDMSO中の(20mg;0.054mmol)の4−(5−アミノ−3
−フェニルアミノ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−6−フェニルアミノ−ピ
リミジン−2−カルボニトリルに、室温で、(5mg;0.036mmol)の無水K2
CO3を添加し、次いで10滴の30%水性H2O2を添加した。その反応物を、10分
間攪拌し、水でクエンチした。その水層をEtOAcで抽出した(2回)。その有機フラ
クションを合わせ、水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そ
して濃縮した。その固体を、熱2−プロパノールで粉砕し、冷却し、そしてその固体を吸
引濾過によって集め、2−プロパノールおよびMTBEで洗浄し、そして風乾し、黄白色
粉末を得た(61%収率)。
1−(2−メタンスホニル−6−フェニルアミノ−ピリミジン−4−イル)−N3−フ
ェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(12mg;0.028
mmol)を、500μLのDMF中で、200μLの1N NaOHとともに、室温で
2時間攪拌した。その反応物を水でクエンチし、沈殿を溶液から析出させた。その濾液を
デカントして除き、その固体を、水を用いて再び懸濁させ、静置し、再びデカントした。
その固体を、アセトニトリルを用いて丸底フラスコへ移し、そしてその溶媒を減圧下で除
去した。その得られた物質(ベージュがかった黄色固体)は90%収率をもたらした。
1−(2−メタンスホニル−6−フェニルアミノ−ピリミジン−4−イル)−N3−フ
ェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(12mg;0.028
mmol)を、500μLのDMF中で、200μLの新しく調製したナトリウムメトキ
シドの溶液とともに、室温で2時間攪拌した。その反応物を水でクエンチし、沈殿を溶液
から析出させた。その濾液をデカントして除き、物質を水で洗浄し、再びデカントし、そ
の固体を、アセトニトリルを用いて丸底フラスコへ移し、そしてその溶媒を減圧下で除去
した。分取HPLC(勾配:アセトニトリル−水、0.1%TFA溶出液)により、12
mgのベージュの固体を得た(90%収率)。
1−(2−メタンスホニル−6−フェニルアミノ−ピリミジン−4−イル)−N3−フ
ェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(75mg;0.18m
mol)を、封管中の1mLのTHF中で、(200μL;1.5mmol)のN−エチ
ル−メチルアミンとともに、10時間、80℃で攪拌した。1N HClでクエンチし、
その得られた沈殿をペレット状にまで遠心分離した。そのペレットを水に懸濁し、そして
再びペレット状にまで遠心分離した。分取HPLC(勾配:アセトニトリル−水、0.1
%TFA溶出液)により、上記表題化合物を得た。その精製した物質を1N HClの添
加によりそのHCl塩に変換し、その溶媒を減圧下で除去した。その物質を黄白色固体(
5mg、6%収率)として得た。
(N3−フェニル−1−(6−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イル)−1H
−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン)
5mLのNMP中の200mgの1−(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−N3−
フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(0.69mmol、
1当量)の溶液に、200mgのピペラジン(2.32mmol、3.3当量)を添加し
た。その反応容器を封止し、マイクロ波照射によって、6分間、220℃まで温め、そし
て冷却した。その得られた溶液を50mLの水に注ぎ込み、そしてその沈殿を濾過し、水
で洗浄した(3×20mL)。その得られたワックス状固体(150mg)を、さらなる
精製なしで使用した。
(3−{4−[6−(5−アミノ−3−フェニルアミノ−[1,2,4]トリアゾール
−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−3−オキソ−プロピ
オニトリル)
10mLのCH2Cl2中の100mgの2−シアノ酢酸(1.2mmol、7.9当
量)の攪拌溶液に、300μLの塩化オキサリル(435mg、3.45mmol、23
当量)および1滴のDMFを順に滴下した。その反応物を、発泡が停止するまで、25℃
で攪拌した。その反応物を濃縮し、CH2Cl2から共沸し(10mLで3回)、その後
10mLのCH2Cl2中に再び溶解した。この溶液に、5mLのCH2Cl2中の50
mgのN3−フェニル−1−(6−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イル)−1
H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(0.148mmol、1当量)を
添加した。引き続く200μLのHunigの塩基の添加ののち、その反応物を25℃で
12時間、攪拌した。その反応物を、次いで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製し、2.9mg(0.007mmol、5%収率)を得た。
(a)K2CO3、30%H2O2、DMSO
5−(5−アミノ−3−フェニルアミノ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−
2−メトシキ−ベンズアミド:
DMSO(0.3mL)中の5−(5−アミノ−3−フェニルアミノ−[1,2,4]
トリアゾール−1−イル)−2−メトシキ−ベンゾニトリル(20mg、0.065mm
ol)およびK2CO3(2mg)の溶液に、室温で、30%水性H2O2の溶液(0.
3mL)を添加する。1時間後、さらなる30%水性H2O2(0.15mL)を添加す
る。40分後、5%水性Na2CO3とともに水を添加し、そしてその混合物を数分間攪
拌する。その固体を集め、数回の水でリンスし、そして真空中で乾燥し、白色固体(18
mg、0.055mmol、85%)を得た。
((2−クロロピリジン−4−イル)−ヒドラジン)
2−クロロピリジン−4−イルアミン、(2g、15.6mmol)を20mLの1M
HClおよび4mLの濃HCl中に溶解し、そして0℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム
、(1g、17mmol)、を2mLの水に溶解し、上記ピリジン溶液に滴下した。その
混合物を、0〜5℃で2時間攪拌し、次いで35mLの濃HCl中のSnCl2の懸濁液
に0℃で滴下した。その混合物を0℃で1時間攪拌し、次いでそのpHを、効率的な冷却
と攪拌を用いて、注意深くpH9〜10に上げた。その水性混合物を、10%MeOH/
クロロホルムで抽出し、そしてその有機層を分配し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして
エバポレートした。その粗生成混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、(シリ
カ、5%MeOH/DCM)、400mgの(2−クロロピリジン−4−イル)−ヒドラ
ジンを得た。MS ES+ 144.0、146.3
そのジアミノトリアゾール、1−(2−クロロピリジン−4−イル)−N3−(4−モ
ルホリン−4−イル−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミ
ンおよび上記スキームおよび表に記載される他のジアミノトリアゾールを、(2−クロロ
ピリジン−4−イル)−ヒドラジンおよびイミド酸エステルから、本明細書の他の箇所に
記載される手順を用いて、生成した。
4−モルホリン−4−イル−フェニル)−5H−イミダゾール−2,4−ジアミン:1−
(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−N3−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)
−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン、(100mg、0.27mm
ol)、およびN−メチルピペラジン、(101mg、1mmol)を1mL中のn−ブ
タノール中に混合し、パーソナルマイクロ波装置中で230℃まで360秒間加熱した。
その溶媒を真空下でエンバポレートし、そしてその残渣を分取tlc、(1%NH4OH
/10%MeOH/DCM)により精製し、45mgの、5−[2−(4−メチル−ピペ
ラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−N2−(4−モルホリン−4−イル−フェ
ニル)−5H−イミダゾール−2,4−ジアミンを得た。
(N3−ベンゾ[1,3]ジオキソル−5−イル−1−ピリミジン−4−イル)−1H
−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン)
N3−ベンゾ[1,3]ジオキソル−5−イル−1−(6−クロロ−ピリミジン−4−
イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン、(40mg、0.12
mmol)を、1mLのエタノール中で、1気圧の水素下、10%Pd−Cとともに18
時間攪拌した。その触媒を濾過により除去し、そしてその溶媒をエバポレートした。その
粗生成物を分取HPLCにより精製し、11mgのN3−ベンゾ[1,3]ジオキソル−
5−イル−1−ピリミジン−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−
ジアミンを、TFA塩として得た。
(2−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[
1,5−a]キナゾリン−5−オンおよび2−アミノ−4−(3,4−ジメトキシ−フェ
ニル)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン)
イソプロパノール(20mL)中の1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−シア
ノ−2−フェニル−イソ尿素(600mg、2mmol)、2−ヒドロジノ安息香酸塩酸
塩(2−hydrozinobenoic acid hydrochloride)(
760mg、4mmol)およびトリエチルアミン(1.6mL)の溶液を、還流下、2
4時間加熱した。エバポレーション。その残渣を水(50mL)中に懸濁した。濾過。そ
の固体をHPLCにより精製し、2−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−4H−
[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン(263mg)およびそ
の異性体(72mg)を得た。2−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−4H−[
1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オンのデータ:
オキシ塩化リン(5mL)中の2−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−4H−
[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン(57mg)の懸濁物を
90℃で2時間加熱した。エバポレーション。その残渣をジクロロメタン中に懸濁し、冷
たい炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。濾過および濃
縮により、粗(5−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]キナゾリン−2−
イル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミン(68mg)を得た。LC−MS:
m/e=356.1(M+H)。
(5mL)およびエタノール(2mL)(またはDMFおよびMeOH)中の上記塩化物
(38mg、0.107mmol)の溶液に添加した。その反応混合物を、室温に1時間
保持し(分析HPLCによりモニターする)、トリフルオロ酢酸により酸性にし、そして
HPLCにより精製し、上記表題化合物(12mg)を与えた。
試薬:(a)(PhO)2CN(CN)、iPrOH、75℃;(b)ヒドラジン一水和
物、iPrOH、70℃;(c)Im2CS、イミダゾール、DMF、室温、次いでアニ
リン、0℃;(d)Br2、DMF、室温
上記スキーム33は、いくつかの6−置換トリアゾリルベンゾチアゾールを調製するた
めの一般的方法を示し、ここでRはエーテル基またはアミン基のいずれかである。
4−(3−シアノ−2−フェニル−イソウレイド)−ベンゼンスルホンアミド:4−ア
ミノベンゼンスルホンアミド(2mmol)を、イソプロパノール中のジフェノキシシア
ノイミデート(2mmol)の溶液に1度に添加した。その反応混合物を75℃で4時間
攪拌した。その反応混合物を、次いで室温まで冷却した。固体を沈殿させ、濾別した。そ
れをイソプロパノールで洗浄し、上記表題化合物(0.33g、70%収率)を得た。
4−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−ベンゼン
スルホンアミド:THF(5mL)中の4−(3−シアノ−2−フェニル−イソウレイド
)−ベンゼンスルホンアミド(1.35mmol)の溶液に、ヒドラジン一水和物(2m
mol;1.5当量)の溶液を添加した。その溶液を70℃で16時間攪拌した。その反
応混合物を室温まで冷却した。白色固体が沈殿した。それを濾過により取り除き、そして
エタノールで洗浄し、上記表題化合物(300mg、87%収率)を得た。
5−アミノ−3−(4−スルファモイル−フェニルアミノ)−[1,2,4]トリアゾ
ール−1−カルボチオ酸(4−フェノキシ−フェニル)−アミド:チオカルボニルジイミ
ダゾール(0.56mmol、1.5当量)を、アセトニトリル(5mL)中の4−フェ
ノキシアニリン(0.6mmol、1.6当量)およびイミダゾール(0.07mmol
、0.2当量)の溶液に添加した。その反応混合物を室温で3時間攪拌した。4−(5−
アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−ベンゼンスルホンアミ
ド(0.37mM、1当量)を一度に添加した。その反応混合物を、50℃で16時間攪
拌した。DMF(1M)の添加後、その反応混合物を80℃で1時間攪拌した。その反応
混合物を真空中で濃縮した。その残渣を、EtOAc:ペンタン(30:70〜0:10
0)を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、上記表題化合物(4
0mg;40%収率)を得た。
(4−[5−アミノ−1−(6−フェノキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−1H−
[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド)
臭素(7μl、1当量)を、5−アミノ−3−(4−スルファモイル−フェニルアミノ
)−[1,2,4]トリアゾール−1−カルボチオ酸(4−フェノキシ−フェニル)−ア
ミドのジクロロメタン(3ml)攪拌懸濁物に、添加した。この反応混合物を、室温で1
8時間攪拌した。その後、臭素(7μl)の酢酸溶液を添加して、この反応が完了させた
。この反応混合物を、さらに4時間攪拌した。白色固体が沈殿した。この白色固体を濾過
によって除去して、表題化合物を得た(5mg;7%収率)。
[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−アミドを調製するための一般的方法を示す。
(1−ベンゾチアゾール−2−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジ
アミン)
密封可能なバイアル中にあるジフェノキシシアノイミデート(2mmol)のエタノー
ル懸濁物に、2Mエタノール性アンモニア溶液(4mmol)を添加した。この反応混合
物を、90℃にて48時間攪拌し、その後、真空中で濃縮した。その残渣を、N−メチル
モルホリン(5ml)中に溶解した。この溶液に、ベンゾチアゾール−2−イル−ヒドラ
ジン(2mmol)を添加した。この反応混合物を、110℃にて24時間攪拌した。一
旦冷却した後、蒸留水(20ml)を、この反応混合物に添加した。その後、これを、酢
酸エチルとブライン(100ml/100ml)との間で分配した。この段階で、固体を
、濾過によって除去した。この白色固体を、より多くの酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾
燥して、純粋な表題化合物(170mg;37%収率)を得た。
(N−(5−アミノ−1−ベンゾチアゾール−2−イル−1H−[1,2,4]トリア
ゾール−3−イル)−ベンズアミド)
塩化ベンゾイル(0.34mmol)を、1−ベンゾチアオゾール−2−イル−1H−
[1,2,4]トリアゾール−3,5−(0.34mmol)のピリジン懸濁物(3ml
)に滴下した。この反応混合物を、室温で2時間攪拌し、その後、これを真空中で濃縮し
た。この残渣を、酢酸エチルと10%水性クエン酸との間で分配した。この段階で、白色
固体を、濾過して除去した。この固体を真空中で乾燥して、純粋な表題化合物(10mg
;15%収率)を得た。
(フェニル−(3−ピリジル)−N−シアノカルビンイミデート)
ジフェニル−N−シアノカルボジイミデート(1.85mmol)のtert−ブタノ
ール(4mL)溶液に、3−アミノピリジン(1.85mmol)を添加し、その混合物
を加熱して、3時間還流した。室温まで冷却させて、生じた白色沈殿物を、減圧下での濾
過によって収集し、少量の冷Et2Oで洗浄し、その後、40℃において真空中で3時間
乾燥させて表題化合物(0.23m、54%)を得た。
(N3−(3−ピリジル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン)
フェニル−(3−ピリジル)−N−シアノカルボジイミデート(1.0mmol)のイ
ソプロパノール(10mL)溶液に、ヒドラジン水和物(1mmol)を添加し、その混
合物を、加熱して2.5時間還流した。室温まで冷却して、生じた白色沈殿物を、減圧下
での濾過によって収集し、少量の冷イソプロパノールで洗浄し、その後、真空中で40℃
にて6時間乾燥させて、表題化合物(0.15g、87.5%収率)を得た。
(5−アミノ−3−(3−ピリジルアミノ)−[1,2,4]トリアゾール−1−カル
ボン酸フェニルアミン)
N3−(3−ピリジル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(0
.43mmol)の乾燥THF(3mL)および乾燥DCM(3mL)中での溶液に、フ
ェニルイソシアネート(0.43mmol)を1分間かけて滴下し、その混合物を、室温
で2時間攪拌した。その反応混合物を、真空中で濃縮し、その残渣を、カラムクロマトグ
ラフィー[Merckシリカ、EtOAcおよびヘキサン(4:1)で溶出]によって精
製して、表題化合物(22.0mg、17.0%)を得た。
(B)生物学的データ)
(実施例1:FLT−3の阻害)
化合物を、FLT−3活性を阻害する能力について、放射測定フィルター結合アッセイ
を使用してスクリーニングした。このアッセイは、基質ポリ(Glu,Tyr)4:1(
pE4Y)中への33P組み込みをモニターする。反応は、100mM HEPES(p
H7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTT、0.01%
BSAおよび2.5% DMSOを含む溶液中で、実行した。このアッセイにおける最
終基質濃度は、90mM ATPおよび0.5mg/mL pE4Y(両方ともSigm
a Chemicals,St Louis,MOから得た)であった。化合物の最終濃
度は、概して、0.01μMと5μMとの間であった。代表的には、12点滴定を、試験
化合物の10mM DMSOストックから連続希釈物を調製することによって、実行した
。反応は、室温で実行した。
10mM MgCl2、25mM NaCl、1mg/ml pE4Yおよび180μM
ATP(各反応について、0.3μCiの[γ−33P]ATPを含む)を含む。溶液
2は、100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM Na
Cl、2mM DTT、0.02% BSAおよび3nM FLT−3を含む。このアッ
セイは、各々50μLの溶液1と、2.5mLの試験化合物とを混合することによって、
96ウェルプレートにて実行した。この反応を、溶液2で開始した。室温で20分間イン
キュベートした後、この反応を、0.4mMのATPを含む50μLの20% TCAを
用いて停止した。その後、その反応体積すべてを、濾紙に移し、TOMTEC(Hamd
en,CT)から得たHarvester9600によって、5% TCAを用いて洗浄
した。pE4y中への33P組み込みの量を、Packard TopCount Mi
croplate Scintillation Counter(Meriden,C
T)によって分析した。このデータを、Prismソフトウェアを使用してフィットさせ
て、IC50またはKiを得た。
効である。
化合物を、c−KIT活性を阻害する能力について、放射測定フィルター結合アッセイ
を使用してスクリーニングした。このアッセイは、基質ポリ(Glu,Tyr)4:1(
pE4Y)中への33P組み込みをモニターする。反応は、100mM HEPES(p
H7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTT、0.01%
BSAおよび2.5% DMSOを含む溶液中で、実行した。このアッセイにおける最
終基質濃度は、700mM ATPおよび0.5mg/mL pE4Y(両方ともSig
ma Chemicals,St Louis,MOから得た)であった。化合物の最終
濃度は、概して、0.01μMと5μMとの間であった。代表的には、12点滴定を、試
験化合物の10mM DMSOストックから連続希釈物を調製することによって、実行し
た。反応は、室温で実行した。
10mM MgCl2、25mM NaCl、1mg/ml pE4Yおよび1.4mM
ATP(各反応について、0.5μCiの[γ−33P]ATPを含む)を含む。溶液
2は、100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM Na
Cl、2mM DTT、0.02% BSAおよび25nM c−KITを含む。このア
ッセイは、33μLの溶液1と、1.65μLの試験化合物とを混合することによって、
96ウェルプレートにて実行した。この反応を、33μLの溶液2で開始した。室温で2
0分間インキュベートした後、この反応を、0.2mMのATPを含む50μLの10%
TCAを用いて停止した。その後、その反応体積すべてを、濾紙に移し、TOMTEC
(Hamden,CT)から得たHarvester9600によって、5% TCAを
用いて洗浄した。pE4y中への33P組み込みの量を、Packard TopCou
nt Microplate Scintillation Counter(Meri
den,CT)によって分析した。このデータを、Prismソフトウェアを使用してフ
ィットさせて、IC50またはKiを得た。
効である。
化合物を、GSK−3β(AA 1〜420)活性を阻害する能力について、標準的共
役酵素系(Foxら(1998)Protein Sci.7,2249)を使用してス
クリーニングした。反応は、100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgC
l2、25mM NaCl、300μM NADH、1mM DTT、および1.5%
DMSOを含む溶液中で、実行した。このアッセイにおける最終基質濃度は、20mM
ATP(Sigma Chemicals,St Louis,MOから得た)および3
00μMペプチド(American Peptide,Sunnyvale,CA)で
あった。反応は、30℃および20nM GSK−3βにて実行した。この共役酵素系の
成分の最終濃度は、2.5mM ホスホエノールピルビン酸、300μM NADH、3
0μg/mlピルビン酸キナーゼ、および10μg/ml乳酸デヒドロゲナーゼであった
。
物以外)を含めて、調製した。このアッセイストック緩衝溶液(175μl)を、最終濃
度が0.002μM〜30μMである目的の試験化合物5μlとともに、96ウェルプレ
ート中で30℃にて10分間インキュベートした。代表的には、12点滴定を、DMSO
を用いて娘プレート中で試験化合物の連続希釈物を(10mM化合物ストックから)調製
することによって、実施した。この反応は、20μlのATP(最終濃度20μM)を添
加することによって開始した。反応速度を、Molecular Devices Sp
ectramaxプレートリーダー(Sunnyvale,CA)を30℃にて10分間
にわたって使用して、得た。Ki値を、この速度データから、インヒビター濃度の関数と
して決定した。
効であった。
化合物を、CDK−2/サイクリンA活性を阻害する能力について、標準的共役酵素系
(Foxら(1998)Protein Sci.7,2249)を使用してスクリーニ
ングした。反応は、100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、2
5mM NaCl、1mM DTT、および1.5% DMSOを含む溶液中で、実行し
た。このアッセイにおける最終基質濃度は、100mM ATP(Sigma Chem
icals)および100μMペプチド(American Peptide,Sunn
yvale,CA)であった。アッセイを、30℃および25nM CDK−2/サイク
リンAにて実行した。この共役酵素系の成分の最終濃度は、2.5mM ホスホエノール
ピルビン酸、350μM NADH、30μg/mlピルビン酸キナーゼ、および10μ
g/ml乳酸デヒドロゲナーゼであった。
T、目的とする試験化合物以外)を含めて、調製した。56μlのこの試験反応物を、3
84ウェルプレート中に配置し、その後、試験化合物(最終化合物濃度30μM)を含む
2mM DMSOストック1μlを添加した。そのプレートを、30℃にて約10分間プ
レインキュベートした。反応を、10μlの酵素(最終濃度25nM)を添加することに
よって開始した。反応速度を、BioRad Ultramarkプレートリーダー(H
ercules,CA)を30℃にて5分間の読み取り時間にわたって使用して、得た。
Ki値を、標準的方法に従って決定した。
効であった。
上記の化合物を、放射能ベースアッセイまたは分光光度アッセイのいずれかを使用して
、ヒトSrcキナーゼのインヒビターとして評価した。
上記化合物を、バキュロウイルス細胞から発現および精製された全長組換えヒトSrc
キナーゼ(Upstate Biotechnology,カタログ番号14−117か
ら得る)のインヒビターとして、アッセイする。Srcキナーゼ活性を、ATPから、組
成Glu:Tyr=4:1のランダムポリGlu−Tyrポリマー基質(Sigma、カ
タログ番号P−0275)中への33Pの組み込みを追跡することによって、モニターす
る。以下は、上記アッセイ成分の最終濃度である:0.05M HEPES(pH7.6
)、10mM MgCl2、2mM DTT、0.25mg/ml BSA、10μM
ATP(1〜2μCi 33P−ATP/反応)、5mg/mlポリGlu−Tyr、お
よび1〜2単位の組換えヒトSrcキナーゼ。代表的アッセイにおいて、ATP以外の反
応成分すべてを、予め混合し、アッセイプレートウェル中に分注する。DMSO中に溶解
したインヒビターをこのウェルに添加して、最終DMSO濃度2.5%を得る。アッセイ
プレートを、30℃にて10分間インキュベートした後、33P−ATPとの反応を開始
する。20分間反応した後、その反応を、20mM Na3PO4を含む10% トリク
ロロ酢酸(TCA)150μlで止める。その後、この止めたサンプルを、フィルタープ
レート真空マニホルド中に接地した96ウェルフィルタープレート(Whatman,U
NI−Filter GF/F Glass Fiber Fileter、カタログ番
号7700−3310)に移す。フィルタープレートを、20mM Na3PO4を含む
10% TCAで4回洗浄し、その後、メタノールで4回洗浄する。その後、200μl
のシンチレーション液を、各ウェルに添加する。そのプレートをシールし、そのフィルタ
ーに結合した放射能の量を、TopCountシンチレーションカウンターにて定量する
。組み込まれた放射能を、上記インヒビターの濃度の関数としてプロットする。そのデー
タを、競合阻害速度論モデルに適合させて、その化合物についてのKiを得る。
ポリGlu−Tyr基質のヒト組換えSrcキナーゼ触媒リン酸化によってATPから
生成されるADPを、共役酵素アッセイ(Foxら(1998)Protein Sci
7,2249)を使用して定量する。このアッセイにおいて、このキナーゼ反応におい
て生成されるADPの各分子について、1分子のNADHが、NADへと酸化される。N
ADHの消失は、340nmにて簡便に追跡される。
0mM MgCl2、2mM DTT、0.25mg/ml ポリGlu−Tyrおよび
25nMの組換えヒトSrcキナーゼ。この共役酵素系の成分の最終濃度は、2.5mM
ホスホエノールピルビン酸、200μM NADH、30μg/mlピルビン酸キナーゼ
、および10μg/ml乳酸デヒドロゲナーゼである。
ートウェル中に分注する。DMSO中に溶解したインヒビターをこのウェルに添加して、
最終DMSO濃度2.5%を得る。アッセイプレートを、30℃にて10分間インキュベ
ートした後、100μM ATPとの反応を開始する。時間経過による340nmでの吸
光度の変化(反応速度)を、分子デバイスプレートリーダーにてモニターする。インヒビ
ター濃度の関数としての速度データを、競合阻害速度論モデルに適合させて、その化合物
についてのKiを得る。
る。
化合物を、Sykを阻害する能力について、標準的共役酵素系(Foxら(1998)
Protein Sci.7,2249)を使用してスクリーニングした。反応は、10
0mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1m
M DTT、および1.5% DMSOを含む溶液中で、実行した。このアッセイにおけ
る最終基質濃度は、200mM ATP(Sigma Chemical Co)および
4μMポリGly−Tyrペプチド(Sigma Chemical Co)であった。
アッセイを、30℃および200nM Sykにて実行した。この共役酵素系の成分の最
終濃度は、2.5mM ホスホエノールピルビン酸、350μM NADH、30μg/
mlピルビン酸キナーゼ、および10μg/ml乳酸デヒドロゲナーゼであった。
化合物以外)を含めて、調製した。56μlのこの試験反応物を、96ウェルプレート中
に配置し、その後、試験化合物(最終化合物濃度30μM)を含む2mM DMSOスト
ック1μlを添加した。そのプレートを、30℃にて約10分間プレインキュベートした
。反応を、10μlの酵素(最終濃度25nM)を添加することによって開始した。反応
速度を、BioRad Ultramarkプレートリーダー(Hercules,CA
)を30℃にて5分間の読み取り時間にわたって使用して、得た。Ki値を、標準的方法
に従って決定した。
あった。
化合物を、FMS活性を阻害する能力について、放射測定フィルター結合アッセイを使
用してスクリーニングした。このアッセイは、基質ポリ(Glu,Tyr)4:1(pE
4Y)中への33P組み込みをモニターする。反応は、100mM HEPES(pH7
.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTT、0.01% B
SAおよび2.5% DMSOを含む溶液中で、実行した。このアッセイにおける最終基
質濃度は、90mM ATPおよび0.5mg/mL pE4Y(両方ともSigma
Chemicals,St Louis,MOから得た)であった。化合物の最終濃度は
、概して、0.01μMと5μMとの間であった。代表的には、12点滴定を、試験化合
物の10mM DMSOストックから連続希釈物を調製することによって、実行した。反
応は、室温で実行した。
10mM MgCl2、25mM NaCl、1mg/ml pE4Yおよび180μM
ATP(各反応について、0.3μCiの[γ−33P]ATPを含む)を含む。溶液
2は、100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM Na
Cl、2mM DTT、0.02% BSAおよび3nM FMSを含む。このアッセイ
は、各々50μLの溶液1と、2.5μLの試験化合物とを混合することによって、96
ウェルプレートにて実行した。この反応を、33μLの溶液2で開始した。室温で20分
間インキュベートした後、この反応を、0.4mMのATPを含む50μLの20% T
CAを用いて停止した。その後、その反応体積すべてを、濾紙に移し、TOMTEC(H
amden,CT)から得たHarvester9600によって、5% TCAを用い
て洗浄した。pE4y中への33P組み込みの量を、Packard TopCount
Microplate Scintillation Counter(Meride
n,CT)によって分析した。このデータを、Prismソフトウェアを使用してフィッ
トさせて、IC50またはKiを得た。
ある。
化合物を、ROCK I(AA 6〜553)活性を阻害する能力について、標準的共
役酵素系(Foxら(1998)Protein Sci.7,2249)を使用してス
クリーニングした。反応は、100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgC
l2、25mM NaCl、1mM DTT、および1.5% DMSOを含む溶液中で
、実行した。このアッセイにおける最終基質濃度は、45mM ATP(Sigma C
hemical Co)および200μMペプチド(American Peptide
,Sunnyvale,CA)であった。反応を、30℃および45mM ROCK I
にて実行した。この共役酵素系の成分の最終濃度は、2.5mM ホスホエノールピルビ
ン酸、350μM NADH、30μg/mlピルビン酸キナーゼ、および10μg/m
l乳酸デヒドロゲナーゼであった。
JAKの化合物阻害を、G.R.Brownら、Bioorg.Med.Chem.L
ett.2000,vol.10,pp575〜579によって記載された方法によって
、以下の様式でアッセイした。Poly(Glu,Ala,Tyr)6:3:1を用いて
4℃で予めコートした後に、リン酸緩衝化生理食塩水0.05%およびTween(PB
ST)で洗浄した、Maxisorbプレート中に、2μM ATP、5mM MgCl
2、およびDMSO中の化合物溶液を添加した。この反応を、JAK酵素を用いて開始し
、そのプレートを、30℃にて60分間インキュベートした。その後、プレートを、PB
STで洗浄し、100μLのHRP結合体化4G10抗体を添加し、そのプレートを、3
0℃にて90分間インキュベートした。このプレートを、再びPBSTで洗浄し、100
μL TMB溶液を添加し、このプレートを、30℃にてさらに30分間インキュベート
した。硫酸(1Mを100μL)を添加して、反応を停止した。プレートを、450nm
にて読み取って、分析用の光学密度を得て、Ki値を決定する。
化合物を、PDK−1活性を阻害する能力について、放射性リン酸組込みアッセイ(P
ittおよびLee、J.Biomol.Screen.,(1996)1、47)を使
用してスクリーニングした。アッセイは、100mM HEPES(pH7.5)、10
mM MgCl2、25mM NaCl、2mM DTTの混合物中で実行した。このア
ッセイにおける最終基質濃度は、40mM ATP(Sigma Chemicals)
および65μMペプチド(PDKtide,Upstate,Lake Placid,
NY)であった。アッセイは、約27.5nCi/μLの[γ−32P]ATP(Ame
rsham Pharmacia Biotech,Amersham,UK)の存在下
で、30℃にて25nM PDK−1にて実施した。アッセイストック緩衝溶液に、上記
に列挙した試薬(ATPおよび目的の試験化合物以外)を含めて、調製した。15μlの
このストック溶液を、96ウェルプレート中に配置し、その後、試験化合物(最終化合物
濃度30μM)を含む0.5mM DMSOストック1μlを添加した。そのプレートを
、30℃にて約10分間プレインキュベートした。反応を、4μlのATP(最終濃度4
0nM)を添加することによって開始した。
−20を添加することによって、停止した。ホスホセルロース96ウェルプレート(Mi
llipore、カタログ番号MAPHNOB50)を、100μL 100mMリン酸
、0.01% Tween−20で予備処理した後に、上記反応混合物(100μL)を
添加した。そのスポットを、少なくとも5分間浸漬させた後、洗浄工程を行った(4×2
00μL 100mMリン酸、0.01% Tween−20)。乾燥後、20μLのO
ptiphase「SuperMix」液体シンチレーションカクテル(Perkin
Elmer)を、このウェルに添加した後、シンチレーション計数(1450 Micr
obeta Liquid Scintillation Counte,Wallac
)を行った。
50%を超える阻害を示す化合物を滴定して、IC50値を決定した。
Claims (1)
- 本願明細書に記載された発明。
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