JP2001510795A - レボブピバカインとその使用 - Google Patents

レボブピバカインとその使用

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JP2001510795A JP2000503831A JP2000503831A JP2001510795A JP 2001510795 A JP2001510795 A JP 2001510795A JP 2000503831 A JP2000503831 A JP 2000503831A JP 2000503831 A JP2000503831 A JP 2000503831A JP 2001510795 A JP2001510795 A JP 2001510795A
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Abstract

(57)【要約】 大手術の前にヒトの患者を麻酔することに関する方法であり、該方法は患者への少なくとも２００ｍｇのレボブピバカインの投与を含む。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野 本発明は、レボブピバカインまたは(Ｓ)−ｌ−ブチル−Ｎ−(２,６−ジメチル
フェニル)−２−ピペリジンカルボキシアミドの新規は治療的使用およびそれを 含む新規な調剤物に関する。
【０００２】 ラセミ体のブピバカインは効果的な長期作用性の局部麻酔薬であり、硬膜外麻
酔薬として提供される。しかし、ラセミ体のブピバカインは心臓毒性があり、心
臓に対して抑制的な電気生理学的および機構的効果を有する。それゆえ、心機能
障害患者には注意を持って使用されるべきであり、高投与量および高密度の使用
は禁忌とされる。
【０００３】 特にブピバカインは、女性の出産時やビエルのブロック法(Bier's block tech
nique)にて使用された時など、多くの患者に死を引き起こした。致死率は比較的
小さかったが、この懸念は、妊婦に対する０.７５％のブピバカインの禁止には 十分であった。
【０００４】 加えて、直接神経系に働きかけるその作用様式のために、高投与量でブピバカイ
ンはその麻酔作用と関連があると考えられている望ましくない中枢神経系(ＣＮ Ｓ)副作用を有することが知られている。実際、ＣＮＳ副作用の発生は、局部浸 潤、神経ブロック、フィールドブロック、硬膜外および脊髄ブロック等の技術を
使用している一般に臨床治療におけるこの薬物の使用を制限する主要要因の一つ
である。
【０００５】 レボブピバカインはデキストロブピバカインおよびラセミ体のブピバカインよ
り心臓毒性が弱いと考えられてきた。例えば、ファンホウト(Vanhoutte)ら、ブ リティッシュ.ジェイ.ファーマコロジー.１０３：１２７５−１２８１(１９９１
年)、およびデンソンら、レジオナル アナエステシア(Regional Anaesthesia) 、１７：３１１−３１６(１９９２年)を参照されたい。しかし、これらの報告は
インビトロでの研究に基いており、必ずしも哺乳類に対して、またもちろんヒト
に対しても推断され得ない。
【０００６】 ヒト、インビボにおけるレボブピバカインの驚くべきかつ効果的な有用性は最
初にＷＯ−Ａ−９５１０２７６、ＷＯ−Ａ−９５１０２７７およびグリストウッ
ドら、イーエックスピー.オーピーアイエヌ.インベスト.ドラッグズ３(１１)： １２０９−１２(１９９４年)に明示されている。後者の文書は、一部には少なく
とも減じられたＣＮＳ副作用のために、産婦人科におけるレボブピバカインの有
用性を示唆する。
【０００７】 グリストウッドらはブピバカインが知覚遮断と運動遮断の有益な比率を有する
ことも開示する。適切な知覚ブロックを与え、さらに女性が意識的に出産にあず
かることを可能にするので、この比は産婦人科での使用のために特に重要である
。グリストウッドらは次いで、ブピバカインおよびレボブピバカインを比較する
研究を報告し、「データの初期分析は、０.２５％のレボブピバカインに関する 知覚ブロックの持続はブピバカイン０.２５％を用いたときにみられるものと類 似しており、知覚ブロックに関してレボブピバカインはブピバカインに匹敵する
効力を有することを示唆する」と結論する。
【０００８】 ＷＯ−Ａ−９５００１４８は、ロピバカイン塩が知覚ブロックおよび「極小運
動遮断」を提供することを開示する。(ブピバカインと比較して)減じられた運動
遮断により患者が例えば手術後すぐに脚を動かすのが可能となるため、この効果
は望ましいものであることが示唆される。
【０００９】 もちろん、深いブロックが要求され、その必要性が高量および高体積の麻酔投与
のためのものであり、かつ安全性が主に重要なことがらである、もっと多くの大
手術方法がある。ラセミ体のブピバカインは効果的な長期作用性の麻酔薬である
が、大量投与は毒性があり得る。さらに、得にボーラス注射として投与される時
、間違った箇所への薬物の事故的な投与に関して真に迫った危険性がある場合、
安全性は決定的に重要な事柄である。例えば、腹部手術における静脈注射、上腕
脈叢および大腿坐骨神経ブロックに関しては、危険性がある。
【００１０】 発明の概要 本発明は、２つの驚くべき知見に基いている。第一は、ブピバカインの大量投与
が羊において致死的であり得るが、レボブピバカインの同じ投与量はそうではな
いことである。それゆえ、より多くの量のレボブピバカインを安全に投与するこ
とが可能である。理論により制限されるつもりはないが、ある量のレボブピバカ
インの投与が同じ量のラセミ体よりもＴmaxに達するのに長くかかるので、レボ ブピバカインのより多くの量が安全に投与され得、麻酔を提供すると考えられる
。
【００１１】 第２の知見は、レボブピバカインがブピバカインと異なる病的扱いを呈すること
である。これはそれ自体の、投与後０−４時間内のより迅速な血漿クリアランス
速度から明らかである。それゆえ、異所性注射がなされ得る大手術法において、
問題の多い相におけるより迅速なクリアランスのために、患者を害するリスクが
減じられる。
【００１２】 本発明によりレボブピバカインは、大手術のための麻酔としてブピバカインの
注射には信頼して用いられ得ない量、即ち、少なくとも２００ｍｇ、しばしば少
なくとも２２５ｍｇ、およびおそらく２５０ｍｇ以上、例えば３００ｍｇまでで
投与される。新規な単位投与製剤または送達システム、例えばシリンジは、薬物
のそのような量を含み得る。投与される薬物の量に関して、これは少なくとも３
ｍｇ／ｋｇであり得る。
【００１３】発明の記述 様々な大手術の態様があり、レボブピバカインは本発明により好適に用いられ
る(公知の使用を除き得る)。それらは、主要な整形外科、腹部手術、肩および顔
面手術を含み、そして、形成／やけど手術における鎮痛薬としてのものである。
典型的なブロックは上腕叢、腋下、上鎖骨ブロック又は斜角筋内のものである。
【００１４】 これらの処置は、深い知覚ブロックや迅速な運動ブロックを要することまたは必
要とすることにより特徴付けられる。
【００１５】 本発明の方法中、レボブピバカインは点滴や注射のために、または、神経若し
くはフィールド／局所浸潤を得るための常套法のいずれかによる投与のために溶
液で提供され得る。ラセミ体により従来から提供される麻酔ブロックに加えて、
レボブピバカインは薬物に全身がさらされることにリスクがある、それゆえＣＮ
Ｓ副作用が特に高い体の部分にフロックを提供するのに有用であり得る。例とし
ては開裂傷や血管部位を含み、例えば後者のために肋間ブロックを用いる。
【００１６】 少なくとも上肢の手術のために、上肢の基部近くの体への点滴が適当であり得
る。局所性または叢内ブロックも用いられ得る。
【００１７】 レボブピバカインの投与は継続またはボーラス投与であり得る。これは常套の
装置を用いてなされ得、例えば患者の所望により点滴を誘導する方法を含む。投
与は浸潤によってもよい。
【００１８】 与えられるレボブピバカインの濃度はラセミ体に関して従来から用いられる濃
度、即ち０.５％ｖ／ｖであり得る。しかし、濃度は典型的にはこれ以上でもよ く、例えば少なくとも０.７５％ｗ／ｖ、および２％ｗ／ｖまでであり得る。こ うして、レボブピバカインの濃度は０.８〜１.５％ｗ／ｖの範囲内にあり、例え
ば１％、１.２５％または１.５％ｗ／ｖを用い得る。
【００１９】 ある例において、０.５％ｗ／ｖ以下のレボブピバカインを用いることが好ま しい。この濃度は例えば下肢手術のために硬膜外に投与される時、より高い濃度
や、同じ濃度のラセミ体よりも少ない運動ブロックを提供し得る。しかし、より
高い濃度は知覚ブロックの深さおよび期間を増加し得る。
【００２０】 脊髄に投与されるレボブピバカインは、リグノカインよりも神経毒性が減じら
れるという点で利点を有する(素製剤若しくは高密度製剤のどちらでも)。リグノ
カインは典型的には２−５％の濃度で投与されなければならない。ラセミ体のブ
ピバカインは硬膜外投与のために広範に用いられる。
【００２１】 溶液は典型的には１から１５ｍｌの単一投与量に調製してもよく、１０ｍｌ程
度であることが好ましい。しかし、単位投与量は、例えばある神経ブロックにお
いてまたは、局所浸潤による場合に例えば４０ｍｌまで、またはそれ以上でもよ
い。単位投与量を例えばガラスまたは適当な非浸透性のプラスチック素材のよう
な好適な素材のいずれかから成るアンプルの形態としてもよい。少なくとも２０
０ｍｇのレボブピバカインを含む単位投与製剤が新規であり、直接的に使用され
得る。投与される量は、３〜５ｍｇ／ｋｇであり得る。
【００２２】 ラセミ体の薬物に関して現在用いられている濃度と上記の高濃度を含む範囲に
渡る濃度のレボブピバカインの投与が、これもまたレボブピバカインに関して得
られた減じられたＣＮＳ副作用の結果として、現在よりも明らかに長時間遂行さ
れ得る。たとえば、レボブピバカインは患者に少なくとも２４時間、しばしば７
２時間まで、および１週間または２週間までの期間またはそれ以上でさえ投与さ
れ得る。もちろんそれは、ラセミ体の薬物に既に用いられているのと同じ期間、
例えば３〜６時間投与され得る。
【００２３】 所望によりレボブピバカインはフェンタニールなどの他の薬品と共に投与され
得る；ＰＣＴ／ＧＢ９８／００６５８を参照されたい。
【００２４】 本発明に用いられるレボブピバカインは、好ましくは実質上デキストロブピバ
カインを含まない、より好ましくは少なくとも９０％およびもっとも好ましくは
少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率である。本明細書を通じて、ブピバカ
インおよびそのエナンチオマーの関連物にその医薬上許容できる塩が含まれる。
【００２５】 以下の試験は、本発明が基く証拠を提供する。
【００２６】 実施例１ ブピバカインとレボブピバカインの電気心臓学的効果を意識のある、あらかじ
め機器を取り付けられた成熟羊の２グループにおいて比較した。７匹の動物から
成る２集団に、６.２５、１２.５、１８.７５、２５および３７.５ｍｇのレボブ
ピバカインと１２.５、２５および３７.５ｍｇのブピバカインを１分間または、
３７.５、５０、７５、１００、１５０及び２００ｍｇのレボブピバカインと３ ７.５、７５、１００、１５０および２００ｍｇのブピバカインを３分間注入し た。７５ｍｇの投与量で両薬物に関しては、有意な電気心臓学的効果がなかった
。両薬物は発作的な投与量(７５ｍｇブピバカイン、１００ｍｇレボブピバカイ ン)で心室不整脈を引き起こした。；しかし、レボブピバカインの方が、毒性の 閾値が高かった。同じ投与量のブピバカインと比較して、レボブピバカインによ
り引き起こされた心室不整脈は、有意に少なく、また、心身への有害性も少なか
った。心頻脈およびその結果生じる心室細動の突然の襲撃により、３匹の動物が
おのおの１５０、１５０および２００ｍｇのブピバカインの投与から１０分以内
に死亡した。不随意に起こっている不整脈が陥没リズムに戻る先の場合において
レボブピバカインの同一投与量を受けている場合、動物は全く死亡しなかった。
これらの結果は意識的のある羊においてブピバカインはレボブピバカインよりも
本質的に不整脈を生じさせる性質があることを示す。レボブピバカインがブピバ
カインと少なくとも同等の神経遮断をうむことが報告されている限りは、臨床上
の安全性に関して大きな利益が提供される。
【００２７】 添付図１と図２は、同じ羊における１００ｍｇブピバカインおよびそれに続く
２００ｍｇのレボブピバカインの静脈点滴(４０ｍｌ、３分間)の後のＥＣＧのベ
ースライン記録(左)、(Ｓ−Ｔ)セグメント変化(中央)および多様な心頻脈(右)を
示す。
【００２８】 ブピバカインは不整脈を引き起こす可能性が強く、３倍以上も不整脈を引き起
こした。
【００２９】 実施例２ レイズ(Reiz)ら、アクタ アナエスセシオル.スカンド.(１９８９年)３３：９
３−９８は、薬物が直接冠状動脈へ注射される高度に再現可能なモデル(ペント バルビタル麻酔されたブタ)において、中枢神経系機構による介入なしに、局部 麻酔の神経毒性を評価し得ることを報告する。局部麻酔を左前方下部動脈(ＬＡ Ｄ)に注射するとき、心室細動(ＶＦ)により、死が確実に起こる。この研究の目 的は、局所麻酔薬のレボブピバカイン(Ｌ)、ブピバカイン(Ｂ)およびロピバカイ
ン(Ｒ)それぞれの致死投与量を決定することと、前胸部ＥＣＧのＱＲＳ区間への
そのおのおのの効果を比較することである。ＱＲＳが長引くのはブピバカインと
リドカインのインビトロ心臓毒性と密接に関連していることが示されている(レ イズら、既出)。
【００３０】 全２７の動物に無作為にＬ、ＢまたはＲのＬＡＤへの投与応答注射を与えた。
盲検の無作為化されたプロトコルを用いた。治療を発表する前に全ての計算と除
外を行った。各薬物の投与量は、０.３７５、０.７５、１.５、３.０、４.０ｍ ｇであり、それからは死亡するまで１ｍｇずつ増加させた。各投与量を３ｍｌプ
ラスカテーテルのデッドスペース(１.２ｍｌ)の体積にて作成し、１０秒間で注 射した。投与の間の時間は５分間または、ＥＣＧ、血圧または心拍速度が注射前
のコントロールに戻らなかった場合にはそれ以上とした。後の分析のために、完
全な１２のリードＥＣＧを光ディスクに記録した。統計学的分析をアノバ(ＡＮ ＯＶＡ),ダンネッツ(Dunnett's)とマン−フイットニー−ユー(Mann-Whitney-U) テストによるものであった。パワー分析を行った(０.８５から１.００)。
【００３１】 一匹の動物がＬＡＤへの急性塞栓に続く心筋梗塞から死亡した。２６匹の残っ
ている動物の中で、６匹が右冠状動脈(ＲＣＡ)中に注射されたものであり、冠動
脈カテーテル中の放射線医学画像の非検出性の反転が見出された。ＬＡＤ中へ注
射された動物の中で、７匹がＬ、７Ｂおよび６Ｒを投与されていた。ＬＡＤ注射
後におこる全ての死はＶＦによるものであり、ＲＣＡ注射後におこる全ての死は
Ａ−Ｖ分離によるものであった。Ｌの致死投与量(メジアン８ｍｇ、範囲７−９ ｍｇ)とＲの致死投与量(メジアン８ｍｇ、範囲４−１０ｍｇ)はブピバカインの 致死投与量(メジアン５ｍｇ、範囲４−６ｍｇ)よりも有意に高かった(おのおの ｐ＜０.０１および０.０５)。
【００３２】 ＲＣＡ注射後におこる死は同一投与量の範囲内にあり、薬物間の差は変わらな
かった。ＱＲＳの延長を各薬物のログ投与量に対してプロットし、同じモデルに
おいて既に得られているものと同一のＢおよびＲに関する結果を表した。ＬやＢ
と比較して、Ｒは１００％(およそ６０ｍ秒)以上のＱＲＳ延長(６ｍｇ投与量)を
生まなかった。同程度のＱＲＳ延長を得るために、ＬはＢよりも有意に高い投与
量で与えられた。違いは４０ｍ秒ＱＲＳ延長において２５％であり、９０ｍ秒Ｑ
ＲＳ延長において４７％であった。ＬとＲの違いは５０ｍ秒延長で有意ではなか
った。
【００３３】 この研究は、薬物がＶＦまたはＡ−Ｖ分離により死を引き起こすＬＡＤまたは
ＲＣＡのいずれに注射されたかどうかにかかわらず、ＬとＲの致死投与量がＢよ
りも約５０％高いことを示した。薬物間の同じような違いは、比較できるＱＲＳ
延長を生んでいる投与量に関して観察された。
【００３４】 実施例３ 本研究は、硬膜外麻酔下の大腹部手術を受けている５８人の患者における、０
.７５％レボブピバカインの効果、安全性および薬物動態を０.７５％ブピバカイ
ンと比較した。いくらかの場合に(産科)０.７５％ブピバカインはもはや使用さ れないが、０.５％の濃度は下肢の手術にはたいてい十分であり、運動遮断が高 められるために０.７５％は腹部手術には好まれる。Ｔ１０への知覚麻酔(平均〜
１５分)の開始、ピークブロック高(Ｔ５、２５−３０分)および腹部筋弛緩(ＲＡ
Ｍ スコア３−５)はグループ間で等しかった。全知覚麻酔の持続時間は０.７５
％レボブピバカインに関して統計学的により長かった(レボブピバカイン−５５ １分、ラセミ体ブピバカイン−５０６分)。これは、同様の臨床効果のために安 全性の改善がかなり適切なものであることを示す。
【００３５】 実施例４ モルモット心室から単離されたマイコサイトおよび乳頭筋およびヒト右心房付
属物から単離された櫛状筋の収縮を測定した。
【００３６】 マイコサイトをモルモット左心室から酵素切断法により単離し、反転顕微鏡の
ステージの上のチャンバー中へ置いた。細胞にクレブス−ヘンセレイトバッファ
ー(ＫＨＢ)を３０℃にて注ぎ、１.０Ｈｚにてフィールド刺激した。細胞の短縮 をビデオカメラを用いてエッジ検出システムを用いて測定した。乳頭筋およびし
つ状筋をＫＨＢ中に３７℃にて設置し、１.０Ｈｚでフィールド刺激した。等尺 性張力としてその最大値(Ｌmax)を記録した。
【００３７】 電気生理学的パラメータをＫＨＢを３７℃で注ぎ、１．０Ｈｚで刺激した乳頭
筋に関して記録した。標準作用ポテンシャルパラメータを記録した。すなわち、
膜ポテンシャルの上昇の最高速度(Ｖmax)；作用ポテンシャル幅(ＡＰＤ)、およ び９０％再分極に対する作用ポテンシャル時間（ＡＰＤ９０）である。生成した
力をＬmaxの９０％に引き伸ばされた筋肉における等尺性張力を記録することに より測定した。
【００３８】 等モル濃度のレボブピバカイン、ブピバカインおよびロピバカインの生成する
力への効果と作用ポテンシャルパラメータを安定状態で測定した。有意な違いは
記録されなかった。
【００３９】 細胞の短縮に関して５０％の低下(ＣＩ−５０)を生む平均薬物濃度を累積投与
応答カーブから計算した。全データをガウッシアン(Gaussian)分布を採用して、
対になっていないｔ−テスト(コントロールデータ比較に関して)または一方向Ａ
ＮＯＶＡ(薬物グループ間の比較のため)により分析した。
【００４０】 もっとも重要な知見は、薬物を含まない潅水を用い心筋からの局所麻酔薬のウ
オッシュアウトに関して、レボブピバカインの後の収縮の回復は、心臓マイコサ
イト(図３を参照されたい)およびモルモット乳頭筋(図４を参照されたい)の両方
においてブピバカインよりも有意に大きかった(ｐ＜０.０５)。それゆえ、レボ ブピバカインを静脈内注射した後、よりよい回復の可能性がある。
【００４１】 実施例５ 末端上肢整形外科手術を予定された２０人の成人患者を調べた。患者はエピネ
フリンを用いずに、５０ｍｌの０．５％レボブピバカインを用いた腋下ブロック
を受けた。動脈横断および／または神経刺激法を上腕叢鞘への投与を同定するた
めに用いた。１０分後、単一抹消神経分布を麻酔するために患者が補充局部麻酔
を要する場合、０.５％レボブピバカインの更なる１０ｍｌの腋下や手首に単一 末端神経ブロックとして投与し得た。おのおのの主要な神経分布(正中神経、筋 皮膚、とう骨、尺骨)に関して、０−２スケール(０＝ブロックなし、１＝部分ブ
ロック、２＝完全ブロック)を用いて知覚ブロックと運動ブロックの開始と継続 時間を測定した。手術のために適した麻酔の開始までの時間、術後麻酔の最初の
要求があった時間を局部麻酔毒性の全ての主観的または客観的兆候と共に収集し
た。PK分析のための血液サンプルを１０人に患者から採取した。
【００４２】 患者は２０−８１才の年齢を占め、体重は５０−１０７ｋｇであった。これら
の患者におけるレボブピバカインの５０−６０ｍｌの投与量は、３−５ｍｇ／ｋ
ｇの範囲であった。３０分以内に１８人の患者で外科麻酔に適した知覚／運動遮
断の開始が認められた。２人の患者において、投与３０分後、外科手術には不適
当な知覚／運動遮断であったため、全身麻酔が必要であった。全患者は手術直前
において全４つの抹消神経分布において完全な知覚および運動ブロックを保持し
ていた。少なくとも２つの神経分布において、知覚／運動ブロックの平均持続時
間は２０時間(１４−２４時間)であった。補充麻酔を要する時間は１５時間(９ −２４時間)であった。どの患者も局部麻酔の毒性に関して、主観的若しくは客 観的サインまたは兆候を示さなかった。
【００４３】 本研究の結果は、腋下上腕神経叢麻酔のための０.５％レボブピバカインの臨 床効果を証明する。上腕神経叢麻酔のためのレボブピバカインの最大許容投与量
はこれらの結果から決定され得ないが、３−５ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量が腋下
ブロックのためにこれらの患者に良好に許容された。これに対して、ブピバカイ
ンに関して推薦されている投与量は２ｍｇ／ｋｇである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ９８１０４２７．６ (32)優先日 平成10年５月14日(1998．5．14) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 アンドリュー・ジョン・マグラシャン・リ チャーズ イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク、ダーウ ィン・ディスカバリー・リミテッド Ｆターム(参考） 4C086 AA01 BC16 GA16 MA01 MA04 MA66 NA06 NA07 ZA08 ZA21

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 大手術の前にヒト患者を麻酔するのに使用される薬物の製造
    のための、少なくとも２００ｍｇのレボブピバカインの使用。
  2. 【請求項２】 大手術の前にヒト患者を麻酔するのに使用され、該使用が患
    者への３ｍｇ／ｋｇのレボブピバカインの投与を含む、薬物の製造のためのレボ
    ブピバカインの使用。
  3. 【請求項３】 投与量が３〜５ｍｇ／ｋｇである請求項２記載の使用。
  4. 【請求項４】 少なくとも２２５ｍｇのレボブピバカインを含む請求項１記
    載の使用。
  5. 【請求項５】 少なくとも２５０ｍｇのレボブピバカインを含む請求項１記
    載の使用。
  6. 【請求項６】 ３００ｍｇまでのレボブピバカインを含む請求項１、４およ
    び５のいずれかに記載の使用。
  7. 【請求項７】 大手術が、整形外科手術、手足血管の手術、形成手術、やけ
    ど治療、上顎骨顔面手術、腹部または他の一般手術、扁桃摘出手術、虫垂切除、
    子宮摘出、ヘルニア治療、眼病手術および緊急手術から選択される前記請求項い
    ずれかに記載の使用。
  8. 【請求項８】 レボブピバカインがデキストロブピバカインに対して少なく
    とも９０％のエナンチオマー過剰率で存在する前記請求項いずれかに記載の使用
    。
  9. 【請求項９】 少なくとも２００ｍｇのレボブピバカインを含む単位投与製
    剤。
  10. 【請求項１０】 少なくとも２２５ｍｇのレボブピバカインを含む請求項９
    記載の投与製剤。
  11. 【請求項１１】 少なくとも２５０ｍｇのレボブピバカインを含む請求項９
    記載の投与製剤。
  12. 【請求項１２】 ３００ｍｇまでのレボブピバカインを含む請求項９〜１１
    のいずれかに記載の投与製剤。
  13. 【請求項１３】 少なくとも２００ｍｇのレボブピバカインを含む医薬送達
    システム。
  14. 【請求項１４】 少なくとも２２５ｍｇのレボブピバカインを含む請求項１
    ３記載のシステム。
  15. 【請求項１５】 少なくとも２５０ｍｇのレボブピバカインを含む請求項１
    ３記載のシステム。
  16. 【請求項１６】 ３００ｍｇまでのレボブピバカインを含む請求項１３〜１
    ５のいずれかに記載のシステム。
  17. 【請求項１７】 注射器である請求項１３〜１６のいずれかに記載のシステ
    ム。
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