PT97743B

PT97743B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas comportando baclofeno como ingrediente activo destinadas ao tratamento da angina de peito

Info

Publication number: PT97743B
Application number: PT97743A
Authority: PT
Inventors: Pascal-Pierre Bousquet
Original assignee: Adir
Priority date: 1990-05-23
Filing date: 1991-05-22
Publication date: 1998-10-30
Also published as: JPH04226914A; EP0458699A3; ATE116848T1; IE911742A1; FR2662354A1; FR2662354B1; CA2043033C; EP0458699B1; ZA913910B; DE69106586T2; AU635418B2; EP0458699A2; PT97743A; JPH0717502B2; CA2043033A1; US5149713A; ES2069843T3; GR3015513T3; OA09498A; DK0458699T3

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

COMPORTANDO BACLOFENO COMO INGREDIENTE ACTIVO DESTINADAS

AO TRATAMENTO DA ANGINA DE PEITO

A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de composições farmacêuticas utilizando o baclofeno, os seus isómeros ópticos e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, como ingrediente activo, destinadas ao tratamento da angina de peito.

baclofeno, composto de fórmula geral

ou ácido 4-amino-3-(4-clorofenil)-butírico, é um composto descrito na patente de invenção Suíça NQ 449 046 (1968).

O baclofeno dotado de um poder miorrelaxante ê uti Li zado em terapêutica como antiespãsmico e particularmente na con tracção espástica da esclerose em placas, das afecçóes medulares ou da contracção espástica de origem cerebral. (Goodman and Gilman’s The pharmacological Basis of therapeutics 7th Ed. MacMillan Publishing Company 1985 p. 487).

Sabe-se igualmente que composições farmacêuticas conten do o baclofeno em associação com outros medicamentos são utiliza-2veis para o tratamento sintomático da esclerose múltipla (paten te de invenção japonesa 01319466) ou das afecções da musculatura estriada (patente de invenção europeia NQ 205 492).

O baclofeno, quando administrado em associação com nar cóticos ou barbitúricos, diminui os riscos de dependência ou de intoxicação que podem sobrevir da utilização de tais medicamentos (patente de invenção norte-americana NQ 4 126 684).

A associação do baclofeno com ansiolíticos pode ser útil no tratamento contra a ansiedade (patentes de invenção francesas NQ 249 3703 e NQ 239 3577) .

Sabe-se igualmente que, quando administrado conjuntamen te com um anti-hipertensor, o baclofeno aumenta a diminuição ten sional. O baclofeno pode, por conseguinte, ser utilizado em asso ciação com diferentes anti-hipertensores para o tratamento da hiper-tensão. (patente de invenção britânica NQ 154 7609) .

A requerente descobriu agora que o baclofeno possui interessantes propriedades farmacológicas aplicáveis à obtenção de medicamentos destinados ao tratamento da angina de peito.

Com efeito, ensaios farmacológicos demonstraram que o baclofeno é uma substância antianginosa, visto que previne o aumen to do pedido de oxigénio nas situações desencadeantes das crises de angina de peito, sem deprimir o funcionamento de base do coração. Estas situações são no homem o esforço físico e o stress (Braunwald Heart Disease, A, texbook of cardiovascular medicine. ED Saunders W. B. (1980) pp. 1387-1389).

As bases fisiopatológicas do tratamento de fundo da angina de peito (quer dizer preventivo da crise) consistem em um desenvolvimento das seguintes estratégias terapêuticas:

aumento da chegada de oxigénio ao coração por vasodilatação do leito coronário , [Parratt, J. R. Pharmacological approaches

to the terapy of angina; Adv. Drug. Res. (1974) _8 p 103-134].

uma diminuição do consumo de oxigénio pelo miocárdio em particular uma diminuição do aumento do pedido nas situações de sencadeantes da crise da angina de peito [Sonnenblick Et Colab., Am. J. Cardiol. (1968) 22 p. 328-341].

uma melhor repartição do oxigénio em direcçâo ao endocãrdio.

Como jã se referiu anteriormente, o baclofeno, diminui o pedido de oxigénio.

Pelo menos duas grandes famílias de medicamentos jã existentes, inscrevem-se neste cenário: os beta-bloqueadores e os anticálcicos. Contudo, todos eles afectam, o funcionamento basal do coração, tanto do ponto de vista da sua força de contrac ção (inotropismo) como do seu ritmo de contracção (cronotropismo). De tal maneira que são todos potencialmente cardiodepresso res e/ou aritmogênicos. O baclofeno inscreve-se igualmente nesta estratégia mas de acordo com os resultados das experiências animais, não deprime o funcionamento cardíaco de base, nem do ponto de vista da força de contracção, nem do ponto de vista da frequên cia de contracção.

O composto de fórmula I é um composto anfotérico com carácter de preferência bãsico e pode, por conseguinte, ser trans formado em sal de adição cora um ãcido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Os sais de adição do composto de fórmula I fazem igualmente parte da presente invenção. Como ãcidos, pode-se citar o ãcido clorídrico, sulfúrico, bromídrico, fosfórico, etc.

A presente invenção diz igualmente respeito às composições farmacêuticas utilizáveis no tratamento da angina de pei.

-4to contendo como ingrediente activo o composto de fórmula I ou um dos seus sais com um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em associação com um ou vários excipientes inertes e apropriados. 0 composto de fórmula I ou um dos seus sais de adição pode também associar-se com ou tros compostos utilizados para o tratamento da angina de peito, como por exemplo anticãlcicos ou beta-bloqueadores.

Os medicamentos antianginosos obtidos utilizando, de acordo com a presente invenção, o composto de fórmula I ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, apresen tam-se, com vantagem, sob diversas formas como por exemplo comprimidos, drageias , gélulas, trociscos ou outras preparações ga lênicas apropriadas para uma administração sublingual, supositórios, soluções para pulverizações endobucais, preparações galéni cas apropriadas para uma administração percutânea, soluções injec tãveis ou bebíveis.

A posologia pode variar largamente em função da idade do paciente, do seu peso, da via e da frequência de administração da gravidade e da frequência das crises da angina de peito do paciente e dos tratamentos associados e estã compreendida entre 0,5 e 150 mg por toma ou por aplicação.

Os exemplos seguintes ilustram o processo de acordo com a presente invenção, sem contudo o limitarem de modo algum.

EXEMPLO 1

Efeito do Baclofeno sob as modificações cardiovasculares devidas a uma estimulação diencefálica: Ensaio N° 1

No quadro de um estudo experimental que se apoia sobre

a produção de um modelo animal das manifestações cardiovasculares encontradas quando do stress ou do esforço físico, é possível reproduzir no animal anestesiado, na ocorrência o gato, tais manifestações pela estimulação elêctrica de uma zona preci sa do diencéfalo.

Gatos com 1,5 a 3,5 Kg (n=4) foram anestasiados com pentobarbital (30 a 40 mg/kg administradas inicialmente por via intraperitoneal e depois 3 a 5 mg/kg por via intravenosa), depois traqueotomizados, curarizados e ventilados artificialmente. Registam-se os diferentes parâmetros hemodinâmicos de base: pre£ sões arteriais sistólica e diastólica , frequência cardíaca, débito cardíaco. Calcularam-se em seguida os diferentes índices e parâmetros hemodinâmicos (pressão arterial média. Dp/dt, dobro produto frequência /pressão).

Mantém-se a temperatura central dos animais entre 37 e 37,5°C por meio de uma cobertura quente. Depois, efectua-se nos animais colocados em um aparelho de estereotaxia, a estimula ção elêctrica do ar de defesa por meio de um eléctrodo colocado na substância cinzenta, nas coordenadas Α^Ιι^Ηθ. As estimulações são produzidas graças a um estimulador que funciona em regime mo nopolar: frequência 100 Hz, duração 3 mseg., diferença de potencial 3-6 volts.

posicionamento do eléctrodo ê considerado como adequado quando o débito cardíaco e Dp/dt são superiores a mais de 20%.

A administração do baclofeno efectua-se pela veia femo ral. Os animais recebem, de acordo com o caso, 0,5 mg/kg ou 1 mg/kg. Depois registam-se os diferentes parâmetros 15 minutos e 30 minutos após a injecção de baclofeno.

-6Como os resultados do quadro I demonstram, a estimula ção electrica diencefálica provoca no animal anestesiado, um au mento da frequência cardíaca, da pressão arterial, do débito cardíaco, do Dp/dt e do trabalho cardíaco, o que está de acordo com os resultados de Folkoio e Colab. [Acta. Phyiol. Scand. (1968) 72, p. 220] e Kyestra e Colab. [Acta. Phyiol. Scand. (1970) 78, p. 386], [J. Pharm. Exp. Ther. (1982), 223 p. 654] e Djojosugito e Colab. [Acta. Phyiol. Scand. (1970) 78, P· 376].

Sabe-se que o consumo de oxigénio depende do trabalho cardíaco e que este depende da frequência cardíaca e da pressão arterial. O consumos. de oxigénio ê calculado pelo duplo produto: Frequência cardíaca x Pressão arterial sistólica. A estimulação do ar de defesa provoca uma : importante avaliação exagerada do trabalho miocardíaca e, por conseguinte, do consumo de oxigénio.

A administração de baclofeno, ainda que não modifique em nada os parâmetros hemodinâmicos de base, inibe de forma já significativa certas respostas hemodinâmicas à estimulação dien cefálica, a partir da dose de 0,5 mg/kg e corta-as completamente na dose de 1 mg/kg (p 0,001) .

-7Η

QUADRO

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EXEMPLO 2

Efeito do Baclofeno sobre as modificações cardiovasculares devidas a uma estimulação diencefãlica : Ensaio NQ 2 protocolo utilizado para este estudo é igual ao utilizado no Exemplo 1. 0 número de animais utilizados (gatos) era de

12.

Quando deste estudo não se determinou o débito cardíaco.

Os resultados reunidos no quadro II confirmam a actividade cardio protectora do baclofeno.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.- Processo para a preparação de composições farma cêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantida de eficaz compreendida entre 0,5 e 150 mg de baclofeno, compos; to de fórmula I dos seus isómeros ou dos seus sais de adição com um ácido ou uma base mineral ou orgânica aceitável sob o ponto de vista far macêutico, como ingrediente activo, com um excipiente ou um veí culo inerte não tóxico tico.

apropriado sob o ponto de vista farmacêu2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se associar ainda um outro composto apropria do para o tratamento da angina do peito.